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    取代 咪唑
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    摘要
    申请专利号:

    CN200480041400.1

    申请日:

    2004.12.03

    公开号:

    CN1914203A

    公开日:

    2007.02.14

    当前法律状态:

    撤回

    有效性:

    无权

    法律详情: 发明专利申请公布后的视为撤回|||实质审查的生效|||公开
    IPC分类号: C07D471/02(2006.01); C07D471/06(2006.01) 主分类号: C07D471/02
    申请人: 3M创新有限公司;
    发明人: 马修·R·拉德默; 威廉·H·莫泽; 约安·T·莫斯曼; 小约瑟夫·F·德拉里亚
    地址: 美国明尼苏达州
    优先权: 2003.12.04 US 60/526,772
    专利代理机构: 中原信达知识产权代理有限责任公司 代理人: 郇春艳;郭国清
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    法律状态
    申请(专利)号:

    CN200480041400.1

    授权公告号:

    ||||||

    法律状态公告日:

    2009.07.29|||2007.04.11|||2007.02.14

    法律状态类型:

    发明专利申请公布后的视为撤回|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明公开了在1-位具有含硫化物-,亚硫?;?,或磺?;拿讶〈倪溥蚧坊衔?例如,咪唑并喹啉,6,7,8,9-四氢咪唑并喹啉,咪唑并萘啶,和6,7,8,9-四氢咪唑并萘啶),含有该化合物的药物组合物,中间体,制备该化合物的方法,使用这些化合物作为免疫调节剂来诱导动物中细胞因子生物合成及治疗疾病(包括病毒性和肿瘤性转化疾病)的方法。

    权利要求书

    1: 一种式I的化合物或其药物可接受的盐: 其中: X 1-1 和X 1-2 独立地选自C 1-10 亚烷基,C 4-10 亚烯基,和C 4-10 亚炔基; 其中亚烯基和亚炔基的末端碳原子是四面体的; Z是选自-S-,-S(O)-,和-S(O) 2 -; R 1 选自: C 1-10 烷基, C 2-10 烯基, C 2-10 炔基, 芳基, 芳基-C 1-10 亚烷基, 芳氧基-C 1-10 亚烷基, C 1-10 烷基亚芳基, 杂芳基, 杂芳基-C 1-10 亚烷基, 杂芳氧基-C 1-10 亚烷基, C 1-10 烷基亚杂芳基, 杂环基, 杂环基-C 1-10 亚烷基,和 被一个或多个取代基取代的C 1-10 烷基,C 2-10 烯基,C 2-10 炔基,芳 基,芳基-C 1-10 亚烷基,芳氧基-C 1-10 亚烷基,C 1-10 烷基亚芳基,杂芳基, 杂芳基-C 1-10 亚烷基,杂芳氧基-C 1-10 亚烷基,C 1-10 烷基亚杂芳基,杂环 基,和杂环基-C 1-10 亚烷基,所述取代基独立地选自C 1-10 烷基,C 1-10 烷氧基,羟基-C 1-10 烷基,卤代-C 1-10 烷基,卤代-C 1-10 烷氧基,卤素, 硝基,羟基,氰基,芳基,芳氧基,杂芳基,杂芳氧基,杂环基,氨 基,C 1-10 烷基氨基,二(C 1-10 烷基)氨基,且在C 1-10 烷基,C 2-10 烯基, C 2-10 炔基,和杂环基的情况下是氧代的;其中杂芳基,C 1-10 烷基亚杂 芳基,和杂环基通过碳原子与Z连接; A″是稠合芳环或含有选自N和S的一个杂原子的杂芳环,其中芳 环或杂芳环是未取代的或被一个或多个R基团所取代,或稠合5~7元 饱和环,可选择地含有选自N和S的一个杂原子,是未取代的或被一 个或多个R A 基团所取代; 每个R独立地选自烷基,烷氧基,羟基,氟,和三氟甲基; 每个R A 独立地选自卤素,羟基,烷基,烯基,卤代烷基,烷氧基, 烷基硫,和-N(R 9 ) 2 ; R 9 选自氢和烷基;和 R″是氢或非干扰取代基。
    2: 一种式Ia的化合物或其药物可接受的盐: 其中: X 1-1 和X 1-2 独立地选自C 1-10 亚烷基,C 4-10 亚烯基,和C 4-10 亚炔基; 其中亚烯基和亚炔基的末端碳原子是四面体的; Z是选自-S-,-S(O)-,和-S(O) 2 -; R 1 选自: C 1-10 烷基, C 2-10 烯基, C 2-10 炔基, 芳基, 芳基-C 1-10 亚烷基, 芳氧基-C 1-10 亚烷基, C 1-10 烷基亚芳基, 杂芳基, 杂芳基-C 1-10 亚烷基, 杂芳氧基-C 1-10 亚烷基, C 1-10 烷基亚杂芳基, 杂环基, 杂环基-C 1-10 亚烷基,和 被一个或多个取代基取代的C 1-10 烷基,C 2-10 烯基,C 2-10 炔基,芳 基,芳基-C 1-10 亚烷基,芳氧基-C 1-10 亚烷基,C 1-10 烷基亚芳基,杂芳基, 杂芳基-C 1-10 亚烷基,杂芳氧基-C 1-10 亚烷基,C 1-10 烷基亚杂芳基,杂环 基,和杂环基-C 1-10 亚烷基,所述取代基独立地选自C 1-10 烷基,C 1-10 烷氧基,羟基-C 1-10 烷基,卤代-C 1-10 烷基,卤代-C 1-10 烷氧基,卤素, 硝基,羟基,氰基,芳基,芳氧基,杂芳基,杂芳氧基,杂环基,氨 基,C 1-10 烷基氨基,二(C 1-10 烷基)氨基,且在C 1-10 烷基,C 2-10 烯基, C 2-10 炔基,和杂环基的情况下是氧代的;其中杂芳基,C 1-10 烷基亚杂 芳基,和杂环基通过碳原子与Z连接; A″是稠合芳环或含有选自N和S的一个杂原子的杂芳环,其中芳 环或杂芳环是未取代的或被一个或多个R基团所取代,或稠合5~7元 饱和环,可选择地含有选自N和S的一个杂原子,是未取代的或被一 个或多个R A 基团所取代; 每个R独立地选自烷基,烷氧基,羟基,氟,和三氟甲基; 每个R A 独立地选自卤素,羟基,烷基,烯基,卤代烷基,烷氧基, 烷基硫,和-N(R 9 ) 2 ; R 2 选自: -R 4 , -X-R 4 , -X-Y-R 4 ,和 -X-R 5 , X选自亚烷基,亚烯基,亚炔基,亚芳基,亚杂芳基,和亚杂环 基,其中亚烷基,亚烯基,和亚炔基可选择地插入有亚芳基,亚杂芳 基,或亚杂环基或者以其终止,和可选择地插入有一个或多个-O-基团; Y选自: -O-, -S(O) 0-2 -, -S(O) 2 -N(R 8 )-, -C(R 6 )-, -C(R 6 )-O-, -O-C(R 6 )-, -O-C(O)-O-, -N(R 8 )-Q-, -C(R 6 )-N(R 8 )-, -O-C(R 6 )-N(R 8 )-, -C(R 6 )-N(OR 9 )-, R 4 选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亚烷基,芳氧基亚烷 基,烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基亚烷基,杂芳氧基亚烷基,烷基亚 杂芳基,和杂环基,其中烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亚烷基,芳 氧基亚烷基,烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基亚烷基,杂芳氧基亚烷基, 烷基亚杂芳基,和杂环基可以是未取代的,或者可以被一个或多个取 代基所取代,所述取代基独立地选自烷基,烷氧基,羟烷基,卤代烷 基,卤代烷氧基,卤素,硝基,羟基,巯基,氰基,芳基,芳氧基, 芳基亚烷氧基,杂芳基,杂芳氧基,杂芳基亚烷氧基,杂环基,氨基, 烷基氨基,二烷基氨基,(二烷基氨基)亚烷氧基,且在烷基,烯基,炔 基和杂环基情况下是氧代的; R 5 选自 R 6 选自=O和=S; R 7 是C 2-7 亚烷基; R 8 选自氢,烷基,烷氧基亚烷基,和芳基亚烷基; R 9 选自氢和烷基; R 10 是C 3-8 亚烷基; A选自-O-,-C(O)-,-S(O) 0-2 -,-CH 2 -,和-N(R 4 )-; Q选自键,-C(R 6 )-,-C(R 6 )-C(R 6 )-,-S(O) 2 -,-C(R 6 )-N(R 8 )-W-, -S(O) 2 -N(R 8 )-,-C(R 6 )-O-,和-C(R 6 )-N(OR 9 )-; V选自-C(R 6 )-,-O-C(R 6 )-,-N(R 8 )-C(R 6 )-,和-S(O) 2 -; W选自键,-C(O)-,和-S(O) 2 -;和 a和b独立地是1~6的整数,条件是a+b≤7。
    3: 一种式II的化合物或其药物可接受的盐: 其中: X 1-1 和X 1-2 独立地选自C 1-10 亚烷基,C 4-10 亚烯基,和C 4-10 亚炔基; 其中亚烯基和亚炔基的末端碳原子是四面体的; Z是选自-S-,-S(O)-,和-S(O) 2 -; R 1 选自: C 1-10 烷基, C 2-10 烯基, C 2-10 炔基, 芳基, 芳基-C 1-10 亚烷基, 芳氧基-C 1-10 亚烷基, C 1-10 烷基亚芳基, 杂芳基, 杂芳基-C 1-10 亚烷基, 杂芳氧基-C 1-10 亚烷基, C 1-10 烷基亚杂芳基, 杂环基, 杂环基-C 1-10 亚烷基,和 被一个或多个取代基取代的C 1-10 烷基,C 2-10 烯基,C 2-10 炔基,芳 基,芳基-C 1-10 亚烷基,芳氧基-C 1-10 亚烷基,C 1-10 烷基亚芳基,杂芳基, 杂芳基-C 1-10 亚烷基,杂芳氧基-C 1-10 亚烷基,C 1-10 烷基亚杂芳基,杂环 基,和杂环基-C 1-10 亚烷基,所述取代基独立地选自C 1-10 烷基,C 1-10 烷氧基,羟基-C 1-10 烷基,卤代-C 1-10 烷基,卤代-C 1-10 烷氧基,卤素, 硝基,羟基,氰基,芳基,芳氧基,杂芳基,杂芳氧基,杂环基,氨 基,C 1-10 烷基氨基,二(C 1-10 烷基)氨基,且在C 1-10 烷基,C 2-10 烯基, C 2-10 炔基,和杂环基的情况下是氧代的;其中杂芳基,C 1-10 烷基亚杂 芳基,和杂环基通过碳原子与Z连接; R选自烷基,烷氧基,羟基,氟和三氟甲基; n是0~4;和 R″是氢或非干扰取代基。
    4: 一种式IIa的化合物或其药物可接受的盐: 其中: X 1-1 和X 1-2 独立地选自C 1-10 亚烷基,C 4-10 亚烯基,和C 4-10 亚炔基; 其中亚烯基和亚炔基的末端碳原子是四面体的; Z是选自-S-,-S(O)-,和-S(O) 2 -; R 1 选自: C 1-10 烷基, C 2-10 烯基, C 2-10 炔基, 芳基, 芳基-C 1-10 亚烷基, 芳氧基-C 1-10 亚烷基, C 1-10 烷基亚芳基, 杂芳基, 杂芳基-C 1-10 亚烷基, 杂芳氧基-C 1-10 亚烷基, C 1-10 烷基亚杂芳基, 杂环基, 杂环基-C 1-10 亚烷基,和 被一个或多个取代基取代的C 1-10 烷基,C 2-10 烯基,C 2-10 炔基,芳 基,芳基-C 1-10 亚烷基,芳氧基-C 1-10 亚烷基,C 1-10 烷基亚芳基,杂芳基, 杂芳基-C 1-10 亚烷基,杂芳氧基-C 1-10 亚烷基,C 1-10 烷基亚杂芳基,杂环 基,和杂环基-C 1-10 亚烷基,所述取代基独立地选自C 1-10 烷基,C 1-10 烷氧基,羟基-C 1-10 烷基,卤代-C 1-10 烷基,卤代-C 1-10 烷氧基,卤素, 硝基,羟基,氰基,芳基,芳氧基,杂芳基,杂芳氧基,杂环基,氨 基,C 1-10 烷基氨基,二(C 1-10 烷基)氨基,且在C 1-10 烷基,C 2-10 烯基, C 2-10 炔基,和杂环基的情况下是氧代的;其中杂芳基,C 1-10 烷基亚杂 芳基,和杂环基通过碳原子与Z连接; R选自烷基,烷氧基,羟基,氟和三氟甲基; n是0~4; R 2 选自: -R 4 , -X-R 4 , -X-Y-R 4 ,和 -X-R 5 , X选自亚烷基,亚烯基,亚炔基,亚芳基,亚杂芳基,和亚杂环 基,其中亚烷基,亚烯基,和亚炔基可选择地插入有亚芳基,亚杂芳 基,或亚杂环基或者以其终止,和可选择地插入有一个或多个-O-基团; Y选自: -O-, -S(O) 0-2 -, -S(O) 2 -N(R 8 )-, -C(R 6 )-, -C(R 6 )-O-, -O-C(R 6 )-, -O-C(O)-O-, -N(R 8 )-Q-, -C(R 6 )-N(R 8 )-, -O-C(R 6 )-N(R 8 )-, -C(R 6 )-N(OR 9 )-, R 4 选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亚烷基,芳氧基亚烷 基,烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基亚烷基,杂芳氧基亚烷基,烷基亚 杂芳基,和杂环基,其中烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亚烷基,芳 氧基亚烷基,烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基亚烷基,杂芳氧基亚烷基, 烷基亚杂芳基,和杂环基可以是未取代的,或者可以被一个或多个取 代基所取代,所述取代基独立地选自烷基,烷氧基,羟烷基,卤代烷 基,卤代烷氧基,卤素,硝基,羟基,巯基,氰基,芳基,芳氧基, 芳基亚烷氧基,杂芳基,杂芳氧基,杂芳基亚烷氧基,杂环基,氨基, 烷基氨基,二烷基氨基,(二烷基氨基)亚烷氧基,且在烷基,烯基,炔 基和杂环基情况下是氧代的; R 5 选自 R 6 选自=O和=S; R 7 是C 2-7 亚烷基; R 8 选自氢,烷基,烷氧基亚烷基,和芳基亚烷基; R 9 选自氢和烷基; R 10 是C 3-8 亚烷基; A选自-O-,-C(O)-,-S(O) 0-2 -,-CH 2 -,和-N(R 4 )-; Q选自键,-C(R 6 )-,-C(R 6 )-C(R 6 )-,-S(O) 2 -,-C(R 6 )-N(R 8 )-W-, -S(O) 2 -N(R 8 )-,-C(R 6 )-O-,和-C(R 6 )-N(OR 9 )-; V选自-C(R 6 )-,-O-C(R 6 )-,-N(R 8 )-C(R 6 )-,和-S(O) 2 -; W选自键,-C(O)-,和-S(O) 2 -;和 a和b独立地是1~6的整数,条件是a+b≤7。
    5: 一种式IIa的化合物或其药物可接受的盐: 其中: X 1-1 和X 1-2 独立地选自C 1-10 亚烷基,C 4-10 亚烯基,和C 4-10 亚炔基; 其中亚烯基和亚炔基的末端碳原子是四面体的; Z是选自-S-,-S(O)-,和-S(O) 2 -; R 1 选自: C 1-10 烷基, C 2-10 烯基, C 2-10 炔基, 芳基, 芳基-C 1-10 亚烷基, 芳氧基-C 1-10 亚烷基, C 1-10 烷基亚芳基, 杂芳基, 杂芳基-C 1-10 亚烷基, 杂芳氧基-C 1-10 亚烷基, C 1-10 烷基亚杂芳基, 杂环基, 杂环基-C 1-10 亚烷基,和 被一个或多个取代基取代的C 1-10 烷基,C 2-10 烯基,C 2-10 炔基,芳 基,芳基-C 1-10 亚烷基,芳氧基-C 1-10 亚烷基,C 1-10 烷基亚芳基,杂芳基, 杂芳基-C 1-10 亚烷基,杂芳氧基-C 1-10 亚烷基,C 1-10 烷基亚杂芳基,杂环 基,和杂环基-C 1-10 亚烷基,所述取代基独立地选自C 1-10 烷基,C 1-10 烷氧基,羟基-C 1-10 烷基,卤代-C 1-10 烷基,卤代-C 1-10 烷氧基,卤素, 硝基,羟基,氰基,芳基,芳氧基,杂芳基,杂芳氧基,杂环基,氨 基,C 1-10 烷基氨基,二(C 1-10 烷基)氨基,且在C 1-10 烷基,C 2-10 烯基, C 2-10 炔基,和杂环基的情况下是氧代的;其中杂芳基,C 1-10 烷基亚杂 芳基,和杂环基通过碳原子与Z连接; R选自烷基,烷氧基,羟基,氟和三氟甲基; n是0~4; R 2 选自: -R 4 , -X-R 4 , -X-Y-R 4 ,和 -X-R 5 , X选自亚烷基,亚烯基,亚炔基,亚芳基,亚杂芳基,和亚杂环 基,其中亚烷基,亚烯基,和亚炔基可选择地插入有亚芳基,亚杂芳 基,或亚杂环基或者以其终止,和可选择地插入有一个或多个-O-基团; Y选自: -S(O) 0-2 -, -S(O) 2 -N(R 8 )-, -C(R 6 )-, -C(R 6 )-O-, -O-C(R 6 )-, -O-C(O)-O-, -N(R 8 )-Q-, -C(R 6 )-N(R 8 )-, -O-C(R 6 )-N(R 8 )-, -C(R 6 )-N(OR 9 )-, R 4 选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亚烷基,芳氧基亚烷 基,烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基亚烷基,杂芳氧基亚烷基,烷基亚 杂芳基,和杂环基,其中烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亚烷基,芳 氧基亚烷基,烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基亚烷基,杂芳氧基亚烷基, 烷基亚杂芳基,和杂环基可以是未取代的,或者可以被一个或多个取 代基所取代,所述取代基独立地选自烷基,烷氧基,羟烷基,卤代烷 基,卤代烷氧基,卤素,硝基,羟基,巯基,氰基,芳基,芳氧基, 芳基亚烷氧基,杂芳基,杂芳氧基,杂芳基亚烷氧基,杂环基,氨基, 烷基氨基,二烷基氨基,(二烷基氨基)亚烷氧基,且在烷基,烯基,炔 基和杂环基情况下是氧代的; R 5 选自 R 6 选自=O和=S; R 7 是C 2-7 亚烷基; R 8 选自氢,烷基,烷氧基亚烷基,和芳基亚烷基; R 9 选自氢和烷基; R 10 是C 3-8 亚烷基; A选自-O-,-C(O)-,-S(O) 0-2 -,-CH 2 -,和-N(R 4 )-; Q选自键,-C(R 6 )-,-C(R 6 )-C(R 6 )-,-S(O) 2 -,-C(R 6 )-N(R 8 )-W-, -S(O) 2 -N(R 8 )-,-C(R 6 )-O-,和-C(R 6 )-N(OR 9 )-; V选自-C(R 6 )-,-O-C(R 6 )-,-N(R 8 )-C(R 6 )-,和-S(O) 2 -; W选自键,-C(O)-,和-S(O) 2 -;和 a和b独立地是1~6的整数,条件是a+b≤7。
    6: 一种式III的化合物或其药物可接受的盐: 其中: X 1-1 和X 1-2 独立地选自C 1-10 亚烷基,C 4-10 亚烯基,和C 4-10 亚炔基; 其中亚烯基和亚炔基的末端碳原子是四面体的; Z是选自-S-,-S(O)-,和-S(O) 2 -; R 1 选自: C 1-10 烷基, C 2-10 烯基, C 2-10 炔基, 芳基, 芳基-C 1-10 亚烷基, 芳氧基-C 1-10 亚烷基, C 1-10 烷基亚芳基, 杂芳基, 杂芳基-C 1-10 亚烷基, 杂芳氧基-C 1-10 亚烷基, C 1-10 烷基亚杂芳基, 杂环基, 杂环基-C 1-10 亚烷基, 和 被一个或多个取代基取代的C 1-10 烷基,C 2-10 烯基,C 2-10 炔基,芳 基,芳基-C 1-10 亚烷基,芳氧基-C 1-10 亚烷基,C 1-10 烷基亚芳基,杂芳基, 杂芳基-C 1-10 亚烷基,杂芳氧基-C 1-10 亚烷基,C 1-10 烷基亚杂芳基,杂环 基,和杂环基-C 1-10 亚烷基,所述取代基独立地选自C 1-10 烷基,C 1-10 烷氧基,羟基-C 1-10 烷基,卤代-C 1-10 烷基,卤代-C 1-10 烷氧基,卤素, 硝基,羟基,氰基,芳基,芳氧基,杂芳基,杂芳氧基,杂环基,氨 基,C 1-10 烷基氨基,二(C 1-10 烷基)氨基,且在C 1-10 烷基,C 2-10 烯基, C 2-10 炔基,和杂环基的情况下是氧代的;其中杂芳基,C 1-10 烷基亚杂 芳基,和杂环基通过碳原子与Z连接; R A 选自: 卤素, 羟基, 烷基, 烯基, 卤代烷基, 烷氧基, 烷基硫,和 -N(R 9 ) 2 ; n是0~4;和 R″是氢或非干扰取代基。
    7: 一种式IIIa的化合物或其药物可接受的盐: 其中: X 1-1 和X 1-2 独立地选自C 1-10 亚烷基,C 4-10 亚烯基,和C 4-10 亚炔基; 其中亚烯基和亚炔基的末端碳原子是四面体的; Z是选自-S-,-S(O)-,和-S(O) 2 -; R 1 选自: C 1-10 烷基, C 2-10 烯基, C 2-10 炔基, 芳基, 芳基-C 1-10 亚烷基, 芳氧基-C 1-10 亚烷基, C 1-10 烷基亚芳基, 杂芳基, 杂芳基-C 1-10 亚烷基, 杂芳氧基-C 1-10 亚烷基, C 1-10 烷基亚杂芳基, 杂环基, 杂环基-C 1-10 亚烷基,和 被一个或多个取代基取代的C 1-10 烷基,C 2-10 烯基,C 2-10 炔基,芳 基,芳基-C 1-10 亚烷基,芳氧基-C 1-10 亚烷基,C 1-10 烷基亚芳基,杂芳基, 杂芳基-C 1-10 亚烷基,杂芳氧基-C 1-10 亚烷基,C 1-10 烷基亚杂芳基,杂环 基,和杂环基-C 1-10 亚烷基,所述取代基独立地选自C 1-10 烷基,C 1-10 烷氧基,羟基-C 1-10 烷基,卤代-C 1-10 烷基,卤代-C 1-10 烷氧基,卤素, 硝基,羟基,氰基,芳基,芳氧基,杂芳基,杂芳氧基,杂环基,氨 基,C 1-10 烷基氨基,二(C 1-10 烷基)氨基,且在C 1-10 烷基,C 2-10 烯基, C 2-10 炔基,和杂环基的情况下是氧代的;其中杂芳基,C 1-10 烷基亚杂 芳基,和杂环基通过碳原子与Z连接; R A 选自: 卤素, 羟基, 烷基, 烯基, 卤代烷基, 烷氧基, 烷基硫,和 -N(R 9 ) 2 ; n是0~4; R 2 选自: -R 4 , -X-R 4 , -X-Y-R 4 ,和 -X-R 5 , X选自亚烷基,亚烯基,亚炔基,亚芳基,亚杂芳基,和亚杂环 基,其中亚烷基,亚烯基,和亚炔基可选择地插入有亚芳基,亚杂芳 基,或亚杂环基或者以其终止,和可选择地插入有一个或多个-O-基团; Y选自: -O-, -S(O) 0-2 -, -S(O) 2 -N(R 8 )-, -C(R 6 )-, -C(R 6 )-O-, -O-C(R 6 )-, -O-C(O)-O-, -N(R 8 )-Q-, -C(R 6 )-N(R 8 )-, -O-C(R 6 )-N(R 8 )-, -C(R 6 )-N(OR 9 )-, R 4 选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亚烷基,芳氧基亚烷 基,烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基亚烷基,杂芳氧基亚烷基,烷基亚 杂芳基,和杂环基,其中烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亚烷基,芳 氧基亚烷基,烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基亚烷基,杂芳氧基亚烷基, 烷基亚杂芳基,和杂环基可以是未取代的,或者可以被一个或多个取 代基所取代,所述取代基独立地选自烷基,烷氧基,羟烷基,卤代烷 基,卤代烷氧基,卤素,硝基,羟基,巯基,氰基,芳基,芳氧基, 芳基亚烷氧基,杂芳基,杂芳氧基,杂芳基亚烷氧基,杂环基,氨基, 烷基氨基,二烷基氨基,(二烷基氨基)亚烷氧基,且在烷基,烯基,炔 基和杂环基情况下是氧代的; R 5 选自 R 6 选自=O和=S; R 7 是C 2-7 亚烷基; R 8 选自氢,烷基,烷氧基亚烷基,和芳基亚烷基; R 9 选自氢和烷基; R 10 是C 3-8 亚烷基; A选自-O-,-C(O)-,-S(O) 0-2 -,-CH 2 -,和-N(R 4 )-; Q选自键,-C(R 6 )-,-C(R 6 )-C(R 6 )-,-S(O) 2 -,-C(R 6 )-N(R 8 )-W-, -S(O) 2 -N(R 8 )-,-C(R 6 )-O-,和-C(R 6 )-N(OR 9 )-; V选自-C(R 6 )-,-O-C(R 6 )-,-N(R 8 )-C(R 6 )-,和-S(O) 2 -; W选自键,-C(O)-,和-S(O) 2 -;和 a和b独立地是1~6的整数,条件是a+b≤7。
    8: 一种式IIIa的化合物或其药物可接受的盐: 其中: X 1-1 和X 1-2 独立地选自C 1-10 亚烷基,C 4-10 亚烯基,和C 4-10 亚炔基; 其中亚烯基和亚炔基的末端碳原子是四面体的; Z是选自-S-,-S(O)-,和-S(O) 2 -; R 1 选自: C 1-10 烷基, C 2-10 烯基, C 2-10 炔基, 芳基, 芳基-C 1-10 亚烷基, 芳氧基-C 1-10 亚烷基, C 1-10 烷基亚芳基, 杂芳基, 杂芳基-C 1-10 亚烷基, 杂芳氧基-C 1-10 亚烷基, C 1-10 烷基亚杂芳基, 杂环基, 杂环基-C 1-10 亚烷基,和 被一个或多个取代基取代的C 1-10 烷基,C 2-10 烯基,C 2-10 炔基,芳 基,芳基-C 1-10 亚烷基,芳氧基-C 1-10 亚烷基,C 1-10 烷基亚芳基,杂芳基, 杂芳基-C 1-10 亚烷基,杂芳氧基-C 1-10 亚烷基,C 1-10 烷基亚杂芳基,杂环 基,和杂环基-C 1-10 亚烷基,所述取代基独立地选自C 1-10 烷基,C 1-10 烷氧基,羟基-C 1-10 烷基,卤代-C 1-10 烷基,卤代-C 1-10 烷氧基,卤素, 硝基,羟基,氰基,芳基,芳氧基,杂芳基,杂芳氧基,杂环基,氨 基,C 1-10 烷基氨基,二(C 1-10 烷基)氨基,且在C 1-10 烷基,C 2-10 烯基, C 2-10 炔基,和杂环基的情况下是氧代的;其中杂芳基,C 1-10 烷基亚杂 芳基,和杂环基通过碳原子与Z连接; R A 选自: 卤素, 羟基, 烷基, 烯基, 卤代烷基, 烷氧基, 烷基硫,和 -N(R 9 ) 2 ; n是0~4; R 2 选自: -R 4 , -X-R 4 , -X-Y-R 4 ,和 -X-R 5 , X选自亚烷基,亚烯基,亚炔基,亚芳基,亚杂芳基,和亚杂环 基,其中亚烷基,亚烯基,和亚炔基可选择地插入有亚芳基,亚杂芳 基,或亚杂环基或者以其终止,和可选择地插入有一个或多个-O-基团; Y选自: -S(O) 0-2 -, -S(O) 2 -N(R 8 )-, -C(R 6 )-, -C(R 6 )-O-, -O-C(R 6 )-, -O-C(O)-O-, -N(R 8 )-Q-, -C(R 6 )-N(R 8 )-, -O-C(R 6 )-N(R 8 )-, -C(R 6 )-N(OR 9 )-, R 4 选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亚烷基,芳氧基亚烷 基,烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基亚烷基,杂芳氧基亚烷基,烷基亚 杂芳基,和杂环基,其中烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亚烷基,芳 氧基亚烷基,烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基亚烷基,杂芳氧基亚烷基, 烷基亚杂芳基,和杂环基可以是未取代的,或者可以被一个或多个取 代基所取代,所述取代基独立地选自烷基,烷氧基,羟烷基,卤代烷 基,卤代烷氧基,卤素,硝基,羟基,巯基,氰基,芳基,芳氧基, 芳基亚烷氧基,杂芳基,杂芳氧基,杂芳基亚烷氧基,杂环基,氨基, 烷基氨基,二烷基氨基,(二烷基氨基)亚烷氧基,且在烷基,烯基,炔 基和杂环基情况下是氧代的; R 5 选自 R 6 选自=O和=S; R 7 是C 2-7 亚烷基; R 8 选自氢,烷基,烷氧基亚烷基,和芳基亚烷基; R 9 选自氢和烷基; R 10 是C 3-8 亚烷基; A选自-O-,-C(O)-,-S(O) 0-2 -,-CH 2 -,和-N(R 4 )-; Q选自键,-C(R 6 )-,-C(R 6 )-C(R 6 )-,-S(O) 2 -,-C(R 6 )-N(R 8 )-W-, -S(O) 2 -N(R 8 )-,-C(R 6 )-O-,和-C(R 6 )-N(OR 9 )-; V选自-C(R 6 )-,-O-C(R 6 )-,-N(R 8 )-C(R 6 )-,和-S(O) 2 -; W选自键,-C(O)-,和-S(O) 2 -;和 a和b独立地是1~6的整数,条件是a+b≤7。
    9: 一种式IV的化合物或其药物可接受的盐: 其中: X 1-1 和X 1-2 独立地选自C 1-10 亚烷基,C 4-10 亚烯基,和C 4-10 亚炔基; 其中亚烯基和亚炔基的末端碳原子是四面体的; Z是选自-S-,-S(O)-,和-S(O) 2 -; R 1 选自: C 1-10 烷基, C 2-10 烯基, C 2-10 炔基, 芳基, 芳基-C 1-10 亚烷基, 芳氧基-C 1-10 亚烷基, C 1-10 烷基亚芳基, 杂芳基, 杂芳基-C 1-10 亚烷基, 杂芳氧基-C 1-10 亚烷基, C 1-10 烷基亚杂芳基, 杂环基, 杂环基-C 1-10 亚烷基,和 被一个或多个取代基取代的C 1-10 烷基,C 2-10 烯基,C 2-10 炔基,芳 基,芳基-C 1-10 亚烷基,芳氧基-C 1-10 亚烷基,C 1-10 烷基亚芳基,杂芳基, 杂芳基-C 1-10 亚烷基,杂芳氧基-C 1-10 亚烷基,C 1-10 烷基亚杂芳基,杂环 基,和杂环基-C 1-10 亚烷基,所述取代基独立地选自C 1-10 烷基,C 1-10 烷氧基,羟基-C 1-10 烷基,卤代-C 1-10 烷基,卤代-C 1-10 烷氧基,卤素, 硝基,羟基,氰基,芳基,芳氧基,杂芳基,杂芳氧基,杂环基,氨 基,C 1-10 烷基氨基,二(C 1-10 烷基)氨基,且在C 1-10 烷基,C 2-10 烯基, C 2-10 炔基,和杂环基的情况下是氧代的;其中杂芳基,C 1-10 烷基亚杂 芳基,和杂环基通过碳原子与Z连接; R选自烷基,烷氧基,羟基,氟和三氟甲基; m是0~3;和 R″是氢或非干扰取代基。
    10: 一种式IVa的化合物或其药物可接受的盐: 其中: X 1-1 和X 1-2 独立地选自C 1-10 亚烷基,C 4-10 亚烯基,和C 4-10 亚炔基; 其中亚烯基和亚炔基的末端碳原子是四面体的; Z是选自-S-,-S(O)-,和-S(O) 2 -; R 1 选自: C 1-10 烷基, C 2-10 烯基, C 2-10 炔基, 芳基, 芳基-C 1-10 亚烷基, 芳氧基-C 1-10 亚烷基, C 1-10 烷基亚芳基, 杂芳基, 杂芳基-C 1-10 亚烷基, 杂芳氧基-C 1-10 亚烷基, C 1-10 烷基亚杂芳基, 杂环基, 杂环基-C 1-10 亚烷基,和 被一个或多个取代基取代的C 1-10 烷基,C 2-10 烯基,C 2-10 炔基,芳 基,芳基-C 1-10 亚烷基,芳氧基-C 1-10 亚烷基,C 1-10 烷基亚芳基,杂芳基, 杂芳基-C 1-10 亚烷基,杂芳氧基-C 1-10 亚烷基,C 1-10 烷基亚杂芳基,杂环 基,和杂环基-C 1-10 亚烷基,所述取代基独立地选自C 1-10 烷基,C 1-10 烷氧基,羟基-C 1-10 烷基,卤代-C 1-10 烷基,卤代-C 1-10 烷氧基,卤素, 硝基,羟基,氰基,芳基,芳氧基,杂芳基,杂芳氧基,杂环基,氨 基,C 1-10 烷基氨基,二(C 1-10 烷基)氨基,且在C 1-10 烷基,C 2-10 烯基, C 2-10 炔基,和杂环基的情况下是氧代的;其中杂芳基,C 1-10 烷基亚杂 芳基,和杂环基通过碳原子与Z连接; R选自烷基,烷氧基,羟基,氟和三氟甲基; m是0~3; R 2 选自: -R 4 , -X-R 4 , -X-Y-R 4 ,和 -X-R 5 , X选自亚烷基,亚烯基,亚炔基,亚芳基,亚杂芳基,和亚杂环 基,其中亚烷基,亚烯基,和亚炔基可选择地插入有亚芳基,亚杂芳 基,或亚杂环基或者以其终止,和可选择地插入有一个或多个-O-基团; Y选自: -O-, -S(O) 0-2 -, -S(O) 2 -N(R 8 )-, -C(R 6 )-, -C(R 6 )-O-, -O-C(R 6 )-, -O-C(O)-O-, -N(R 8 )-Q-, -C(R 6 )-N(R 8 )-, -O-C(R 6 )-N(R 8 )-, -C(R 6 )-N(OR 9 )-, R 4 选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亚烷基,芳氧基亚烷 基,烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基亚烷基,杂芳氧基亚烷基,烷基亚 杂芳基,和杂环基,其中烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亚烷基,芳 氧基亚烷基,烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基亚烷基,杂芳氧基亚烷基, 烷基亚杂芳基,和杂环基可以是未取代的,或者可以被一个或多个取 代基所取代,所述取代基独立地选自烷基,烷氧基,羟烷基,卤代烷 基,卤代烷氧基,卤素,硝基,羟基,巯基,氰基,芳基,芳氧基, 芳基亚烷氧基,杂芳基,杂芳氧基,杂芳基亚烷氧基,杂环基,氨基, 烷基氨基,二烷基氨基,(二烷基氨基)亚烷氧基,且在烷基,烯基,炔 基和杂环基情况下是氧代的; R 5 选自 R 6 选自=O和=S; R 7 是C 2-7 亚烷基; R 8 选自氢,烷基,烷氧基亚烷基,和芳基亚烷基; R 9 选自氢和烷基; R 10 是C 3-8 亚烷基; A选自-O-,-C(O)-,-S(O) 0-2 -,-CH 2 -,和-N(R 4 )-; Q选自键,-C(R 6 )-,-C(R 6 )-C(R 6 )-,-S(O) 2 -,-C(R 6 )-N(R 8 )-W-, -S(O) 2 -N(R 8 )-,-C(R 6 )-O-,和-C(R 6 )-N(OR 9 )-; V选自-C(R 6 )-,-O-C(R 6 )-,-N(R 8 )-C(R 6 )-,和-S(O) 2 -; W选自键,-C(O)-,和-S(O) 2 -;和 a和b独立地是1~6的整数,条件是a+b≤7。
    11: 如权利要求9或10所述的化合物或盐,其中m是0。
    12: 如权利要求3~8中任一项所述的化合物或盐,其中n是0。
    13: 如权利要求1,3,6,9,从属于权利要求9的11,或从属于 权利要求3或6的12中任一项所述的化合物或盐,其中R″是氢,烷基, 羟基亚烷基,或烷氧基亚烷基。
    14: 如权利要求13所述的化合物或盐,其中R″是氢,甲基,乙基, 丙基,丁基,2-羟基乙基,羟甲基,2-甲氧基乙基,或乙氧基甲基。
    15: 如权利要求2,4,5,7,8,10,从属于权利要求10的11, 或从属于权利要求4,5,7或8任一项的12中任一项所述的化合物或 盐,其中R 2 是氢,烷基,羟基亚烷基,或烷氧基亚烷基。
    16: 如权利要求15所述的化合物或盐,其中R 2 是氢,甲基,乙基, 丙基,丁基,2-羟基乙基,羟甲基,2-甲氧基乙基,或乙氧基甲基。
    17: 如权利要求2,4,5,7,8,10,从属于权利要求10的11, 或从属于权利要求4,5,7或8任一项的12中任一项所述的化合物或 盐,其中X是-(CH 2 ) 1-3 -。
    18: 如权利要求1~17中任一项所述的化合物或盐,其中Z是 -S(O) 2 -。
    19: 如权利要求1~17中任一项所述的化合物或盐,其中Z是 -S(O)-。
    20: 如权利要求1~17中任一项所述的化合物或盐,其中Z是-S-。
    21: 如权利要求1~20中任一项所述的化合物或盐,其中R 1 是直链 或支链C 1~4 烷基,芳基,或含有一个或两个杂原子的5~10元杂芳基, 其中烷基,芳基,或杂芳基可以是未取代的或被一个或多个取代基所 取代。
    22: 如权利要求21所述的化合物或盐,其中R 1 是甲基,乙基,1- 丙基,2-丙基,2-甲基丙基,2-羟基-2-甲基丙基,苯基,4-氯苯基,或 4-氟苯基。
    23: 如权利要求1~22中任一项所述的化合物或盐,其中X 1-1 和 X 1-2 独立地选自C 2-7 亚烷基。
    24: 如权利要求23所述的化合物或盐,其中X 1-1 是-(CH 2 ) 2-4 -, -CH 2 -C(CH 3 ) 2 -,或-CH 2 -环(CH 2 ) 3-6 -。
    25: 如权利要求23或24所述的化合物或盐,其中X 1-2 是-(CH 2 ) 2 - 或-(CH 2 ) 3 -。
    26: 一种药物组合物,包括治疗有效量的如权利要求1~25中任一 项所述的化合物或盐和药物可接受的载体。
    27: 一种诱导动物中细胞因子生物合成的方法,包括给予有效量的 如权利要求1~25中任一项所述的化合物或盐至所述动物。
    28: 一种治疗动物中病毒性疾病的方法,包括给予治疗有效量的如 权利要求1~25中任一项所述的化合物或盐至需要这种治疗的动物。
    29: 一种治疗动物中肿瘤性转化疾病的方法,包括给予治疗有效 量的如权利要求1~25中任一项所述的化合物或盐至需要这种治疗的动 物。
    30: 一种式V的化合物或其药物可接受的盐: 其中: T是-NH 2 或-NO 2 ; X 1-1 和X 1-2 独立地选自C 1-10 亚烷基,C 4-10 亚烯基,和C 4-10 亚炔基; 其中亚烯基和亚炔基的末端碳原子是四面体的; R 1 选自: C 1-10 烷基, C 2-10 烯基, C 2-10 炔基, 芳基, 芳基-C 1-10 亚烷基, 芳氧基-C 1-10 亚烷基, C 1-10 烷基亚芳基, 杂芳基, 杂芳基-C 1-10 亚烷基, 杂芳氧基-C 1-10 亚烷基, C 1-10 烷基亚杂芳基, 杂环基, 杂环基-C 1-10 亚烷基,和 被一个或多个取代基取代的C 1-10 烷基,C 2-10 烯基,C 2-10 炔基,芳 基,芳基-C 1-10 亚烷基,芳氧基-C 1-10 亚烷基,C 1-10 烷基亚芳基,杂芳基, 杂芳基-C 1-10 亚烷基,杂芳氧基-C 1-10 亚烷基,C 1-10 烷基亚杂芳基,杂环 基,和杂环基-C 1-10 亚烷基,所述取代基独立地选自C 1-10 烷基,C 1-10 烷氧基,羟基-C 1-10 烷基,卤代-C 1-10 烷基,卤代-C 1-10 烷氧基,卤素, 硝基,羟基,氰基,芳基,芳氧基,杂芳基,杂芳氧基,杂环基,氨 基,C 1-10 烷基氨基,二(C 1-10 烷基)氨基,且在C 1-10 烷基,C 2-10 烯基, C 2-10 炔基,和杂环基的情况下是氧代的;其中杂芳基,C 1-10 烷基亚杂 芳基,和杂环基通过碳原子与Z连接; R选自烷基,烷氧基,羟基,氟和三氟甲基;和 n是0~4。
    31: 一种式VI的化合物或其药物可接受的盐: 其中: T是-NH 2 或-NO 2 ; X 1-1 和X 1-2 独立地选自C 1-10 亚烷基,C 4-10 亚烯基,和C 4-10 亚炔基; 其中亚烯基和亚炔基的末端碳原子是四面体的; R选自烷基,烷氧基,羟基,氟和三氟甲基;和 n是0~4。
    32: 一种式VIII的化合物或其药物可接受的盐: 其中: X 1-1 和X 1-2 独立地选自C 1-10 亚烷基,C 4-10 亚烯基,和C 4-10 亚炔基; 其中亚烯基和亚炔基的末端碳原子是四面体的; R 1 选自: C 1-10 烷基, C 2-10 烯基, C 2-10 炔基, 芳基, 芳基-C 1-10 亚烷基, 芳氧基-C 1-10 亚烷基, C 1-10 烷基亚芳基, 杂芳基, 杂芳基-C 1-10 亚烷基, 杂芳氧基-C 1-10 亚烷基, C 1-10 烷基亚杂芳基, 杂环基, 杂环基-C 1-10 亚烷基,和 被一个或多个取代基取代的C 1-10 烷基,C 2-10 烯基,C 2-10 炔基,芳 基,芳基-C 1-10 亚烷基,芳氧基-C 1-10 亚烷基,C 1-10 烷基亚芳基,杂芳基, 杂芳基-C 1-10 亚烷基,杂芳氧基-C 1-10 亚烷基,C 1-10 烷基亚杂芳基,杂环 基,和杂环基-C 1-10 亚烷基,所述取代基独立地选自C 1-10 烷基,C 1-10 烷氧基,羟基-C 1-10 烷基,卤代-C 1-10 烷基,卤代-C 1-10 烷氧基,卤素, 硝基,羟基,氰基,芳基,芳氧基,杂芳基,杂芳氧基,杂环基,氨 基,C 1-10 烷基氨基,二(C 1-10 烷基)氨基,且在C 1-10 烷基,C 2-10 烯基, C 2-10 炔基,和杂环基的情况下是氧代的;其中杂芳基,C 1-10 烷基亚杂 芳基,和杂环基通过碳原子与Z连接; R选自烷基,烷氧基,羟基,氟和三氟甲基;和 n是0~4; R 2 选自: -R 4 , -X-R 4 , -X-Y-R 4 ,和 -X-R 5 , X选自亚烷基,亚烯基,亚炔基,亚芳基,亚杂芳基,和亚杂环 基,其中亚烷基,亚烯基,和亚炔基可选择地插入有亚芳基,亚杂芳 基,或亚杂环基或者以其终止,和可选择地插入有一个或多个-O-基团; Y选自: -O-, -S(O) 0-2 -, -S(O) 2 -N(R 8 )-, -C(R 6 )-, -C(R 6 )-O-, -O-C(R 6 )-, -O-C(O)-O-, -N(R 8 )-Q-, -C(R 6 )-N(R 8 )-, -O-C(R 6 )-N(R 8 )-, -C(R 6 )-N(OR 9 )-, R 4 选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亚烷基,芳氧基亚烷 基,烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基亚烷基,杂芳氧基亚烷基,烷基亚 杂芳基,和杂环基,其中烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亚烷基,芳 氧基亚烷基,烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基亚烷基,杂芳氧基亚烷基, 烷基亚杂芳基,和杂环基可以是未取代的,或者可以被一个或多个取 代基所取代,所述取代基独立地选自烷基,烷氧基,羟烷基,卤代烷 基,卤代烷氧基,卤素,硝基,羟基,巯基,氰基,芳基,芳氧基, 芳基亚烷氧基,杂芳基,杂芳氧基,杂芳基亚烷氧基,杂环基,氨基, 烷基氨基,二烷基氨基,(二烷基氨基)亚烷氧基,且在烷基,烯基,炔 基和杂环基情况下是氧代的; R 5 选自 R 6 选自=O和=S; R 7 是C 2-7 亚烷基; R 8 选自氢,烷基,烷氧基亚烷基,和芳基亚烷基; R 9 选自氢和烷基; R 10 是C 3-8 亚烷基; A选自-O-,-C(O)-,-S(O) 0-2 -,-CH 2 -,和-N(R 4 )-; Q选自键,-C(R 6 )-,-C(R 6 )-C(R 6 )-,-S(O) 2 -,-C(R 6 )-N(R 8 )-W-, -S(O) 2 -N(R 8 )-,-C(R 6 )-O-,和-C(R 6 )-N(OR 9 )-; V选自-C(R 6 )-,-O-C(R 6 )-,-N(R 8 )-C(R 6 )-,和-S(O) 2 -; W选自键,-C(O)-,和-S(O) 2 -;和 a和b独立地是1~6的整数,条件是a+b≤7。
    33: 一种式IX的化合物或其药物可接受的盐: 其中: X 1-1 和X 1-2 独立地选自C 1-10 亚烷基,C 4-10 亚烯基,和C 4-10 亚炔基; 其中亚烯基和亚炔基的末端碳原子是四面体的; R 1 选自: C 1-10 烷基, C 2-10 烯基, C 2-10 炔基, 芳基, 芳基-C 1-10 亚烷基, 芳氧基-C 1-10 亚烷基, C 1-10 烷基亚芳基, 杂芳基, 杂芳基-C 1-10 亚烷基, 杂芳氧基-C 1-10 亚烷基, C 1-10 烷基亚杂芳基, 杂环基, 杂环基-C 1-10 亚烷基,和 被一个或多个取代基取代的C 1-10 烷基,C 2-10 烯基,C 2-10 炔基,芳 基,芳基-C 1-10 亚烷基,芳氧基-C 1-10 亚烷基,C 1-10 烷基亚芳基,杂芳基, 杂芳基-C 1-10 亚烷基,杂芳氧基-C 1-10 亚烷基,C 1-10 烷基亚杂芳基,杂环 基,和杂环基-C 1-10 亚烷基,所述取代基独立地选自C 1-10 烷基,C 1-10 烷氧基,羟基-C 1-10 烷基,卤代-C 1-10 烷基,卤代-C 1-10 烷氧基,卤素, 硝基,羟基,氰基,芳基,芳氧基,杂芳基,杂芳氧基,杂环基,氨 基,C 1-10 烷基氨基,二(C 1-10 烷基)氨基,且在C 1-10 烷基,C 2-10 烯基, C 2-10 炔基,和杂环基的情况下是氧代的;其中杂芳基,C 1-10 烷基亚杂 芳基,和杂环基通过碳原子与Z连接; R选自烷基,烷氧基,羟基,氟和三氟甲基;和 n是0~4; R 2 选自: -R 4 , -X-R 4 , -X-Y-R 4 ,和 -X-R 5 , X选自亚烷基,亚烯基,亚炔基,亚芳基,亚杂芳基,和亚杂环 基,其中亚烷基,亚烯基,和亚炔基可选择地插入有亚芳基,亚杂芳 基,或亚杂环基或者以其终止,和可选择地插入有一个或多个-O-基团; Y选自: -O-, -S(O) 0-2 -, -S(O) 2 -N(R 8 )-, -C(R 6 )-, -C(R 6 )-O-, -O-C(R 6 )-, -O-C(O)-O-, -N(R 8 )-Q-, -C(R 6 )-N(R 8 )-, -O-C(R 6 )-N(R 8 )-, -C(R 6 )-N(OR 9 )-, R 4 选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亚烷基,芳氧基亚烷 基,烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基亚烷基,杂芳氧基亚烷基,烷基亚 杂芳基,和杂环基,其中烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亚烷基,芳 氧基亚烷基,烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基亚烷基,杂芳氧基亚烷基, 烷基亚杂芳基,和杂环基可以是未取代的,或者可以被一个或多个取 代基所取代,所述取代基独立地选自烷基,烷氧基,羟烷基,卤代烷 基,卤代烷氧基,卤素,硝基,羟基,巯基,氰基,芳基,芳氧基, 芳基亚烷氧基,杂芳基,杂芳氧基,杂芳基亚烷氧基,杂环基,氨基, 烷基氨基,二烷基氨基,(二烷基氨基)亚烷氧基,且在烷基,烯基,炔 基和杂环基情况下是氧代的; R 5 选自 R 6 选自=O和=S; R 7 是C 2-7 亚烷基; R 8 选自氢,烷基,烷氧基亚烷基,和芳基亚烷基; R 9 选自氢和烷基; R 10 是C 3-8 亚烷基; A选自-O-,-C(O)-,-S(O) 0-2 -,-CH 2 -,和-N(R 4 )-; Q选自键,-C(R 6 )-,-C(R 6 )-C(R 6 )-,-S(O) 2 -,-C(R 6 )-N(R 8 )-W-, -S(O) 2 -N(R 8 )-,-C(R 6 )-O-,和-C(R 6 )-N(OR 9 )-; V选自-C(R 6 )-,-O-C(R 6 )-,-N(R 8 )-C(R 6 )-,和-S(O) 2 -; W选自键,-C(O)-,和-S(O) 2 -;和 a和b独立地是1~6的整数,条件是a+b≤7。
    34: 一种式XXIIIa的化合物或其药物可接受的盐: 其中: X 1-1 和X 1-2 独立地选自C 1-10 亚烷基,C 4-10 亚烯基,和C 4-10 亚炔基; 其中亚烯基和亚炔基的末端碳原子是四面体的; R选自烷基,烷氧基,羟基,氟和三氟甲基;和 n是0~4; R 2 选自: -R 4 , -X-R 4 , -X-Y-R 4 ,和 -X-R 5 , X选自亚烷基,亚烯基,亚炔基,亚芳基,亚杂芳基,和亚杂环 基,其中亚烷基,亚烯基,和亚炔基可选择地插入有亚芳基,亚杂芳 基,或亚杂环基或者以其终止,和可选择地插入有一个或多个-O-基团; Y选自: -O-, -S(O) 0-2 -, -S(O) 2 -N(R 8 )-, -C(R 6 )-, -C(R 6 )-O-, -O-C(R 6 )-, -O-C(O)-O-, -N(R 8 )-Q-, -C(R 6 )-N(R 8 )-, -O-C(R 6 )-N(R 8 )-, -C(R 6 )-N(OR 9 )-, R 4 选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亚烷基,芳氧基亚烷 基,烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基亚烷基,杂芳氧基亚烷基,烷基亚 杂芳基,和杂环基,其中烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亚烷基,芳 氧基亚烷基,烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基亚烷基,杂芳氧基亚烷基, 烷基亚杂芳基,和杂环基可以是未取代的,或者可以被一个或多个取 代基所取代,所述所述取代基独立地选自烷基,烷氧基,羟烷基,卤 代烷基,卤代烷氧基,卤素,硝基,羟基,巯基,氰基,芳基,芳氧 基,芳基亚烷氧基,杂芳基,杂芳氧基,杂芳基亚烷氧基,杂环基, 氨基,烷基氨基,二烷基氨基,(二烷基氨基)亚烷氧基,且在烷基,烯 基,炔基和杂环基情况下是氧代的; R 5 选自 R 6 选自=O和=S; R 7 是C 2-7 亚烷基; R 8 选自氢,烷基,烷氧基亚烷基,和芳基亚烷基; R 9 选自氢和烷基; R 10 是C 3-8 亚烷基; A选自-O-,-C(O)-,-S(O) 0-2 -,-CH 2 -,和-N(R 4 )-; Q选自键,-C(R 6 )-,-C(R 6 )-C(R 6 )-,-S(O) 2 -,-C(R 6 )-N(R 8 )-W-, -S(O) 2 -N(R 8 )-,-C(R 6 )-O-,和-C(R 6 )-N(OR 9 )-; V选自-C(R 6 )-,-O-C(R 6 )-,-N(R 8 )-C(R 6 )-,和-S(O) 2 -; W选自键,-C(O)-,和-S(O) 2 -;和 a和b独立地是1~6的整数,条件是a+b≤7。
    35: 一种式XXV的化合物或其药物可接受的盐: 其中: X 1-1 和X 1-2 独立地选自C 1-10 亚烷基,C 4-10 亚烯基,和C 4-10 亚炔基; 其中亚烯基和亚炔基的末端碳原子是四面体的; R选自烷基,烷氧基,羟基,氟和三氟甲基;和 n是0~4; R 2 选自: -R 4 , -X-R 4 , -X-Y-R 4 ,和 -X-R 5 , X选自亚烷基,亚烯基,亚炔基,亚芳基,亚杂芳基,和亚杂环 基,其中亚烷基,亚烯基,和亚炔基可选择地插入有亚芳基,亚杂芳 基,或亚杂环基或者以其终止,和可选择地插入有一个或多个-O-基团; Y选自: -O-, -S(O) 0-2 -, -S(O) 2 -N(R 8 )-, -C(R 6 )-, -C(R 6 )-O-, -O-C(R 6 )-, -O-C(O)-O-, -N(R 8 )-Q-, -C(R 6 )-N(R 8 )-, -O-C(R 6 )-N(R 8 )-, -C(R 6 )-N(OR 9 )-, R 4 选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亚烷基,芳氧基亚烷 基,烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基亚烷基,杂芳氧基亚烷基,烷基亚 杂芳基,和杂环基,其中烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亚烷基,芳 氧基亚烷基,烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基亚烷基,杂芳氧基亚烷基, 烷基亚杂芳基,和杂环基可以是未取代的,或者可以被一个或多个取 代基所取代,所述取代基独立地选自烷基,烷氧基,羟烷基,卤代烷 基,卤代烷氧基,卤素,硝基,羟基,巯基,氰基,芳基,芳氧基, 芳基亚烷氧基,杂芳基,杂芳氧基,杂芳基亚烷氧基,杂环基,氨基, 烷基氨基,二烷基氨基,(二烷基氨基)亚烷氧基,且在烷基,烯基,炔 基和杂环基情况下是氧代的; R 5 选自 R 6 选自=O和=S; R 7 是C 2-7 亚烷基; R 8 选自氢,烷基,烷氧基亚烷基,和芳基亚烷基; R 9 选自氢和烷基; R 10 是C 3-8 亚烷基; A选自-O-,-C(O)-,-S(O) 0-2 -,-CH 2 -,和-N(R 4 )-; Q选自键,-C(R 6 )-,-C(R 6 )-C(R 6 )-,-S(O) 2 -,-C(R 6 )-N(R 8 )-W-, -S(O) 2 -N(R 8 )-,-C(R 6 )-O-,和-C(R 6 )-N(OR 9 )-; V选自-C(R 6 )-,-O-C(R 6 )-,-N(R 8 )-C(R 6 )-,和-S(O) 2 -; W选自键,-C(O)-,和-S(O) 2 -;和 a和b独立地是1~6的整数,条件是a+b≤7。
    36: 一种式XXIVa的化合物或其药物可接受的盐: 其中: X 1-1 和X 1-2 独立地选自C 1-10 亚烷基,C 4-10 亚烯基,和C 4-10 亚炔基; 其中亚烯基和亚炔基的末端碳原子是四面体的; R选自烷基,烷氧基,羟基,氟和三氟甲基;和 n是0~4; R 2 选自: -R 4 , -X-R 4 , -X-Y-R 4 ,和 -X-R 5 , X选自亚烷基,亚烯基,亚炔基,亚芳基,亚杂芳基,和亚杂环 基,其中亚烷基,亚烯基,和亚炔基可选择地插入有亚芳基,亚杂芳 基,或亚杂环基或者以其终止,和可选择地插入有一个或多个-O-基团; Y选自: -O-, -S(O) 0-2 -, -S(O) 2 -N(R 8 )-, -C(R 6 )-, -C(R 6 )-O-, -O-C(R 6 )-, -O-C(O)-O-, -N(R 8 )-Q-, -C(R 6 )-N(R 8 )-, -O-C(R 6 )-N(R 8 )-, -C(R 6 )-N(OR 9 )-, R 4 选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亚烷基,芳氧基亚烷 基,烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基亚烷基,杂芳氧基亚烷基,烷基亚 杂芳基,和杂环基,其中烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亚烷基,芳 氧基亚烷基,烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基亚烷基,杂芳氧基亚烷基, 烷基亚杂芳基,和杂环基可以是未取代的,或者可以被一个或多个取 代基所取代,所述取代基独立地选自烷基,烷氧基,羟烷基,卤代烷 基,卤代烷氧基,卤素,硝基,羟基,巯基,氰基,芳基,芳氧基, 芳基亚烷氧基,杂芳基,杂芳氧基,杂芳基亚烷氧基,杂环基,氨基, 烷基氨基,二烷基氨基,(二烷基氨基)亚烷氧基,且在烷基,烯基,炔 基和杂环基情况下是氧代的; R 5 选自 R 6 选自=O和=S; R 7 是C 2-7 亚烷基; R 8 选自氢,烷基,烷氧基亚烷基,和芳基亚烷基; R 9 选自氢和烷基; R 10 是C 3-8 亚烷基; A选自-O-,-C(O)-,-S(O) 0-2 -,-CH 2 -,和-N(R 4 )-; Q选自键,-C(R 6 )-,-C(R 6 )-C(R 6 )-,-S(O) 2 -,-C(R 6 )-N(R 8 )-W-, -S(O) 2 -N(R 8 )-,-C(R 6 )-O-,和-C(R 6 )-N(OR 9 )-; V选自-C(R 6 )-,-O-C(R 6 )-,-N(R 8 )-C(R 6 )-,和-S(O) 2 -; W选自键,-C(O)-,和-S(O) 2 -;和 a和b独立地是1~6的整数,条件是a+b≤7。
    37: 如权利要求30,32,或33中任一项所述的化合物或盐,其中 R 1 是直链或支链C 1~4 烷基,芳基,或含有一个或两个杂原子的5~10元 杂芳基,其中烷基,芳基,或杂芳基可以是未取代的或被一个或多个 取代基所取代。
    38: 如权利要求32~36,或从属于权利要求32或33的37中任一 项所述的化合物或盐,其中R 2 是氢,烷基,羟基亚烷基,或烷氧基亚 烷基。
    39: 如权利要求30~38中任一项所述的化合物或盐,其中X 1-1 和 X 1-2 独立地选自C 2-7 亚烷基。
    40: 如权利要求30~39中任一项所述的化合物或盐,其中n是0。

    说明书


    砜取代的咪唑环醚

        相关申请

        本申请要求在2003年12月4日提交的美国临时申请60/526,772的优先权,在此引入该申请作为参考。

        背景

        在20世纪50代,1H-咪唑并[4,5-c]喹啉环系被开发,并合成了可能用作抗疟药的1-(6-甲氧基-8-喹啉基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉。随后,合成各种取代的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉被报道。例如,合成了可能用作抗痉挛和心血管药的化合物1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉。此外,报道了几种2-氧代咪唑并[4,5-c]喹啉。

        某些1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺及其1-和2-取代的衍生物后来发现可用作抗病毒药,支气管扩张剂和免疫调节剂。随后,合成了某些取代的1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺,喹啉-4-胺,四氢喹啉-4-胺,萘啶-4-胺,和四氢萘啶-4-胺化合物及某些类似的噻唑并和唑并化合物,并发现它们可用作免疫反应调节剂(IRM),这使它们可用于治疗各种疾病。

        这样持续需要能够通过诱导细胞因子生物合成或其他机理来调节免疫反应的化合物,并对其持续产生兴趣。

        概述

        本发明提供一类用于诱导动物中细胞因子生物合成的新化合物。这类化合物具有下式I:

        和,更具体而言,下式Ia的化合物:

        其中A″,R″,R1,R2,X1-1,X1-2,和Z按如下所定义的。

        由于式I和式Ia的化合物具有诱导细胞因子生物合成的能力(例如,诱导至少一种细胞因子的合成),并且当给药至动物时具有调节免疫反应的能力,因此被用作免疫反应调节剂(IRM)。这使得该化合物可用于治疗各种病症,如病毒性疾病和肿瘤,这些病症都响应于免疫反应中的变化。

        本发明提供含有有效量的式I或式Ia的化合物的药物组合物,及通过将有效量的式I化合物给予至动物,来诱导动物中细胞因子生物合成,治疗动物中病毒性传染和/或治疗动物中肿瘤性转化疾病的方法。

        此外,本发明提供合成式I和式Ia化合物及用于合成这些化合物的中间体的方法。

        本文中,″一种(a)″、″一种(an)″、″这种(the)″、″至少一种″及″一种或多种″可互换使用。

        说明书和权利要求书中的术语″包括″及其变体不是限制意义。

        本发明的上面概述不意图说明本发明每个公开的实施方案或每个实施方式。下面的说明书更特别地阐明了这些示例性实施方案。在本申请的多个地方,实施例也提供了指导作用,这些实施例可以按各种组合方式使用。在每个例子中,列出的内容仅是代表性的,不应该解释为限制内容。

        发明示例性实施方案详细说明

        本发明提供式I~IVa的化合物:

        以及下式V,VI,VIII,IX,XXIIIa,XXIVa,和XXV的中间体:

        其中A″,R″,R1,R2,R,RA,T,X1-1,X1-2,Z,m,和n按如下所定义的。

        在一个实施方案中,本发明提供下式I的化合物或其药物可接受的盐:

        其中:

        X1-1和X1-2独立地选自C1-10亚烷基,C4-10亚烯基,和C4-10亚炔基;其中亚烯基和亚炔基的末端碳原子是四面体的;

        Z是选自-S-,-S(O)-,和-S(O)2-;

        R1选自:

        C1-10烷基,

        C2-10烯基,

        C2-10炔基,

        芳基,

        芳基-C1-10亚烷基,

        芳氧基-C1-10亚烷基,

        C1-10烷基亚芳基,

        杂芳基,

        杂芳基-C1-10亚烷基,

        杂芳氧基-C1-10亚烷基,

        C1-10烷基亚杂芳基,

        杂环基,

        杂环基-C1-10亚烷基,和

        被一个或多个取代基取代的C1-10烷基,C2-10烯基,C2-10炔基,芳基,芳基-C1-10亚烷基,芳氧基-C1-10亚烷基,C1-10烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基-C1-10亚烷基,杂芳氧基-C1-10亚烷基,C1-10烷基亚杂芳基,杂环基,和杂环基-C1-10亚烷基,所述取代基独立地选自C1-10烷基,C1-10烷氧基,羟基-C1-10烷基,卤代-C1-10烷基,卤代-C1-10烷氧基,卤素,硝基,羟基,氰基,芳基,芳氧基,杂芳基,杂芳氧基,杂环基,氨基,C1-10烷基氨基,二(C1-10烷基)氨基,且在C1-10烷基,C2-10烯基,C2-10炔基,和杂环基的情况下是氧代的;其中杂芳基,C1-10烷基亚杂芳基,和杂环基通过碳原子与Z连接;

        A″是稠合芳环或含有选自N和S的一个杂原子的杂芳环,其中芳环或杂芳环是未取代的或被一个或多个R基团所取代,或稠合5~7元饱和环,可选择地含有选自N和S的一个杂原子,是未取代的或被一个或多个RA基团所取代;

        每个R独立地选自烷基,烷氧基,羟基,氟和三氟甲基;

        每个RA独立地选自卤素,羟基,烷基,烯基,卤代烷基,烷氧基,烷基硫,和-N(R9)2;

        R9选自氢和烷基;和

        R″是氢或非干扰取代基。

        在一个实施方案中,本发明提供下式Ia的化合物或其药物可接受的盐:

        其中:

        X1-1和X1-2独立地选自C1-10亚烷基,C4-10亚烯基,和C4-10亚炔基;其中亚烯基和亚炔基的末端碳原子是四面体的;

        Z是选自-S-,-S(O)-,和-S(O)2-;

        R1选自:

        C1-10烷基,

        C2-10烯基,

        C2-10炔基,

        芳基,

        芳基-C1-10亚烷基,

        芳氧基-C1-10亚烷基,

        C1-10烷基亚芳基,

        杂芳基,

        杂芳基-C1-10亚烷基,

        杂芳氧基-C1-10亚烷基,

        C1-10烷基亚杂芳基,

        杂环基,

        杂环基-C1-10亚烷基,和

        被一个或多个取代基取代的C1-10烷基,C2-10烯基,C2-10炔基,芳基,芳基-C1-10亚烷基,芳氧基-C1-10亚烷基,C1-10烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基-C1-10亚烷基,杂芳氧基-C1-10亚烷基,C1-10烷基亚杂芳基,杂环基,和杂环基-C1-10亚烷基,所述取代基独立地选自C1-10烷基,C1-10烷氧基,羟基-C1-10烷基,卤代-C1-10烷基,卤代-C1-10烷氧基,卤素,硝基,羟基,氰基,芳基,芳氧基,杂芳基,杂芳氧基,杂环基,氨基,C1-10烷基氨基,二(C1-10烷基)氨基,且在C1-10烷基,C2-10烯基,C2-10炔基,和杂环基的情况下是氧代的;其中杂芳基,C1-10烷基亚杂芳基,和杂环基通过碳原子与Z连接;

        A″是稠合芳环或含有选自N和S的一个杂原子的杂芳环,其中芳环或杂芳环是未取代的或被一个或多个R基团所取代,或稠合5~7元饱和环,可选择地含有选自N和S的一个杂原子,是未取代的或被一个或多个RA基团所取代;

        每个R独立地选自烷基,烷氧基,羟基,氟和三氟甲基;

        每个RA独立地选自卤素,羟基,烷基,烯基,卤代烷基,烷氧基,烷基硫,和-N(R9)2;

        R2选自:

        -R4,

        -X-R4,

        -X-Y-R4,和

        -X-R5,

        X选自亚烷基,亚烯基,亚炔基,亚芳基,亚杂芳基,和亚杂环基,其中亚烷基,亚烯基,和亚炔基可选择地插入有亚芳基,亚杂芳基,或亚杂环基或者以其终止,和可选择地插入有一个或多个-O-基团;

        Y选自:

        -O-,

        -S(O)0-2-,

        -S(O)2-N(R8)-,

        -C(R6)-,

        -C(R6)-O-,

        -O-C(R6)-,

        -O-C(O)-O-,

        -N(R8)-Q-,

        -C(R6)-N(R8)-,

        -O-C(R6)-N(R8)-,

        -C(R6)-N(OR9)-,

        和

        R4选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亚烷基,芳氧基亚烷基,烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基亚烷基,杂芳氧基亚烷基,烷基亚杂芳基,和杂环基,其中烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亚烷基,芳氧基亚烷基,烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基亚烷基,杂芳氧基亚烷基,烷基亚杂芳基,和杂环基可以是未取代的,或者可以被一个或多个取代基所取代,所述取代基独立地选自烷基,烷氧基,羟烷基,卤代烷基,卤代烷氧基,卤素,硝基,羟基,巯基,氰基,芳基,芳氧基,芳基亚烷氧基,杂芳基,杂芳氧基,杂芳基亚烷氧基,杂环基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,(二烷基氨基)亚烷氧基,且在烷基,烯基,炔基和杂环基情况下是氧代的;

        R5选自

        和

        R6选自=O和=S;

        R7是C2-7亚烷基;

        R8选自氢,烷基,烷氧基亚烷基,和芳基亚烷基;

        R9选自氢和烷基;

        R10是C3-8亚烷基;

        A选自-O-,-C(O)-,-S(O)0-2-,-CH2-,和-N(R4)-;

        Q选自键,-C(R6)-,-C(R6)-C(R6)-,-S(O)2-,-C(R6)-N(R8)-W-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-O-,和-C(R6)-N(OR9)-;

        V选自-C(R6)-,-O-C(R6)-,-N(R8)-C(R6)-,和-S(O)2-;

        W选自键,-C(O)-,和-S(O)2-;和

        a和b独立地是1~6的整数,条件是a+b≤7。

        在一个实施方案中,本发明提供下式II的化合物或其药物可接受的盐:

        其中:

        X1-1和X1-2独立地选自C1-10亚烷基,C4-10亚烯基,和C4-10亚炔基;其中亚烯基和亚炔基的末端碳原子是四面体的;

        Z是选自-S-,-S(O)-,和-S(O)2-;

        R1选自:

        C1-10烷基,

        C2-10烯基,

        C2-10炔基,

        芳基,

        芳基-C1-10亚烷基,

        芳氧基-C1-10亚烷基,

        C1-10烷基亚芳基,

        杂芳基,

        杂芳基-C1-10亚烷基,

        杂芳氧基-C1-10亚烷基,

        C1-10烷基亚杂芳基,

        杂环基,

        杂环基-C1-10亚烷基,和

        被一个或多个取代基取代的C1-10烷基,C2-10烯基,C2-10炔基,芳基,芳基-C1-10亚烷基,芳氧基-C1-10亚烷基,C1-10烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基-C1-10亚烷基,杂芳氧基-C1-10亚烷基,C1-10烷基亚杂芳基,杂环基,和杂环基-C1-10亚烷基,所述取代基独立地选自C1-10烷基,C1-10烷氧基,羟基-C1-10烷基,卤代-C1-10烷基,卤代-C1-10烷氧基,卤素,硝基,羟基,氰基,芳基,芳氧基,杂芳基,杂芳氧基,杂环基,氨基,C1-10烷基氨基,二(C1-10烷基)氨基,且在C1-10烷基,C2-10烯基,C2-10炔基,和杂环基的情况下是氧代的;其中杂芳基,C1-10烷基亚杂芳基,和杂环基通过碳原子与Z连接;

        R选自烷基,烷氧基,羟基,氟和三氟甲基;

        n是0~4;和

        R″是氢或非干扰取代基。

        在一个实施方案中,本发明提供下式IIa的化合物或其药物可接受的盐:

        其中:

        X1-1和X1-2独立地选自C1-10亚烷基,C4-10亚烯基,和C4-10亚炔基;其中亚烯基和亚炔基的末端碳原子是四面体的;

        Z是选自-S-,-S(O)-,和-S(O)2-;

        R1选自:

        C1-10烷基,

        C2-10烯基,

        C2-10炔基,

        芳基,

        芳基-C1-10亚烷基,

        芳氧基-C1-10亚烷基,

        C1-10烷基亚芳基,

        杂芳基,

        杂芳基-C1-10亚烷基,

        杂芳氧基-C1-10亚烷基,

        C1-10烷基亚杂芳基,

        杂环基,

        杂环基-C1-10亚烷基,和

        被一个或多个取代基取代的C1-10烷基,C2-10烯基,C2-10炔基,芳基,芳基-C1-10亚烷基,芳氧基-C1-10亚烷基,C1-10烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基-C1-10亚烷基,杂芳氧基-C1-10亚烷基,C1-10烷基亚杂芳基,杂环基,和杂环基-C1-10亚烷基,所述取代基独立地选自C1-10烷基,C1-10烷氧基,羟基-C1-10烷基,卤代-C1-10烷基,卤代-C1-10烷氧基,卤素,硝基,羟基,氰基,芳基,芳氧基,杂芳基,杂芳氧基,杂环基,氨基,C1-10烷基氨基,二(C1-10烷基)氨基,且在C1-10烷基,C2-10烯基,C2-10炔基,和杂环基的情况下是氧代的;其中杂芳基,C1-10烷基亚杂芳基,和杂环基通过碳原子与Z连接;

        R选自烷基,烷氧基,羟基,氟和三氟甲基;

        n是0~4;

        R2选自:

        -R4,

        -X-R4,

        -X-Y-R4,和

        -X-R5,

        X选自亚烷基,亚烯基,亚炔基,亚芳基,亚杂芳基,和亚杂环基,其中亚烷基,亚烯基,和亚炔基可选择地插入有亚芳基,亚杂芳基,或亚杂环基或者以其终止,和可选择地插入有一个或多个-O-基团;

        Y选自:

        -O-,

        -S(O)0-2-,

        -S(O)2-N(R8)-,

        -C(R6)-,

        -C(R6)-O-,

        -O-C(R6)-,

        -O-C(O)-O-,

        -N(R8)-Q-,

        -C(R6)-N(R8)-,

        -O-C(R6)-N(R8)-,

        -C(R6)-N(OR9)-,

        和

        R4选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亚烷基,芳氧基亚烷基,烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基亚烷基,杂芳氧基亚烷基,烷基亚杂芳基,和杂环基,其中烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亚烷基,芳氧基亚烷基,烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基亚烷基,杂芳氧基亚烷基,烷基亚杂芳基,和杂环基可以是未取代的,或者可以被一个或多个取代基所取代,所述取代基独立地选自烷基,烷氧基,羟烷基,卤代烷基,卤代烷氧基,卤素,硝基,羟基,巯基,氰基,芳基,芳氧基,芳基亚烷氧基,杂芳基,杂芳氧基,杂芳基亚烷氧基,杂环基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,(二烷基氨基)亚烷氧基,且在烷基,烯基,炔基和杂环基情况下是氧代的;

        R5选自

        和

        R6选自=O和=S;

        R7是C2-7亚烷基;

        R8选自氢,烷基,烷氧基亚烷基,和芳基亚烷基;

        R9选自氢和烷基;

        R10是C3-8亚烷基;

        A选自-O-,-C(O)-,-S(O)0-2-,-CH2-,和-N(R4)-;

        Q选自键,-C(R6)-,-C(R6)-C(R6)-,-S(O)2-,-C(R6)-N(R8)-W-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-O-,和-C(R6)-N(OR9)-;

        V选自-C(R6)-,-O-C(R6)-,-N(R8)-C(R6)-,和-S(O)2-;

        W选自键,-C(O)-,和-S(O)2-;和

        a和b独立地是1~6的整数,条件是a+b≤7。

        在一个实施方案中,本发明提供下式IIa的化合物或其药物可接受的盐:

        其中:

        X1-1和X1-2独立地选自C1-10亚烷基,C4-10亚烯基,和C4-10亚炔基;其中亚烯基和亚炔基的末端碳原子是四面体的;

        Z是选自-S-,-S(O)-,和-S(O)2-;

        R1选自:

        C1-10烷基,

        C2-10烯基,

        C2-10炔基,

        芳基,

        芳基-C1-10亚烷基,

        芳氧基-C1-10亚烷基,

        C1-10烷基亚芳基,

        杂芳基,

        杂芳基-C1-10亚烷基,

        杂芳氧基-C1-10亚烷基,

        C1-10烷基亚杂芳基,

        杂环基,

        杂环基-C1-10亚烷基,和

        被一个或多个取代基取代的C1-10烷基,C2-10烯基,C2-10炔基,芳基,芳基-C1-10亚烷基,芳氧基-C1-10亚烷基,C1-10烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基-C1-10亚烷基,杂芳氧基-C1-10亚烷基,C1-10烷基亚杂芳基,杂环基,和杂环基-C1-10亚烷基,所述取代基独立地选自C1-10烷基,C1-10烷氧基,羟基-C1-10烷基,卤代-C1-10烷基,卤代-C1-10烷氧基,卤素,硝基,羟基,氰基,芳基,芳氧基,杂芳基,杂芳氧基,杂环基,氨基,C1-10烷基氨基,二(C1-10烷基)氨基,且在C1-10烷基,C2-10烯基,C2-10炔基,和杂环基的情况下是氧代的;其中杂芳基,C1-10烷基亚杂芳基,和杂环基通过碳原子与Z连接;

        R选自烷基,烷氧基,羟基,氟和三氟甲基;

        n是0~4;

        R2选自:

        -R4,

        -X-R4,

        -X-Y-R4,和

        -X-R5,

        X选自亚烷基,亚烯基,亚炔基,亚芳基,亚杂芳基,和亚杂环基,其中亚烷基,亚烯基,和亚炔基可选择地插入有亚芳基,亚杂芳基,或亚杂环基或者以其终止,和可选择地插入有一个或多个-O-基团;

        Y选自:

        -S(O)0-2-,

        -S(O)2-N(R8)-,

        -C(R6)-,

        -C(R6)-O-,

        -O-C(R6)-,

        -O-C(O)-O-,

        -N(R8)-Q-,

        -C(R6)-N(R8)-,

        -O-C(R6)-N(R8)-,?

        -C(R6)-N(OR9)-,

        和

        R4选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亚烷基,芳氧基亚烷基,烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基亚烷基,杂芳氧基亚烷基,烷基亚杂芳基,和杂环基,其中烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亚烷基,芳氧基亚烷基,烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基亚烷基,杂芳氧基亚烷基,烷基亚杂芳基,和杂环基可以是未取代的,或者可以被一个或多个取代基所取代,所述取代基独立地选自烷基,烷氧基,羟烷基,卤代烷基,卤代烷氧基,卤素,硝基,羟基,巯基,氰基,芳基,芳氧基,芳基亚烷氧基,杂芳基,杂芳氧基,杂芳基亚烷氧基,杂环基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,(二烷基氨基)亚烷氧基,且在烷基,烯基,炔基和杂环基情况下是氧代的;

        R5选自

        和

        R6选自=O和=S;

        R7是C2-7亚烷基;

        R8选自氢,烷基,烷氧基亚烷基,和芳基亚烷基;

        R9选自氢和烷基;

        R10是C3-8亚烷基;

        A选自-O-,-C(O)-,-S(O)0-2-,-CH2-,和-N(R4)-;

        Q选自键,-C(R6)-,-C(R6)-C(R6)-,-S(O)2-,-C(R6)-N(R8)-W-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-O-,和-C(R6)-N(OR9)-;

        V选自-C(R6)-,-O-C(R6)-,-N(R8)-C(R6)-,和-S(O)2-;

        W选自键,-C(O)-,和-S(O)2-;和

        a和b独立地是1~6的整数,条件是a+b≤7。

        在一个实施方案中,本发明提供下式III的化合物或其药物可接受的盐:

        其中:

        X1-1和X1-2独立地选自C1-10亚烷基,C4-10亚烯基,和C4-10亚炔基;其中亚烯基和亚炔基的末端碳原子是四面体的;

        Z是选自-S-,-S(O)-,和-S(O)2-;

        R1选自:

        C1-10烷基,

        C2-10烯基,

        C2-10炔基,

        芳基,

        芳基-C1-10亚烷基,

        芳氧基-C1-10亚烷基,

        C1-10烷基亚芳基,

        杂芳基,

        杂芳基-C1-10亚烷基,

        杂芳氧基-C1-10亚烷基,

        C1-10烷基亚杂芳基,

        杂环基,

        杂环基-C1-10亚烷基,和

        被一个或多个取代基取代的C1-10烷基,C2-10烯基,C2-10炔基,芳基,芳基-C1-10亚烷基,芳氧基-C1-10亚烷基,C1-10烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基-C1-10亚烷基,杂芳氧基-C1-10亚烷基,C1-10烷基亚杂芳基,杂环基,和杂环基-C1-10亚烷基,所述取代基独立地选自C1-10烷基,C1-10烷氧基,羟基-C1-10烷基,卤代-C1-10烷基,卤代-C1-10烷氧基,卤素,硝基,羟基,氰基,芳基,芳氧基,杂芳基,杂芳氧基,杂环基,氨基,C1-10烷基氨基,二(C1-10烷基)氨基,且在C1-10烷基,C2-10烯基,C2-10炔基,和杂环基的情况下是氧代的;其中杂芳基,C1-10烷基亚杂芳基,和杂环基通过碳原子与Z连接;

        RA选自:

        卤素,

        羟基,

        烷基,

        烯基,

        卤代烷基,

        烷氧基,

        烷基硫,和

        -N(R9)2;

        n是0~4;和

        R″是氢或非干扰取代基。

        在一个实施方案中,本发明提供下式IIIa的化合物或其药物可接受的盐:

        其中:

        X1-1和X1-2独立地选自C1-10亚烷基,C4-10亚烯基,和C4-10亚炔基;其中亚烯基和亚炔基的末端碳原子是四面体的;

        Z是选自-S-,-S(O)-,和-S(O)2-;

        R1选自:

        C1-10烷基,

        C2-10烯基,

        C2-10炔基,

        芳基,

        芳基-C1-10亚烷基,

        芳氧基-C1-10亚烷基,

        C1-10烷基亚芳基,

        杂芳基,

        杂芳基-C1-10亚烷基,

        杂芳氧基-C1-10亚烷基,

        C1-10烷基亚杂芳基,

        杂环基,

        杂环基-C1-10亚烷基,和

        被一个或多个取代基取代的C1-10烷基,C2-10烯基,C2-10炔基,芳基,芳基-C1-10亚烷基,芳氧基-C1-10亚烷基,C1-10烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基-C1-10亚烷基,杂芳氧基-C1-10亚烷基,C1-10烷基亚杂芳基,杂环基,和杂环基-C1-10亚烷基,所述取代基独立地选自C1-10烷基,C1-10烷氧基,羟基-C1-10烷基,卤代-C1-10烷基,卤代-C1-10烷氧基,卤素,硝基,羟基,氰基,芳基,芳氧基,杂芳基,杂芳氧基,杂环基,氨基,C1-10烷基氨基,二(C1-10烷基)氨基,且在C1-10烷基,C2-10烯基,C2-10炔基,和杂环基的情况下是氧代的;其中杂芳基,C1-10烷基亚杂芳基,和杂环基通过碳原子与Z连接;

        RA选自:

        卤素,

        羟基,

        烷基,

        烯基,

        卤代烷基,

        烷氧基,

        烷基硫,和

        -N(R9)2;

        n是0~4;

        R2选自:

        -R4,

        -X-R4,

        -X-Y-R4,和

        -X-R5,

        X选自亚烷基,亚烯基,亚炔基,亚芳基,亚杂芳基,和亚杂环基,其中亚烷基,亚烯基,和亚炔基可选择地插入有亚芳基,亚杂芳基,或亚杂环基或者以其终止,和可选择地插入有一个或多个-O-基团;

        Y选自:

        -O-,

        -S(O)0-2-,

        -S(O)2-N(R8)-,

        -C(R6)-,

        -C(R6)-O-,

        -O-C(R6)-,

        -O-C(O)-O-,

        -N(R8)-Q-,

        -C(R6)-N(R8)-,

        -O-C(R6)-N(R8)-,

        -C(R6)-N(OR9)-,

        和

        R4选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亚烷基,芳氧基亚烷基,烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基亚烷基,杂芳氧基亚烷基,烷基亚杂芳基,和杂环基,其中烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亚烷基,芳氧基亚烷基,烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基亚烷基,杂芳氧基亚烷基,烷基亚杂芳基,和杂环基可以是未取代的,或者可以被一个或多个取代基所取代,所述取代基独立地选自烷基,烷氧基,羟烷基,卤代烷基,卤代烷氧基,卤素,硝基,羟基,巯基,氰基,芳基,芳氧基,芳基亚烷氧基,杂芳基,杂芳氧基,杂芳基亚烷氧基,杂环基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,(二烷基氨基)亚烷氧基,且在烷基,烯基,炔基和杂环基情况下是氧代的;

        R5选自

        和

        R6选自=O和=S;

        R7是C2-7亚烷基;

        R8选自氢,烷基,烷氧基亚烷基,和芳基亚烷基;

        R9选自氢和烷基;

        R10是C3-8亚烷基;

        A选自-O-,-C(O)-,-S(O)0-2-,-CH2-,和-N(R4)-;

        Q选自键,-C(R6)-,-C(R6)-C(R6)-,-S(O)2-,-C(R6)-N(R8)-W-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-O-,和-C(R6)-N(OR9)-;

        V选自-C(R6)-,-O-C(R6)-,-N(R8)-C(R6)-,和-S(O)2-;

        W选自键,-C(O)-,和-S(O)2-;和

        a和b独立地是1~6的整数,条件是a+b≤7。

        在一个实施方案中,本发明提供下式IIIa的化合物或其药物可接受的盐:

        其中:

        X1-1和X1-2独立地选自C1-10亚烷基,C4-10亚烯基,和C4-10亚炔基;其中亚烯基和亚炔基的末端碳原子是四面体的;

        Z是选自-S-,-S(O)-,和-S(O)2-;

        R1选自:

        C1-10烷基,

        C2-10烯基,

        C2-10炔基,

        芳基,

        芳基-C1-10亚烷基,

        芳氧基-C1-10亚烷基,

        C1-10烷基亚芳基,

        杂芳基,

        杂芳基-C1-10亚烷基,

        杂芳氧基-C1-10亚烷基,

        C1-10烷基亚杂芳基,

        杂环基,

        杂环基-C1-10亚烷基,和

        被一个或多个取代基取代的C1-10烷基,C2-10烯基,C2-10炔基,芳基,芳基-C1-10亚烷基,芳氧基-C1-10亚烷基,C1-10烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基-C1-10亚烷基,杂芳氧基-C1-10亚烷基,C1-10烷基亚杂芳基,杂环基,和杂环基-C1-10亚烷基,所述取代基独立地选自C1-10烷基,C1-10烷氧基,羟基-C1-10烷基,卤代-C1-10烷基,卤代-C1-10烷氧基,卤素,硝基,羟基,氰基,芳基,芳氧基,杂芳基,杂芳氧基,杂环基,氨基,C1-10烷基氨基,二(C1-10烷基)氨基,且在C1-10烷基,C2-10烯基,C2-10炔基,和杂环基的情况下是氧代的;其中杂芳基,C1-10烷基亚杂芳基,和杂环基通过碳原子与Z连接;

        RA选自:

        卤素,

        羟基,

        烷基,

        烯基,

        卤代烷基,

        烷氧基,

        烷基硫,和

        -N(R9)2;

        n是0~4;

        R2选自:

        -R4,

        -X-R4,

        -X-Y-R4,和

        -X-R5,

        X选自亚烷基,亚烯基,亚炔基,亚芳基,亚杂芳基,和亚杂环基,其中亚烷基,亚烯基,和亚炔基可选择地插入有亚芳基,亚杂芳基,或亚杂环基或者以其终止,和可选择地插入有一个或多个-O-基团;

        Y选自:

        -S(O)0-2-,

        -S(O)2-N(R8)-,

        -C(R6)-,

        -C(R6)-O-,

        -O-C(R6)-,

        -O-C(O)-O-,

        -N(R8)-Q-,

        -C(R6)-N(R8)-,

        -O-C(R6)-N(R8)-,

        -C(R6)-N(OR9)-,

        和

        R4选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亚烷基,芳氧基亚烷基,烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基亚烷基,杂芳氧基亚烷基,烷基亚杂芳基,和杂环基,其中烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亚烷基,芳氧基亚烷基,烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基亚烷基,杂芳氧基亚烷基,烷基亚杂芳基,和杂环基可以是未取代的,或者可以被一个或多个取代基所取代,所述取代基独立地选自烷基,烷氧基,羟烷基,卤代烷基,卤代烷氧基,卤素,硝基,羟基,巯基,氰基,芳基,芳氧基,芳基亚烷氧基,杂芳基,杂芳氧基,杂芳基亚烷氧基,杂环基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,(二烷基氨基)亚烷氧基,且在烷基,烯基,炔基和杂环基情况下是氧代的;

        R5选自

        和

        R6选自=O和=S;

        R7是C2-7亚烷基;

        R8选自氢,烷基,烷氧基亚烷基,和芳基亚烷基;

        R9选自氢和烷基;

        R10是C3-8亚烷基;

        A选自-O-,-C(O)-,-S(O)0-2-,-CH2-,和-N(R4)-;

        Q选自键,-C(R6)-,-C(R6)-C(R6)-,-S(O)2-,-C(R6)-N(R8)-W-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-O-,和-C(R6)-N(OR9)-;

        V选自-C(R6)-,-O-C(R6)-,-N(R8)-C(R6)-,和-S(O)2-;

        W选自键,-C(O)-,和-S(O)2-;和

        a和b独立地是1~6的整数,条件是a+b≤7。

        在一个实施方案中,本发明提供下式IV的化合物或其药物可接受的盐:

        其中:

        X1-1和X1-2独立地选自C1-10亚烷基,C4-10亚烯基,和C4-10亚炔基;其中亚烯基和亚炔基的末端碳原子是四面体的;

        Z是选自-S-,-S(O)-,和-S(O)2-;

        R1选自:

        C1-10烷基,

        C2-10烯基,

        C2-10炔基,

        芳基,

        芳基-C1-10亚烷基,

        芳氧基-C1-10亚烷基,

        C1-10烷基亚芳基,

        杂芳基,

        杂芳基-C1-10亚烷基,

        杂芳氧基-C1-10亚烷基,

        C1-10烷基亚杂芳基,

        杂环基,

        杂环基-C1-10亚烷基,和

        被一个或多个取代基取代的C1-10烷基,C2-10烯基,C2-10炔基,芳基,芳基-C1-10亚烷基,芳氧基-C1-10亚烷基,C1-10烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基-C1-10亚烷基,杂芳氧基-C1-10亚烷基,C1-10烷基亚杂芳基,杂环基,和杂环基-C1-10亚烷基,所述取代基独立地选自C1-10烷基,C1-10烷氧基,羟基-C1-10烷基,卤代-C1-10烷基,卤代-C1-10烷氧基,卤素,硝基,羟基,氰基,芳基,芳氧基,杂芳基,杂芳氧基,杂环基,氨基,C1-10烷基氨基,二(C1-10烷基)氨基,且在C1-10烷基,C2-10烯基,C2-10炔基,和杂环基的情况下是氧代的;其中杂芳基,C1-10烷基亚杂芳基,和杂环基通过碳原子与Z连接;

        R选自烷基,烷氧基,羟基,氟和三氟甲基;

        m是0~3;和

        R″是氢或非干扰取代基。

        在一个实施方案中,本发明提供下式IVa的化合物或其药物可接受的盐:

        其中:

        X1-1和X1-2独立地选自C1-10亚烷基,C4-10亚烯基,和C4-10亚炔基;其中亚烯基和亚炔基的末端碳原子是四面体的;

        Z是选自-S-,-S(O)-,和-S(O)2-;

        R1选自:

        C1-10烷基,

        C2-10烯基,

        C2-10炔基,

        芳基,

        芳基-C1-10亚烷基,

        芳氧基-C1-10亚烷基,

        C1-10烷基亚芳基,

        杂芳基,

        杂芳基-C1-10亚烷基,

        杂芳氧基-C1-10亚烷基,

        C1-10烷基亚杂芳基,

        杂环基,

        杂环基-C1-10亚烷基,和

        被一个或多个取代基取代的C1-10烷基,C2-10烯基,C2-10炔基,芳基,芳基-C1-10亚烷基,芳氧基-C1-10亚烷基,C1-10烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基-C1-10亚烷基,杂芳氧基-C1-10亚烷基,C1-10烷基亚杂芳基,杂环基,和杂环基-C1-10亚烷基,所述取代基独立地选自C1-10烷基,C1-10烷氧基,羟基-C1-10烷基,卤代-C1-10烷基,卤代-C1-10烷氧基,卤素,硝基,羟基,氰基,芳基,芳氧基,杂芳基,杂芳氧基,杂环基,氨基,C1-10烷基氨基,二(C1-10烷基)氨基,且在C1-10烷基,C2-10烯基,C2-10炔基,和杂环基的情况下是氧代的;其中杂芳基,C1-10烷基亚杂芳基,和杂环基通过碳原子与Z连接;

        R选自烷基,烷氧基,羟基,氟和三氟甲基;

        m是0~3;

        R2选自:

        -R4,

        -X-R4,

        -X-Y-R4,和

        -X-R5,

        X选自亚烷基,亚烯基,亚炔基,亚芳基,亚杂芳基,和亚杂环基,其中亚烷基,亚烯基,和亚炔基可选择地插入有亚芳基,亚杂芳基,或亚杂环基或者以其终止,和可选择地插入有一个或多个-O-基团;

        Y选自:

        -O-,

        -S(O)0-2-,

        -S(O)2-N(R8)-,

        -C(R6)-,

        -C(R6)-O-,

        -O-C(R6)-,

        -O-C(O)-O-,

        -N(R8)-Q-,

        -C(R6)-N(R8)-,

        -O-C(R6)-N(R8)-,

        -C(R6)-N(OR9)-,

        和

        R4选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亚烷基,芳氧基亚烷基,烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基亚烷基,杂芳氧基亚烷基,烷基亚杂芳基,和杂环基,其中烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亚烷基,芳氧基亚烷基,烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基亚烷基,杂芳氧基亚烷基,烷基亚杂芳基,和杂环基可以是未取代的,或者可以被一个或多个取代基所取代,所述取代基独立地选自烷基,烷氧基,羟烷基,卤代烷基,卤代烷氧基,卤素,硝基,羟基,巯基,氰基,芳基,芳氧基,芳基亚烷氧基,杂芳基,杂芳氧基,杂芳基亚烷氧基,杂环基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,(二烷基氨基)亚烷氧基,且在烷基,烯基,炔基和杂环基情况下是氧代的;

        R5选自

        和

        R6选自=O和=S;

        R7是C2-7亚烷基;

        R8选自氢,烷基,烷氧基亚烷基,和芳基亚烷基;

        R9选自氢和烷基;

        R10是C3-8亚烷基;

        A选自-O-,-C(O)-,-S(O)0-2-,-CH2-,和-N(R4)-;

        Q选自键,-C(R6)-,-C(R6)-C(R6)-,-S(O)2-,-C(R6)-N(R8)-W-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-O-,和-C(R6)-N(OR9)-;

        V选自-C(R6)-,-O-C(R6)-,-N(R8)-C(R6)-,和-S(O)2-;

        W选自键,-C(O)-,和-S(O)2-;和

        a和b独立地是1~6的整数,条件是a+b≤7。

        本发明也提供用于例如制备式I-IIIa的化合物的中间体化合物。在一个实施方案中,本发明提供下式V的化合物或其药物可接受的盐:

        其中:

        T是-NH2或-NO2;

        X1-1和X1-2独立地选自C1-10亚烷基,C4-10亚烯基,和C4-10亚炔基;其中亚烯基和亚炔基的末端碳原子是四面体的;

        R1选自:

        C1-10烷基,

        C2-10烯基,

        C2-10炔基,

        芳基,

        芳基-C1-10亚烷基,

        芳氧基-C1-10亚烷基,

        C1-10烷基亚芳基,

        杂芳基,

        杂芳基-C1-10亚烷基,

        杂芳氧基-C1-10亚烷基,

        C1-10烷基亚杂芳基,

        杂环基,

        杂环基-C1-10亚烷基,和

        被一个或多个取代基取代的C1-10烷基,C2-10烯基,C2-10炔基,芳基,芳基-C1-10亚烷基,芳氧基-C1-10亚烷基,C1-10烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基-C1-10亚烷基,杂芳氧基-C1-10亚烷基,C1-10烷基亚杂芳基,杂环基,和杂环基-C1-10亚烷基,所述取代基独立地选自C1-10烷基,C1-10烷氧基,羟基-C1-10烷基,卤代-C1-10烷基,卤代-C1-10烷氧基,卤素,硝基,羟基,氰基,芳基,芳氧基,杂芳基,杂芳氧基,杂环基,氨基,C1-10烷基氨基,二(C1-10烷基)氨基,且在C1-10烷基,C2-10烯基,C2-10炔基,和杂环基的情况下是氧代的;其中杂芳基,C1-10烷基亚杂芳基,和杂环基通过碳原子与Z连接;

        R选自烷基,烷氧基,羟基,氟和三氟甲基;和

        n是0~4。

        在一个实施方案中,本发明提供下式VI的化合物或其药物可接受的盐:

        其中:

        T是-NH2或-NO2;

        X1-1和X1-2独立地选自C1-10亚烷基,C4-10亚烯基,和C4-10亚炔基;其中亚烯基和亚炔基的末端碳原子是四面体的;

        R选自烷基,烷氧基,羟基,氟和三氟甲基;和

        n是0~4。

        在一个实施方案中,本发明提供下式VIII的化合物或其药物可接受的盐:

        其中:

        X1-1和X1-2独立地选自C1-10亚烷基,C4-10亚烯基,和C4-10亚炔基;其中亚烯基和亚炔基的末端碳原子是四面体的;

        R1选自:

        C1-10烷基,

        C2-10烯基,

        C2-10炔基,

        芳基,

        芳基-C1-10亚烷基,

        芳氧基-C1-10亚烷基,

        C1-10烷基亚芳基,

        杂芳基,

        杂芳基-C1-10亚烷基,

        杂芳氧基-C1-10亚烷基,

        C1-10烷基亚杂芳基,

        杂环基,

        杂环基-C1-10亚烷基,和

        被一个或多个取代基取代的C1-10烷基,C2-10烯基,C2-10炔基,芳基,芳基-C1-10亚烷基,芳氧基-C1-10亚烷基,C1-10烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基-C1-10亚烷基,杂芳氧基-C1-10亚烷基,C1-10烷基亚杂芳基,杂环基,和杂环基-C1-10亚烷基,所述取代基独立地选自C1-10烷基,C1-10烷氧基,羟基-C1-10烷基,卤代-C1-10烷基,卤代-C1-10烷氧基,卤素,硝基,羟基,氰基,芳基,芳氧基,杂芳基,杂芳氧基,杂环基,氨基,C1-10烷基氨基,二(C1-10烷基)氨基,且在C1-10烷基,C2-10烯基,C2-10炔基,和杂环基的情况下是氧代的;其中杂芳基,C1-10烷基亚杂芳基,和杂环基通过碳原子与Z连接;

        R选自烷基,烷氧基,羟基,氟和三氟甲基;和

        n是0~4;

        R2选自:

        -R4,

        -X-R4,

        -X-Y-R4,和

        -X-R5,

        X选自亚烷基,亚烯基,亚炔基,亚芳基,亚杂芳基,和亚杂环基,其中亚烷基,亚烯基,和亚炔基可选择地插入有亚芳基,亚杂芳基,或亚杂环基或者以其终止,和可选择地插入有一个或多个-O-基团;

        Y选自:

        -O-,

        -S(O)0-2-,

        -S(O)2-N(R8)-,

        -C(R6)-,

        -C(R6)-O-,

        -O-C(R6)-,

        -O-C(O)-O-,

        -N(R8)-Q-,

        -C(R6)-N(R8)-,

        -O-C(R6)-N(R8)-,

        -C(R6)-N(OR9)-,

        和

        R4选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亚烷基,芳氧基亚烷基,烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基亚烷基,杂芳氧基亚烷基,烷基亚杂芳基,和杂环基,其中烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亚烷基,芳氧基亚烷基,烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基亚烷基,杂芳氧基亚烷基,烷基亚杂芳基,和杂环基可以是未取代的,或者可以被一个或多个取代基所取代,所述取代基独立地选自烷基,烷氧基,羟烷基,卤代烷基,卤代烷氧基,卤素,硝基,羟基,巯基,氰基,芳基,芳氧基,芳基亚烷氧基,杂芳基,杂芳氧基,杂芳基亚烷氧基,杂环基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,(二烷基氨基)亚烷氧基,且在烷基,烯基,炔基和杂环基情况下是氧代的;

        R5选自

        和

        R6选自=O和=S;

        R7是C2-7亚烷基;

        R8选自氢,烷基,烷氧基亚烷基,和芳基亚烷基;

        R9选自氢和烷基;

        R10是C3-8亚烷基;

        A选自-O-,-C(O)-,-S(O)0-2-,-CH2-,和-N(R4)-;

        Q选自键,-C(R6)-,-C(R6)-C(R6)-,-S(O)2-,-C(R6)-N(R8)-W-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-O-,和-C(R6)-N(OR9)-;

        V选自-C(R6)-,-O-C(R6)-,-N(R8)-C(R6)-,和-S(O)2-;

        W选自键,-C(O)-,和-S(O)2-;和

        a和b独立地是1~6的整数,条件是a+b≤7。

        在一个实施方案中,本发明提供下式IX的化合物或其药物可接受的盐:

        其中:

        X1-1和X1-2独立地选自C1-10亚烷基,C4-10亚烯基,和C4-10亚炔基;其中亚烯基和亚炔基的末端碳原子是四面体的;

        R1选自:

        C1-10烷基,

        C2-10烯基,

        C2-10炔基,

        芳基,

        芳基-C1-10亚烷基,

        芳氧基-C1-10亚烷基,

        C1-10烷基亚芳基,

        杂芳基,

        杂芳基-C1-10亚烷基,

        杂芳氧基-C1-10亚烷基,

        C1-10烷基亚杂芳基,

        杂环基,

        杂环基-C1-10亚烷基,和

        被一个或多个取代基取代的C1-10烷基,C2-10烯基,C2-10炔基,芳基,芳基-C1-10亚烷基,芳氧基-C1-10亚烷基,C1-10烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基-C1-10亚烷基,杂芳氧基-C1-10亚烷基,C1-10烷基亚杂芳基,杂环基,和杂环基-C1-10亚烷基,所述取代基独立地选自C1-10烷基,C1-10烷氧基,羟基-C1-10烷基,卤代-C1-10烷基,卤代-C1-10烷氧基,卤素,硝基,羟基,氰基,芳基,芳氧基,杂芳基,杂芳氧基,杂环基,氨基,C1-10烷基氨基,二(C1-10烷基)氨基,且在C1-10烷基,C2-10烯基,C2-10炔基,和杂环基的情况下是氧代的;其中杂芳基,C1-10烷基亚杂芳基,和杂环基通过碳原子与Z连接;

        R选自烷基,烷氧基,羟基,氟和三氟甲基;和

        n是0~4;

        R2选自:

        -R4,

        -X-R4,

        -X-Y-R4,和

        -X-R5,

        X选自亚烷基,亚烯基,亚炔基,亚芳基,亚杂芳基,和亚杂环基,其中亚烷基,亚烯基,和亚炔基可选择地插入有亚芳基,亚杂芳基,或亚杂环基或者以其终止,和可选择地插入有一个或多个-O-基团;

        Y选自:

        -O-,

        -S(O)0-2-,

        -S(O)2-N(R8)-,

        -C(R6)-,

        -C(R6)-O-,

        -O-C(R6)-,

        -O-C(O)-O-,

        -N(R8)-Q-,

        -C(R6)-N(R8)-,

        -O-C(R6)-N(R8)-,

        -C(R6)-N(OR9)-,

        和

        R4选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亚烷基,芳氧基亚烷基,烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基亚烷基,杂芳氧基亚烷基,烷基亚杂芳基,和杂环基,其中烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亚烷基,芳氧基亚烷基,烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基亚烷基,杂芳氧基亚烷基,烷基亚杂芳基,和杂环基可以是未取代的,或者可以被一个或多个取代基所取代,所述取代基独立地选自烷基,烷氧基,羟烷基,卤代烷基,卤代烷氧基,卤素,硝基,羟基,巯基,氰基,芳基,芳氧基,芳基亚烷氧基,杂芳基,杂芳氧基,杂芳基亚烷氧基,杂环基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,(二烷基氨基)亚烷氧基,且在烷基,烯基,炔基和杂环基情况下是氧代的;

        R5选自

        和

        R6选自=O和=S;

        R7是C2-7亚烷基;

        R8选自氢,烷基,烷氧基亚烷基,和芳基亚烷基;

        R9选自氢和烷基;

        R10是C3-8亚烷基;

        A选自-O-,-C(O)-,-S(O)0-2-,-CH2-,和-N(R4)-;

        Q选自键,-C(R6)-,-C(R6)-C(R6)-,-S(O)2-,-C(R6)-N(R8)-W-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-O-,和-C(R6)-N(OR9)-;

        V选自-C(R6)-,-O-C(R6)-,-N(R8)-C(R6)-,和-S(O)2-;

        W选自键,-C(O)-,和-S(O)2-;和

        a和b独立地是1~6的整数,条件是a+b≤7。

        在一个实施方案中,本发明提供下式XXIIIa的化合物或其药物可接受的盐:

        其中:

        X1-1和X1-2独立地选自C1-10亚烷基,C4-10亚烯基,和C4-10亚炔基;其中亚烯基和亚炔基的末端碳原子是四面体的;

        R选自烷基,烷氧基,羟基,氟和三氟甲基;和

        n是0~4;

        R2选自:

        -R4,

        -X-R4,

        -X-Y-R4,和

        -X-R5,

        X选自亚烷基,亚烯基,亚炔基,亚芳基,亚杂芳基,和亚杂环基,其中亚烷基,亚烯基,和亚炔基可选择地插入有亚芳基,亚杂芳基,或亚杂环基或者以其终止,和可选择地插入有一个或多个-O-基团;

        Y选自:

        -O-,

        -S(O)0-2-,

        -S(O)2-N(R8)-,

        -C(R6)-,

        -C(R6)-O-,

        -O-C(R6)-,

        -O-C(O)-O-,

        -N(R8)-Q-,

        -C(R6)-N(R8)-,

        -O-C(R6)-N(R8)-,

        -C(R6)-N(OR9)-,

        和

        R4选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亚烷基,芳氧基亚烷基,烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基亚烷基,杂芳氧基亚烷基,烷基亚杂芳基,和杂环基,其中烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亚烷基,芳氧基亚烷基,烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基亚烷基,杂芳氧基亚烷基,烷基亚杂芳基,和杂环基可以是未取代的,或者可以被一个或多个取代基所取代,所述取代基独立地选自烷基,烷氧基,羟烷基,卤代烷基,卤代烷氧基,卤素,硝基,羟基,巯基,氰基,芳基,芳氧基,芳基亚烷氧基,杂芳基,杂芳氧基,杂芳基亚烷氧基,杂环基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,(二烷基氨基)亚烷氧基,且在烷基,烯基,炔基和杂环基情况下是氧代的;

        R5选自

        和

        R6选自=O和=S;

        R7是C2-7亚烷基;

        R8选自氢,烷基,烷氧基亚烷基,和芳基亚烷基;

        R9选自氢和烷基;

        R10是C3-8亚烷基;

        A选自-O-,-C(O)-,-S(O)0-2-,-CH2-,和-N(R4)-;

        Q选自键,-C(R6)-,-C(R6)-C(R6)-,-S(O)2-,-C(R6)-N(R8)-W-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-O-,和-C(R6)-N(OR9)-;

        V选自-C(R6)-,-O-C(R6)-,-N(R8)-C(R6)-,和-S(O)2-;

        W选自键,-C(O)-,和-S(O)2-;和

        a和b独立地是1~6的整数,条件是a+b≤7。

        在一个实施方案中,本发明提供下式XXV的化合物或其药物可接受的盐:

        其中:

        X1-1和X1-2独立地选自C1-10亚烷基,C4-10亚烯基,和C4-10亚炔基;其中亚烯基和亚炔基的末端碳原子是四面体的;

        R选自烷基,烷氧基,羟基,氟和三氟甲基;和

        n是0~4;

        R2选自:

        -R4,

        -X-R4,

        -X-Y-R4,和

        -X-R5,

        X选自亚烷基,亚烯基,亚炔基,亚芳基,亚杂芳基,和亚杂环基,其中亚烷基,亚烯基,和亚炔基可选择地插入有亚芳基,亚杂芳基,或亚杂环基或者以其终止,和可选择地插入有一个或多个-O-基团;

        Y选自:

        -O-,

        -S(O)0-2-,

        -S(O)2-N(R8)-,

        -C(R6)-,

        -C(R6)-O-,

        -O-C(R6)-,

        -O-C(O)-O-,

        -N(R8)-Q-,

        -C(R6)-N(R8)-,

        -O-C(R6)-N(R8)-,

        -C(R6)-N(OR9)-,

        和

        R4选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亚烷基,芳氧基亚烷基,烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基亚烷基,杂芳氧基亚烷基,烷基亚杂芳基,和杂环基,其中烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亚烷基,芳氧基亚烷基,烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基亚烷基,杂芳氧基亚烷基,烷基亚杂芳基,和杂环基可以是未取代的,或者可以被一个或多个取代基所取代,所述取代基独立地选自烷基,烷氧基,羟烷基,卤代烷基,卤代烷氧基,卤素,硝基,羟基,巯基,氰基,芳基,芳氧基,芳基亚烷氧基,杂芳基,杂芳氧基,杂芳基亚烷氧基,杂环基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,(二烷基氨基)亚烷氧基,且在烷基,烯基,炔基和杂环基情况下是氧代的;

        R5选自

        和

        R6选自=O和=S;

        R7是C2-7亚烷基;

        R8选自氢,烷基,烷氧基亚烷基,和芳基亚烷基;

        R9选自氢和烷基;

        R10是C3-8亚烷基;

        A选自-O-,-C(O)-,-S(O)0-2-,-CH2-,和-N(R4)-;

        Q选自键,-C(R6)-,-C(R6)-C(R6)-,-S(O)2-,-C(R6)-N(R8)-W-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-O-,和-C(R6)-N(OR9)-;

        V选自-C(R6)-,-O-C(R6)-,-N(R8)-C(R6)-,和-S(O)2-;

        W选自键,-C(O)-,和-S(O)2-;和

        a和b独立地是1~6的整数,条件是a+b≤7。

        在一个实施方案中,本发明提供下式XXIVa的化合物或其药物可接受的盐:

        其中:

        X1-1和X1-2独立地选自C1-10亚烷基,C4-10亚烯基,和C4-10亚炔基;其中亚烯基和亚炔基的末端碳原子是四面体的;

        R选自烷基,烷氧基,羟基,氟和三氟甲基;和

        n是0~4;

        R2选自:

        -R4,

        -X-R4,

        -X-Y-R4,和

        -X-R5,

        X选自亚烷基,亚烯基,亚炔基,亚芳基,亚杂芳基,和亚杂环基,其中亚烷基,亚烯基,和亚炔基可选择地插入有亚芳基,亚杂芳基,或亚杂环基或者以其终止,和可选择地插入有一个或多个-O-基团;

        Y选自:

        -O-,

        -S(O)0-2-,

        -S(O)2-N(R8)-,

        -C(R6)-,

        -C(R6)-O-,

        -O-C(R6)-,

        -O-C(O)-O-,

        -N(R8)-Q-,

        -C(R6)-N(R8)-,

        -O-C(R6)-N(R8)-,

        -C(R6)-N(OR9)-,

        和

        R4选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亚烷基,芳氧基亚烷基,烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基亚烷基,杂芳氧基亚烷基,烷基亚杂芳基,和杂环基,其中烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亚烷基,芳氧基亚烷基,烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基亚烷基,杂芳氧基亚烷基,烷基亚杂芳基,和杂环基可以是未取代的,或者可以被一个或多个取代基所取代,所述取代基独立地选自烷基,烷氧基,羟烷基,卤代烷基,卤代烷氧基,卤素,硝基,羟基,巯基,氰基,芳基,芳氧基,芳基亚烷氧基,杂芳基,杂芳氧基,杂芳基亚烷氧基,杂环基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,(二烷基氨基)亚烷氧基,且在烷基,烯基,炔基和杂环基情况下是氧代的;

        R5选自

        和

        R6选自=O和=S;

        R7是C2-7亚烷基;

        R8选自氢,烷基,烷氧基亚烷基,和芳基亚烷基;

        R9选自氢和烷基;

        R10是C3-8亚烷基;

        A选自-O-,-C(O)-,-S(O)0-2-,-CH2-,和-N(R4)-;

        Q选自键,-C(R6)-,-C(R6)-C(R6)-,-S(O)2-,-C(R6)-N(R8)-W-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-O-,和-C(R6)-N(OR9)-;

        V选自-C(R6)-,-O-C(R6)-,-N(R8)-C(R6)-,和-S(O)2-;

        W选自键,-C(O)-,和-S(O)2-;和

        a和b独立地是1~6的整数,条件是a+b≤7。

        本文中,″非干扰″指包括非干扰取代基的化合物或盐调节一种或多种细胞因子的生物合成的能力不会被非干扰取代基破坏。对于某些实施方案而言,R″是氢或非干扰取代基。示例性非干扰R″基团包括对R2所述的那些。

        本文中,为四面体的碳原子是指与四个原子键合的碳原子,其中四个键中的每一个均是单键。

        本文中,术语″烷基″、″烯基″、″炔基″及前缀″烷-″包括直链和支链基团及环状基团,即环烷基和环烯基及其组合。除非另有所指,这些基团含有1~20个碳原子,其中烯基含有2~20个碳原子,炔基含有2~20个碳原子。在某些实施方案中,这些基团总共有10个碳原子,8个碳原子,6个碳原子,或4个碳原子?;纷椿趴梢允堑セ坊蚨嗷返?,优选具有3-10个环碳原子。示例性的环状基团包括环丙基,环丙基甲基,环戊基,环己基,金刚烷基,取代和未取代的冰片基,降冰片基和降冰片烯基。

        术语″-环(CH2)3-6-″指3~6个碳原子的环烷基的二价形式。在一个实施方案中,″-环(CH2)3-6-″是

        其中p是0~3的整数。

        除非另有所指,″亚烷基(alkylene)″、″亚烯基(alkenylene)″和″亚炔基(alkynylene)″是上述定义的″烷基″、″烯基″和″炔基″的二价形式。当″亚烷基″,″亚烯基″,和″亚炔基″分别被取代时,使用术语″亚烷基(alkylenyl)″,″亚烯基(alkenylenyl)″,″亚炔基(alkynylenyl)″。例如,芳基亚烷基包括与芳基相连的亚烷基部分。

        术语″卤代烷基″包括被一种或多种卤素原子所取代的烷基,包括全氟化基团。对于包括前缀″卤代-″的其他基团也是如此。适合卤代烷基的实例是氯甲基,三氟甲基等。

        本文中,术语″芳基″包括碳环芳香环或环系。芳基实例包括苯基,萘基,联苯基,芴基和茚基。

        除非另有所指,术语″杂原子″指原子O,S,或N。

        术语″杂芳基″包括含有至少一个环杂原子(例如,O,S,N)的芳香环或环系。适合杂芳基包括呋喃基,噻吩基,吡啶基,喹啉基,异喹啉基,吲哚基,异吲哚基,三唑基,吡咯基,四唑基,咪唑基,吡唑基,唑基,噻唑基,苯并呋喃基,苯并硫代苯基,咔唑基,苯并唑基,嘧啶基,苯并咪唑基,喹喔啉基,苯并噻唑基,二氮杂萘基,异唑基,异噻唑基,嘌呤基,喹唑啉基,吡嗪基,1-氧化吡啶基,哒嗪基,三嗪基,四嗪基,二唑基,噻二唑基等。

        术语″杂环基″包括含有至少一个环杂原子(例如,O,S,N)的非芳香环或环系,包括上述杂芳基的所有完全饱和及部分不饱和的衍生物。示例性的杂环基团包括吡咯烷基,四氢呋喃基,吗啉基,硫代吗啉基,哌啶基,哌嗪基,噻唑烷基,咪唑烷基,异噻唑烷基,四氢吡喃基,奎宁环基,高哌啶基(吖潘基(azepanyl)),高哌嗪基(二吖潘基(diazepanyl)),1,3-二氧戊环,吖啶基,二氢异喹啉-(1H-基,八氢异喹啉-(1H)-基,二氢喹啉-(2H)-基,八氢喹啉-(2H)-基,二氢-1H-咪唑基等。当″杂环基″含有氮原子时,杂环基的连接点可以是氮原子。

        术语″亚芳基(arylene)″、″亚杂芳基(heteroarylene)″和″亚杂环基(heterocyclylene)″是上述定义的″芳基″、″杂芳基″和″杂环基″的二价形式。当″亚芳基″,″亚杂芳基″,和″亚杂环基″分别被取代时使用术语亚芳基(arylenyl)″,″亚杂芳基(heteroarylenyl)″和″亚杂环基(heterocyclylenyl)″。例如,烷基亚芳基包括与烷基相连的亚芳基部分。

        术语″稠合芳环″包括稠合碳环芳香环或环系。稠合芳环的实例包括苯并,萘并,芴并,和茚并。在某些实施方案中,稠合芳环是苯并。

        术语″稠合杂芳环″包括含有选自S和N的一个杂原子的5或6元芳环的稠合形式。在某些实施方案中,稠合杂芳环是吡啶并或噻吩并。在某些实施方案中,稠合杂芳环是吡啶并。在这些实施方案的一些中,吡啶并环是

        其中突出的键表示环发生稠合的位置。

        术语″稠合5~7元饱和环″包括除了环发生稠合的键之外完全是饱和键的环。在某些实施方案中,环是环己烯环。在存在一个杂原子(N或S)的某些实施方案中,环是四氢吡啶并或二氢噻吩并。在某些实施方案中,环是四氢吡啶并。在这些实施方案的一些中,环是

        其中突出的键表示环发生稠合的位置。

        当在任何式中,基团(或取代基或变体)出现多于一次时,每个基团(或取代基或变体)独立地被选择,不论是否具体说明。例如,对于式-N(R9)2,每个R9独立地被选择。当存在-N(R8)-C(R6)-N(R8)-基团时,每个R8独立地被选择。

        本发明包括化合物,任何药物可接受形式,包括异构体(例如,非对映异构体和对映异构体),盐,溶剂化物,多晶型等。特别地,如果化合物是光学活性的,那么本发明具体包括每个化合物的对映异构体及对映异构体的外消旋混合物。应该理解,不论是否明确指出(尽管有时,明确指出″盐″),术语″化合物″包括这些形式中的任一种或所有形式。

        本领域所属技术人员可以理解,对于所述的任何化合物而言,在任何实施方案中的下面变体(例如,A″,R″,R1,R2,R,RA,X1-1,X1-2,Z,Q,T,m,和n等)中的每一个都可以与任何实施方案中的任何一个或多个其他变化组合。变体的每种组合也是本发明的实施方案。

        在某些实施方案中,A″是稠合芳环或含有选自N和S的一个杂原子的杂芳环,其中芳环或杂芳环是未取代的或被一个或多个R基团所取代,或稠合5~7元饱和环,可选择地含有选自N和S的一个杂原子,是未取代的或被一个或多个RA基团所取代。

        在某些实施方案中,A″是未取代的或被一个或多个R基团所取代的稠合芳环。在某些实施方案中,稠合芳环是未取代的。

        在某些实施方案中,A″是含有选自N和S的一个杂原子的稠合杂芳环,是未取代的或被一个或多个R基团所取代。在某些实施方案中,稠合杂芳环是未取代的。

        在某些实施方案中,A″是未取代的或被一个或多个RA基团取代的稠合5~7元饱和环。在某些实施方案中,5~7元环是未取代的。

        在某些实施方案中,A″是含有选自N和S的一个杂原子的稠合5~7元饱和环,是未取代的或被一个或多个RA基团所取代。在某些实施方案中,含有一个杂原子的5~7元饱和环是未取代的。

        在某些实施方案中,每个R独立地选自烷基,烷氧基,羟基,氟和三氟甲基。

        在某些实施方案中,每个RA独立地选自卤素,羟基,烷基,烯基,卤代烷基,烷氧基,烷基硫,和-N(R9)2。

        在某些实施方案中,R1选自C1-10烷基,C2-10烯基,C2-10炔基,芳基,芳基-C1-10亚烷基,芳氧基-C1-10亚烷基,C1-10烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基-C1-10亚烷基,杂芳氧基-C1-10亚烷基,C1-10烷基亚杂芳基,杂环基,杂环基-C1-10亚烷基,和被一个或多个取代基取代的C1-10烷基,C2-10烯基,C2-10炔基,芳基,芳基-C1-10亚烷基,芳氧基-C1-10亚烷基,C1-10烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基-C1-10亚烷基,杂芳氧基-C1-10亚烷基,C1-10烷基亚杂芳基,杂环基,和杂环基-C1-10亚烷基,所述取代基独立地选自C1-10烷基,C1-10烷氧基,羟基-C1-10烷基,卤代-C1-10烷基,卤代-C1-10烷氧基,卤素,硝基,羟基,氰基,芳基,芳氧基,杂芳基,杂芳氧基,杂环基,氨基,C1-10烷基氨基,二(C1-10烷基)氨基,且在C1-10烷基,C2-10烯基,C2-10炔基,和杂环基的情况下是氧代的;其中杂芳基,C1-10烷基亚杂芳基,和杂环基通过碳原子与Z连接。

        在某些实施方案中,R1是直链或支链C1~4烷基,芳基,或含有一个或两个杂原子的5~10元杂芳基,其中烷基,芳基,或杂芳基可以是未取代的或被一个或多个取代基所取代,所述取代基独立地选自C1-10烷基,C1-10烷氧基,羟基-C1-10烷基,卤代-C1-10烷基,卤代-C1-10烷氧基,卤素,硝基,羟基,氰基,芳基,芳氧基,杂芳基,杂芳氧基,杂环基,氨基,C1-10烷基氨基,二(C1-10烷基)氨基,且在C1-10烷基,C2-10烯基,C2-10炔基,和杂环基的情况下是氧代的;其中杂芳基,C1-10烷基亚杂芳基,和杂环基通过碳原子与Z连接。

        在某些实施方案中,R1是甲基,乙基,1-丙基,2-丙基,2-甲基丙基,2-羟基-2-甲基丙基,苯基,4-氯苯基,或4-氟苯基。

        在某些实施方案中,R1是甲基,乙基,2-丙基,2-甲基丙基,2-羟基-2-甲基丙基,或苯基。

        在某些实施方案中,R″是氢或非干扰取代基。

        在某些实施方案中,R″选自-R4,-X-R4,-X-Y-R4,和-X-R5。

        在某些实施方案中,R″是氢,烷基,羟基亚烷基,或烷氧基亚烷基。

        在某些实施方案中,R″是氢,C1-4烷基,羟基C1-4亚烷基,或C1-4烷氧基C1-4亚烷基。

        在某些实施方案中,R″是烷基,羟基亚烷基,或烷氧基亚烷基。

        在某些实施方案中,R″是C1-4烷基,羟基C1-4亚烷基,或C1-4烷氧基C1-4亚烷基。

        在某些实施方案中,R″是氢,甲基,乙基,丙基,丁基,2-羟基乙基,羟甲基,2-甲氧基乙基,或乙氧基甲基。

        在某些实施方案中,R″是甲基,乙基,丙基,丁基,2-甲氧基乙基,或乙氧基甲基。

        在某些实施方案中,R2选自-R4,-X-R4,-X-Y-R4,和-X-R5。

        在某些实施方案中,R2是氢,烷基,羟基亚烷基,或烷氧基亚烷基。

        在某些实施方案中,R2是氢,C1-4烷基,羟基C1-4亚烷基,或C1-4烷氧基C1-4亚烷基。

        在某些实施方案中,R2是烷基,或烷氧基亚烷基。

        在某些实施方案中,R2是C1-4烷基,羟基C1-4亚烷基,或C1-4烷氧基C1-4亚烷基。

        在某些实施方案中,R2是C1-4烷基,或C1-4烷氧基C1-4亚烷基。

        在某些实施方案中,R2是氢,甲基,乙基,丙基,丁基,2-羟基乙基,羟甲基,2-甲氧基乙基,或乙氧基甲基。

        在某些实施方案中,R2是甲基,乙基,丙基,丁基,2-甲氧基乙基,或乙氧基甲基。

        在某些实施方案中,X1-1和X1-2独立地选自C2-7亚烷基。

        在某些实施方案中,X1-1和X1-2独立地选自C2-4亚烷基。

        在某些实施方案中,X1-1是-(CH2)2-4-,-CH2-C(CH3)2-,或-CH2-环(CH2)3-6-。

        在某些实施方案中,-环(CH2)3-6-是

        其中p是0~3的整数。

        在某些实施方案中,X1-1是-(CH2)2-4-,或-CH2-C(CH3)2-。

        在某些实施方案中,X1-1是

        其中p是0~3的整数。

        在某些实施方案中,X1-2是-(CH2)2-或-(CH2)3-。

        在某些实施方案中,Z是选自-S-,-S(O)-,和-S(O)2-。

        在某些实施方案中,Z是-S(O)2-。

        在某些实施方案中,Z是-S(O)-。

        在某些实施方案中,Z是-S-。

        在某些实施方案中,m是0~3的整数。

        在某些实施方案中,m是0。

        在某些实施方案中,n是0~4的整数。

        在某些实施方案中,n是0。

        在某些实施方案中,A选自-O-,-C(O)-,-S(O)0-2-,-CH2-,和-N(R4)-。

        在某些实施方案中,A是-O-。

        在某些实施方案中,Q选自键,-C(R6)-,-C(R6)-C(R6)-,-S(O)2-,-C(R6)-N(R8)-W-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-O-,和-C(R6)-N(OR9)-。

        在某些实施方案中,Q是-C(R6)-,-S(O)2-,或-C(R6)-N(R8)-W-。

        在某些实施方案中,T是-NH2或-NO2。在某些实施方案中,T是-NH2。在某些实施方案中,T是-NO2。

        在某些实施方案中,V选自-C(R6)-,-O-C(R6)-,-N(R8)-C(R6)-,和-S(O)2-。

        在某些实施方案中,W选自键,-C(O)-,和-S(O)2-。

        在某些实施方案中,W是键。

        在某些实施方案中,a和b独立地是1~6的整数,条件是a+b≤7。

        在某些实施方案中,a和b每一个是整数2。

        在某些实施方案中,X选自亚烷基,亚烯基,亚炔基,亚芳基,亚杂芳基,和亚杂环基,其中亚烷基,亚烯基,和亚炔基可选择地插入有亚芳基,亚杂芳基,或亚杂环基或者以其终止,和可选择地插入有一个或多个-O-基团。

        在某些实施方案中,X是亚烷基。

        在某些实施方案中,X是-(CH2)1-3-。

        在某些实施方案中,Y选自-O-,-S(O)0-2-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-,-C(R6)-O-,-O-C(R6)-,-O-C(O)-O-,-N(R8)-Q-,-C(R6)-N(R8)-,-O-C(R6)-N(R8)-,-C(R6)-N(OR9)-,

        在某些实施方案中,Y选自-S(O)0-2-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-,-C(R6)-O-,-O-C(R6)-,-O-C(O)-O-,-N(R8)-Q-,-C(R6)-N(R8)-,-O-C(R6)-N(R8)-,-C(R6)-N(OR9)-,

        在某些实施方案中,R4选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亚烷基,芳氧基亚烷基,烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基亚烷基,杂芳氧基亚烷基,烷基亚杂芳基,和杂环基,其中烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亚烷基,芳氧基亚烷基,烷基亚芳基,杂芳基,杂芳基亚烷基,杂芳氧基亚烷基,烷基亚杂芳基,和杂环基可以是未取代的,或者可以被一个或多个取代基所取代,所述取代基独立地选自烷基,烷氧基,羟烷基,卤代烷基,卤代烷氧基,卤素,硝基,羟基,巯基,氰基,芳基,芳氧基,芳基亚烷氧基,杂芳基,杂芳氧基,杂芳基亚烷氧基,杂环基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,(二烷基氨基)亚烷氧基,且在烷基,烯基,炔基和杂环基情况下是氧代的。

        在某些实施方案中,R5选自

        和

        在某些实施方案中,R6选自=O和=S。

        在某些实施方案中,R6是=O。

        在某些实施方案中,R7是C2-7亚烷基。

        在某些实施方案中,R8选自氢,烷基,烷氧基亚烷基,和芳基亚烷基。

        在某些实施方案中,R8是氢或甲基。

        在某些实施方案中,R8是氢。

        在某些实施方案中,R9选自氢和烷基。

        在某些实施方案中,R10是C3-8亚烷基。

        在某些实施方案中,尤其是式I,Ia,II,IIa,III,IIIa,IV,IVa,V,VI,VIII,IX,XXIIIa,XXIVa,或XXV的实施方案,X1-1和X1-2独立地选自C2-7亚烷基;和在某些实施方案中,X1-1和X1-2独立地选自C2-4亚烷基。在某些实施方案中,X1-1是-(CH2)2-4-,-CH2-C(CH3)2-,或-CH2-环(CH2)3-6-。在这些实施方案的一些中,X1-1是-(CH2)2-4-,或-CH2-C(CH3)2-。在这些实施方案的一些中,X1-2是-(CH2)2-或-(CH2)3-。

        在某些实施方案中,尤其是式I,Ia,II,IIa,III,IIIa,IV,或IVa的实施方案,Z是-S(O)2-。

        在某些实施方案中,尤其是式I,Ia,II,IIa,III,IIIa,IV,或IVa的实施方案,Z是-S(O)-。

        在某些实施方案中,尤其是式I,Ia,II,IIa,III,IIIa,IV,或IVa的实施方案,Z是-S-。

        在某些实施方案中,尤其是式I,Ia,II,IIa,III,IIIa,IV,IVa,V,VIII,或IX的实施方案,R1是直链或支链C1~4烷基,芳基,或含有一个或两个杂原子的5~10元杂芳基,其中烷基,芳基,或杂芳基可以是未取代的或被一个或多个取代基所取代。在某些实施方案中,R1是甲基,乙基,1-丙基,2-丙基,2-甲基丙基,2-羟基-2-甲基丙基,苯基,4-氯苯基,或4-氟苯基。在某些实施方案中,R1是甲基,乙基,2-丙基,2-甲基丙基,2-羟基-2-甲基丙基,或苯基。

        在某些实施方案中,尤其是式Ia,IIa,IIIa,IVa,VIII,IX,XXIIIa,XXIVa,或XXV的实施方案,X是-(CH2)1-3-。

        在某些实施方案中,尤其是式I,II,III,或IV的实施方案,R″是氢,烷基,羟基亚烷基,或烷氧基亚烷基。

        在某些实施方案中,尤其是式I,II,III,或IV的实施方案,R″是氢,甲基,乙基,丙基,丁基,2-羟基乙基,羟甲基,2-甲氧基乙基,或乙氧基甲基。

        在某些实施方案中,尤其是式Ia,IIa,IIIa,IVa,VIII,IX,XXIIIa,XXIVa,或XXV的实施方案,R2是氢,烷基,羟基亚烷基,或烷氧基亚烷基。

        在某些实施方案中,R2是氢,甲基,乙基,丙基,丁基,2-羟基乙基,羟甲基,2-甲氧基乙基,或乙氧基甲基。

        在某些实施方案中,尤其是式Ia,IIa,IIIa,IVa,VIII,IX,XXIIIa,XXIVa,或XXV的实施方案,R2是烷基或烷氧基亚烷基。在某些实施方案中,R2是甲基,乙基,丙基,丁基,2-甲氧基乙基,或乙氧基甲基。

        在某些实施方案中,尤其是式II,IIa,III,IIIa,V,VI,VIII,IX,XXIIIa,XXIVa,或XXV的实施方案,n是0。

        在某些实施方案中,尤其是式IV或IVa的实施方案,m是0。

        在某些实施方案中,尤其是式I,II,III,或IV的实施方案,化合物或盐诱导一种或多种细胞因子的生物合成。

        制备化合物

        本发明的化合物可根据反应方案I制备,其中R,R1,R2,X1-1,X1-2,和n按如上所定义的。在步骤(1)中,式XXVII的4-氯-3-硝基喹啉与式R1-S(O)2-X1-2-O-X1-1-NH2的胺或其盐反应,得到式XXVIII的3-硝基喹啉-4-胺。通过在碱如三乙胺存在下,将4-氯-3-硝基喹啉加到式R1-S(O)2-X1-2-O-X1-1-NH2的胺或其盐在适合溶剂如无水二氯甲烷中的溶液中进行反应。反应在环境温度下进行。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。多种式XXVII的4-氯-3-硝基喹啉是公知的,或可使用公知合成方法制备,参见例如,美国专利4,689,338;5,175,296;5,367,076;和5,389,640;和其中引述的文献。

        式R1-S(O)2-X1-2-O-X1-1-NH2的胺或其盐可使用公知合成方法制备。例如,按下面的实施例1部分A-C所述,通过使硫代甲醇钠与2-{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙氧基}乙基甲烷磺酸酯反应,然后氧化硫原子,并除去叔丁氧羰基,可以制备CH3-S(O)2-CH2-CH2-O-CH2-CH2-NH2的盐酸盐。

        在反应方案I的步骤(2)中,还原式XXVIII的3-硝基喹啉-4-胺,得到式VII的喹啉-3,4-二胺。使用常规多相氢化催化剂如铂炭或钯炭进行还原。在适合溶剂如乙腈,甲苯和/或异丙醇中在Parr容器中可方便地进行反应。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

        在反应方案I的步骤(3)中,式VII的喹啉-3,4-二胺与羧酸或其等效物反应,得到式VIII的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉。适合的羧酸等效物包括原酸酯和1,1-二烷氧基烷基链烷酸酯。选择羧酸或等效物使得在式VIII的化合物中提供所需的R2取代基。例如,原甲酸三乙酯可提供2-位是氢的化合物,和原戊酸三甲酯可提供2-位是丁基的化合物。反应可以在没有溶剂下进行或在惰性溶剂如甲苯中进行。反应需要在充分加热下进行,以除去作为反应副产物形成的醇或水??裳≡竦?,可以加入催化剂如吡啶盐酸盐。

        可选择地,步骤(3)可以按如下进行:(i)式VII的化合物与式R2-C(O)Cl或R2-C(O)Br的酰卤反应,然后(ii)环化。在部分(i)中,将酰卤加到式VII的化合物在惰性溶剂如乙腈,吡啶或二氯甲烷的溶液中。反应可以在环境温度下进行。在部分(ii)中,在吡啶中加热部分(i)的产物,或可选择地在醇如乙醇及叔胺如三乙胺存在下进行。在溶剂如吡啶,二氯甲烷或二氯乙烷中进行时,这两个步骤可以合并成一个步骤。

        在反应方案I的步骤(4a)中,使用能够形成N-氧化物的常规氧化剂氧化式VIII的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉,得到式IX的N-氧化物。通过在环境温度下用3-氯过氧化苯甲酸处理式VIII的化合物在适合溶剂如氯仿或二氯甲烷中的溶液,可方便地进行反应。

        在步骤(4b)中,氨化式IX的N-氧化物,得到式IIa-1的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,其是式I,Ia,II,IIa,和IIb的子集。反应分两部分进行。在部分(i)中,式IX的化合物与?;练从?。适合的?;涟ㄍ榛?或芳基磺酰氯(例如,苯磺酰氯,甲烷磺酰氯,或对甲苯磺酰氯)。在部分(ii)中,部分(i)的产物与过量氨化剂反应。适合的氨化剂包括氨水(例如氢氧化铵形式)和铵盐(例如,碳酸铵,碳酸氢铵,磷酸铵)。通过将式IX的化合物溶解在适合溶剂如二氯甲烷或氯仿中,将氢氧化铵加到溶液中,然后加入对甲苯磺酰氯,来进行反应??梢允褂贸9娣椒ǚ掷氩锘蚱湟┪锟山邮艿难?。

        可选择地,在步骤(4)中,步骤(4a)的氧化和步骤(4b)的氨化可以在没有分离氧化产物的情况下进行,得到式IIa-1的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺。在步骤(4)中,通过按步骤(4a)与3-氯过氧化苯甲酸反应而消耗完式VIII的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉后,将氨化剂和?;良拥讲街?4b)的反应混合物中。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

        ???????????????????????反应方案I

        本发明的化合物可根据反应方案II制备,其中R,R1,R2,X1-1,和n按如上所定义。在步骤(1)中,还原式X的3-硝基喹啉-4-胺,得到式XI的喹啉-3,4-二胺。按反应方案I步骤(2)进行反应。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。多种式X的3-硝基喹啉-4-胺是公知的,或可使用公知合成方法制备,参见例如,美国专利4,689,338;5,175,296;和5,389,640;和其中引述的文献。

        在反应方案II的步骤(2)中,式XI的喹啉-3,4-二胺与羧酸或其等效物反应,得到式XII的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉。按反应方案I步骤(3)可方便地进行反应。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

        在反应方案II的步骤(3)中,式XII的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉与氢化钠反应,形成醇盐,其与式CH2=CH-S(O)2-R1的乙烯基砜反应,得到式XIII的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉。通过将分散在矿物油中的低于化学计量量的氢化钠加到式XII的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉和式CH2=CH-S(O)2-R1的乙烯基砜在适合溶剂如DMF或四氢呋喃中的溶液中,可以进行反应。反应在环境温度下进行。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。多种乙烯基砜是商业上可得到的,或可以使用公知合成方法制备。

        在反应方案II的步骤(4)中,氧化式XIII的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉,得到式XIV的N-氧化物。按反应方案I的步骤(4a)可方便地进行反应。

        在反应方案II的步骤(5)中,氨化式XIV的N-氧化物,得到式IIa-2的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,其是式I,Ia,II,IIa和IIb的子集。按反应方案I的步骤(4b)进行反应。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

        ???????????????????????反应方案II

        本发明的化合物可根据反应方案III制备,其中n按如上所定义;X1-1a和X1-2a独立地是C1-10亚烷基;每个RB独立地选自羟基,烷基,烷氧基,和-N(R9)2;和R1a和R2a分别是上面定义的R1和R2的子集,不包括本领域技术人员认为在步骤(1)的弱酸性条件下易于还原或分解的那些取代基。这些易还原或分解的基团包括例如烯基,炔基和芳基,和带有硝基和-S-取代基的基团。

        在反应方案III的步骤(1)中,还原式IIa-3的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,得到式IIIa-1的6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,其是式I,Ia,III,IIIa和IIIb的子集。通过将式IIa-3的化合物悬浮或溶解在三氟乙酸中,加入催化量的铂炭,并氢化,可方便地进行反应。在Parr装置中进行反应。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

        ???????????????????????反应方案III

        本发明的化合物可根据反应方案IV制备,其中R,R1,R2,X1-1,和n按如上所定义;P是?;せ?,例如,叔丁氧羰基;Hal是氯,溴,或碘。在步骤(1)中,用可除去的?;せ缤檠趸驶?例如,叔丁氧羰基)?;な絏V的氨基醇的氨基,得到式XVI的受?;さ陌?。通过将碱如氢氧化钠水溶液加到式XV的羟基胺在适合溶剂如四氢呋喃中的溶液中,然后加入二碳酸叔丁基酯,可方便地进行反应。使用常规方法分离产物。

        在反应方案IV的步骤(2)中,用烯丙基卤烷化式XVI的受?;さ陌返聂腔?,得到式XVII的烯丙基氧化合物。在相转移催化剂如苄基三甲基氯化铵存在下,在50%氢氧化钠水溶液在惰性溶剂如二氯甲烷的两相混合物中,使式XVI的受?;さ陌酚胂┍寤旌?,可方便地进行反应。反应可以在环境温度下进行。使用常规方法分离产物。

        在反应方案IV的步骤(3)中,硼氢化和氧化式XVII的烯丙基氧化合物,得到式XVIII的羟基丙氧基化合物。反应按如下进行:先将溶解在适合溶剂如四氢呋喃中的9-硼杂双环[3.3.1]壬烷加到式XVII的烯丙基氧化合物中,然后加入水,再加入氢氧化钠水溶液,然后加入过量过氧化氢。反应完成后,用偏亚硫酸氢钠水溶液中和过量的过氧化物。使用常规方法分离产物。

        在反应方案IV的步骤(4)中,除去式XVIII的羟基丙氧基化合物的胺?;せ?,得到式XIX的羟基丙氧基胺。通过将在溶剂如二烷中的盐酸加到式XVIII的羟基丙氧基化合物中,可以方便地除去叔丁氧羰基?;せ?。

        在反应方案IV的步骤(5)中,式XIX的羟基丙氧基胺或其盐与式XXVII的4-氯-3-硝基喹啉反应,得到式XX的3-硝基喹啉-4-胺。通过在碱如三乙胺存在下,将4-氯-3-硝基喹啉加到式XIX的羟基丙氧基胺或其盐在适合溶剂如无水二氯甲烷中的溶液中,来进行反应。反应可以在环境温度下进行。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

        在反应方案IV的步骤(6)中,用卤素置换式XX的3-硝基喹啉-4-胺的羟基,得到式XXI的3-硝基喹啉-4-胺。通过将亚硫酰氯加到在适合溶剂如二氯甲烷中的式XX的3-硝基喹啉-4-胺中进行反应。反应在高温下例如回流下进行。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

        在反应方案IV的步骤(7)中,还原式XXI的3-硝基喹啉-4-胺,得到式XXII的喹啉-3,4-二胺。按反应方案I的步骤(2)进行还原。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

        在反应方案IV的步骤(8)中,式XXII的喹啉-3,4-二胺与羧酸或其等效物反应,得到式XXIII的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉。按反应方案I步骤(3)进行反应。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

        在反应方案IV的步骤(9)中,将式XXIII的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉氧化成5-N-氧化物,然后氨化,得到式XXIV的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺。按反应方案I的步骤(4)或步骤(4a)和(4b),可方便地进行反应。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

        在反应方案IV的步骤(10)中,式XXIV的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺与式Na+S--R1的硫醇钠反应,得到式IIa-4的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,其是式I,Ia,II,IIa,和IIb的子集。通过将式XXIV的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺加到在适合溶剂如DMF中的式Na+S--R1的硫醇钠中,来进行反应。反应在环境温度下进行。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。式Na+S--R1的硫醇钠是商业上可得到的,或通过将式HS-R1的硫醇加到氢化钠在适合溶剂如DMF中的悬浮液中,可以容易地制备。

        在反应方案IV的步骤(11)中,将式IIa-4的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺的硫化物部分氧化成亚硫?;蚧酋;糠?,得到式IIa-5的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,其是式I,Ia,II,IIa,和IIb的子集。通过在环境温度下用3-氯过氧化苯甲酸处理式IIa-4的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺在适合溶剂如二氯甲烷或氯仿中的溶液,进行反应。通过调节反应中所用的3-氯过氧化苯甲酸的量可以控制氧化程度。使用约1当量提供亚硫?;糠?,使用两当量提供磺?;糠?。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

        反应方案IV

        本发明的化合物可根据反应方案V制备,其中R1,R2a,RB,n,和X1-1a按如上所定义的。在步骤(1)中,还原式XXIVb的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,得到式XXVI的6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺。按反应方案III的步骤(1)进行反应。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

        在反应方案V的步骤(2)中,式XXVI的6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺与式Na+S--R1的硫醇钠反应,得到式IIIa-2的6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,其是式I,Ia,III,IIIa,和IIIb的子集。用反应方案IV步骤(10)得到的硫醇钠进行反应。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

        在反应方案V的步骤(3)中,氧化式IIIa-2的6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,得到式IIIa-3的6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,其是式I,Ia,III,IIIa,和IIIb的子集。按反应方案IV步骤(11)进行反应。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

        ???????????????????????反应方案V

        本发明的化合物可根据反应方案VI制备,其中R,R1,R2,X1-1,X1-2,和m按如上所定义。反应方案VI从式XXIX的4-氯-3-硝基[1,5]萘啶开始。式XXIX的化合物及其制备是已知的;参见例如美国专利6,194,425和其中引述的文献。反应方案VI的步骤(1)~(4)可以按反应方案I的相应步骤(1)~(4)进行,得到式IVa-1的1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶,其是式I,Ia,IV和IVa的子集。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

        ???????????????????反应方案VI

        本发明的化合物可根据反应方案VII制备,其中R,R1,R2,X1-1,X1-2,和m按如上所定义的,Ph是苯基。反应方案VII从式XXXIV的5-氯-4-硝基四唑并[1,5-a][1,7]萘啶开始。式XXXIV的化合物可使用美国专利6,194,425和其中引用文献所述的合成方法来制备。反应方案VII的步骤(1)~(3)可以按反应方案I的相应步骤(1)~(3)进行,得到式XXXV的1H-四唑并[1,5-a]咪唑并[4,5-c][1,7]萘啶。

        在反应方案VII的步骤(4)中,式XXXV的1H-四唑并[1,5-a]咪唑并[4,5-c][1,7]萘啶与三苯基膦反应,形成式XXXVI的N-三苯基膦基中间体??梢栽谑屎先芗寥缂妆交?,2-二氯苯中,在回流温度下加热和在氮气气氛下,通过使式XXXV的化合物与三苯基膦混合来进行反应。

        在反应方案VII的步骤(5)中,水解式XXXVI的N-三苯基膦基中间体,得到式XXXVII的1H-咪唑并[4,5-c][1,7]萘啶,其是式I和Ia的子集??墒褂帽玖煊蚣际跞嗽惫某S梅椒ń兴?,例如,可通过在酸存在下,在低级烷醇中加热来进行。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

        ???????????????????反应方案VII

        本发明的化合物可根据反应方案VIII制备,其中R,R1,R2,X1-1,X1-2,和m按如上所定义的,Ph是苯基,-Otf是三氟甲烷磺酸酯基。反应方案VIII从式XXXVIII的4-硝基四唑并[1,5-a][1,8]萘啶开始。式XXXVIII的化合物可以使用美国专利6,194,425和其中引用文献中所述的合成方法来制备。反应方案VIII的步骤(1)~(5)可以按反应方案VII的相应步骤(1)~(5)进行,得到式XLI的1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶,其是式I和Ia的子集。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

        ???????????????????????反应方案VIII

        也可以使用反应方案I~VIII所示合成路线的变化制各本发明的化合物。例如,用于制备四氢喹啉的反应方案II的还原方法也可用于制备四氢萘啶,使用4-氯-3-硝基[1,5]萘啶代替4-氯-3-硝基喹啉,用于制备喹啉的反应方案IV的合成路线也可用于制备[1,5]萘啶。也可以使用下面实施例所示的合成路线制备本发明的化合物。

        药物组合物和生物活性

        本发明的药物组合物含有治疗有效量的本发明上述化合物或盐及药物可接受的载体。

        术语″治疗有效量″和″有效量″是指化合物或盐的量足以诱导治疗或预防作用,如细胞因子诱导,免疫调节,抗肿瘤活性,和/或抗病毒性活性。尽管用于本发明药物组合物中的活性化合物或盐的精确量会根据本领域技术人员公知的因素改变,如化合物或盐的物理和化学性能,载体的性能及给药方案,但是可以预料的是,本发明组合物应含有足量的活性成分,以将约100纳克/千克(ng/kg)~约50毫克/千克(mg/kg),优选约10微克/千克(μm/kg)~约5mg/kg的化合物或盐提供给受试者??梢允褂酶髦旨亮啃问?,如片剂、止咳糖、胶囊、肠胃外制剂、糖浆、霜剂、油膏、喷剂、经皮贴剂、经粘膜贴剂等。

        在治疗方案中,本发明的化合物或盐可按单一治疗药剂给药,或者本发明的化合物或盐可以与另一种或与其他活性剂一起给药,包括其它的免疫反应调节剂,抗病毒剂,抗生素,抗体,蛋白,肽,寡核苷酸等。

        在根据下面测试进行的实验中,本发明的化合物或盐表现出可以诱导某些细胞因子的制备。这些结果表明化合物或盐可以用作免疫反应调节剂,其能够以多种方式调节免疫反应,从而使它们可用于治疗各种病症。

        可以通过给予本发明的化合物或盐诱导其制备的细胞因子通常包括干扰素-α(IFN-α)和/或肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及某些白介素(IL)??梢酝ü痉⒚鞯幕衔锘蜓斡盏计渖锖铣傻南赴蜃影↖FN-α,TNF-α,IL-1,IL-6,IL-10和IL-12及各种其他细胞因子。在其他作用中,这些和其他的细胞因子能够抑制病毒制备和肿瘤细胞生长,从而使化合物或盐可用于治疗病毒性疾病和肿瘤性转化疾病。因此,本发明提供诱导动物中细胞因子生物合成的方法,包括将有效量的本发明化合物或盐或组合物给予至动物。给予化合物或盐或组合物以诱导细胞因子生物合成的动物可能患有下述疾病,例如病毒性疾病或肿瘤性转化疾病,给予所述化合物或盐可以提供治疗性治疗??裳≡竦?,可以在动物患有所述疾病之前,将所述化合物或盐给予至动物,从而给予化合物或盐可提供预防性治疗。

        本发明的化合物或盐除了具有诱导细胞因子制备的能力外,还可影响先天性免疫反应的其他方面。例如,由于细胞因子诱导的作用可以刺激自然杀伤细胞活性?;衔锘蜓我部梢曰罨奘上赴?,因而刺激氮氧化物的分泌并制备另外的细胞因子。此外,化合物或盐可以引起B-淋巴细胞的增殖和分化。

        本发明的化合物或盐对后天的免疫反应也有影响。例如,经给予化合物或盐可间接诱导T辅助型1(TH1)细胞因子IFN-γ的制备,并抑制T辅助型2(TH2)细胞因子IL-4,IL-5和IL-13的制备。

        不论是对于疾病的预防或治疗性治疗,和对于影响先天或后天免疫性而言,化合物或盐或组合物都可以单独给予,或与一种或多种活性成分一起给予,例如,疫苗佐剂。当与其他成分一起给予时,化合物或盐和其他成分或成分可以单独给予;一起给予,但分别在例如溶液中;或一起给予,并且彼此相关,如(a)共价连接或(b)非共价连接,例如,在胶体悬浮液中。

        本文中所述的化合物或盐的条件可用于治疗,包括但不限于:

        (a)病毒性疾病,例如,因如下病毒传染所患的疾?。合俨《?,疱疹病毒(例如,HSV-I,HSV-II,CMV或VZV),痘病毒(例如,正痘病毒,如天花或牛痘,或传染性软疣),小核糖核酸病毒(例如,鼻病毒或肠道病毒),正粘病毒(例如,流感病毒),副粘病毒(例如,副流感病毒,腮腺炎,麻疹病毒和呼吸道合胞病毒(RSV)),冠状病毒(例如,SARS),乳多空病毒(例如,乳突瘤病毒,如引起性病疣,普通疣,或足底疣的那些),嗜肝DNA病毒(例如,B型肝炎病毒),黄病毒(例如,C型肝炎病毒或登革热病毒),或逆转录酶病毒(例如,慢病毒如HIV);

        (b)细菌性疾病,例如,因如下细菌传染所患的疾病,例如,大肠杆菌(Escherichia),肠杆菌(Enterobacter),沙门菌(Salmonella),葡萄球菌(Staphylococcus),志贺菌(Shigella),利斯特菌(Listeria),气杆菌属(Aerobacter),螺杆菌(Helicobacter),克雷伯菌属(Klebsiella),变形杆菌(Proteus),绿脓杆菌(Pseudomonas),链球菌(Streptococcus),衣原体(Chlamydia),支原体(Mycoplasma),肺炎球菌(Pneumococcus),奈瑟球菌(Neisseria),梭杆菌(Clostridium),芽孢杆菌属(Bacillus),棒状杆菌属(Corynebacterium),分枝杆菌属(Mycobacterium),弧形杆菌(Campylobacter),弧菌属(Vibrio),沙雷氏菌属(Serratia),普罗威登斯菌(Providencia),色杆菌属(Chromobacterium),布氏杆菌属(Brucella),鼠疫杆菌(Yersinia),嗜血杆菌(Haemophilus),或包特氏菌属(Bordetella);

        (c)其他传染性疾病,如衣原体疾病,真菌疾病(包括但不限于念珠菌病,曲霉病,组织胞浆菌病,隐球菌脑膜炎),或寄生性疾病(包括但不限于疟疾,卡氏肺囊虫肺炎,利什曼病,隐孢子虫病,弓形体病和锥体虫传染);

        (d)肿瘤性转化疾病,如上皮肉瘤形成,子宫颈细胞病变,光化性角化病,基底细胞癌,鳞状细胞癌,肾细胞癌,Kaposi氏肉瘤,黑素瘤,白血病(包括但不限于骨髓性白血病,慢性淋巴细胞白血病,多发性骨髓瘤,非何杰金氏淋巴瘤,皮肤T细胞淋巴瘤,B细胞淋巴瘤和多毛细胞白血病和其他癌症);及

        (e)TH2-介导的疾病,遗传性过敏性疾病,如异位性皮炎或湿疹,嗜酸粒细胞增多症,哮喘,敏感症,过敏性鼻炎,Ommen综合症;和

        (f)某些自体免疫疾病,如全身红斑性狼疮,原发性血小板增生症,多发性硬化症,盘状红斑狼疮,斑秃;和

        (g)与伤口复原相关的疾病,如疤痕增长症形成和其他型疤痕的抑制(例如,增强伤口愈合,包括慢性创伤)。

        此外,本发明的化合物或盐可与能引起体液和/或细胞介导的免疫反应的任何材料一起用作疫苗佐剂,例如,活性病毒性、细菌性或寄生性免疫原;非活性病毒性、源于肿瘤的、原生动物的、源于有机体的、真菌性或细菌性免疫原、类毒素、毒素;自抗原;多糖;蛋白质;醣蛋白;肽;细胞疫苗;DNA疫苗;自体同源型疫苗;重组蛋白等;一起用作如下疾病的佐剂,例如,BCG,霍乱,瘟疫,伤寒症,肝炎A,肝炎B,肝炎C,流感A,流感B,副流感,小儿麻痹,狂犬病,麻疹,腮腺炎,风疹,黄热病,破伤风,白喉,b型流行感冒嗜血杆菌感染,肺结核,脑膜炎双球菌性疾病和肺炎疫苗,腺病毒,HIV,水痘,细胞巨化病毒,登革热,猫白血病,真性鸡瘟,HSV-1和HSV-2,猪瘟,日本脑炎,呼吸道合胞病毒,轮状病毒,刺瘤病毒,黄热病和Alzheimer疾病。

        本发明的化合物或盐特别适合于免疫功能受损的个体。例如,某些化合物或盐可用于治疗细胞介导的免疫性受抑制后产生的机会性传染和肿瘤,例如在移植患者,癌患者和HIV患者中。

        因此,一种或多种上述疾病或上类疾病,例如病毒性疾病或肿瘤性转化疾病,可通过将治疗有效量的本发明化合物或盐或给予至动物来治疗需要的动物(患有这种疾病)。

        可以有效地诱导或抑制细胞因子生物合成的化合物或盐量是指足以引起一种或多种细胞类型(如单核细胞,巨噬细胞,枝状细胞和B-细胞)产生一定量的一种或多种细胞因子(例如,IFN-α,TNF-α,IL-1,IL-6,IL-10和IL-12)的量,产生的细胞因子相对于背景水平升高(被诱导)或降低(被抑制)。精确的量根据本领域中公知的因素变化,但预期剂量约100ng/kg~约50mg/kg,优选约10μg/kg~约5mg/kg。本发明也提供治疗动物中病毒性传染的方法和治疗动物中肿瘤性转化疾病的方法,包括将有效量的本发明化合物或盐或组合物给予至动物。有效地治疗或抑制病毒性传染的量是指与未受治疗的对照动物相比可降低病毒性传染(如病毒性损害)、病毒量、病毒制备速率和死亡率中的一个或多个量。有效治疗的精确量根据本领域中公知的因素变化,但预期剂量约100ng/kg~约50mg/kg,优选约10μg/kg~约5mg/kg。有效地治疗肿瘤性转化疾病的化合物或盐的量是指使肿瘤尺寸或肿瘤焦距量减小的量。同样,精确量根据本领域中公知的因素变化,但预期剂量为约100ng/kg~约50mg/kg,优选约10μg/kg~约5mg/kg。

        本发明的目的和优点由下面实施例进一步阐明,但在这些实施例中所述的特定材料及其用量、其他条件和细节不应被解释为不适当地限制本发明。

        实施例1

        2-甲基-1-{2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺

        部分A

        将2-{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙氧基}乙基甲烷磺酸酯(28g,99mmol)和硫代甲醇钠(8.3g,119mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF,200mL)中的悬浮液加热至80℃,保持该温度,直到薄层色谱(TLC)分析表明原料消耗完。反应混合物冷却至环境温度,用水猝灭(200mL)。反应混合物用乙醚萃取(2×200mL)。合并萃取物,相继用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,以得到22.5g叔丁基2-[2-(甲基硫)乙氧基]乙基氨基甲酸酯,浅黄色油。

        部分B

        将部分A的材料在氯仿(478mL)中的溶液置于冷水浴中。20分钟内分次加入固体3-氯过氧化苯甲酸(45g,~60%)。反应混合物在氯仿(50mL)和饱和碳酸钠水溶液(100mL)间分配。有机层相继用饱和碳酸钠水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到粗产物,透明油。油进行柱色谱纯化(硅胶,相继用1/1乙酸乙酯/己烷和乙酸乙酯洗脱),得到20.2g叔丁基2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]乙基氨基甲酸酯,浅黄色油。

        部分C

        部分B的材料在甲醇(22mL)中的溶液在冰/水浴中冷却。22分钟内滴加盐酸(94mL,4M溶液,二烷中)。移走冰浴,反应混合物在环境温度下搅拌45分钟,减压浓缩。残渣在甲醇中溶解两次,然后再次浓缩,得到2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]乙烷胺盐酸盐,透明油。

        部分D

        将固体4-氯-3-硝基喹啉(14.2g,68.0mmol)加到部分C的物质(~75.6mmol)在二氯甲烷(226mL)和三乙胺(28mL)中的溶液中。反应混合物在环境温度下搅拌30分钟,再加入4-氯-3-硝基喹啉(2g)。在环境温度下搅拌30分钟后,减压浓缩反应混合物,得到亮黄色固体。物质悬浮在水中(400mL),加入固体碳酸钠,直到pH为~10。悬浮液搅拌1小时。过滤分离固体,然后用水洗涤,得到17.9gN{2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]乙基}-3-硝基喹啉-4-胺,亮黄色粉末。

        部分E

        在Parr容器中,将固体Pt/C(0.9g,5%)加到N-{2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]乙基}-3-硝基喹啉-4-胺(9g,26.5mmol)在乙腈(133mL)中的悬浮液中。容器置于摇动器上,用氢加压至50psi(3.4×105Pa)。3小时后,反应混合物充入氮气,用一层CELITE过滤剂过滤。滤饼用乙腈(200mL)洗涤,直到洗液透明。减压浓缩滤液,得到N4-{2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]乙基}喹啉-3,4-二胺,黄色油。

        部分F

        将原乙酸三甲酯(1g,8.1mmol)加到N4-{2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]乙基}喹啉-3,4-二胺(~2.3g,~7.4mmol)和甲苯(45mL)的混合物中。加入吡啶盐酸盐(0.25g),反应混合物加热回流,用Dean?Stark分水器收集挥发物。加入吡啶以溶解原料。2小时后,减压浓缩反应混合物,得到深色油。材料用柱色谱纯化(硅胶,相继用95/5二氯甲烷/甲醇和9/1二氯甲烷/甲醇洗脱),得到1.75g?2-甲基-1-{2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉,白色泡沫。

        部分G

        8分钟将3-氯过氧化苯甲酸(1.5g,~60%,5.3mmol)分次加到部分F的物质(5.3mmol)在氯仿(53mL)中的溶液中。反应混合物在环境温度下搅拌20分钟,在此期间形成沉淀。悬浮液用氯仿(100mL)和饱和碳酸钠水溶液(50mL)稀释,过滤,得到2-甲基-1-{2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉5-氧化物,白色固体。湿的粗材料用于下一步。

        部分H

        部分G的材料悬浮在二氯甲烷(26mL)中。加入氢氧化铵(9mL,28%水溶液)。加入对甲苯磺酰氯(1.0g,5.3mmol)。在环境温度下搅拌30分钟后,过滤反应混合物。分析(H?NMR)分离的固体,表明是所需产物与N-氧化物2∶1的混合物。使用相同的反应条件氨化粗材料。过滤分离产物,用水洗涤,65℃干燥2小时,得到0.7g?2-甲基-1-{2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,白色粉末,mp214-217℃。1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J=8.1Hz,1H),7.57(d,J=8.0Hz,1H),7.41(t,J=8.0Hz,1H),7.22(t,J=8.0Hz,1H),6.46(bs,2H),4.73(t,J=5.1Hz,2H),3.91(t,J=5.1Hz,2H),3.72(t,J=5.6Hz,2H),3.29(t,J=5.6Hz,2H),2.76(s,3H),2.60(s,3H);MS(APCI)m/z?349(M+H)+;分析:计算值:C16H20N4O3S:C,55.16;H,5.79:N,16.08。测量值:C,54.89;H,5.69;N,15.85。

        实施例2

        2-丁基-1-{2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺

        部分A

        将原戊酸三甲酯(1.3g,8.1mmol)加到N4-{2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]乙基}喹啉-3,4-二胺(~2.3g,~7.4mmol)在乙腈(37mL)中的溶液中。加入吡啶盐酸盐(~100mg),反应混合物加热回流,用Dean?Stark分水器收集挥发物。15分钟后,TLC分析表明原料消耗完。冷却反应混合物,减压浓缩,得到~2.8g?2-丁基-1-{2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉,绿-黄色粉末。

        部分B

        3分钟内将固体3-氯过氧化苯甲酸(2.1g,~60%)分次加到2-丁基-1-{2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(2.7g,7.2mmol)在氯仿(72mL)中的溶液中。反应混合物在环境温度下搅拌30分钟,再加入3-氯过氧化苯甲酸(0.4g)。反应混合物在环境温度下搅拌15分钟,然后在二氯甲烷(100mL)和饱和碳酸钠水溶液(50mL)间分配。有机层相继用饱和碳酸钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到2-丁基-1-{2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉5-氧化物,橙色泡沫。

        部分C

        将氢氧化铵水溶液(12mL,30%水溶液)加到部分B的物质在二氯甲烷(36mL)中的快速搅拌溶液中。加入对甲苯磺酰氯(1.4g,7.2mmol)。反应混合物在环境温度下搅拌,直到TLC分析表明原料消耗完。反应混合物在氯仿(100mL)和饱和碳酸钠水溶液(50mL)间分配。有机层相继用饱和碳酸钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到黄色固体。材料用柱色谱纯化(硅胶,相继用95/5二氯甲烷/甲醇和9/1二氯甲烷/甲醇洗脱),得到1.6g白色粉末。粉末用乙腈重结晶。过滤分离桃色针状体,用乙腈洗涤,65℃下真空干燥4小时,得到1.3g?2-丁基-1-{2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,mp?168-170℃。

        1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J=8.1Hz,1H),7.60(d,J=8.0Hz,1H),7.41(t,J=8.0Hz,1H),7.23(t,J=8.0Hz,1H),6.42(bs,2H),4.74(t,J=5.1Hz,2H),3.90(t,J=5.1Hz,2H),3.72(t,J=5.6Hz,2H),3.28(t,J=5.6Hz,2H),2.93(t,J=7.6Hz,2H),2.76(s,3H),1.80(pentet,J=7.6Hz,2H),1.45(sextet,J=7.6Hz,2H),0.96(t,J=7.6Hz,3H);MS(APCI)m/z?391(M+H)+;分析:计算值:C19H26N4O3S:C,58.44;H,6.71:N,14.35。测量值:C,58.43;H,6.84;N,14.31。

        实施例3

        1-{2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺

        部分A

        将原甲酸三乙酯(2mL,12mmol)加到N4-{2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]乙基}喹啉-3,4-二胺(3.1g,10mmol)在乙腈(50mL)中的搅拌溶液中。加入吡啶盐酸盐(0.3g),反应混合物加热回流,用Dean?Stark分水器收集挥发物。20分钟后,TLC分析表明原料消耗完。减压浓缩反应混合物,得到粘性油。油用乙酸乙酯研磨。过滤分离生成的固体,用乙酸乙酯洗涤,得到2.17g1-{2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉,白色粉末。

        部分B

        10分钟内将3-氯过氧化苯甲酸(2.15g,60%,7.47mmol)加到部分A的物质(6.79mmol)在氯仿(34mL)中的悬浮液中。20分钟后,TLC分析表明原料消耗完。加入氢氧化铵(34mL,28%水溶液)。均匀搅拌生成的两相混合物几分钟。一次性加入对甲苯磺酰氯(1.4g,7.5mmol)。反应混合物在环境温度下搅拌15分钟。反应混合物倒进分液漏斗中,分离各层。水层用氯仿萃取。合并有机物,用盐水洗涤(50mL),用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到橙色油。油进行柱色谱纯化(硅胶,用95/5二氯甲烷/甲醇洗脱),得到泡沫。材料与乙酸乙酯混合,加热回流,在环境温度下搅拌14小时。过滤分离生成的结晶白色固体,用乙酸乙酯洗涤,65℃下真空干燥过夜,得到0.4g?1-{2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,mp?145-148℃。1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),8.08(d,J=8.1Hz,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),7.24(t,J=8.0Hz,1H),6.58(bs,2H),4.82(t,J=5.0Hz,2H),3.93(t,J=5.0Hz,2H),3.77(t,J=5.6Hz,2H),3.30(t,J=5.6Hz,2H),2.80(s,3H);MS(APCI)m/z335(M+H)+;分析:计算值:C15H18N4O3S·0.25H2O:C,53.16;H,5.50:N,16.53。测量值:C,52.83;H,5.36;N,16.67。

        实施例4

        1-{2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]乙基}-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺

        部分A

        将原丁酸三乙酯(2.2mL,14mmol)加到N4-{2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]乙基}喹啉-3,4-二胺(3.6g,12mmol)在乙腈(60mL)中的搅拌溶液中。加入吡啶盐酸盐(0.3g),反应混合物加热回流,用Dean?Stark分水器收集挥发物。40分钟后,TLC分析表明原料消耗完。减压浓缩反应混合物,得到3.7g?1-{2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]乙基}-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉,白色固体。

        部分B

        8分钟内分次将3-氯过氧化苯甲酸(3.24g,60%,11.3mmol)加到部分A的物质(10.2mmol)在氯仿(51mL)中的溶液中。20分钟后,TLC分析表明原料消耗完。反应混合物在氯仿(100mL)和饱和碳酸钠水溶液(100mL)间分配。水层用氯仿萃取(50mL)。合并有机物,用盐水洗涤(50mL),用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到1-{2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]乙基}-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉5-氧化物,橙色泡沫。

        部分C

        将氢氧化铵(17mL,28%水溶液)加到部分B的物质在二氯甲烷(51mL)中的溶液中。剧烈搅拌生成的两相混合物,同时3分钟内分次加入对甲苯磺酰氯(1.94g,10.2mmol)。10分钟后,TLC分析表明所有原料消耗完。反应混合物在氯仿(100mL)和饱和碳酸钠水溶液(50mL)间分配。有机层相继用饱和碳酸钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到粗产物,橙色泡沫。该物质相继用乙腈和乙醇重结晶,柱色谱纯化(硅胶,用95/5二氯甲烷/甲醇洗脱),得到1.8g白色固体。材料用乙醇重结晶。过滤分离生成的白色针状体,用乙醇洗涤,得到1.6g白色结晶固体。材料悬浮在水(15mL)中。加入盐酸(0.7mL,12M水溶液)。固体进入溶液,然后从溶液中沉淀出来。加入氢氧化钠(20%水溶液)将pH调节至12。过滤分离固体,用水洗涤,65℃下真空干燥过夜,得到1.0g?1-{2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]乙基}-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,白色粉末,mp?150-152℃。1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J=8.1Hz,1H),7.62(d,J=8.1Hz,1H),7.41(t,J=8.1Hz,1H),7.23(t,J=8.1Hz,1H),6.44(bs,2H),4.74(t,J=5.0Hz,2H),3.90(t,J=5.0Hz,2H),3.72(t,J=5.6Hz,2H),3.28(t,J=5.6Hz,2H),2.92(t,J=7.6Hz,2H),2.77(s,3H),1.84(sextet,J=7.6Hz,2H),1.03(t,J=7.6Hz,3H);MS(APCI)m/z?377(M+H)+;分析:计算值:C18H24N4O3S:C,57.43;H,6.43:N,14.88。测量值:C,57.37;H,6.50;N,14.85。

        实施例5

        2-乙基-1-{2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺

        部分A

        将原丙酸三乙酯(2.5mL,12mmol)加到N4-{2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]乙基}喹啉-3,4-二胺(3.2g,10mmol)在乙腈(50mL)中的搅拌溶液中。加入吡啶盐酸盐(0.3g),反应混合物加热回流,用Dean?Stark分水器收集挥发物。40分钟后,TLC分析表明原料消耗完。减压浓缩反应混合物,得到3.2g?2-乙基-1-{2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉,油,缓慢固化。

        部分B

        使用实施例4部分B的方法,氧化部分A的物质,得到2-乙基-1-{2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉5-氧化物,橙色固体。

        部分C

        使用实施例4部分C的方法,氨化部分B的物质,并纯化,得到0.8g?2-乙基-1-{2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,白色粉末,mp?160-163℃。1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J=8.1Hz,1H),7.62(d,J=8.1Hz,1H),7.41(t,J=8.1Hz,1H),7.23(t,J=8.1Hz,1H),6.44(bs,2H),4.73(t,J=5.0Hz,2H),3.90(t,J=5.0Hz,2H),3.72(t,J=5.6Hz,2H),3.28(t,J=5.6Hz,2H),2.97(q,J=7.5Hz,2H),2.76(s,3H)1.36(t,J=7.5Hz,3H);MS(APCI)m/z363(M+H)+;分析:计算值:C17H22N4O3S:C,56.33;H,6.12:N,15.46。测量值:C,56.16;H,5.99;N,15.37。

        实施例6

        2-(乙氧基甲基)-1-{2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺

        部分A

        将乙氧基乙酰氯(1.26g,10.6mmol)滴加到N4-{2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]乙基}喹啉-3,4-二胺(3.0g,9.7mmol)在乙腈(48mL)中的搅拌溶液中。加完后形成沉淀。反应在环境温度下搅拌过周末。过滤分离沉淀,用乙腈洗涤,得到3.4g?2-乙氧基-N-[4-({2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]乙基}氨基)喹啉-3-基]乙酰胺盐酸盐,白色粉末。

        部分B

        将部分A的物质(3.33g,8.42mmol)在乙醇(42mL)和三乙胺(3.5mL,25.3mmol)中的溶液加热回流2小时。TLC分析表明原料消耗完。冷却反应混合物,减压浓缩。残渣与水(50mL)混合,用二氯甲烷萃取(2×100mL)。合并萃取物,用盐水洗涤(50mL),用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到粗产物,浅黄色油。物质用柱色谱纯化(硅胶,用95/5的二氯甲烷/甲醇洗脱),得到2.6g?2-(乙氧基甲基)-1-{2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉,油,缓慢固化。

        部分C

        8分钟内分次将3-氯过氧化苯甲酸(2.2g,60%,7.6mmol)加到部分B的物质(6.9mmol)在氯仿(34mL)中的溶液中。20分钟后,TLC分析表明原料消耗完。加入氢氧化铵(34mL,30%水溶液)。搅拌生成的两相混合物,直到两相均为透明的红色。分几次加入固体对甲苯磺酰氯(1.3g,6.6mmol)。反应混合物在环境温度下搅拌。10分钟后,TLC分析表明原料消耗完。反应混合物在二氯甲烷(100mL)和饱和碳酸钠水溶液(50mL)间分配。有机层相继用饱和碳酸钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到粗产物。粗产物用柱色谱纯化(硅胶,用95/5二氯甲烷/甲醇洗脱),得到浅棕色泡沫。物质溶解在热甲醇中(50mL)。溶液用活性炭处理(1gDARCO),用一层CELITE过滤助剂过滤。滤饼用温甲醇漂洗,减压浓缩滤液,得到白色泡沫。该物质用乙醇重结晶。过滤分离生成的固体,用乙醇洗涤,65℃下真空干燥4小时,得到0.75g?2-(乙氧基甲基)-1-{2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,结晶片,mp158-160℃。1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.09(d,J=8.7Hz,1H),7.62(d,J=8.7Hz,1H),7.45(t,J=8.1Hz,1H),7.25(t,J=8.1Hz,1H),6.60(bs,2H),4.85(t,J=5.0Hz,2H),4.80(s,2H),3.92(t,J=5.0Hz,2H),3.75(t,J=5.6Hz,2H),3.56(q,J=6.9Hz,2H),3.30(t,J=5.6Hz,2H),2.77(s,3H),1.17(t,J=6.9Hz,3H);MS(APCI)m/z?393(M+H)+;分析:计算值:C18H24N4O4S:C,55.09;H,6.16;N,14.28。测量值:C,54.91;H,6.04;N,14.15。

        实施例7

        2-(2-甲氧基乙基)-1-{2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺

        部分A

        使用实施例6部分A的方法,使N4-{2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]乙基}喹啉-3,4-二胺(2.9g,9.3mmol)与3-甲氧基丙酰氯(1.26g,10.3mmol)反应,得到3.5g?3-乙氧基-N-[4-({2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]乙基}氨基)喹啉-3-基]丙酰胺盐酸盐。

        部分B

        使用实施例6部分B的方法,除了反应混合物加热回流10小时,环化部分A的物质,得到2.0g?2-(甲氧基乙基)-1-{2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉,油,缓慢固化。

        部分C

        使用实施例6部分C的方法,氧化部分B的物质,并氨化。粗产物用柱色谱纯化(硅胶,用95/5二氯甲烷/甲醇洗脱),然后用乙醇重结晶。过滤分离生成的固体,用乙醇洗涤,65℃下真空干燥4小时,得到0.5g?2-(2-甲氧基乙基)-1-{2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,橙色针状体,mp142-144℃。1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J=8.1Hz,1H),7.62(d,J=8.1Hz,1H),7.42(t,J=8.1Hz,1H),7.23(t,J=8.1Hz,1H),6.47(bs,2H),4.78(t,J=5.1Hz,2H),3.90(t,J=5.1Hz,2H),3.83(t,J=6.9Hz,2H),3.72(t,J=5.6Hz,2H),3.32-3.26(m,5H),3.21(t,J=6.9Hz,2H),2.76(s,3H);MS(APCI)m/z?393(M+H)+;分析:计算值:C18H24N4O4S:C,55.09;H,6.16:N,14.28。测量值:C,54.96;H,6.44;N,14.10。

        实施例8

        2-乙氧基甲基-1-{2-[2-(苯基磺?;?乙氧基]-2-甲基丙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺

        部分A

        在Parr容器中,将固体Pt/C(0.7g,5%)加到N-(2-羟基-甲基丙基)-3-硝基喹啉-4-胺(7g,26.8mmol)在乙腈(134mL)中的悬浮液中。容器置于摇动器上,用氢加压至50psi(3.4×105Pa)。17小时后,反应混合物充入氮气,然后用一层CELITE过滤剂过滤。滤饼用乙腈洗涤(200mL),直到洗液透明。减压浓缩滤液,得到粗材料,黄色油。

        部分B

        将乙氧基乙酰氯(4g,30mmol)滴加到部分A的物质在乙腈(134mL)中的搅拌溶液中。加完后形成沉淀。反应在环境温度下搅拌1小时。过滤分离沉淀,用乙腈洗涤,得到粗产物,其含有原料和2-乙氧基-N-{4-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]喹啉-3-基}乙酰胺。粗混合物用于下一步,未进行另外的纯化。

        部分C

        将氢氧化钠(1.3g)在水(10mL)中的温溶液滴加到部分B的物质在乙醇(29mL)中的悬浮液中。加完后,加热回流反应混合物。45分钟后TLC分析表明酰胺中间体消耗完。冷却反应混合物,减压浓缩。残渣用水(100mL)稀释,然后用二氯甲烷萃取(2×100mL)。合并萃取物,用盐水洗涤(100mL),用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到粗产物,棕色油。物质用柱色谱纯化(硅胶,用95/5的二氯甲烷/甲醇洗脱),得到4.5g?1-(2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇,无色油,缓慢固化。

        部分D

        将固体氢化钠(30mg,在矿物油中的~60%分散体,0.72mmol)加到1-[2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇(2.15g,7.2mmol)和苯基乙烯基砜(2.42g,14.4mmol)在无水四氢呋喃(29mL)中的搅拌溶液中。反应混合物在环境温度下搅拌约1小时,然后用水(50mL)猝灭,用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并萃取物,用盐水洗涤(50mL),用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到粗产物,油。物质用柱色谱纯化(硅胶,用95/5的二氯甲烷/甲醇洗脱),得到0.95g?2-乙氧基甲基-1-{2-[2-(苯基磺?;?乙氧基]-2-甲基丙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉,无色泡沫。

        部分E

        使用实施例4部分B的方法,氧化部分D的物质,得到2-乙氧基甲基-1-{2-[2-(苯基磺?;?乙氧基]-2-甲基丙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉5-氧化物,橙色泡沫。

        部分F

        使用实施例4部分C的方法,氨化部分E的物质。粗产物用柱色谱纯化(硅胶,用95/5的二氯甲烷/甲醇洗脱),然后用乙酸乙酯重结晶。过滤分离白色结晶片,用乙酸乙酯洗涤,65℃下真空干燥4小时,得到0.55g?2-乙氧基甲基-1-{2-[2-(苯基磺?;?乙氧基]-2-甲基丙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,mp?187-189℃。1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J=8.1Hz,1H),7.77-7.75(m,2H),7.69-7.53(m,4H),7.40(t,J=8.1Hz,1H),7.19(t,J=8.1Hz,1H),6.57(bs,2H),4.77(bs,2H),4.65(bs,2H),3.53-3.47(m,4H),3.34(t,J=5.6Hz,2H),1.12(t,J=6.9Hz,3H),1.07(bs,6H);MS(APCI)m/z?483(M+H)+;分析:计算值:C25H30N4O4S:C,62.22;H,6.27:N,11.61。测量值:C,62.18;H,6.55;N,11.50。

        实施例9

        2-乙氧基甲基-1-{2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]-2-甲基丙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺

        部分A

        使用实施例8部分D的一般方法,使1-[2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇(2.0g,6.7mmol)与甲基乙烯基砜(1.42g,13.4mmol)反应。反应混合物用水猝灭(50mL),用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并萃取物,用盐水洗涤(50mL),用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到粗产物,油。物质用柱色谱纯化(硅胶,用95/5的二氯甲烷/甲醇洗脱),得到1.75g?1-{2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]-2-甲基丙基}-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉,无色泡沫。

        部分B

        使用实施例4部分B的方法,氧化部分A的物质,得到1-{2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]-2-甲基丙基}-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉5-氧化物,橙色泡沫。

        部分C

        使用实施例4部分C的方法,氨化部分B的物质。粗产物用柱色谱纯化(硅胶,用95/5二氯甲烷/甲醇洗脱),然后用乙酸乙酯重结晶。过滤分离无色片状物,用乙酸乙酯洗涤,65℃真空干燥4小时,得到1.1g?2-乙氧基甲基-1-{2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]-2-甲基丙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,mp?183-185℃。1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.30(d,J=8.1Hz,1H),7.60(d,J=8.1Hz,1H),7.42(t,J=8.1Hz,1H),7.23(t,J=8.1Hz,1H),6.57(bs,2H),4.80(bs,4H),3.63(t,J=5.6Hz,2H),3.53(q,J=6.9Hz,2H),3.10(t,J=5.6Hz,2H),2.65(s,3H),1.23(bs,6H),1.13(t,J=6.9Hz,3H);MS(APCI)m/z?421(M+H)+;分析:计算值:C20H28N4O4S:C,57.12;H,6.71:N,13.32。测量值:C,57.14;H,6.56;N,13.19。

        实施例10

        1-{2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]乙基}-2-甲基-6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺

        在Parr容器中,将固体氧化铂(0.5)加到1-{2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]乙基}-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(0.9g,2.6mmol)在三氟乙酸(7mL)中的溶液中。容器置于摇动器上,用氢加压至50psi(3.4×105Pa)。周期性加入氢,以保持压力。55小时后,反应混合物用氮气清洗,用一层CELITE过滤剂过滤。滤饼用二氯甲烷洗涤(~200mL)。减压浓缩滤液,得到油。油溶解在水中(50mL)。加入50%氢氧化钠水溶液将溶液pH调节至pH12,然后溶液用二氯甲烷萃取(2×100mL)。合并萃取物,用盐水洗涤(100mL),用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到粗产物,白色泡沫。该物质用乙酸乙酯重结晶。过滤分离生成的白色片状物,用乙酸乙酯洗涤,65℃下真空干燥4小时,得到0.7g1-{2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]乙基}-2-甲基-6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,mp?173-175℃。1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.65(bs,2H),4.40(t,J=5.0Hz,2H),3.73(t,J=5.6Hz,2H),3.32(t,J=5.6Hz,2H),2.91(m,2H),2.78(s,3H)2.65(m,2H),2.47(s,3H),1.75(m,4H);MS(APCI)m/z?353(M+H)+;分析:计算值:C16H24N4O3S:C,54.52;H,6.86:N,15.90。测量值:C,54.41;H,6.77;N,15.70。

        实施例11

        1-{2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]乙基}-2-丙基-6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺

        使用实施例10的方法,还原1-{2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]乙基}-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(1.1g),并纯化,得到0.75g?1-{2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]乙基}-2-丙基-6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,白色粉末,mp153-155℃。1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.63(bs,2H),4.41(t,J=5.6Hz,2H),3.74-3.71(m,4H),3.31(m,2H),2.92(m,2H),2.80-2.76(m,5H),2.65(m,2H)1.81-1.75(m,6H),0.99(t,J=7.5Hz,3H);MS(APCI)m/z3?81(M+H)+;分析:计算值:C18H28N4O3S:C,56.82;H,7.42:N,14.72。测量值:C,56.60;H,7.33;N,14.67。

        实施例12

        2-乙基-1-{2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]乙基}-6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺

        使用实施例10的方法,还原2-乙基-1-{2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(1.25g),并纯化,除了在用乙酸乙酯重结晶之前粗材料用柱色谱纯化(硅胶,用洗脱95/5二氯甲烷/甲醇),得到0.5g?2-乙基-1-{2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]乙基}-6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,白色粒状固体,mp?146-148℃。1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.62(bs,2H),4.40(t,J=5.6Hz,2H),3.74-3.70(m,4H),3.31(m,2H),2.92(m,2H),2.83(q,J=7.5Hz,2H),2.78(s,3H),2.65(m,2H),1.75(m,4H),1.30(t,J=7.5Hz,3H);MS(APCI)m/z?367(M+H)+;分析:计算值:C17H26N4O3S:C,55.72;H,7.15:N,15.29。测量值:C,55.77;H,7.14;N,14.95。

        实施例13

        1-{2-[3-(苯基磺?;?丙氧基]乙基}-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺

        部分A

        将氢氧化钠(800mL,在水中2M)加到乙醇胺(100g,1.64mole)在四氢呋喃(850mL)中的溶液中。反应混合物置于25℃水浴中,并快速搅拌。1小时内滴加二碳酸叔丁基酯(358g,1.64mole)在四氢呋喃(800mL)中的溶液。反应混合物搅拌4小时,TLC分析表明所有原料消耗完。减压除去四氢呋喃,得到水性浆料。浆料在冰浴中冷却。加入硫酸(1L,在水中1M)将pH调节至pH2。生成的溶液用乙酸乙酯萃取(4×500mL)。合并萃取物,相继用水(3×500mL)和盐水(2×500mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到第一次粗产物。分析水和盐水洗液表明它们含有产物,所以用乙酸乙酯萃取。合并萃取物,用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到第二次粗产物。合并两次粗产物,得到263.8g叔丁基(2-羟基乙基)氨基甲酸酯,无色油。

        部分B

        将氢氧化钠(1.50L,50%水溶液)加到243.8g(1.514mole)部分A的物质在二氯甲烷(3L)中的溶液中。加入苄基三甲基氯化铵(28.1g,0.151mole)。反应混合物置于水浴(25℃)中,剧烈搅拌。一次性加入烯丙基溴化物(144mL,1.66mole)。反应混合物搅拌共19小时,TLC分析表明所有原料消耗完。反应混合物分成两部分,每部分用下面的方式处理。反应混合物用冰水稀释(1L)。分离各相。水相用二氯甲烷萃取(3×1L)。合并有机物,相继用水(3×1L)和盐水(2×1L)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩。合并两部分,得到269.6g叔丁基[2-(烯丙基氧)乙基]氨基甲酸酯,无色油。

        部分C

        在氮气气氛中,9℃下,1小时内将9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(1.192L,0.5M,四氢呋喃中,0.596mole)滴加到100.0g(0.497mole)部分B的物质中。4小时后,反应混合物冷却至~5℃,然后相继加入水(100mL)和氢氧化钠(250mL,3N)。1小时内加入过氧化氢(142mL,30%,1.39mol)。总反应时间15小时后,TLC分析表明反应完成。加入偏亚硫酸氢钠,中和过量的过氧化物,然后加入水(500mL)。反应混合物用己烷洗涤(1L),减压浓缩,得到油。油在环境温度下真空干燥过周末,得到粗叔丁基[2-(3-羟基丙氧基)乙基]氨基甲酸酯,白色半固体。

        部分D

        部分C的粗产物与盐酸混合(1.242L,4M,二烷中),在氮气气氛中搅拌~42小时。减压浓缩反应混合物,用二氯甲烷/甲醇研磨,减压浓缩,得到油。油用乙醚研磨四次,真空干燥,得到粗3-(2-氨基乙氧基)丙-1-醇盐酸盐。

        部分E

        将三乙胺(188mL,1.37mole)加到部分D的物质在二氯甲烷(1.3L)中的浆料中。在氮气气氛中,将4-氯-3-硝基喹啉(81.6g,391mmol)加到反应混合物中。1小时后,高效液相色谱(HPLC)分析表明原料喹啉消耗完。反应混合物相继用碳酸氢钠水溶液,水和盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到粘性黄色固体。该物质用柱色谱纯化(1.5Kg硅胶,用98/2的二氯甲烷/甲醇洗脱),得到98.1g?3-{2-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]乙氧基}丙-1-醇,黄色固体。

        部分F

        在氮气气氛中,将亚硫酰氯(3.7mL,51mmol)加到10g(34mmol)部分E的物质在二氯甲烷(100mL)中的浆料中。反应混合物加热回流2.5小时,在环境温度下搅拌过夜。HPLC分析表明所有原料消耗完。减压浓缩反应混合物,残渣溶解在水中(200mL)。溶液用固体碳酸钾碱化(pH~10-11),然后在冰浴中冷却40分钟。过滤分离生成的沉淀,用冰冷的水漂洗,70℃下真空干燥数小时。物质溶解在二氯甲烷/甲醇中,减压浓缩。用二氯甲烷/甲醇然后用乙醚重复该过程两次,得到11.2gN-[2-(3-氯丙氧基)乙基]-3-硝基喹啉-4-胺,脏的黄色固体。

        部分G

        将部分F的物质在甲苯(75mL)中的浆料加到含有5%铂炭(0.50g)和甲苯(25mL)的Parr容器中。容器置于摇动器上,然后用氢加压至50psi(3.4×105Pa)。16小时后,TLC分析表明反应未完成。再加入催化剂(0.50g),反应用氢加压至50psi(3.4×105Pa)。4小时后,TLC分析表明所有原料消耗完。反应混合物用氮气清洗,过滤。滤饼用甲苯和乙醇混合物漂洗。减压浓缩滤液,得到9.24g?N4-[2-(3-氯丙氧基)乙基]喹啉-3,4-二胺,胶粘性固体。

        部分H

        将原丁酸三甲酯(7.9mL,50mmol)和吡啶盐酸盐(0.076g,0.66mmol)加到部分G的物质在甲苯(100mL)中的溶液中。反应在氮气气氛中回流19小时,HPLC分析表明所有原料消耗完。减压浓缩反应混合物,得到10.5g粗1-[2-(3-氯丙氧基)乙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉,黑色油。

        部分I

        一次性将3-氯过氧化苯甲酸(12.74g,75%,55.4mmol)加到部分H的物质在二氯甲烷(100mL)中的溶液中。反应混合物在环境温度下搅拌30分钟,HPLC分析表明所有原料消耗完。加入氢氧化铵(50mL,27%),然后缓慢加入甲苯磺酰氯(6.64g,34.8mmol)。加完后,反应混合物在环境温度下搅拌30分钟,HPLC分析表明所有原料消耗完。反应混合物用二氯甲烷稀释,相继用碳酸钾水溶液,水和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到8.5g粗产物,灰色固体。物质用柱色谱纯化(93g硅胶,用乙酸乙酯洗脱),得到4.5g产物。物质用乙腈重结晶(20mL),得到1.8g?1-[2-(3-氯丙氧基)乙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,白色结晶粉末,mp?131.0-132.0℃。1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05(d,J=8.2Hz,1H),7.61(d,J=8.3,1H),7.41(t,J=8.1Hz,1H),7.21(t,J=8.1Hz,1H),6.45(s,2H),4.72(t,J=5.1Hz,2H),3.84(t,J=5.1Hz,2H),3.42(t,J=6.6Hz,2H),2.91(t,J=7.5Hz,2H),1.78-1.89(m,4H),1.04(t,J=7.4Hz,3H);MS(APCI)m/z?347(M+H)+;分析:计算值:C18H23ClN4O:C,62.33;H,6.68;N,16.15。测量值:C,62.39;H,6.58;N,16.23。

        部分J

        在氮气气氛中,将苯硫酚(0.9mL,8.6mmol)加到氢化钠(0.19g,7.9mmol)在DMF(25mL)中的悬浮液中。停止放出氢后,加入1-[2-(3-氯丙氧基)乙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(2.50g,7.2mmol,按部分A-I的方法制备)。反应混合物在环境温度下搅拌1.5小时,HPLC分析表明所有原料消耗完??焖俳涟柘陆从旌衔锏菇?250mL)中。加入碳酸钠(~0.5g),中和过量的硫醇盐,用50%氢氧化钠将pH调节至~14。过滤分离生成的棕褐色沉淀,用乙腈重结晶,得到1.95g1-{2-[3-(苯基硫)丙氧基]乙基}-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,棕褐色结晶固体。

        部分K

        将3-氯过氧化苯甲酸(2.35g,75%,10.2mmol)加到部分J的物质(1.9g,4.6mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中。15分钟后,HPLC分析表明所有原料消耗完。反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释,相继用饱和碳酸钾水溶液,水(3×50mL)和盐水(3×50mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到1.44g棕色胶粘性固体。物质用醚研磨,得到固体,与另一次实验的0.82g物质混合,柱色谱纯化(50g硅胶,用98/2二氯甲烷/甲醇洗脱),得到1.1g?1-{2-[3-(苯基磺?;?丙氧基]乙基}-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,白色粉末,mp160.0-161.0℃。1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J=7.8Hz,1H),7.69-7.76(m,3H),7.59-7.64(m,3H),7.41(t,J=8.1Hz,1H),7.21(t,J=7.0Hz,1H),6.47(s,2H),4.68(t,J=5.0Hz,2H),3.76(t,J=5.0Hz,2H),3.32(t,J=6.0Hz,2H),3.08-3.13(m,2H),2.86(t,J=7.5Hz,2H),1.81(明显hextet,J=7.6,7.4,7.3Hz,2H),1.61-1.69(m,2H),1.00(t,J=7.4Hz,3H);MS(APCI)m/z?453(M+H)+;分析:计算值:C24H28N4O3S:C,63.69;H,6.24;N,12.38。测量值:C,63.51;H,6.32;N,12.28。

        实施例14

        1-(2-{3-[(1-甲基乙基)磺?;鵠丙氧基}乙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺

        部分A

        使氮气鼓泡通过1-[2-(3-氯丙氧基)乙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(2.50g,7.21mmol)在DMF(25mL)中的溶液中5分钟。加入2-丙烷硫醇钠(0.85g,8.65mmol),反应混合物在氮气气氛中在环境温度下搅拌。16小时后,HPLC分析表明50%原料消耗完。再加入2-丙烷硫醇钠(0.6g),2.5小时后再次加入(0.25g)。总共21小时后,快速搅拌下将反应混合物倒进水中(250mL)。过滤分离生成的棕褐色沉淀,得到2.34g?1-(2-{3-[(1-甲基乙基)硫]丙氧基}乙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺。

        部分B

        将3-氯过氧化苯甲酸(2.79g,75%,12.1mmol)加到部分A的物质(2.34g,6.06mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中。15分钟后,HPLC分析表明所有原料消耗完。反应混合物用二氯甲烷稀释(50mL),相继用饱和碳酸钾水溶液,水(3×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到粗产物,棕色油。该物质用柱色谱纯化(300g硅胶,用98/2二氯甲烷/甲醇洗脱),然后用乙腈重结晶,得到1.53g?1-(2-{3-[(1-甲基乙基)磺?;鵠丙氧基}乙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,白色结晶固体,mp?176.0-177.0℃。

        1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,J=7.7Hz,1H),7.61(d,J=8.3,1H),7.41(t,J=8.0Hz,1H),7.22(t,J=8.1Hz,1H),6.44(s,2H),4.73(t,J=5.0Hz,2H),3.84(t,J=5.0Hz,2H),3.40(t,J=6.1Hz,2H),3.10(p,J=6.8,6.8Hz,1H),2.81-2.94(m,4H),1.76-1.89(m,4H),1.13(d,J=6.8,6H),1.03(t,J=7.3Hz,3H);MS(APCI)m/z?419(M+H)+;分析:计算值:C21H30N4O3S:C,60.26;H,7.22;N,13.39。测量值:C,60.13;H,7.57;N,13.39

        实施例15

        1-(2-{3-[(2-甲基苯基)磺?;鵠丙氧基}乙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺

        部分A

        在氮气气氛中,将氢化钠(0.19g,7.9mmol)加到邻-甲苯硫酚在DMF(25mL)中的溶液中。氢气停止放出后,加入1-[2-(3-氯丙氧基)乙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(2.50g,7.2mmol)。2小时后,HPLC分析表明仍有原料。再加入邻-甲苯硫酚(0.5mL)和氢化钠(0.10g)。反应搅拌1.7天,HPLC分析表明所有原料消耗完??焖俳涟柘陆从旌衔锏菇?250mL)中,生成的混合物用二氯甲烷萃取(50mL)。有机层相继用饱和碳酸钾水溶液和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到3.68g粗1-(2-{3-[(2-甲基苯基)硫]丙氧基}乙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,棕色胶粘性固体。

        部分B

        将3-氯过氧化苯甲酸(3.32g,75%,14.4mmol)加到部分A的物质在二氯甲烷(25mL)中的溶液中。当HPLC分析表明仍有原料时,分别在1hr和2hr时再加入3-氯过氧化苯甲酸(0.80g和0.20g)。第二次加入15分钟后,反应混合物用1N氢氧化钾稀释(50mL)。分离有机层,相继用水(2×75mL)和盐水(2×50mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到3.44g棕色油。物质用柱色谱纯化(200g硅胶,用98/2二氯甲烷/甲醇洗脱),得到1.20g产物。物质用乙腈重结晶(15mL),用二氯甲烷/甲醇研磨,得到0.58g?1-(2-{3-[(2-甲基苯基)磺?;鵠丙氧基}乙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,白色粉末,mp?159.0-160.0℃。1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ7.89(t,J=7.8Hz,2H),7.80(d,J=7.80Hz,1H),7.44-7.48(m,2H),7.23-7.33(m,3H),5.38(s,2H),4.64(t,J=5.5Hz,2H),3.83(t,J=5.5Hz,2H),3.41(t,J=5.9Hz,2H),3.04(t,J=7.6Hz,2H),2.87(t,J=7.7Hz,2H),2.55(s,3H),1.84-1.96(m,4H),1.07(t,J=7.4Hz,3H);MS(APCI)m/z?467(M+H)+;分析:计算值:C25H30N4O3S·0.1H2O:C,64.11;H,6.50;N,11.96。测量值:C,63.93;H,6.51;N,11.91。

        实施例16

        2-丙基-1-(2-{3-[(吡啶-2-基)磺?;鵠丙氧基}乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺

        部分A

        在氮气气氛中,将2-巯基吡啶(1.23g,11.1mmol)加到氢化钠(0.41g,60%,10mmol)在DMF(30mL)中的悬浮液中。氢气停止放出后,加入1-[2-(3-氯丙氧基)乙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(3.20g,9.23mmol)。2小时后,HPLC分析表明仍有原料。加入2-巯基吡啶(0.30g)和氢化钠(0.10g)。3.5小时后,快速搅拌下将反应混合物倒进水中。过滤分离生成的棕色固体,用乙醚研磨,得到3.71g?2-丙基-1-(2-{3-[(吡啶-2-基)硫]丙氧基}乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,固体。

        部分B

        将3-氯过氧化苯甲酸(4.10g,75%,17.6mmol)加到部分A的物质在二氯甲烷(30mL)中的溶液中。15分钟后,HPLC分析表明所有原料消耗完。反应混合物用1N氢氧化钾(100mL)和二氯甲烷(50mL)稀释,搅拌10分钟。分离有机层,相继用1N氢氧化钾(2×50mL),水(1×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤,用硫酸镁干燥,过滤,减压浓缩,得到3.61g棕色固体。该物质用含少量二氯甲烷的乙酸乙酯研磨,得到2.1g棕色固体。该物质用柱色谱纯化(硅胶,相继用乙酸乙酯,95/5乙酸乙酯/甲醇,和9/1乙酸乙酯/甲醇洗脱),得到1.2g?2-丙基-1-(2-{3-[(吡啶-2-基)磺?;鵠丙氧基}乙基)-1H-咪唑并[4,5-cl喹啉-4-胺,白色粉末,mp150.0-151.0℃。1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.72(d,J=4.7Hz,1H),8.13(t,J=7.8Hz,1H),7.97-8.01(m,2H),7.71-7.73(m,1H),7.58(d,J=7.3Hz,1H),7.37(t,J=8.2Hz,IH),7.17(t,J=7.0Hz,IH),6.38(s,2H),4,67(t,J=5.2Hz,2H),3.76(t,J=5.2Hz,2H),3.28-3.38(m,4H),2.86(t,J=7.6Hz,2H),1.82(明显hextet,J=7.6,7.4,7.3Hz,2H),1.69-1.71(m,2H),0.99(t,J=7.4Hz,3H);MS(APCI)m/z?454(M+H)+;分析:计算值:C23H27N5O3S:C,60.91;H,6.00;N,15.44。测量值:C,60.59;H,5.91;N,15.32。

        实施例17

        1-{2-[3-(甲基硫)丙氧基]乙基}-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺

        将硫代甲醇钠(0.94g,95%,13mmol)和1-[2-(3-氯丙氧基)乙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(3.7g,11mmol)在DMF(53mL)中的悬浮液加热到80℃达2小时??焖俳涟柘陆从旌衔锏谷胨?400mL)中?;旌衔镌诨肪澄露认陆涟?小时,然后在冰/水浴中冷却1小时。过滤分离生成的沉淀,用冷水洗涤,空气干燥,得到~3.5g产物。部分产物(0.85g)用乙酸乙酯重结晶,得到1-{2-[3-(甲基硫)丙氧基]乙基}-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,白色粉末,mp99-101℃。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J=8.1Hz,1H),7.60(d,J=8.1Hz,1H),7.40(t,J=8.1Hz,1H),7.21(t,J=8.1Hz,1H),6.42(bs,2H),4.71(t,J=5.0Hz,2H),3.82(t,J=5.0Hz,2H),3.37(t,J=6.2Hz,2H),2.92(t,J=7.5Hz,2H),2.30(t,J=7.5Hz,2H),1.89(s,3H),1.86(sextet,J=7.5Hz,2H)1.60(pentet,J=7.5Hz,2H),1.03(t,J=7.5Hz,3H);MS(APCI)m/z359(M+H)+;分析:计算值:C19H26N4OS·1/2H2O:C,62.10;H,7.40:N,15.24。测量值:C,61.93;H,7.16;N,15.14。

        实施例18

        1-{2-[3-(甲基亚硫?;?丙氧基]乙基}-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺

        5分钟内将3-氯过氧化苯甲酸(0.62g,~77%,2.8mmol)分次加到1-{2-[3-(甲基硫)丙氧基]乙基}-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(1.0g,2.8mmol)在氯仿(14mL)中的溶液中。20分钟后,TLC分析表明所有原料消耗完。反应混合物在二氯甲烷(100mL)和饱和碳酸钠水溶液(50mL)间分配。有机层相继用饱和碳酸钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到白色泡沫。该物质用柱色谱纯化(硅胶,用95/5的二氯甲烷/甲醇洗脱),然后用乙酸乙酯重结晶(60mL),得到0.44g?1-{2-[3-(甲基亚磺?;?丙氧基]乙基}-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,结晶片状物,mp?148-151℃。1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,J=8.1Hz,1H),7.60(d,J=8.1Hz,1H),7.40(t,J=8.1Hz,1H),7.22(t,J=8.1Hz,1H),6.43(bs,2H),4.72(t,J=5.0Hz,2H),3.84(t,J=5.0Hz,2H),3.40(t,J=6.2Hz,2H),2.92(t,J=7.6Hz,2H),2.46(m,2H),2.39(s,3H)1.86(sextet,J=7.6Hz,2H)1.71(pentet,J=7.6Hz,2H)1.04(t,J=7.6Hz,3H);MS(APCI)m/z?375(M+H)+;分析:计算值:C19H26N4O2S:C,60.94;H,7.00:N,14.96。测量值:C,60.73;H,6.82;N,14.85。

        实施例19

        1-{2-[3-(甲基磺?;?丙氧基]乙基}-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺

        9分钟内将3-氯过氧化苯甲酸(2.2g,~77%,7.6mmol)分次加到1-{2-[3-(甲基硫)丙氧基]乙基}-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(1.37g,3.8mmol)在氯仿(19mL)中的溶液中。15分钟后,TLC分析表明所有原料消耗完。反应混合物在二氯甲烷(100mL)和饱和碳酸钠水溶液(50mL)间分配。有机层相继用饱和碳酸钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到红色油。物质用柱色谱纯化(硅胶,用95/5二氯甲烷/甲醇洗脱),然后用乙酸乙酯重结晶(60mL),得到0.7g?1-{2-[3-(甲基磺?;?丙氧基]乙基}-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,浅褐色粉末,mp149-151℃。1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J=8.1Hz,1H),7.61(d,J=8.1Hz,1H),7.41(t,J=8.1Hz,1H),7.20(t,J=8.1Hz,1H),6.44(bs,2H),4.73(t,J=5.0Hz,2H),3.84(t,J=5.0Hz,2H),3.41(t,J=6.2Hz,2H),2.96-2.89(m,4H),2.86(s,3H)1.90-1.77(m,4H)1.04(t,J=7.5Hz,3H);MS(APCI)m/z?391(M+H)+;分析:计算值:C19H26N4O3S:C,58.44;H,6.71:N,14.35。测量值:C,58.40;H,7.02;N,14.31。

        实施例20

        1-{2-[3-(癸烷-1-磺?;?丙氧基]乙基}-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺

        部分A

        将氢化钠(0.28g,~60%,6.92mmol)分次加到1-癸烷硫醇(1.2g,6.9mmol)在DMF(29mL)中的溶液中。反应混合物在环境温度下搅拌,分次加入1-[2-(3-氯丙氧基)乙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(2.0g,5.8mmol)。反应混合物在环境温度下搅拌90小时,快速搅拌下倒进水(200mL)中。生成的混合物用二氯甲烷萃取(2×100mL)。合并萃取物,减压浓缩,得到粗产物,黄色油。油用柱色谱纯化(硅胶,用95/5的二氯甲烷/甲醇洗脱),得到1.55g?1-{2-[3-(癸烷-1-硫)丙氧基]乙基}-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,透明油。

        部分B

        使用实施例19的方法氧化部分B的物质。粗产物用柱色谱纯化(硅胶,用95/5的二氯甲烷/甲醇洗脱),得到1.3g深棕色油。油溶解在甲醇中(100mL)。溶液温和加热,然后与活性炭混合(1g?DARCO),搅拌10分钟?;旌衔镉靡徊鉉ELITE过滤助剂过滤,滤饼用甲醇洗涤。减压浓缩滤液,得到无色油。油用乙醚研磨,得到固体。过滤分离固体,用乙醚洗涤,在环境温度下真空干燥,得到0.7g?1-{2-[3-(癸烷-1-磺?;?丙氧基]乙基}-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,白色粉末,mp84-86℃。1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J=8.7Hz,1H),7.61(d,J=8.1Hz,1H),7.41(t,J=8.1Hz,1H),7.23(t,J=8.1Hz,1H),6.47(bs,2H),4.73(t,J=5.0Hz,2H),3.83(t,J=5.0Hz,2H),3.41(t,J=6.2Hz,2H),2.96-2.89(m,6H),1.90-1.75(m,4H)1.59-1.54(m,2H),1.32-1.24(m,14H),1.03(t,J=7.5Hz,3H),0.88-0.83(m,3H);MS(APCI)m/z?517(M+H)+;分析:计算值:C28H44N4O3S·1/2H2O:C,63.97;H,8.63:N,10.66。测量值:C,64.04;H,8.64;N,10.57。

        实施例21

        2-甲基-1-{2-甲基-2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]丙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺

        部分A

        将氢化钠(矿物油中60%的分散体,41mg,1.04mmol)加到1-(4-氯-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇(按美国专利5,266,575比较例C1制备,3.00g,10.4mmol)和甲基乙烯基砜(2.20g,20.7mmol)在四氢呋喃(41mL)中的搅拌溶液中。反应混合物在室温下搅拌17小时。加入水(100mL),混合物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并有机层,用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到油,用快速色谱纯化(硅胶,用乙酸乙酯洗脱),得到1.8g?4-氯-2-甲基-1-{2-甲基-2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]丙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉,白色固体。

        部分B

        在高压力容器中,将4-氯-2-甲基-1-{2-甲基-2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]丙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(1.80g,4.55mmol)在氨水的甲醇溶液(7M,18mL)中的悬浮液在150℃下加热14小时。容器冷却至室温。过滤分离固体,用甲醇洗涤,用快速色谱纯化(硅胶,用二氯甲烷中的10%甲醇洗脱),得到白色固体。固体在水中(100mL)搅拌1小时,过滤分离,用水洗涤,干燥,得到0.84g?2-甲基-1-{2-甲基-[2-(甲基磺?;?乙氧基]丙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,白色粉末,mp253-255℃。

        1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.27(d,J=8.1Hz,1H),7.58(d,J=8.1Hz,1H),7.39(t,J=8.1Hz,1H),7.21(t,J=8.1Hz,1H),6.44(bs,2H),4.66(bs,2H),3.63(t,J=5.6Hz,2H),3.05(t,J=5.6Hz,2H),2.64(s,3H),2.59(s,3H),1.25(bs,6H);MS(APCI)m/z?377(M+H)+;分析:计算值:C18H24N4O3S:C,57.43;H,6.43:N,14.88。测量值:C,57.32;H,6.47;N,14.75。

        实施例22

        1-{2-甲基-2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]丙基}-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺

        部分A

        将原丁酸三甲酯(1.90g,12.7mmol)和吡啶盐酸盐(0.13g,1.2mmol)加到1-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]-2-甲基丙-2-醇(按实施例8部分A制备,约2.7g,11.5mmol)在乙腈(60mL)中的悬浮液中。用Dean?Stark分水器将反应混合物加热回流45分钟,然后冷却至室温,减压浓缩。粗产物进行快速色谱(硅胶,用二氯甲烷中的5%甲醇洗脱),得到合并的化合物的混合物,再次进行反应?;旌衔锢淙粗潦椅?,减压浓缩,得到1-(2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇,白色固体,用于下一步中未纯化。

        部分B

        将金属钠(0.03g,1.3mmol)加到部分A的物质(1.7g,6.0mmol)在四氢呋喃(24mL)中的溶液中。反应混合物声波处理1小时,加热回流2小时。反应混合物冷却至室温,滴加甲基乙烯基砜(1.3g,12mmol)。反应混合物在室温下搅拌17小时,加入水(50mL)?;旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?3×50mL)。合并有机层,用盐水洗涤(50mL),用硫酸钠干燥,过滤,浓缩。粗产物用快速色谱纯化(硅胶,用二氯甲烷中的5%甲醇洗脱),得到1.3g?1-{2-甲基-2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]丙基}-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉,白色粉末。

        部分C

        使用实施例4部分B的方法,氧化部分B的物质,得到1-{2-甲基-2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]丙基}-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹5-氧化物,浅橙色油。

        部分D

        使用实施例4部分C的方法,氨化部分C的物质。粗产物用乙腈重结晶。过滤分离棕褐色晶体,用乙腈洗涤,65℃下真空干燥,得到1.0g?1-{2-甲基-2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]丙基}-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,棕褐色结晶片状物,mp?203-206℃。

        1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.28(d,J=8.1Hz,1H),7.58(d,J=8.1Hz,1H),7.39(t,J=8.1Hz,1H),7.21(t,J=8.1Hz,1H),6.39(bs,2H),4.76-4.55(bs,2H),3.61(t,J=5.6Hz,2H),2.98(t,J=5.6Hz,2H),2.56(s,3H),1.82(sextet,J=7.5Hz,2H),1.23(bs,6H),1.00(t,J=7.5Hz,3H);MS(APCI)m/z?405(M+H)+;分析:计算值:C20H28N4O3S:C,59.38;H,6.98:N,13.85。测量值:C,59.38;H,6.91;N,13.82。

        实施例23

        2-(乙氧基甲基)-1-({1-[2-(甲基磺?;?乙氧基]环戊基}甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺

        部分A

        向环戊酮(40.0mL,452mmol)在硝基甲烷(36mL)和乙醇(14mL)中的溶液中加入乙醇钠在乙醇中的溶液(2.67M,8.5mL,23mmol)。溶液在室温下搅拌5天。加入水(400mL),混合物用乙酸乙酯萃取(2×350mL)。合并有机萃取物,用水(2×200)和盐水(200mL)洗涤,用MgSO4干燥,过滤,浓缩。通过减压蒸馏从产物中除去原料和溶剂,得到8.3g?1-(硝基甲基)环戊醇,黄色液体。

        部分B

        在35psi(2.4×105Pa)氢压力下在Parr装置上将1-(硝基甲基)环戊醇(8.3g,57.2mmol)和碳上的20%氢氧化钯(0.6g)在乙醇(150mL)中的混合物氢化1天。处理后,反应未完成,用新催化剂再进行反应8天?;旌衔镉肅ELITE过滤剂过滤,浓缩滤液,得到油,其中所需胺产物1-(氨基甲基)环戊醇与相应羟胺的比为13∶1。油从甲苯中浓缩,除去乙醇,用于下一实验中,未进一步纯化。

        部分C

        向1-(氨基甲基)环戊醇(约55.2mmol,按上述制备)在二氯甲烷(280mL)中的溶液中加入三乙胺(7.76mL,55.7mmol)和4-氯-3-硝基喹啉(9.22g,44.3mmol)?;旌衔镌谑椅孪戮仓霉苣?。形成固体,过滤分离。从母液中再分离两次固体?;粕烫逶谒薪涟?,过滤。固体用水洗涤多次,加热下真空干燥,得到8.29g?1-{[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]甲基}环戊醇,黄色晶体。

        部分D

        将1-{[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]甲基}环戊醇(8.26g,28.8mmol)和5%铂炭(0.9g)在乙醇(200mL)中的混合物在Parr装置上氢化过夜?;旌衔镉肅ELITE过滤剂过滤,浓缩滤液。产物1-{[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]甲基}-1-环戊醇从甲苯和二氯甲烷中浓缩,除去残余乙醇,然后立即用于下一步中。

        部分E

        向1-{[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]甲基}环戊醇(约28.8mmol)在二氯甲烷(200mL)中的0℃溶液中加入三乙胺(4.41mL,31.6mmol)和乙氧基乙酰氯(88%纯,3.96g,30.2mmol)。在室温下3小时后,浓缩溶液,加入乙醇(260mL)和三乙胺(14mL)。生成的溶液加热回流18小时,减压浓缩。残渣在二氯甲烷和水间分配。有机层用盐水洗涤两次,用MgSO4干燥,过滤,浓缩,得到油,当加入乙腈时形成白色固体?;旌衔锛虻サ厣ù?,过滤。真空干燥白色粉末,得到4.55g?1-{[2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]甲基}环戊醇。

        部分F

        将氢化钠(60%油中分散体,36mg,0.8mmol)加到1-{[2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]甲基}环戊醇(1.45g,4.50mmol)和甲基乙烯基砜(0.95g,8.9mmol)在四氢呋喃(18mL)中的搅拌溶液中。反应混合物在室温下搅拌1小时,再加入甲基乙烯基砜(0.47g)。加入水(50mL),混合物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并有机层,用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到油,用快速色谱纯化(硅胶,用二氯甲烷中的5%甲醇洗脱),得到1.2g?2-(乙氧基甲基)-1-({1-[2-(甲基磺?;?乙氧基]环戊基}甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉,无色油。

        部分G

        使用实施例4部分B的方法,氧化部分F的物质,得到2-(乙氧基甲基)-1-({1-[2-(甲基磺?;?乙氧基]环戊基}甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉5-氧化物,浅橙色油,用于下一步中未纯化。

        部分H

        使用实施例4部分C的方法,氨化部分G的物质。粗产物用快速色谱纯化(硅胶,二氯甲烷中的5%甲醇),得到泡沫,用乙酸乙酯结晶,得到0.60g?2-(乙氧基甲基)-1-({1-[2-(甲基磺?;?乙氧基]环戊基}甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,白色结晶片状物,mp?163-165℃。

        1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.24(d,J=8.1Hz,1H),7.61(d,J=8.1Hz,1H),7.44(t,r=8.1Hz,1H),7.25(t,J=8.1Hz,1H),6.60(bs,2H),4.94(s,2H),4.83(s,2H),3.62(t,J=5.6Hz,2H),3.54(q,J=6.9Hz,2H),3.14(t,J=5.6Hz,2H),2.81(s,3H)1.85(m,2H),1.59-1.57(m,6H),1.15(t,J=6.9Hz,3H);MS(APCI)m/z?447(M+H)+;分析:计算值:C22H30N4O4S:C,59.17;H,6.77:N,12.55。测量值:C,59.07;H,6.84;N,12.32。

        实施例24

        2-(乙氧基甲基)-1-({1-[2-(甲基磺?;?乙氧基]环己基}甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺

        部分A

        向4-氯-3-硝基喹啉(6.30g,30.2mmol)在二氯甲烷(100mL)中的0℃混合物中加入三乙胺(0.1mL)。向生成的溶液中加入1-氨基甲基-1-环己醇盐酸盐(5.00g,30.2mmol),三乙胺(4.1mL)和四氢呋喃(20mL)?;旌衔镂氯戎潦椅?,再加入三乙胺(4.2mL)?;粕旌衔锝涟韫?,浓缩至约一半体积,加热回流1小时。减压浓缩混合物,生成的固体在1M?NaOH水溶液(100mL)和CH2Cl2(200mL)间分配。有机层用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤,用MgSO4干燥,过滤,浓缩,得到黄色固体,用热异丙醇结晶,得到黄色晶体(9.04g)。1H?NMR分析黄色晶体,表明是异丙基醇与1-{[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己醇的1∶1.4混合物?;?H?NMR结果,计算1-{[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己醇在混合物中的质量(7.88g)。产物(87%纯)用于下一步中,未进一步纯化。

        部分B

        在20-30psi(1.4×105~2.1×105Pa)下在Parr装置上氢化上述制备的1-{[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]甲基}环己醇(87%纯,7.00g,20.3mmol)和5%铂炭(0.60g)在甲苯(160mL)和乙醇(20mL)中的混合物2小时?;旌衔镉肅ELITE过滤剂过滤,用甲苯漂洗。滤液浓缩成油,油用甲苯浓缩两次。向油中加入CH2Cl2(200mL)。生成的溶液在冰浴中冷却,加入三乙胺(3.11mL,22.3mmol),然后滴加乙氧基乙酰氯(88%纯,2.96g,21.3mmol)。溶液温热至室温,搅拌1小时,在此期间形成沉淀。反应混合物浓缩成黄色泡沫,向其中加入乙醇(200mL)和三乙胺(11mL)。生成的溶液加热回流13小时。溶液浓缩成黄色固体,将其溶解在CH2Cl2(150mL)中,用水(50mL)和盐水(75mL)洗涤。有机层用MgSO4干燥,过滤,浓缩成固体,用CHCl3/CH2Cl2结晶,干燥后得到1.94g?1-{[2-(乙氧基甲基)-1-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]甲基}环己醇,浅橙色晶体。

        部分C

        将氢化钠(油中60%分散体,25mg,0.62mmol)然后是甲基乙烯基砜(1.30g,12.4mmol)加到1-{[2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]甲基}环己醇(2.1g,6.2mmol)在四氢呋喃(25mL)中的搅拌溶液中。反应混合物加热回流2小时,再加入甲基乙烯基砜(1当量)和氢化钠(油中60%分散体,填满抹刀尖)?;旌衔镌谑椅孪陆涟韫?。加入水(50mL),形成沉淀,过滤除去。滤液用二氯甲烷萃取(2×50mL)。合并有机层,用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到油,用快速色谱纯化(硅胶,用二氯甲烷中的5%甲醇洗脱),得到0.45g?2-(乙氧基甲基)-1-({1-[2-(甲基磺?;?乙氧基]环己基}甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉,无色油。

        部分D

        使用实施例4部分B的方法,氧化部分C的物质,得到2-(乙氧基甲基)-1-({1-[2-(甲基磺?;?乙氧基]环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉5-氧化物,橙色油,用于下一步中未纯化。

        部分E

        使用实施例4部分C的方法,氨化部分D的物质。粗产物用快速色谱纯化(硅胶,二氯甲烷中的5%甲醇),得到泡沫,用乙酸乙酯结晶,得到0.25g?2-(乙氧基甲基)-1-({1-[2-(甲基磺?;?乙氧基]环己基}甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,无色片状物,mp?159-161℃。

        1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.27(d,J=8.1Hz,1H),7.61(d,J=8.1Hz,1H),7.44(t,J=8.1Hz,1H),7.27(t,J=8.1Hz,1H),6.61(bs,2H),4.83(s,2H),4.81(s,2H),3.67(t,J=5.6Hz,2H),3.55(q,J=6.9Hz,2H),3.18(t,J=5.6Hz,2H),2.90(s,3H)1.77-1.74(m,2H),1.52-1.38(m,7H),1.16(t,.J=6.9Hz,3H),1.10(m,1H);MS(APCI)m/z?461(M+H)+;分析:计算值:C23H32N4O4S:C,59.98;H,7.00:N,12.16。测量值:C,59.98;H,7.07;N,12.07。

        实施例25

        2-己基-1-{2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺

        部分A

        将庚酰氯(1mL,6.5mmol)滴加到N4-{2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]乙基}喹啉-3,4-二胺(按实施例1部分A-E制备,约1.8g,约5.9mmol)在乙腈(30mL)中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌1小时,减压浓缩,得到N-[4-({2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]乙基}氨基)喹啉-3-基]庚酰胺盐酸盐,橙色泡沫,使用时未纯化。

        部分B

        部分A的物质与乙醇(20mL)和三乙胺(2.5mL)混合,得到溶液,加热回流10小时。溶液冷却至室温,减压浓缩,得到棕色固体。固体用快速色谱纯化(硅胶,二氯甲烷中的5%甲醇),得到2.15g?2-己基-1-{2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉,白色固体。

        部分C

        使用实施例4部分B的方法,氧化部分B的物质,得到2-己基-1-{2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉5-氧化物,橙色固体,用于下一步中未纯化。

        部分D

        使用实施例4部分C的方法,氨化部分C的物质。粗产物用快速色谱纯化(硅胶,二氯甲烷中的5%甲醇),得到粉末,其用乙腈结晶,得到1.3g?2-己基-1-{2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4胺,结晶片状物,mp158-160℃。

        1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J=8.1Hz,1H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.41(t,J=8.0Hz,1H),7.23(t,J=8.0Hz,1H),6.43(bs,2H),4.73(t,J=5.6Hz,2H),3.89(t,J=5.6Hz,2H),3.72(t,J=5.6Hz,2H),3.27(t,J=5.6Hz,2H),2.93(t,J=7.5Hz,2H),2.76(s,3H),1.81(pentet,J=7.5Hz,2H),1.45-1.39(m,2H),1.36-1.31(m,4H),0.89(t,J=7.5Hz,3H);MS(APCI)m/z?419(M+H)+;分析:计算值:C21H30N4O3S:C,60.26;H,7.22:N,13.39。测量值:C,60.33;H,7.19;N,13.38。

        实施例26

        2-(乙氧基甲基)-1-({1-[2-(甲基磺?;?乙氧基]环丁基}甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺

        部分A

        向环丁酮(10.0g,143mmol)和硝基甲烷(12mL)在乙醇(10mL)中的溶液中加入乙醇中的乙醇钠(2.67M,2.7mL,7.2mmol)?;旌衔镌谑椅孪陆涟?天。加入水,混合物用乙酸乙酯萃取(3×)。合并有机相,用水和盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤,浓缩。真空下蒸馏除去挥发物,得到8.51g?1-(硝基甲基)环丁醇,黄色液体。

        部分B

        在40psi(2.8×105Pa)压力下在Parr装置上将1-(硝基甲基)环丁醇(8.2g,62.5mmol)和碳上20%的氢氧化钯(1.0g)在乙醇(200mL)中的混合物氢化6天。再加入碳上20%的氢氧化钯(1.2g),混合物在40psi(2.8×105Pa)下再氢化5天?;旌衔镉肅ELITE过滤剂过滤,用乙醇漂洗。滤液浓缩成油,其从二氯甲烷和氯仿浓缩除去残余乙醇。得到1-(氨基甲基)环丁醇,白色固体(6.15g),用于下一步中,未进一步纯化。

        部分C

        向1-(氨基甲基)环丁醇(62.5mmol)在二氯甲烷(312mL)中的溶液中加入三乙胺(8.71mL,62.5mmol)和4-氯-3-硝基喹啉(13.04g,62.5mmol)。几乎立即再加入三乙胺(3mL)。在室温下反应在N2中搅拌10天,用二氯甲烷稀释,用1M?NaOH水溶液洗涤。形成的固体过滤分离。有机层用水和盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤,减压浓缩,得到固体,其用2-丙醇结晶。生成的晶体与萃取分离的固体合并,混合物用热2-丙醇研磨。过滤分离固体,用乙醚洗涤,空气干燥,得到12.83g?1-{[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]甲基}环丁醇,黄色晶体。

        部分D

        在40psi(2.8×105Pa)氢压力下在Parr装置上将1-{[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]甲基}环丁醇(6.32g,23.1mmol)和碳上20%的氢氧化钯(0.60g)在乙醇(100mL)中的混合物氢化过夜?;旌衔镉肅ELITE过滤剂过滤,用乙醇漂洗多次,浓缩滤液,得到5.66g?1-{[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]甲基}环丁醇,浅黄色固体。固体从甲苯和氯仿浓缩,除去乙醇,然后直接用于下一步反应。

        部分E

        向1-{[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]甲基}环丁醇(23.1mmol,按部分D制备)在二氯甲烷(154mL)和三乙胺(3.54mL,25.4mmol)中的0℃混合物中加入氯仿(100mL)?;旌衔镂氯戎潦椅?,约三分之二的原料溶解。向混合物中缓慢加入乙氧基乙酰氯(88%纯,3.1g,24.3mmol)。溶液在室温下搅拌2小时。再加入三乙胺(2mL)和乙氧基乙酰氯(88%纯,1.0g)。再过16小时后,减压浓缩反应溶液。向残渣中加入乙醇(190mL)和三乙胺(13mL)。生成的溶液加热回流20小时,然后减压浓缩,得到黄色固体。固体在二氯甲烷(400mL)和水(100mL)间分配。有机层用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤,用MgSO4干燥,过滤,减压浓缩。粗产物用乙腈结晶,过滤分离晶体,得到4.52g?1-{[2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]甲基}环丁醇。

        部分F

        将1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-烯(0.10mL,0.74mmol)然后是甲基乙烯基砜(1.60g,14.8mmol)加到1-{[2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]甲基}环丁醇(2.30g,7.39mmol)在四氢呋喃(30mL)中的搅拌溶液中。反应混合物在室温下搅拌1小时,加入少量氢化钠(矿物油中60%的分散体)。加入水(50mL),混合物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并有机层,用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到油,用快速色谱纯化(硅胶,用二氯甲烷中的5%甲醇洗脱),得到2.0g?2-(乙氧基甲基)-1-({1-[2-(甲基磺?;?乙氧基]环丁基}甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉,油。

        部分G

        使用实施例4部分B的方法,氧化部分F的物质,得到2-(乙氧基甲基)-1-({1-[2-(甲基磺?;?乙氧基]环丁基}甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉5-氧化物,橙色固体,用于下一步中未纯化。

        部分H

        使用实施例4部分C的方法,氨化部分G的物质。粗产物用快速色谱纯化(硅胶,二氯甲烷中的5%甲醇),得到泡沫,用乙腈/乙醇结晶,得到1.2g?2-(乙氧基甲基)-1-({1-[2-(甲基磺?;?乙氧基]环丁基}甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,白色,结晶片状物,mp?221-223℃。

        1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.31(d,J=8.1Hz,1H),7.60(d,J=8.1Hz,1H),7.43(t,J=8.1Hz,1H),7.24(t,J=8.1Hz,1H),6.58(bs,2H),4.95(s,2H),4.85(s,2H),3.77(t,J=5.6Hz,2H),3.53(q,J=6.9Hz,2H),3.22(t,J=5.6Hz,2H),2.78(s,3H),2.31-2.24(m,2H),1.97-1.92(m,2H),1.77-1.70(m,2H),1.14(t,J=6.9Hz,3H);MS(APCI)m/z?433(M+H)+;分析:计算值:C21H28N4O4S:C,58.31;H,6.52:N,12.95。测量值:C,58.13;H,6.84;N,12.85。

        实施例27

        2-(乙氧基甲基)-1-({1-[2-(甲基磺?;?乙氧基]环丁基}甲基)-6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺

        在50psi(3.5×105Pa)氢压力下在Parr装置上将2-(乙氧基甲基)-1-({1-[2-(甲基磺?;?乙氧基]环丁基}甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(按实施例26制备的,0.500g,1.16mmol)和氧化铂(IV)(0.5g)在三氟乙酸(5mL)中的混合物氢化1天?;旌衔镉肅ELITE过滤剂过滤,然后用二氯甲烷洗涤。减压浓缩滤液,得到油,悬浮在水中(20mL)用50%氢氧化钠水溶液调节至pH?13。形成白色固体,过滤分离,用水洗涤,用乙腈重结晶。分离晶体,65℃下真空干燥,得到0.35g?2-(乙氧基甲基)-1-({1-[2-(甲基磺?;?乙氧基]环丁基}甲基)-6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,白色粉末,mp?186-188℃。

        1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.84(bs,2H),4.72(bs,2H),4.56(bs,2H),3.72(t,J=5.6Hz,2H),3.48(q,J=6.9Hz,2H),3.29(t,J=5.6Hz,2H),2.94(m,2H),2.81(s,3H)2.67(m,2H),2.25-2.19(m,2H),1.88-1.80(m,3H),1.75(m,4H),1.54-1.51(m,1H),1.11(t,J=6.9Hz,3H);MS(APCI)m/z?437(M+H)+;分析:计算值:C21H32N4O4S:C,57.77;H,7.39:N,12.83。测量值:C,57.65;H,7.56;N,13.06。

        实施例28

        2-(乙氧基甲基)-1-{2-甲基-2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]丙基}-6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺

        在50psi(3.5×105Pa)氢压力下在Parr装置上将2-(乙氧基甲基)-1-{2-甲基-2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]丙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(按实施例9制备的,1.70g,4.04mmol)和氧化铂(IV)(1.0g)在三氟乙酸(20mL)中的混合物氢化40小时?;旌衔镉肅ELITE过滤剂过滤,然后用二氯甲烷洗涤。减压浓缩滤液,得到油,悬浮在水(20mL)中用50%氢氧化钠水溶液调节至pH13?;旌衔镉枚燃淄?3×50mL)萃取。合并有机层,用硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到白色固体。固体用甲苯重结晶,得到1.3g?2-(乙氧基甲基)-1-{2-甲基-2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]丙基}-6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,白色蓬松粉末,mp150-153℃。

        1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.80(bs,2H),4.75(bs,2H),4.42(bs,2H),3.62(t,J=5.6Hz,2H),3.45(q,J=6.9Hz,2H),3.21(t,J=5.6Hz,2H),2.91(m,2H),2.68(m,5H),1.75(m,4H),1.13-1.08(m,9H);MS(APCI)m/z?425(M+H)+;分析:计算值:C20H32N4O4S·0.25H2O:C,55.99;H,7.63:N,13.06。测量值:C,56.04;H,7.86;N,13.07。

        实施例29

        1-{2-甲基-2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]丙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺

        部分A

        将氢化钠(矿物油中60%的分散体,58mg,1.45mmol)力口到1-(4-氯-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇(按美国专利4,689,338实施例189部分D所述,4.00g,14.5mmol)在四氢呋喃(58mL)中的搅拌溶液中。5分钟后,滴加甲基乙烯基砜(3.10g,29.0mmol)。反应混合物在室温下搅拌17小时。减压除去挥发物,生成的油用快速色谱纯化(硅胶,用二氯甲烷中的5%甲醇洗脱),得到4.3g?4-氯-1-{2-甲基-2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]丙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉,泡沫。

        部分B

        在高压力容器中,将4-氯-1-{2-甲基-2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]丙基}-1H咪唑并[4,5-c]喹啉(4.30g,11.3mmol)在氨水的甲醇溶液(7M,43mL)中的悬浮液加热到150℃达12小时。容器冷却至室温。减压浓缩混合物,得到固体,在水(50mL),饱和碳酸钠水溶液和甲醇中形成浆料。过滤分离固体,用水洗涤,用快速色谱纯化(硅胶,用二氯甲烷中的10%甲醇洗脱),得到白色固体。固体在甲醇(200mL)中加热回流,过滤分离,用甲醇洗涤,干燥,得到2.2g?1-{2甲基-2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]丙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,白色粉末,mp261-264℃。

        1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.30(d,J=8.1Hz,1H),8.12(s,1H),7.61(d,J=8.1Hz,1H),7.43(t,J=8.1Hz,1H),7.23(t,J=8.1Hz,1H),6.54(bs,2H),4.68(bs,2H),3.71(t,J=5.6Hz,2H),3.15(t,J=5.6Hz,2H),2.71(s,3H),1.22(bs,6H);MS(APCI)m/z363(M+H)+;分析:计算值:C17H22N4O3S·0.25H2O:C,55.64;H,6.18:N,15.27。测量值:C,55.69;H,6.20;N,15.04。

        实施例30

        2-甲基-1-{2-甲基-2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]丙基}-6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺

        在50psi(3.5×105Pa)氢压力下在Parr装置上,将2-甲基-1-{2-甲基-2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]丙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(按实施例21制备,1.70g,4.52mmol)和氧化铂(IV)(1.0g)在三氟乙酸(23mL)中的混合物氢化20小时?;旌衔镉肅ELITE过滤剂过滤,然后用二氯甲烷洗涤。减压浓缩滤液,得到油,悬浮在水(50mL)中,用50%氢氧化钠水溶液调节至pH12。形成白色固体,过滤分离,用水洗涤,用乙醇重结晶。分离晶体,在65℃下真空干燥,得到1.10g?2-甲基-1-{2-甲基-2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]丙基}-6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,白色晶体,mp?226-229℃。

        1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.64(bs,2H),4.30(bs,2H),3.62(t,J=5?6Hz,2H),3.18(t,J=5.6Hz,2H),2.92(m,2H),2.65(m,2H),2.63(s,3H),2.51(s,3H),1.74(m,4H),1.13(bs,6H);MS(APCI)m/z?381(M+H)+;

        分析:计算值:C18H28N4O3S:C,56.82;H,7.42:N,14.72。测量值:C,56.81;H,7.63;N,14.69。

        实施例31

        1-{2-甲基-2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]丙基}-6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺

        在50psi(3.5×105Pa)氢压力下在Parr装置上,将1-{2-甲基-2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]丙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(按实施例29制备,1.00g,2.76mmol)和氧化铂(IV)(0.5g)在三氟乙酸(14mL)中的混合物氢化20小时?;旌衔镉肅ELITE过滤剂过滤,然后用二氯甲烷洗涤。减压浓缩滤液,得到油,悬浮在水(50mL)中,用50%氢氧化钠水溶液调节至pH13。形成的白色固体过滤分离,用水洗涤,在65℃下真空干燥,得到1.10g?1-{2-甲基-2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]丙基}-6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,白色粉末,mp?219-223℃。

        1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.90(s,1H),5.76(bs,2H),4.31(bs,2H),3.70(t,J=5.6Hz,2H),3.27(t,J=5.6Hz,2H),2.93(m,2H),2.76(s,3H),2.66(m,2H),1.75(m,4H),1.12(bs,6H);MS(APCI)m/z?367(M+H)+;分析:计算值:C17H26N4O3S:C,55.72;H,7.15:N,15.29。测量值:C,55.49;H,7.32;N,15.16。

        实施例32

        2-丁基-1-{2-甲基-2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]丙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺

        部分A

        将原戊酸三甲酯(3.6mL,21mmol)和吡啶盐酸盐(0.22g,1.9mmol)加到1-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]-2-甲基丙-2-醇(按实施例8部分A制备,约4.4g,19mmol)在乙腈(96mL)中的溶液中。反应混合物加热回流1小时,冷却至室温,减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(硅胶,用二氯甲烷中的5%甲醇洗脱),得到4.1g?1-(2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2甲基丙-2-醇,白色泡沫。

        部分B

        将氢化钠(油中60%的分散体,55mg,1.38mmol)加到1-(2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇(4.10g,13.8mmol)在四氢呋喃(55mL)中的搅拌溶液中。5分钟后,滴加甲基乙烯基砜(2.90g,27.6mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时。加入水(50mL)和少量盐水,混合物用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。合并有机层,用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到固体,将其用快速色谱纯化(硅胶,用二氯甲烷中的5%甲醇洗脱),得到2.7g?2-丁基-1-{2-甲基-2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]丙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉,白色固体。

        部分G

        使用实施例4部分B的方法,氧化部分B的物质,得到2-丁基-1-{2-甲基-2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]丙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉5-氧化物,橙色固体,用于下一步中未纯化。

        部分D

        使用实施例4部分C的方法,氨化部分C的物质。粗产物用快速色谱纯化(硅胶,用二氯甲烷中的5%甲醇洗脱),得到2.2g?2-丁基-1-{2-甲基-2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]丙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,白色泡沫。部分物质(1.2g)用乙腈结晶,得到2-丁基-1-{2-甲基-2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]丙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,棕褐色针状体,mp196-198℃。

        1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.28(d,J=8.1Hz,1H),7.58(d,J=8.1Hz,1H),7.39(t,J=8.1Hz,1H),7.21(t,J=8.1Hz,1H),6.40(bs,2H),4.68(bs,4H),3.61(t,J=5.6Hz,2H),3.02-2.97(m,4H),2.56(s,3H)1.79(pentet,J=7.5Hz,2H),1.43(sextet,J=7.5Hz,2H),1.23(bs,6H),0.94(t,J=7.5Hz,3H);MS(APCI)m/z?419(M+H)+;分析:计算值:C21H30N4O3S:C,60.26;H,7.22:N,13.39。测量值:C,60.04;H,7.48;N,13.45。

        实施例33

        2-丁基-1-{2-甲基-2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]丙基}-6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺

        使用实施例31所述的方法,使2-丁基-1-{2-甲基-2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]丙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(按实施例32制备,1.05g,2.51mmol)氢化。处理后,白色固体用乙酸乙酯重结晶。过滤分离晶体,65℃下真空干燥,得到0.5g?2-丁基-1-{2-甲基-2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]丙基}-6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,白色粉末,mp146-148℃。

        1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.65(bs,2H),4.30(bs,2H),3.60(t,J=5.6Hz,2H),3.13(t,J=5.6Hz,2H),2.92(m,2H),2.87(t,J=7.5Hz,2H),2.66Cm,2H)2.58(s,3H),1.74-1.68(m,6H),1.37(sextet,J=7.5Hz,2H),1.11(bs,6H),0.91(t,J=7.5Hz,3H);MS(APCI)m/z423(M+H)+;分析:计算值:C21H34N4O3S:C,59.69;H,8.11:N,13.26。测量值:C,59.53;H,8.30;N,13.05。

        实施例34

        2-(乙氧基甲基)-1-({1-[2-(甲基磺?;?乙氧基]环丙基}甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺

        部分A

        向1-(氨基甲基)环丙醇(约36.7mmol,按Lysenko?I.L和Kulinkovich?O.G.,Russ.J.Org.Chem.,2001,17,1238-1243制备)和三乙胺(6.30mL,45.4mmol)在二氯甲烷(120mL)中的0℃混合物中加入4-氯-3-硝基喹啉(7.28g,34.9mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液。悬浮液在室温下搅拌过周末。减压除去二氯甲烷,残渣悬浮在水(150mL)中,在室温下搅拌3小时。固体过滤分离,真空炉中干燥,得到8.99g?1-{[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]甲基}环丙醇,黄色固体。

        部分B

        将1-{[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]甲基}环丙醇(3.50g,13.5mmol)和5%铂炭(350mg)在乙酸乙酯(70mL)和甲醇(7mL)中的混合物在Parr装置上于35psi(2.4×105Pa)下氢化3小时?;旌衔镉肅ELITE过滤剂过滤,用乙酸乙酯漂洗。减压浓缩滤液,得到1-{[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]甲基}环丙醇1-{[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]甲基}环丙醇,橙色油,直接用于下一步。

        部分C

        向部分B的物质在二氯甲烷(60mL)中的0℃溶液中加入乙氧基乙酰氯(1.5mL,14.9mmol)。反应混合物在0℃搅拌1小时,减压浓缩。得到2-乙氧基-N-(4-{[(1-羟基环丙基)甲基]氨基}喹啉-3-基)乙酰胺,用于下一步中未纯化。

        部分D

        部分C的物质溶解在乙醇(50mL)中,加入三乙胺(5.5mL)。反应混合物在60℃搅拌5小时。反应混合物冷却至室温,减压浓缩。残渣溶解在二氯甲烷(70mL)中,用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(50mL)。水层用二氯甲烷反萃取(25mL)。合并有机层,用硫酸镁干燥,过滤,减压浓缩,得到油。油用乙腈研磨。形成固体,过滤分离,得到2.54g1-{[2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]甲基}环丙醇,棕褐色固体。

        部分E

        加热1-{[2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]甲基}环丙醇(0.76g,2.6mmol)和甲基乙烯基砜(0.54g,5.11mmol)在DMF(10mL)中的多相混合物,直到形成溶液。加入氢化钠(油中60%的分散体,10mg,0.26mmol),反应混合物在室温下搅拌1小时。加入水(50mL)和少量盐水,混合物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并有机层,用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到油,用快速色谱纯化(硅胶,用二氯甲烷中的5%甲醇洗脱),得到0.75g?2-(乙氧基甲基)-1-({1-[2-(甲基磺?;?乙氧基]环丙基}甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉,棕褐色油。

        部分F

        使用实施例4部分B的方法,氧化部分E的物质,得到2-(乙氧基甲基)-1-({1-[2-(甲基磺?;?乙氧基]环丙基}甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉5-氧化物,橙色固体,用于下一步中未纯化。

        部分G

        使用实施例4部分C的方法,氨化部分F的物质。粗产物用快速色谱纯化(硅胶,用二氯甲烷中的5%甲醇洗脱),得到0.66g?2-(乙氧基甲基)-1-({1-[2-(甲基磺?;?乙氧基]环丙基}甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,白色泡沫,用乙酸乙酯结晶,得到0.36g棕褐色晶体,mp169-171℃。

        1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J=8.1Hz,1H),7.62(d,J=8.1Hz,1H),7.45(t,J=8.1Hz,1H),7.26(t,J=8.1Hz,1H),6.63(bs,2H),5.10(bs,2H),4.79(bs,2H),3.86(t,J=5.6Hz,2H),3.59(q,J=6.9Hz,2H),3.30(t,J=5.6Hz,2H),2.92(s,3H),1.18(t,J=6.9Hz,3H),0.87(m,2H),0.54(m,2H);MS(APCI)m/z?419(M+H)+;分析:计算值:C20H26N4O4S:C,57.40;H,6.26:N,13.39。测量值:C,57.26;H,6.32;N,13.32。

        实施例35

        1-{2-甲基-2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]丙基}-2-丙基-6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺

        使用实施例31所述的方法使1-{2-甲基-2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]丙基}-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(按实施例22制备,0.8g,1.98mmol)氢化。处理后,白色固体用乙腈重结晶。过滤分离晶体,65℃下真空干燥,得到0.4g?1-{2-甲基-2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]丙基}-2-丙基-6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,白色晶体,mp188-190℃。

        1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.60(bs,2H),4.31(bs,2H),3.60(t,J=5.6Hz,2H),3.14(t,J=5.6Hz,2H),2.93(m,2H),2.85(t,J=7.5Hz,2H),2.65(m,2H)2.59(s,3H),1.78-1.70(m,6H),1.11(bs,6H),0.95(t,J=7.5Hz,3H);MS(APCI)m/z409(M+H)+;分析:计算值:C20H32N4O3S:C,58.80;H,7.89:N,13.71。测量值:C,58.67;H,7.86;N,13.74。

        实施例36

        2-乙基-1-{2-甲基-2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]丙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺

        部分A

        使用实施例32部分A所述的一般方法制备1-(2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇(4.5g),白色粉末,用原丙酸三乙酯代替原戊酸三甲酯。在反应中使用Dean?Stark装置收集约25mL溶剂。

        部分B

        将氢化钠(油中60%的分散体,30mg,0.74mmol)加到1-(2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇(2.00g,7.43mmol)在四氢呋喃(30mL)中的搅拌溶液中。5分钟后,滴加甲基乙烯基砜(1.60g,14.9mmol)。反应混合物在室温下搅拌1.5小时,形成固体。将几滴水加到混合物中,然后减压浓缩,得到固体,将其用快速色谱纯化(硅胶,用二氯甲烷中的5%甲醇洗脱),得到1.90g?2-乙基-1-{2-甲基-2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]丙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉,白色固体。

        部分C

        使用实施例4部分B的方法,氧化部分B的物质,得到2-乙基-1-{2-甲基-2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]丙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉5-氧化物,白色泡沫,用于下一步中未纯化。

        部分D

        使用实施例4部分C的方法,氨化部分C的物质。粗产物用快速色谱纯化(硅胶,用二氯甲烷中的5%甲醇洗脱),得到2.3g2-乙基-1-{2-甲基-2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]丙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,白色泡沫。部分物质(1.2g)用乙腈结晶,得到2-乙基-1-{2-甲基-2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]丙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,棕褐色结晶片状物,mp206-209℃。

        1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.28(d,J=8.1Hz,1H),7.59(d,J=8.1Hz,1H),7.40(t,J=8.1Hz,1H),7.21(t,J=8.1Hz,1H),6.40(bs,2H),4.67(bs,2H),3.61(t,J=5.6Hz,2H),3.06-2.99(m,4H),2.57(s,3H),1.35(t,J=7.5Hz,3H),1.23(bs,6H);MS(APCI)m/z?391(M+H)+;分析:计算值:C19H26N4O3S:C,58.44;H,6.71:N,14.35。测量值:C,58.30;H,6.47;N,14.48。

        实施例37

        2-乙基-1-{2-甲基-2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]丙基}-6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺

        使用实施例31所述的方法使2-乙基-1-{2-甲基-2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]丙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(按实施例36制备,1.10g,2.81mmol)氢化。处理后,白色固体用乙腈重结晶。过滤分离晶体,65℃下真空干燥,得到0.6g?2-乙基-1-{2-甲基-2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]丙基}-6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,白色针状体,mp225-227℃。

        1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.60(bs,2H),4.30(bs,2H),3.61(t,J=5.6Hz,2H),3.15(t,J=5.6Hz,2H),2.93-2.85(m,4H),2.66(m,2H),2.60(s,3H),1.74(m,4H),1.27(t,J=7.5Hz,3H),1.12(bs,6H);MS(APCI)m/z395(M+H)+;分析:计算值:C19H30N4O3S:C,57.84;H,7.66:N,14.20。测量值:C,57.67;H,7.78;N,14.24。

        实施例38

        2-(甲氧基甲基)-1-{2-甲基-2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]丙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺

        部分A

        将甲氧基乙酰氯(2.5g,23mmol)滴加到1-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]-2-甲基丙-2-醇(按实施例8部分A制备,约4.4g,19mmol)在乙腈(96mL)中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌1小时。形成固体,过滤分离,用乙腈洗涤,干燥,得到5.5gN-{4-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]喹啉-3-基}-2-甲氧基乙酰胺盐酸盐,黄色粉末。

        部分B

        将碳酸钾(3.4g,24.3mmol)在水(9mL)中的溶液加到N-{4-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]喹啉-3-基}-2-甲氧基乙酰胺盐酸盐(5.5g,16.2mmol)在乙醇(23mL)中的搅拌悬浮液中。反应混合物加热回流1.5小时,冷却至室温。减压浓缩混合物,得到水性浆料,将其用水(50mL)和少量盐水稀释?;旌衔镉枚燃淄檩腿?2×50mL)。合并有机层,用硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩。粗油用快速色谱纯化(硅胶,二氯甲烷中的5%甲醇),得到4.2g1-[2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇,油,缓慢固化。

        部分C

        将氢化钠(油中60%的分散体,59mg,1.47mmol)加到1-[2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇(4.20g,14.7mmol)在四氢呋喃(59mL)中的搅拌溶液中。5分钟后,滴加甲基乙烯基砜(3.10g,29.4mmol)。反应混合物在室温下搅拌17小时。加入水(5mL),减压浓缩混合物,得到油,用快速色谱纯化(硅胶,用二氯甲烷中的5%甲醇洗脱),得到3.7g?2-(甲氧基甲基)-1-{2-甲基-2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]丙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉,白色固体。

        部分D

        使用实施例4部分B的方法,氧化部分C的物质,得到2-(甲氧基甲基)-1-{2-甲基-2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]丙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉5-氧化物,白色泡沫,用于下一步中未纯化。

        部分E

        使用实施例4部分C的方法,氨化部分D的物质。粗产物用快速色谱纯化(硅胶,二氯甲烷中的5%甲醇),得到2.8g?2-(甲氧基甲基)-1-{2-甲基-2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]丙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,白色泡沫。部分物质(1.4g)用乙腈结晶,得到2-(甲氧基甲基)-1-{2-甲基-2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]丙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,棕褐色结晶片状物,mp?186-189℃。

        1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,J=8.1Hz,1H),7.60(d,J=8.1Hz,1H),7.42(t,J=8.1Hz,1H),7.23(t,J=8.1Hz,1H),6.56(bs,2H),4.78(bs,4H),3.62(t,J=5.6Hz,2H),3.31(s,3H),3.11(t,J=5.6Hz,2H),2.66(s,3H),1.23(bs,6H);MS(APCI)m/z407(M+H)+;分析:计算值:C19H26N4O4S:C,56.14;H,6.45:N,13.78。测量值:C,56.04;H,6.40;N,13.96。

        实施例39

        2-(甲氧基甲基)-1-{2-甲基-2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]丙基}-6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺

        使用实施例31所述方法使2-(甲氧基甲基)-1-{2-甲基-2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]丙基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(按实施例38制备,1.40g,3.44mmol)氢化。处理后,白色固体用乙腈重结晶。过滤分离晶体,65℃下真空干燥,得到0.9g?2-(甲氧基甲基)-1-{2-甲基-2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]丙基}-6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,白色粉末,mp195-197℃。

        1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.81(bs,2H),4.71(bs,2H),4.40(bs,2H),3.62(t,J=5.6Hz,2H),3.25(s,3H),3.22(t,J=5.6Hz,2H),2.91(m,2H),2.68(m,5H),1.75(m,4H),1.11(bs,6H);MS(APCI)m/z411(M+H)+;

        分析:计算值:C19H30N4O4S:C,55.59;H,7.37:N,13.65。测量值:C,55.38;H,7.48;N,13.87。

        实施例40

        2-乙氧基甲基-1-{2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]-2-甲基丙基}-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-4-胺

        部分A

        在氮气气氛中,30分钟内将2-氨基-1-甲基丙-1-醇(25.5g,0.28mol)加到4-氯-3硝基[1,5]萘啶(54.5g,0.26mol)和三乙胺(39.5g,0.39mol)在二氯甲烷(1L)中的冷(15℃)溶液中。加入过程中,反应混合物温度保持在低于约30℃。加完后,反应混合物在环境温度下搅拌过夜。过滤分离生成的沉淀,用水形成浆料,再次过滤分离,得到40.53gN-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-硝基[1,5]萘啶-4-胺,黄色固体。

        部分B

        在Parr容器中混合N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-硝基[1,5]萘啶-4-胺(44.12g,0.17mol),5%铂炭(4.4g)和异丙醇(890mL),在氢压力(35psi,2.4×105Pa)下过夜。反应混合物用一层过滤剂过滤。过滤剂层用异丙醇充分漂洗。减压浓缩滤液,得到N4-(2-羟基-2-甲基丙基)[1,5]萘啶-3,4-二胺,粘稠油。

        部分C

        在氮气气氛中,12分钟内将乙氧基乙酰氯(19.1g,0.156mol)加到N4-(2-羟基-2-甲基丙基)[1,5]萘啶-3,4-二胺(28.95g,0.125mol)和吡啶(300mL)的混合物中。反应混合物在环境温度下搅拌4小时,加热回流4小时。反应混合物冷却至环境温度过夜,减压浓缩。残渣溶解在5%碳酸钾水溶液(200mL)中,然后用二氯甲烷萃取(200mL)。过滤萃取物,除去某些不溶解的物质,用硫酸镁干燥,过滤,然后高真空浓缩。残渣溶解在二氯甲烷中(150mL),通过中性氧化铝短柱。浓缩洗脱剂,得到31.9g?1-(2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇。

        部分D

        将1-(2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(29.94g,0.083mol)和二氯甲烷(300mL)置于箔覆盖的烧瓶中。50分钟内加入3-氯过氧化苯甲酸(约50%,28.65g,0.083mol),同时保持反应混合物在16-20℃。40分钟后,薄层色谱分析表明反应完成。反应混合物用5%碳酸钾水溶液稀释,并搅拌。分离各层。有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤,浓缩,得到约15g黄色糊状物。该物质用乙醚(100mL)搅拌过夜。过滤分离生成的固体,真空干燥,得到11.84g2-乙氧基甲基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-5N-氧化物。部分蒸发水层,与另外的碳酸钾混合,用二氯甲烷萃取。萃取物用硫酸镁干燥,过滤,浓缩,得到15.2g深色油。该物质用乙醚(100mL)搅拌过夜。过滤分离生成的固体,真空干燥,得到11.51g?2-乙氧基甲基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-5N-氧化物。

        部分E

        将浓氢氧化铵(241mL,3.7mol)加到2-乙氧基甲基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-5N-氧化物(23.35g,0.074mol)在二氯甲烷(300mL)中的溶液中。剧烈搅拌下25分钟内加入对甲苯磺酰氯(15.52g,0.081mol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液。反应混合物在环境温度下搅拌过夜。再加入对甲苯磺酰氯(2g溶解在10mL二氯甲烷中)和浓氢氧化铵(25mL),反应混合物再搅拌5小时。分离有机相,用碳酸钾(16g)在水(300mL)中的溶液洗涤,用硫酸镁干燥,过滤,减压浓缩,得到30.17g半固体残渣。残渣与乙腈(300mL)混合,搅拌下加热回流,搅拌下冷却至环境温度。过滤分离生成的固体,75℃下真空干燥,得到14.4g固体。该物质用乙酸乙酯重结晶(17.5mL/g),75℃下真空干燥22小时,得到12.29g?1-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇,白色固体,m.p.157-159℃。分析:计算值:C16H21N5O2:%C,60.94;%H,6.71;%N,22.21;测量值:%C,61.06;%H,6.67;%N,22.37。

        部分F

        将1-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(2.87g,9.10mmol),二碳酸二叔丁基酯(5g,22.75mmol),三乙胺(2.3g,22.75mmol),4-(二甲基氨基)吡啶(111mg,0.91mmol)和乙腈(91mL)的悬浮液加热回流,得到溶液。溶液加热回流2小时,然后减压浓缩。生成的油在二氯甲烷(200mL)和饱和氯化铵水溶液(100mL)间分配。分离有机层,用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(100mL),用硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到橙色油。油用柱色谱纯化(硅胶,用7/3的乙酸乙酯/己烷洗脱),得到4gN,N-(二叔丁氧羰基)-1-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇,桃色油,真空下固化。

        部分G

        在氮气气氛中,将氢化钠(31mg,矿物油中60%的分散体)加到N,N-(二叔丁氧羰基)-1-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(4g,7.7mmol)在无水四氢呋喃(31mL)中的溶液中。5分钟后,加入甲基乙烯基砜(1.6g,15.5mmol),反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。相继加入另外两份氢化钠(60mg每份),同时用薄层色谱监测反应进程。反应混合物用水(几滴)猝灭,减压浓缩。生成的油用柱色谱纯化(硅胶用6/4乙酸乙酯/己烷洗脱),得到2.1g原料(N,N-(二叔丁氧羰基)-1-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇),和所需产物(N,N-(二叔丁氧羰基)-2-乙氧基甲基-1-{2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]-2-甲基丙基}-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-4-胺)和单-BOC原料(N-叔丁氧羰基-1-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇)的1.6g混合物。

        部分H

        将部分G(1.6g),盐酸(3.2mL,4M溶液,二烷中)和甲醇(5mL)中的溶液在环境温度下搅拌1小时,加热回流,保持此温度30分钟。冷却反应混合物,减压浓缩。生成的油与水(20mL)混合,形成沉淀。加入氢氧化钠水溶液(50%)将悬浮液调节至pH12,搅拌30分钟。过滤分离固体,用水漂洗,得到0.5g白色粉末。1H?NMR分析表明物质是所需产物和1-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇的约1∶1混合物?;旌衔锿ü啻巫⑸溆肏PLC纯化分离。HPLC条件:溶剂A:0.5%甲酸/99.5%乙腈;溶剂B:0.5%甲酸/99.5%水。梯度:7分钟内5%溶剂B~15%溶剂B,然后1min内15%溶剂B~95%溶剂B,保持95%溶剂B达1分钟,1分钟后返回到原始条件。合并透明馏份,减压浓缩,得到约0.15g油。油溶解在水(3mL)中。加入氢氧化钠水溶液(50%)将溶液调节至pH12。形成白色沉淀。固体搅拌1小时,过滤分离,用水洗涤,65℃下真空干燥18小时,得到120mg2-乙氧基甲基-1-{2-[2-(甲基磺?;?乙氧基]-2-甲基丙基}-1HA咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-4-胺,白色粉末,mp189-191℃。分析:计算值:C19H27N5O4S·0.25H2O:%C,53.57;%H,6.51;%N,16.44;测量值:%C,53.24;%H,6,83;%N,16.27。

        实施例41-48

        通过用三溴化硼处理所示的原料制备下表中的实施例。通过将三溴化硼(2.5当量,在二氯甲烷中浓度1M)的溶液加到原料(1当量)在二氯甲烷中的0℃悬浮液或溶液中,来进行反应。反应混合物保持在0℃,直到完成,然后用甲醇猝灭。使用常规方法分离产物。

        实施例49-50

        使用实施例41-48所述的方法制备下表中的实施例。

        示例性化合物

        某些示例性化合物具有下式(Ia-6),其中X1-1,X1-2,R1和R2按下表所定义,其中每一行代表一种具体的化合物。

        ??X1-1??X1-2??R1?R2??亚乙基??亚乙基??甲基?甲基??亚乙基??亚乙基??甲基?乙基??亚乙基??亚乙基??甲基?丙基

        ??亚乙基??亚乙基??甲基??丁基??亚乙基??亚乙基??甲基??乙氧基甲基??亚乙基??亚乙基??甲基??2-甲氧基乙基??亚乙基??亚乙基??乙基??甲基??亚乙基??亚乙基??乙基??乙基??亚乙基??亚乙基??乙基??丙基??亚乙基??亚乙基??乙基??丁基??亚乙基??亚乙基??乙基??乙氧基甲基??亚乙基??亚乙基??乙基??2-甲氧基乙基??亚乙基??亚乙基??丙基??甲基??亚乙基??亚乙基??丙基??乙基??亚乙基??亚乙基??丙基??丙基??亚乙基??亚乙基??丙基??丁基??亚乙基??亚乙基??丙基??乙氧基甲基??亚乙基??亚乙基??丙基??2-甲氧基乙基??亚乙基??亚乙基??1-甲基乙基??甲基??亚乙基??亚乙基??1-甲基乙基??乙基??亚乙基??亚乙基??1-甲基乙基??丙基??亚乙基??亚乙基??1-甲基乙基??丁基??亚乙基??亚乙基??1-甲基乙基??乙氧基甲基??亚乙基??亚乙基??1-甲基乙基??2-甲氧基乙基??亚乙基??亚丙基??甲基??甲基??亚乙基??亚丙基??甲基??乙基??亚乙基??亚丙基??甲基??丙基??亚乙基??亚丙基??甲基??丁基??亚乙基??亚丙基??甲基??乙氧基甲基??亚乙基??亚丙基??甲基??2-甲氧基乙基??亚乙基??亚丙基??乙基??甲基??亚乙基??亚丙基??乙基??乙基??亚乙基??亚丙基??乙基??丙基??亚乙基??亚丙基??乙基??丁基??亚乙基??亚丙基??乙基??乙氧基甲基??亚乙基??亚丙基??乙基??2-甲氧基乙基??亚乙基??亚丙基??丙基??甲基??亚乙基??亚丙基??丙基??乙基??亚乙基??亚丙基??丙基??丙基??亚乙基??亚丙基??丙基??丁基??亚乙基??亚丙基??丙基??乙氧基甲基??亚乙基??亚丙基??丙基??2-甲氧基乙基

        ??亚乙基??亚丙基??1-甲基乙基??甲基??亚乙基??亚丙基??1-甲基乙基??乙基??亚乙基??亚丙基??1-甲基乙基??丙基??亚乙基??亚丙基??1-甲基乙基??丁基??亚乙基??亚丙基??1-甲基乙基??乙氧基甲基??亚乙基??亚丙基??1-甲基乙基??2-甲氧基乙基??亚丙基??亚乙基??甲基??甲基??亚丙基??亚乙基??甲基??乙基??亚丙基??亚乙基??甲基??丙基??亚丙基??亚乙基??甲基??丁基??亚丙基??亚乙基??甲基??乙氧基甲基??亚丙基??亚乙基??甲基??2-甲氧基乙基??亚丙基??亚乙基??乙基??甲基??亚丙基??亚乙基??乙基??乙基??亚丙基??亚乙基??乙基??丙基??亚丙基??亚乙基??乙基??丁基??亚丙基??亚乙基??乙基??乙氧基甲基??亚丙基??亚乙基??乙基??2-甲氧基乙基??亚丙基??亚乙基??丙基??甲基??亚丙基??亚乙基??丙基??乙基??亚丙基??亚乙基??丙基??丙基??亚丙基??亚乙基??丙基??丁基??亚丙基??亚乙基??丙基??乙氧基甲基??亚丙基??亚乙基??丙基??2-甲氧基乙基??亚丙基??亚乙基??1-甲基乙基??甲基??亚丙基??亚乙基??1-甲基乙基??乙基??亚丙基??亚乙基??1-甲基乙基??丙基??亚丙基??亚乙基??1-甲基乙基??丁基??亚丙基??亚乙基??1-甲基乙基??乙氧基甲基??亚丙基??亚乙基??1-甲基乙基??2-甲氧基乙基??亚丙基??亚丙基??甲基??甲基??亚丙基??亚丙基??甲基??乙基??亚丙基??亚丙基??甲基??丙基??亚丙基??亚丙基??甲基??丁基??亚丙基??亚丙基??甲基??乙氧基甲基??亚丙基??亚丙基??甲基??2-甲氧基乙基??亚丙基??亚丙基??乙基??甲基??亚丙基??亚丙基??乙基??乙基??亚丙基??亚丙基??乙基??丙基

        ??亚丙基??亚丙基??乙基??丁基??亚丙基??亚丙基??乙基??乙氧基甲基??亚丙基??亚丙基??乙基??2-甲氧基乙基??亚丙基??亚丙基??丙基??甲基??亚丙基??亚丙基??丙基??乙基??亚丙基??亚丙基??丙基??丙基??亚丙基??亚丙基??丙基??丁基??亚丙基??亚丙基??丙基??乙氧基甲基??亚丙基??亚丙基??丙基??2-甲氧基乙基??亚丙基??亚丙基??1-甲基乙基??甲基??亚丙基??亚丙基??1-甲基乙基??乙基??亚丙基??亚丙基??1-甲基乙基??丙基??亚丙基??亚丙基??1-甲基乙基??丁基??亚丙基??亚丙基??1-甲基乙基??乙氧基甲基??亚丙基??亚丙基??1-甲基乙基??2-甲氧基乙基

        某些示例性化合物,包括在上述实施例中所述的一些,具有下式(IIa-6,IIIa-4,IVa-2,和XLII)和下面的取代基(X1-1,X1-2,R1,和R2),表中的各行与各式匹配,并代表本发明的一个具体实施方案,其中-CH2-环(CH2)3-是

        -CH2-环(CH2)4-是

        ??X1-1??X1-2??R1??R2??-CH2CH2-??-CH2CH2-??-CH3??H??-CH2CH2-??-CH2CH2-??-CH3??-CH3??-CH2CH2-??-CH2CH2-??-CH3??-CH2CH3??-CH2CH2-??-CH2CH2-??-CH3??-(CH2)2CH3??-CH2CH2-??-CH2CH2-??-CH3??-(CH2)3CH3??-CH2CH2-??-CH2CH2-??-CH3??-CH2OCH2CH3??-CH2CH2-??-CH2CH2-??-CH3??-(CH2)2OCH3??-CH2CH2-??-CH2CH2-??-CH3??-CH2OH??-CH2CH2-??-CH2CH2-??-CH3??-(CH2)2OH??-CH2CH2-??-CH2CH2-??-CH2CH3??H??-CH2CH2-??-CH2CH2-??-CH2CH3??-CH3??-CH2CH2-??-CH2CH2-??-CH2CH3??-CH2CH3??-CH2CH2-??-CH2CH2-??-CH2CH3??-(CH2)2CH3??-CH2CH2-??-CH2CH2-??-CH2CH3??-(CH2)3CH3??-CH2CH2-??-CH2CH2-??-CH2CH3??-CH2OCH2CH3??-CH2CH2-??-CH2CH2-??-CH2CH3??-(CH2)2OCH3??-CH2CH2-??-CH2CH2-??-CH2CH3??-CH2OH??-CH2CH2-??-CH2CH2-??-CH2CH3??-(CH2)2OH??-CH2CH2-??-CH2CH2-??-(CH2)2CH3??H??-CH2CH2-??-CH2CH2-??-(CH2)2CH3??-CH3??-CH2CH2-??-CH2CH2-??-(CH2)2CH3??-CH2CH3??-CH2CH2-??-CH2CH2-??-(CH2)2CH3??-(CH2)2CH3??-CH2CH2-??-CH2CH2-??-(CH2)2CH3??-(CH2)3CH3??-CH2CH2-??-CH2CH2-??-(CH2)2CH3??-CH2OCH2CH3??-CH2CH2-??-CH2CH2-??-(CH2)2CH3??-(CH2)2OCH3??-CH2CH2-??-CH2CH2-??-(CH2)2CH3??-CH2OH??-CH2CH2-??-CH2CH2-??-(CH2)2CH3??-(CH2)2OH??-CH2CH2-??-CH2CH2-??-CH(CH3)2??H??-CH2CH2-??-CH2CH2-??-CH(CH3)2??-CH3??-CH2CH2-??-CH2CH2-??-CH(CH3)2??-CH2CH3??-CH2CH2-??-CH2CH2-??-CH(CH3)2??-(CH2)2CH3??-CH2CH2-??-CH2CH2-??-CH(CH3)2??-(CH2)3CH3??-CH2CH2-??-CH2CH2-??-CH(CH3)2??-CH2OCH2CH3??-CH2CH2-??-CH2CH2-??-CH(CH3)2??-(CH2)2OCH3??-CH2CH2-??-CH2CH2-??-CH(CH3)2??-CH2OH??-CH2CH2-??-CH2CH2-??-CH(CH3)2??-(CH2)2OH??-CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-CH3??H??-CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-CH3??-CH3??-CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-CH3??-CH2CH3??-CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-CH3??-(CH2)2CH3??-CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-CH3??-(CH2)3CH3??-CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-CH3??-CH2OCH2CH3??-CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-CH3??-(CH2)2OCH3

        ??-CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-CH3??-CH2OH??-CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-CH3??-(CH2)2OH??-CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-CH2CH3??H??-CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-CH2CH3??-CH3??-CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-CH2CH3??-CH2CH3??-CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-CH2CH3??-(CH2)2CH3??-CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-CH2CH3??-(CH2)3CH3??-CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-CH2CH3??-CH2OCH2CH3??-CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-CH2CH3??-(CH2)2OCH3??-CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-CH2CH3??-CH2OH??-CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-CH2CH3??-(CH2)2OH??-CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-(CH2)2CH3??H??-CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-(CH2)2CH3??-CH3??-CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-(CH2)2CH3??-CH2CH3??-CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-(CH2)2CH3??-(CH2)2CH3??-CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-(CH2)2CH3??-(CH2)3CH3??-CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-(CH2)2CH3??-CH2OCH2CH3??-CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-(CH2)2CH3??-(CH2)2OCH3??-CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-(CH2)2CH3??-CH2OH??-CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-(CH2)2CH3??-(CH2)2OH??-CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-CH(CH3)2??H??-CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-CH(CH3)2??-CH3??-CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-CH(CH3)2??-CH2CH3??-CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-CH(CH3)2??-(CH2)2CH3??-CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-CH(CH3)2??-(CH2)3CH3??-CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-CH(CH3)2??-CH2OCH2CH3??-CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-CH(CH3)2??-(CH2)2OCH3??-CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-CH(CH3)2??-CH2OH??-CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-CH(CH3)2??-(CH2)2OH??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2-??-CH3??H??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2-??-CH3??-CH3??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2-??-CH3??-CH2CH3??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2-??-CH3??-(CH2)2CH3??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2-??-CH3??-(CH2)3CH3??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2-??-CH3??-CH2OCH2CH3??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2-??-CH3??-(CH2)2OCH3??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2-??-CH3??-CH2OH??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2-??-CH3??-(CH2)2OH??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2-??-CH2CH3??H??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2-??-CH2CH3??-CH3??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2-??-CH2CH3??-CH2CH3??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2-??-CH2CH3??-(CH2)2CH3??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2-??-CH2CH3??-(CH2)3CH3??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2-??-CH2CH3??-CH2OCH2CH3

        ??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2-??-CH2CH3??-(CH2)2OCH3??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2-??-CH2CH3??-CH2OH??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2-??-CH2CH3??-(CH2)2OH??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2-??-(CH2)2CH3??H??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2-??-(CH2)2CH3??-CH3??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2-??-(CH2)2CH3??-CH2CH3??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2-??-(CH2)2CH3??-(CH2)2CH3??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2-??-(CH2)2CH3??-(CH2)3CH3??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2-??-(CH2)2CH3??-CH2OCH2CH3??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2-??-(CH2)2CH3??-(CH2)2OCH3??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2-??-(CH2)2CH3??-CH2OH??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2-??-(CH2)2CH3??-(CH2)2OH??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2-??-CH(CH3)2??H??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2-??-CH(CH3)2??-CH3??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2-??-CH(CH3)2??-CH2CH3??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2-??-CH(CH3)2??-(CH2)2CH3??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2-??-CH(CH3)2??-(CH2)3CH3??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2-??-CH(CH3)2??-CH2OCH2CH3??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2-??-CH(CH3)2??-(CH2)2OCH3??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2-??-CH(CH3)2??-CH2OH??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2-??-CH(CH3)2??-(CH2)2OH??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-CH3??H??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-CH3??-CH3??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-CH3??-CH2CH3??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-CH3??-(CH2)2CH3??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-CH3??-(CH2)3CH3??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-CH3??-CH2OCH2CH3??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-CH3??-(CH2)2OCH3??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-CH3??-CH2OH??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-CH3??-(CH2)2OH??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-CH2CH3??H??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-CH2CH3??-CH3??~CH2CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-CH2CH3??-CH2CH3??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-CH2CH3??-(CH2)2CH3??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-CH2CH3??-(CH2)3CH3??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-CH2CH3??-CH2OCH2CH3??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-CH2CH3??-(CH2)2OCH3??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-CH2CH3??-CH2OH??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-CH2CH3??-(CH2)2OH??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-(CH2)2CH3??H??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-(CH2)2CH3??-CH3??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-(CH2)2CH3??-CH2CH3??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-(CH2)2CH3??-(CH2)2CH3??-CH2CH2CH2-??-CH2CH2CH2-??-(CH2)2CH3??-(CH2)3CH3

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        人细胞中的细胞因子诱导

        当使用下述方法测试时,发现本发明的化合物可诱导细胞因子生物合成。

        体外人血细胞体系被用于分析细胞因子诱导。按Testerman等人在″Cytokine?Induction?by?the?Immunomodulators?Imiquimod?andS-27609″,Journal?of?Leukocyte?Biology,58,365-372(1995年9月)所述,活性是基于对干扰素(α)和肿瘤坏死因子(α)(分别是IFN-α和TNF-α)的测量,它们分泌进培养基中。

        用于培养的血细胞的制备

        通过静脉穿刺将健康人捐赠者的全血收集在EDTA真空集血管中。使用HISTOPAQUE-1077通过密度梯度离心从全血中分离出外周血单核细胞(PBMC)。用Dulbecco磷酸缓冲盐水(DPBS)或Hank平衡盐溶液(HBSS)将血液稀释至1∶1。收集PBMC层,用DPBS或HBSS洗涤2次,并以4×106细胞/mL再悬浮在RPMI完全培养基中。将PBMC悬浮液加到48孔平底消毒组织培养板上(Costar,Cambridge,MA或Becton?Dickinson?Labware,Lincoln?Park,NJ),其中含有等体积的RPMI完全培养基,培养基中含有测试化合物。

        化合物制备

        将化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中。为加到培养孔中,DMSO浓度不应超过1%的最终浓度?;衔锿ǔT谂ǘ任?0-0.014微摩尔(μM)的范围内测试。

        孵育

        测试化合物的溶液以60μM加到含有RPMI完全培养基的第一孔中,在各孔中连续稀释3倍。然后将等体积的PBMC悬浮液加到各孔中,将测试化合物的浓度调到所需范围(30-0.014μM)。PBMC悬浮液的最终浓度是2×106细胞/mL。各板用消毒塑料盖盖住,温和混合,然后在37℃下5%二氧化碳气氛中孵育18~24小时。

        分离

        孵育后,各板在4℃下以1000rpm(约200×g)离心10分钟。用消毒聚丙烯吸管除去不含细胞的培养上清液,并转移到消毒的聚丙烯管中。样品在保持在-30℃~-70℃,直到分析。对于干扰素(α)通过ELISA分析样品,对于肿瘤坏死因子(α)通过ELISA或IGEN分析样品。

        通过ELISA分析干扰素(α)和肿瘤坏死因子(α)

        使用从PBL?Biomedical?Laboratories,New?Brunswick,NJ得到的人多物种试剂盒通过ELISA测定干扰素(α)浓度。结果以pg/mL表示。

        使用从Biosource?International,Camarillo,CA得到的ELISA试剂盒测定肿瘤坏死因子(α)(TNF)浓度??商婊坏?,可通过ORIGEN?M-系列免疫分析测定TNF浓度,并在IGEN?International,Gaithersburg,MD的IGEN?M-8分析器上读数。免疫分析使用人TNF捕获器,并检测从Biosource?International,Camarillo,CA得到的抗体对。结果以pg/mL表示。

        本文中引述的专利、专利文件和出版物引入其全部内容作为参考,好象每个均单独引入。本领域技术人员在不脱离本发明的精神和范围内可以对本发明做出各种修改和变化。应该理解,本发明不应被解释为被本文所述的这些示例性实施方案和实施例不适当地限制,这些实施例和实施方案仅代表本发明范围内的实施例,本发明范围仅由下面的权利要求书来限定。

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