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    重庆时时彩开奖最新结果: N-取代的N-磺酰氨基环丙烷化合物和其药学应用.pdf

    关 键 词:
    取代 氨基 丙烷 化合物 药学 应用
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    摘要
    申请专利号:

    CN200480037396.1

    申请日:

    2004.12.14

    公开号:

    CN1894206A

    公开日:

    2007.01.10

    当前法律状态:

    撤回

    有效性:

    无权

    法律详情: 发明专利申请公布后的视为撤回|||实质审查的生效|||公开
    IPC分类号: C07C311/20(2006.01); C07D231/20(2006.01); C07D235/14(2006.01); C07D257/04(2006.01); C07D277/30(2006.01); C07D257/06(2006.01); C07D273/02(2006.01); C07D249/08(2006.01); C07D207/34(2006.01); C07D471/08(2006.01); A61K31/18(2006.01); A61K31/33(2006.01); A61P19/00(2006.01 主分类号: C07C311/20
    申请人: 日本烟草产业株式会社;
    发明人: 安德鲁·M·弗赖尔; 盐崎真; 尼科尔·M·利特曼; 稻叶隆之; 史蒂文·W·安德鲁斯; 安江克尚; 埃伦·R·莱尔德; 横田正宏; 朱莉亚·哈斯; 今井浩人; 前田克也; 篠崎雄一; 堀义和
    地址: 日本东京都
    优先权: 2003.12.15 US 60/529,117
    专利代理机构: 中原信达知识产权代理有限责任公司 代理人: 王海川;樊卫民
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    法律状态
    申请(专利)号:

    CN200480037396.1

    授权公告号:

    ||||||

    法律状态公告日:

    2009.02.11|||2007.03.07|||2007.01.10

    法律状态类型:

    发明专利申请公布后的视为撤回|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明提供了具有蛋白聚糖酶抑制活性和MMP-13抑制活性、并有效作为骨关节炎、类风湿性关节炎等的治疗剂的化合物,更具体地,本发明提供了式(1)的N-取代的N-磺?;被繁榛衔锘蛘咂淝耙┗蚱淇梢┯醚?,其中R1是-W-A1-W1-A2,W是-(CH2)m-X-(CH2)n-,其中W1是-(CH2)m1-X1-(CH2)n1-,m、m1、n和n1相同或不同,且各自是0到6,X和X1相同或不同,且各自是单键等等,A1是任选被取代的C3-14烃环基等等,A2是取代的C3-14烃环基等等;R2是-(CH2)r-CO-R8,等等,其中r是0到6,且R8是C1-6烷氧基等等;R3和R4相同或不同,且各自是氢原子、C1-6烷基等等;R5是-CO2R21等等;R30和R31相同或不同,且各自是氢原子等等。

    权利要求书

    1: 由通式(1)表示的N-取代的N-磺?;被繁榛衔锘蚱淇?药用盐: 其中 R 1 是 -W-A 1 -W 1 -A 2 (其中 W是-(CH 2 ) m -X-(CH 2 ) n -, W 1 是-(CH 2 ) m1 -X 1 -(CH 2 ) n1 -, (其中 m、n、m1和n1相同或不同,且各自选自0和1至6的整数, X和X 1 相同或不同,且各自选自如下A组的连接基, A组: (a)单键, (b)C 1-6 亚烷基, (c)C 2-6 亚烯基; (d)C 2-6 亚炔基, (e)-O-, (f)-N(R 6 )-, (g)-S(O) m3 -, (h)-CO-, (i)-COO-, (j)-OCO-, (k)-CON(R 6 )-, (l)-N(R 6 )CO-, (m)-SO 2 N(R 6 )-, (n)-N(R 6 )SO 2 -, (o)-N(R 6 )CON(R 7 )-, (p)-N(R 6 )SO 2 N(R 7 )-, (q)-OCON(R 6 )-, (r)-N(R 6 )COO- 和 (s)-S(O) m3 -(CH 2 ) n3 -CO-, (其中R 6 和R 7 相同或不同,且各自选自氢原子、任选被卤素原子 或羟基取代的C 1-6 烷基、及C 3-14 烃环基和杂环基,m3选自0和1至2 的整数,n3是1至2的整数), A 1 选自任选被取代的C 3-14 烃环基和任选被取代的杂环基, 和 A 2 选自取代的C 3-14 烃环基和取代的杂环基, 或A 1 和A 2 可与其取代基合起来形成任选被取代的稠合C 6-14 烃环 基); R 2 选自 (1)-(CH 2 ) m5 -X 5 -(CH 2 ) n5 -A 5 和 (2)-(CH 2 ) m5 -X 5 -(CH 2 ) n5 -R 32 (其中m5和n5相同或不同,且各自选自0和1至6的整数, X 5 相同或不同,且各自选自上述A组的连接基, A 5 选自任选被取代的C 3-14 烃环基和任选被取代的杂环基, 和 R 32 是选自如下B组的取代基,条件是当m5和n5是0且X 5 是单 键时,那么R 32 不应该是氢原子); B组: (a)氢原子, (b)卤素原子, (c)羟基, (d)硝基, (e)氰基, (f)羧基, (g)氨基, (h)酰胺基, (i)C 2-6 ?;?, (j)卤代的C 1-6 烷基, (k)任选被羟基取代的C 1-6 烷基, (l)任选被卤素原子取代的C 2-6 烯基, (m)C 2-6 炔基, (n)任选被羟基取代的C 1-6 烷氧基, (o)C 1-6 烷氧基-C 1-6 烷基, (p)C 1-6 烷氧基-羰基, (q)C 1-6 烷基-氨基羰基,其任选被卤素原子取代, (r)单(C 1-6 烷基)氨基, (s)二(C 1-6 烷基)氨基, (t)C 1-6 烷基-羰基氨基,其任选被卤素原子取代, (u)C 1-6 烷基磺?;?和 (v)C 1-6 烷基磺酰氨基, 或R 2 和R 3 和环丙烷环可合起来形成任选进一步被取代的稠环); R 3 和R 4 相同或不同,且各自选自: (1)-(CH 2 ) m2 -X 2 -(CH 2 ) n2 -A 4 (其中m2和n2相同或不同,且各自选自0和1至6的整数,X 2 是选自上述A组的连接基,A 4 选自任选被取代的C 3-14 烃环基和任选被 取代的杂环基) 和 (2)-(CH 2 ) m6 -X 6 -(CH 2 ) n6 -R 33 (其中m6和n6相同或不同,且各自选自0和1至6的整数,X 6 是选自上述A组的连接基,R 33 是选自上述B组的取代基); 或A 4 和R 33 可合起来形成任选被取代的稠环基, R 3 和R 4 可与其所结合的碳原子合起来形成下面的环 (其中m10是1到6的整数), 条件是R 3 和R 4 不同时是氢原子; R 5 选自 (1)-CO 2 R 21 , (2)-C(O)NHOR 21 , (3)-C(O)NH-SO 2 -R 21 , (4)-C(O)NHR 21 , (5)-SH, (6)-CH 2 CO 2 R 21 , (7)-C(O)R 21 , (8)-N(OH)COR 21 , (9)-SN 2 H 2 R 21 , (10)-SONHR 21 , (11)-CH 2 CO 2 H, (12)-PO(OH) 2 , (13)-PO(OH)NHR 21 , (14)-CH 2 SH, (15)-CH 2 OH, (16)-(CH 2 ) r1 -PO(OH)-(CH 2 ) r2 -R 21 , (17)-NHR 21 (18)-NH-NHR 21 和 (19)-(CH 2 ) r1 -R 50 (其中r1和r2相同或不同,且各自选自0和1至6的整数, R 21 选自 (1)氢原子, (2)任选被取代的C 1-10 烷基, (3)任选被取代的C 6-14 芳基-C 1-6 烷基, 和 (4)-(CH 2 ) m7 -X 7 -(CH 2 ) n7 -R 34 (其中m7和n7相同或不同,且各自选自0和1至6的整数,X 7 是选自上述A组的连接基,R 34 是选自如下C组的取代基)); C组: (a)氢原子, (b)卤素原子, (c)羟基, (d)硝基, (e)氰基, (f)羧基, (g)氨基, (h)酰胺基, (i)C 2-6 ?;?, (j)卤代的C 1-6 烷基, (k)任选被羟基取代的C 1-6 烷基, (l)任选被卤素原子取代的C 2-6 烯基, (m)C 2-6 炔基, (n)任选被羟基取代的C 1-6 烷氧基, (o)C 1-6 烷氧基-C 1-6 烷基, (p)C 1-6 烷氧基-羰基, (q)C 1-6 烷基-氨基羰基,其任选被卤素原子取代, (r)单(C 1-6 烷基)氨基, (s)二(C 1-6 烷基)氨基, (t)C 1-6 烷基-羰基氨基,其任选被卤素原子取代, (u)C 1-6 烷基磺?;?, (v)C 1-6 烷基磺酰氨基, (w)任选被1至5个选自上述B组的取代基取代的C 3-14 烃环基 和 (x)任选被1至5个选自上述B组的取代基取代的杂环基), 和 R 50 选自任选被取代的C 3-14 烃环基和任选被取代的杂环基; 或-C(O)NHR 21 的R 21 、A 4 和环丙烷环可合起来形成任选进一步被 取代的稠环; R 30 和R 31 相同或不同,且各自选自: (1)-(CH 2 ) m8 -X 8 -(CH 2 ) n8 -A 6 (其中m8和n8相同或不同,且各自为0或1至6的整数,X 8 是 选自上述A组的连接基,A 6 选自任选被取代的C 3-14 烃环基和任选被取 代的杂环基) 和 (2)-(CH 2 ) m9 -X 9 -(CH 2 ) n9 -R 36 (其中m9和n9相同或不同,且各自选自0和1至6的整数,X 9 是选自上述A组的连接基,R 36 是选自上述B组的取代基); 或A 4 、R 36 和环丙烷环可合起来形成任选进一步被取代的稠环, 或R-CO 2 R 21 的R 21 、R 30 和环丙烷环可合起来形成任选进一步被取 代的稠环, 或进一步的,R 30 和R 31 可与其结合的碳原子合起来形成下面的环 (其中m11是1到6的整数)。
    2: 权利要求1的化合物或其可药用盐,其中A 2 是 (其中环A 10 选自C 3-14 烃环基和杂环基,并且环A 10 被1至5个相 同或不同的“-(CH 2 ) m12 -X 12 -(CH 2 ) n12 -R 37 ”基团进一步取代(其中m12和 n12相同或不同,且各自选自0和1至6的整数,X 12 是选自上述A组 的连接基,R 37 是选自上述C组的取代基)), 或者环A 10 和A 1 可与其取代基合起来形成任选被取代的稠合C 6-14 烃环基, A 4 、A 5 和A 6 可以相同或不同,且各自为 (其中环A 11 选自C 3-14 烃环基和杂环基,并且环A 11 任选被1至5 个相同或不同的“-(CH 2 ) m13 -X 13 -(CH 2 ) n13 -R 38 ”基团进一步取代(其中m13 和n13相同或不同,且各自选自0和1至6的整数,X 13 是选自上述A 组的连接基,R 38 是选自上述C组的取代基))。
    3: 权利要求2的化合物或其可药用盐,其中m和n是0且X是 单键。
    4: 权利要求3的化合物或其可药用盐,其中m1和n1是0且X 1 是单键。
    5: 权利要求4的化合物或其可药用盐,其中R 5 选自-CO 2 R 21 和 -C(O)NHOR 21 。
    6: 权利要求5的化合物或其可药用盐,其中R 21 是氢原子。
    7: 权利要求6的化合物或其可药用盐,其中R 3 是 -(CH 2 ) m2 -X 2 -(CH 2 ) n2 -A 4 。
    8: 权利要求1的化合物或其可药用盐,所述化合物选自: (1S * ,5S * ,6R * )-2-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-6-苯基-2-氮杂-双环[3.1.0] 己烷-1-羧酸, (1S,2R)-1-{[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺?;鵠-甲基-氨基}-2-苯基-环 丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-1-[[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺?;鵠-(2-羟基-乙基)-氨 基]-2-苯基-环丙烷羧酸, 1-(2-{((1R * ,2S * )-1-羧基-2-苯基-环丙基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌 嗪-1-磺?;鵠-氨基}-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸, (1R * ,2S * )-1-{[2-(5-氨基-四唑-2-基)-乙基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)- 哌嗪-1-磺?;鵠-氨基}-2-苯基-环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-1-{[2-(5-氨基-四唑-1-基)-乙基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)- 哌嗪-1-磺?;鵠-氨基}-2-苯基-环丙烷羧酸, (1R,2S)-1-{羧甲基-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺?;鵠-氨基}-2-苯基- 环丙烷羧酸, (1R,2S)-1-{羧甲基-[5-(5-三氟甲基-异唑-3-基)-噻吩-2-磺?;鵠- 氨基}-2-苯基-环丙烷羧酸, (1S,2R)-1-{羧甲基-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺?;鵠-氨基}-2-苯基- 环丙烷羧酸, (1S,2R)-1-{[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺?;鵠-[2-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-2-氧代-乙基]-氨基}-2-苯基-环丙烷羧酸, (1R,2S)-1-{[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺?;鵠-甲基-氨基}-2-苯基-环 丙烷羧酸, (1R * ,6S * )-2-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺?;鵠-6-苯基-2-氮杂-双环 [4.1.0]庚烷-1-羧酸, (1R,2S)-1-[[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺?;鵠-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨 基]-2-苯基-环丙烷羧酸, 4-甲基-哌嗪-1-羧酸2-{((1R,2S)-1-羧基-2-苯基-环丙基)-[5-(4-氯- 苯基)-噻吩-2-磺?;鵠-氨基}-乙基酯, (1R,2S)-1-[[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺?;鵠-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙 基)-氨基]-2-苯基-环丙烷羧酸, (1R,2S)-1-{[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺?;鵠-[2-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-2-氧代-乙基]-氨基}-2-苯基-环丙烷羧酸, (1R,2S)-1-[[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺?;鵠-(3-羟基-丙基)-氨基]-2- 苯基-环丙烷羧酸, 吗啉-4-羧酸2-{((1R,2S)-1-羧基-2-苯基-环丙基)-[5-(4-氯-苯基)-噻 吩-2-磺?;鵠-氨基}-乙基酯, 吗啉-4-羧酸3-{((1R,2S)-1-羧基-2-苯基-环丙基)-[5-(4-氯-苯基)-噻 吩-2-磺?;鵠-氨基}-丙基酯, 4-甲基-哌嗪-1-羧酸3-{((1R,2S)-1-羧基-2-苯基-环丙基)-[5-(4-氯- 苯基)-噻吩-2-磺?;鵠-氨基}-丙基酯, (1R * ,6R * )-2-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺?;鵠-6-苯基-4-氧杂-2-氮杂- 双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸, (1R * ,6S * )-6-苯基-2-[5-(5-三氟甲基-异唑-3-基)-噻吩-2-磺酰 基]-2-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸, (1R * ,5S * )-2-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺?;鵠-5-苯基-2-氮杂-双环 [3.1.0]己烷-1-羧酸, (1R * ,2S * )-1-{甲基-[5-(5-三氟甲基-异唑-3-基)-噻吩-2-磺?;鵠- 氨基}-2-吗啉-4-基甲基-2-苯基-环丙烷羧酸, (1R * ,7S * )-2-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺?;鵠-4-氧代-7-苯基-2,5-二 氮杂-双环[5.1.0]辛烷-1-羧酸, (1R * ,7R * )-2-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺?;鵠-4-羟甲基-7-苯基-5-氧 杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛烷-1-羧酸,和 (1R * ,7R * )-2-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺?;鵠-5-甲基-4-氧代-7-苯基 -2,5-二氮杂-双环[5.1.0]辛烷-1-羧酸。
    9: 权利要求1的化合物或其可药用盐,所述化合物由式(1’)表示: 其中 R 1 是-W-A 1 -W 1 -A 2 , 其中 W是-(CH 2 ) m -X-(CH 2 ) n -, W 1 是-(CH 2 ) m1 -X 1 -(CH 2 ) n1 -, 其中 m、m1、n和n1相同或不同,且各自选自0和1至6的整数, X和X 1 相同或不同,且各自选自单键,C 1-6 亚烷基,C 2-6 亚烯基, C 2-6 亚炔基,-O-,-N(R 6 )-,-S(O) q -,-CO-,-CON(R 6 )-,-N(R 6 )CO-, -SO 2 N(R 6 )-,-N(R 6 )SO 2 -,-N(R 6 )CON(R 7 )-,-N(R 6 )SO 2 N(R 7 )-,-OCON(R 6 )- 和-N(R 6 )COO-, 其中 R 6 和R 7 相同或不同,且各自选自氢原子、C 1-6 烷基、任选被取代 的C 3-14 烃环基和任选被取代的杂环基, q选自0和1至2的整数, A 1 选自任选被取代的C 3-14 烃环基和任选被取代的杂环基; A 2 选自取代的C 3-14 烃环基和取代的杂环基; R 2 选自 (1)-(CH 2 ) r -CO-R 8 其中 r选自0和1至6的整数, R 8 选自C 1-6 烷氧基和-N(R 9 )(R 10 ) 其中 R 9 和R 10 相同或不同,且各自选自氢原子、C 1-6 烷基、C 1-6 烷基磺 ?;?、-SO 2 A 3 和A 3 ,或可与氮原子合起来形成任选被取代的含氮杂环 基, A 3 选自任选被取代的C 3-14 烃环基和任选被取代的杂环基; (2)-(CH 2 ) r -N(R 11 )(R 12 ) 其中 r如上所述, R 11 和R 12 相同或不同,且各自选自氢原子、C 1-6 烷基、-CO-R 13 、 -SO 2 -R 14 和A 3 ,或可与氮原子合起来形成任选被取代的含氮杂环基, 其中 R 13 选自任选被C 1-6 烷氧基或羟基取代的C 1-6 烷基,和C 1-6 烷氧基, R 14 选自C 1-6 烷基、卤代的C 1-6 烷基、-N(R 15 )(R 16 )和A 3 , 其中 R 15 和R 16 相同或不同,且各自选自氢原子、C 1-6 烷基、C 1-6 烷氧基 -羰基和A 3 , A 3 如上所定义; 和 (3)-(CH 2 ) r -R 17 其中 r如上所定义, R 17 选自任选被选自羟基和-CO 2 R 18 的至少一个取代基取代的C 1-6 烷基,和A 3 , 其中 R 18 选自氢原子和C 1-6 烷基, A 3 如上所定义; R 3 和R 4 相同或不同,且各自选自: (1)氢原子, (2)C 1-6 烷基, (3)卤代的C 1-6 烷基, 和 (4)-(CH 2 ) m2 -X 2 -(CH 2 ) n2 -A 4 , 其中 m2和n2相同或不同,且各自选自0和1至6的整数, X 2 选自单键,C 1-6 亚烷基,C 2-6 亚烯基,C 2-6 亚炔基,-O-,-N(R 19 )-, -S(O) q1 -,-CO-,-CON(R 19 )-,-N(R 19 )CO-,-SO 2 N(R 19 )-,-N(R 19 )SO 2 -, -N(R 19 )CON(R 20 )-,-N(R 19 )SO 2 N(R 20 )-,-OCON(R 19 )-和-N(R 19 )COO-, 其中 R 19 和R 20 相同或不同,且各自选自氢原子、C 1-6 烷基、任选被取 代的C 3-14 烃环基和任选被取代的杂环基, q1选自0和1至2的整数, A 4 选自任选被取代的C 3-14 烃环基和任选被取代的杂环基; R 5 选自 (1)-CO 2 R 21 , (2)-C(O)NHOR 21 , (3)-C(O)NH-SO 2 -R 21 , (4)-C(O)NHR 21 , (5)-SH, (6)-CH 2 CO 2 R 21 , (7)-C(O)R 21 , (8)-N(OH)COR 21 , (9)-SN 2 H 2 R 21 , (10)-SONHR 21 , (11)-CH 2 CO 2 H, (12)-PO(OH) 2 , (13)-PO(OH)NHR 21 , (14)-CH 2 SH 和 (15)-CH 2 OH 其中 R 21 选自氢原子、任选被取代的C 1-10 烷基和任选被取代的C 6-14 芳 基-C 1-6 烷基。
    10: 权利要求9的化合物或其可药用盐,其中m和n是0且X是 单键。
    11: 权利要求10的化合物或其可药用盐,其中m1和n1是0。
    12: 权利要求11的化合物或其可药用盐,其中R 5 选自-CO 2 R 21 和 -C(O)NHOR 21 。
    13: 权利要求12的化合物或其可药用盐,其中R 21 是氢原子。
    14: 权利要求13的化合物或其可药用盐,其中R 3 是 -(CH 2 ) m2 -X 2 -(CH 2 ) n2 -A 4 。
    15: 权利要求9的化合物或其可药用盐,所述化合物选自: (1S,2R)-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-苯基-环丙烷羧 酸, (1R,2S)-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-苯基-环丙烷羧 酸, (1S,2R)-2-苄基-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-环丙烷羧 酸, (1R * ,2S * )-1-[(2-叔丁氧羰基氨基-乙基)-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨 基]-2-苯基-环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-1-[(4’-氯-联苯-4-磺?;?-(5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-3- 基甲基)-氨基]-2-苯基-环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-1-[(4’-氯-联苯-4-磺?;?-(2-羟基-2-甲基-丙基)-氨 基]-2-苯基-环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-1-[(4’-氯-联苯-4-磺?;?-(2-甲磺?;被?乙基)-氨 基]-2-苯基-环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-1-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨 基]-2-苯基-环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-1-[(4’-氯-联苯-4-磺?;?-(2-异丙氧基羰基氨基磺?;?氨基-乙基)-氨基]-2-苯基-环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-4-{[(1-羧基-2-苯基-环丙基)-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨 基]-甲基}-苯甲酸, (1R * ,2S * )-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-(4-氯-苯基)- 环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-(3-氯-苯基)- 环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-(2-氯-苯基)- 环丙烷羧酸, (1R * ,2R * )-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-(2-氯-苯基)- 环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-1-[(4’-氯-联苯-4-磺?;?-(2H-四唑-5-基甲基)-氨基]-2- 苯基-环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-1-[苄基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-苯基-环丙烷羧 酸, (1R * ,2S * )-1-[(4’-氯-联苯-4-磺?;?-(3-羟基-苄基)-氨基]-2-苯基- 环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-(4-甲基-苯 基)-环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-(2-甲基-苯 基)-环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-(3-甲基-苯 基)-环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-(3-甲氧基-苯 基)-环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-(2-甲氧基-苯 基)-环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-(3,4-二氯-苯 基)-环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-(2,5-二氯-苯 基)-环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-(3-苯氧基苯 基)-环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-2-联苯-2-基-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-环 丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-(3-氰基-苯 基)-环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-(2-氰基-苯 基)-环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-(2,6-二氯-苯 基)-环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-(4-氰基-苯 基)-环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-2-(2-苄基-苯基)-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨 基]-环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-2-联苯-4-基-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-环 丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-(2-三氟甲基- 苯基)-环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-(3-三氟甲基- 苯基)-环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-(5-氯-2-三氟 甲基-苯基)-环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-1-[氨甲?;谆?(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-苯基- 环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-1-[(2-羧基-2-甲基-丙基)-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨 基]-2-苯基-环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-1-[(4’-氯-联苯-4-磺?;?-(2-甲磺?;被?2-氧代-乙 基)-氨基]-2-苯基-环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-2-(3-苄氧基苯基)-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨 基]-环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-2-(2-苄氧基苯基)-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨 基]-环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-(2,3-二氯-苯 基)-环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-(2-苯氧基苯 基)-环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-1-{(4’-氯-联苯-4-磺?;?-[2-(3,4-二羟基-吡咯烷-1- 基)-2-氧代-乙基]-氨基}-2-苯基-环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-2-(3-苄基-苯基)-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨 基]-环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-1-[(4’-氯-联苯-4-磺?;?-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)- 氨基]-2-苯基-环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-1-[(4’-氯-联苯-4-磺?;?-甲氧基羰基甲基-氨基]-2-苯 基-环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-(3-异丁氧基- 苯基)-环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-(3-环己基氧 基-苯基)-环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-[(4’-氯-联苯-4-磺?;?-(1-甲磺?;被驶?2-苯基- 环丙基)-氨基]-乙酸, (1R * ,2S * )-2-(3-苄氧基苯基)-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨 基]-环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-3-{[[1-羧基-2-(3-苯氧基苯基)-环丙基]-(4’-氯-联苯-4-磺 ?;?-氨基]-甲基}-苯甲酸, (1R * ,2S * )-1-[(4’-氯-联苯-4-磺?;?-乙氧羰基甲基-氨基]-2-(3-苯 氧基苯基)-环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-1-[(4’-氯-联苯-4-磺?;?-甲基-氨基]-2-(3-苯氧基苯基)- 环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-1-[(4’-氯-联苯-4-磺?;?-(4-甲磺?;被驶?噻唑-2- 基甲基)-氨基]-2-苯基-环丙烷羧酸, 5-{[((1R * ,2S * )-1-羧基-2-苯基-环丙基)-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨 基]-甲基}-呋喃-2-羧酸, 2-{[((1R * ,2S * )-1-羧基-2-苯基-环丙基)-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨 基]-甲基}-烟酸, (1R * ,2S * )-1-[(4’-氯-联苯-4-磺?;?-吡啶-2-基甲基-氨基]-2-苯基- 环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-1-[(4’-氯-联苯-4-磺?;?-吡啶-3-基甲基-氨基]-2-苯基- 环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-1-{苄基-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯磺?;鵠-氨基}-2- 苯基-环丙烷羧酸, 2-{[((1R * ,2S * )-1-羧基-2-苯基-环丙基)-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨 基]-甲基}-噻唑-4-羧酸, (1R * ,2S * )-1-{(4’-氯-联苯-4-磺?;?-[(1H-四唑-5-基氨甲?;?-甲 基]-氨基}-2-苯基-环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-1-[(4’-氯-联苯-4-磺?;?-(3-甲磺?;被?苄基)-氨 基]-2-苯基-环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-1-[(4’-氯-联苯-4-磺?;?-(2-三氟甲磺?;被?乙基)- 氨基]-2-苯基-环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-1-[(4’-氯-联苯-4-磺?;?-(5-氧代-4,5-二氢-[1,2,4]二 唑-3-基甲基)-氨基]-2-苯基-环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-1-[(4’-氯-联苯-4-磺?;?-(5-氧代-4,5-二氢-1H-[1,2,4]三 唑-3-基甲基)-氨基]-2-苯基-环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-(3-羟基-苯 基)-环丙烷羧酸, 4-(3-{(1R * ,2S * )-2-羧基-2-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-环 丙基}-苯氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯, (1R * ,2S * )-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-[3-(哌啶-4-基 氧基)-苯基]-环丙烷羧酸, 1-{2-[((1R * ,2S * )-1-羧基-2-苯基-环丙基)-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨 基]-乙基}-1H-吡咯-2-羧酸, 4-{(1R * ,2S * )-2-羧基-2-[(3-羧基-苄基)-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨 基]-环丙基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯, (1R * ,2S * )-1-[(4’-氯-联苯-4-磺?;?-(5-氧代-4,5-二氢-[1,2,4]噻二 唑-3-基甲基)-氨基]-2-苯基-环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-1-[(4’-氯-联苯-4-磺?;?-(5-氧代-4,5-二氢-[1,2,4]二 唑-3-基甲基)-氨基]-2-(3-苯氧基苯基)-环丙烷羧酸, 3-{[((1R * ,2S * )-1-羧基-2-苯基-环丙基)-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨 基]-甲基}-吡啶-2-羧酸, (1R * ,2S * )-1-{甲基-[4-(4-甲基-噻吩-2-基)-苯磺?;鵠-氨基}-2-苯基 -环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-1-{羧甲基-[4-(4-甲基-噻吩-2-基)-苯磺?;鵠-氨基}-2-苯 基-环丙烷羧酸, 4-({((1R * ,2S * )-1-羧基-2-苯基-环丙基)-[4-(4-甲基-噻吩-2-基)-苯磺 ?;鵠-氨基}-甲基)-苯甲酸, (1R * ,2S * )-1-{(4’-氯-联苯-4-磺?;?-[2-(1H-四唑-5-基氨基)-乙基]- 氨基}-2-苯基-环丙烷羧酸, 1-{2-[((1R * ,2S * )-1-羧基-2-苯基-环丙基)-(4’-氯-联苯4-磺?;?-氨 基]-乙基}-1H-咪唑-2-羧酸, 1-{2-[((1R * ,2S * )-1-羧基-2-苯基-环丙基)-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨 基]-乙基}-1H-吡唑-4-羧酸, 3-{[((1R * ,2S * )-1-羧基-2-哌啶-4-基-环丙基)-(4’-氯-联苯-4-磺酰 基)-氨基]-甲基}-苯甲酸, (1R * ,2S * )-1-[(4’-氯-联苯-4-磺?;?-(2-三氟甲磺?;被?乙基)- 氨基]-2-(3-苯氧基苯基)-环丙烷羧酸, 5-{[((1R * ,2S * )-1-羧基-2-苯基-环丙基)-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨 基]-甲基}-异唑-3-羧酸, (1R * ,2S * )-1-{(4’-氯-联苯-4-磺?;?-[2-(1,1,3,4-四氧代 -1λ * 6 * -[1,2,5]噻二唑烷-2-基)-乙基]-氨基}-2-苯基-环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-1-[(4’-氯-联苯-4-磺?;?-(2-氨基磺?;被?乙基)-氨 基]-2-(3-苯氧基苯基)-环丙烷羧酸, 3-{[{(1R * ,2S * )-1-羧基-2-[3-(2-二乙基氨基-乙氨基)-苯基]-环丙 基}-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-甲基}-苯甲酸, 3-{[{(1R * ,2S * )-1-羧基-2-[3-(吡啶-2-基氨基)-苯基]-环丙基}-(4’-氯 -联苯-4-磺?;?-氨基]-甲基}-苯甲酸, (1R * ,2S * )-1-[(4’-氯-联苯-4-磺?;?-(2-三氟甲磺?;被?乙基)- 氨基]-2-[3-(2-哌啶-1-基-乙酰氨基)-苯基]-环丙烷羧酸, 3-{[{(1R * ,2S * )-1-羧基-2-[3-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-环丙基}-(4’-氯 -联苯-4-磺?;?-氨基]-甲基}-苯甲酸, (1R * ,2S * )-1-[(4’-氯-联苯-4-磺?;?-(2-三氟甲磺?;被?乙基)- 氨基]-2-[3-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-苯基]-环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-1-[(4’-氯-联苯-4-磺?;?-(2-三氟甲磺?;被?乙基)- 氨基]-2-[3-(2-哌啶-1-基-乙磺?;被?-苯基]-环丙烷羧酸, 3-{[{(1R * ,2S * )-1-羧基-2-[3-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-苯基]-环丙 基}-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-甲基}-苯甲酸, 3-[((4’-氯-联苯-4-磺?;?-{(1R * ,2S * )-1-甲基氨甲?;?2-[3-(2-哌 啶-1-基-乙氨基)-苯基]-环丙基}-氨基)-甲基]-苯甲酸, (1R * ,2S * )-1-[(3-羧基-丙基)-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-苯基- 环丙烷羧酸, 1-{2-[((1R * ,2S * )-1-羧基-2-苯基-环丙基)-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨 基]-乙基}-哌啶-4-羧酸, 3-{[{(1R * ,2S * )-1-羧基-2-[3-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-苯基]-环丙 基}-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-甲基}-苯甲酸, (1R * ,2S * )-1-{(4’-氯-联苯-4-磺?;?-[2-(2-羟基-乙酰氨基)-乙基]- 氨基}-2-苯基-环丙烷羧酸, 1-{2-[((1R * ,2S * )-1-羧基-2-苯基-环丙基)-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨 基]-乙基}-哌啶-3R-羧酸, 1-{2-[((1R * ,2S * )-1-羧基-2-苯基-环丙基)-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨 基]-乙基}-哌啶-3S-羧酸, 3-{[((1R * ,2S * )-1-羧基-2-{3-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基}-环丙 基)-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-甲基}-苯甲酸, 3-{[{(1R * ,2S * )-1-羧基-2-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-环丙 基}-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-甲基}-苯甲酸, 3-{[{(1R * ,2S * )-1-羧基-2-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-环丙 基}-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-甲基}-苯甲酸, 3-{[{(1R * ,2S * )-1-羧基-2-[3-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-环丙基}-(4’-氯 -联苯-4-磺?;?-氨基]-甲基}-苯甲酸, (1R * ,2S * )-1-[(4’-氯-联苯-4-磺?;?-(4-乙二酰-苄基)-氨基]-2-苯基 -环丙烷羧酸, 1-{2-[((1R * ,2S * )-1-羧基-2-苯基-环丙基)-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨 基]-乙基}-1H-咪唑-4-羧酸, (1R * ,2S * )-1-[(5-氨甲?;?戊基)-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-苯 基-环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-1-{(4’-氯-联苯-4-磺?;?-[2-(4-甲基氨甲?;?吡唑-1- 基)-乙基]-氨基}-2-苯基-环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-1-{(4’-氯-联苯-4-磺?;?-[2-(2-羟基-2-甲基-丙?;?基)-乙基]-氨基}-2-苯基-环丙烷羧酸, 3-{[{(1R * ,2S * )-1-羧基-2-[3-(2-吡唑-1-基-乙氧基)-苯基]-环丙 基}-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-甲基}-苯甲酸, (1R * ,2S * )-1-{(4’-氯-联苯-4-磺?;?-[2-(1H-四唑-5-基氨基)-乙基]- 氨基}-2-(3-苯氧基苯基)-环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-1-{(4’-氯-联苯-4-磺?;?-[3-(2H-四唑-5-基氨基)-丙基]- 氨基}-2-苯基-环丙烷羧酸, 3-{[((1R * ,2S * )-1-羧基-2-苯基-环丙基)-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨 基]-甲基}-苯甲酸甲酯, 1-{2-[((1R * ,2S * )-1-羧基-2-苯基-环丙基)-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨 基]-乙基}-1H-咪唑-4-羧酸甲酯, (1R * ,2S * )-1-{(4’-氯-联苯-4-磺?;?-[2-(4-甲基氨甲?;?咪唑-1- 基)-乙基]-氨基}-2-苯基-环丙烷羧酸, (1R * ,2S * )-1-[(4’-氯-联苯-4-磺?;?-(2-羟基-乙基)-氨基]-2-(3-苯 氧基苯基)-环丙烷羧酸,和 3-({((1R * ,2S * )-1-羧基-2-苯基-环丙基)-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-磺酰 基]-氨基}-甲基)-苯甲酸。
    16: 药物组合物,其包括权利要求1至15任一项的化合物或其可 药用盐以及可药用载体。
    17: 蛋白聚糖酶抑制剂,其包括权利要求1至15任一项的化合物 或其可药用盐作为活性成分。
    18: MMP抑制剂,其包括权利要求1至15任一项的化合物或其可 药用盐作为活性成分。
    19: 权利要求18的MMP抑制剂,其是MMP-13抑制剂。
    20: 骨关节炎的预防或治疗剂,其包括权利要求1至15任一项的 化合物或其可药用盐作为活性成分。
    21: 类风湿性关节炎的预防或治疗剂,其包括权利要求1至15任 一项的化合物或其可药用盐作为活性成分。
    22: 预防或治疗骨关节炎的方法,包括对哺乳动物给用权利要求1 至15任一项的化合物或其可药用盐。
    23: 预防或治疗类风湿性关节炎的方法,包括对哺乳动物给用权 利要求1至15任一项的化合物或其可药用盐。
    24: 权利要求20的药剂,其与不同的骨关节炎治疗剂结合使用。
    25: 权利要求20的药剂,其与不同的类风湿性关节炎治疗剂结合 使用。
    26: 权利要求21的药剂,其与不同的骨关节炎治疗剂结合使用。
    27: 权利要求21的药剂,其与不同的类风湿性关节炎治疗剂结合 使用。
    28: 权利要求22的方法,其与不同的骨关节炎治疗剂结合使用。
    29: 权利要求22的方法,其与不同的类风湿性关节炎治疗剂结合 使用。
    30: 权利要求23的方法,其与不同的骨关节炎治疗剂结合使用。
    31: 权利要求23的方法,其与不同的类风湿性关节炎治疗剂结合 使用。

    说明书


    N-取代的N-磺酰氨基环丙烷化合物和其药学应用

        本申请要求以2003年12月15日提交的美国临时申请No.60/529,117为优先权,在此引用其内容作为参考。

        本发明涉及新型N-取代的N-磺酰氨基环丙烷化合物。进一步详述,本发明涉及具有蛋白聚糖酶抑制活性或基质金属蛋白酶(MMP)抑制活性的N-取代的N-磺酰氨基环丙烷化合物或其可药用盐,包括该化合物的药物组合物和其药学应用。

        蛋白聚糖是软骨内主要的蛋白多糖,因蛋白酶而引起的其核心蛋白质的分解是与关节软骨破坏有关的关节病症的早期信号之一,所述关节病症例如类风湿性关节炎和骨关节炎。导致软骨破坏的该分解过程从软骨表面上蛋白聚糖的消失开始,并发展成II型胶原纤维的分解。酶切Asn341-Phe342位点的MMPs(基质金属蛋白酶)和酶切Glu373-Ala374位点的蛋白聚糖酶被认为是蛋白聚糖的该分解过程中所涉及到的酶,上述两种酶均是在催化活性中心带有锌的金属蛋白酶。后者在1999年被确认是ADAMTS(具有凝血酶致敏蛋白基序的解离素和金属蛋白酶)。目前已鉴定出ADAMTS1-20,ADAMTS4和5分别对应于蛋白聚糖酶-1和蛋白聚糖酶-2。通常认为主要是MMP引起软骨破坏,但许多报告均记录在骨关节炎(OA)患者的关节中发现的蛋白聚糖片段大部分为蛋白聚糖酶酶切的片段,因此,蛋白聚糖酶也被认为是产生上述疾病状态的显著恶性因子。

        目前,对OA的治疗可采用保守疗法和手术疗法。保守治疗包括控制体重、运动治疗、理疗、药物治疗(给用抗炎症类药物),高温治疗等。通常的作法是在治疗期间对关节注射透明质酸以使关节的运动平滑。

        若通过诸如药物治疗、理疗等的保守疗法达不到对病情的改善,则实施手术治疗。当关节高度变形并产生强烈疼痛时,则作为最终选择可实施关节成形术嵌入人造关节。但人造关节的寿命只有约15-20年,其后患者的QOL(生存质量)即开始恶化。

        目前在OA治疗中并没有抑制软骨破坏中所涉及酶的药物可供市售。当保守疗法不能改善时,则软骨破坏进一步发展从而需要手术治疗。因此在达到需要手术治疗的阶段之前预防软骨破坏是很重要的。抑制软骨破坏中所涉及蛋白聚糖酶的药物被公认是具有充分的软骨破坏抑制活性的抗OA药物。该药物无需手术治疗,此外其预期能改善患者的生存质量。

        目前已开发有蛋白聚糖酶抑制剂,如DuPont(WO99/0900),Pfizer(JP-A-2001-114765)等的报告中所示,但其中口服有效性差是一个受关注的问题。

        另外,当前开发中的MMP抑制剂包括因非选择性胶原酶抑制而引起系统性结缔组织毒性的化合物。其原因被认为是,由于抑制了胶原酶-1(MMP-1)从而抑制了结缔组织胶原的正常更新。由此可清楚看出,从有效抑制和产生副作用的方面来看,常规产品并非完全令人满意。

        本发明的化合物具有改良的口服有效性,并显示强效的蛋白聚糖酶抑制活性。该化合物不具有MMP-1抑制活性,同时其还具有对关节破坏中所涉及的MMP-13的选择性抑制活性。因此,预期该化合物能抑制关节疾病的进展而不会引起副作用。

        另外,表达于神经胶质瘤中的蛋白聚糖酶同MMP一样,还显示参与肿瘤细胞的转移或组织浸润,鉴于作为抗转移药物的MMP抑制剂的当前开发状态,对蛋白聚糖酶和MMP均具有抑制活性的本发明化合物预计会是高度有效的抗肿瘤剂。

        在骨的新陈代谢中,MMP抑制骨基质的分解,并在骨的再吸收中担当重要角色。在呼吸疾病中,蛋白酶在肺结构的破坏和重塑中担当关键角色。采用蛋白酶结构成分的胞外基质(ECM)作为底物的MMP被认为是重要因子。因此,具有MMP抑制活性的本发明化合物预期可用于涉及MMP的骨重吸收病症和肺病。

        近来,通过抑制蛋白聚糖酶而致力于治疗诸如OA、类风湿性关节炎等疾病的化合物已有各种报道。

        例如,JP-A-2002-284686公开了具有MMP-13抑制活性和蛋白聚糖酶抑制活性的磺酰胺衍生物。但该文献并未包含具有诸如本发明化合物结构的化合物,也没有暗示性的公开内容。

        JP-A-2001-114765公开了如下通式表示的异羟肟酸衍生物:

        其中X是碳原子或氮原子;R1和R2各自独立地为氢原子,羟基或甲基,且R1和R2至少之一是甲基;R3和R4各自独立地为氢原子,羟基或甲基,或者R3和R4可合起来形成羰基;R5和R6各自独立地为氢原子,卤素,氰基,甲基或乙基;前提是当X为碳原子时,R7和R8均为氢原子且R1,R2,R3和R4至少之一是羟基;当X为碳原子且R5是对-卤素时,R6,R3和R4至少之一不是氢原子;当X是氮原子时,R8不存在且R7是氢原子或如下通式的基团:

        其中Y是-CH2-NH2或-NH-CH3;当X是氮原子且R7是H时,R3和R4合起来可形成具有蛋白聚糖酶抑制活性的羰基。但该文献的化合物具有带取代基的哌啶环或哌嗪环作为骨架结构。该文献并未公开或暗示包含具有环丙烷结构的化合物,所述具有环丙烷结构的化合物例如本发明化合物的结构。

        WO03/053915公开了由下式表示的环丙烷衍生物:

        其中M是-(C(R30)(R40))m-,其中m是1到6;T是R21-取代的烷基,环烷基,杂环烷基,环烯基,杂环烯基,芳基,杂芳基,-OR3,-C(O)R4,-C(O)OR3,-C(O)NR24R25,-C(O)NR24OR3,-C(O)SR3,-NR24R25,-NR25C(O)R4,-NR25C(O)OR3,-NR25C(O)NR24R25,-NR25C(O)NR24OR3,-SR3,-S(O)xNR24R25,-S(O)xNR25OR3,等等;V是烷基,R21-取代的烷基,环烷基,杂环烷基,环烯基,杂环烯基,芳基,杂芳基,-OR3,-C(O)R4,-(CR23R24)n1C(O)OR3,-C(O)NR24R25,-(CR23R24)n1C(O)NR25OR3,-C(O)SR3,-NR24R25,-NR25C(O)R4,-NR25C(O)OR3,-NR25C(O)NR24R25,-NR25C(O)NR24R3,-SR3,-S(O)xNR24R25,-S(O)xNR25OR3,等等;W是共价键,-(C(R3)(R4))n2-,-O-,-S-,等等;X是亚烷基,环亚烷基,杂环亚烷基,亚芳基,亚杂芳基,-C≡C-,等等;U是共价键,-(C(R3)(R4))p-,-Y-(C(R3)(R4))q-,-(C(R3)(R4))t-Y-,-Y-,等等;Y是-O-,-S(O)x-,等等;n是0到2;R1是烷基,R21-取代的烷基,环烷基,杂环烷基,环烯基,杂环烯基,芳基,杂芳基,等等;R2、R4和R5每个独立地是氢原子、卤素、烷基等等;R3是氢原子、烷基、R22-取代的烷基等等;R23是氢原子、羟基、卤素等等;R24是氢原子或烷基;R25是氢原子、羟基、烷基等等;R30是氢原子等等;R40是氢原子等等;条件是,V和T中的至少一个是-C(O)N(R3)(OR4),-C(O)OR3或-C(O)NR24R25。但是,本文献中公开通式的化合物结构上不同于本发明的化合物。该文献并未包含具有本发明化合物结构的化合物或者其暗示性内容。

        发明公开

        本发明提供了具有优良蛋白聚糖酶抑制活性和MMP抑制活性(特别是MMP-13抑制活性)的化合物,其可用作骨关节炎的预防或治疗剂,类风湿性关节炎的预防或治疗剂,诸如关节损伤,反应性关节炎,骨吸收紊乱,癌症,哮喘,变态反应,慢性肺气肿,纤维化肺,急性呼吸窘迫(ARDS),肺部感染,间质性肺炎等的疾病的预防或治疗剂。

        本发明的一些实施方案提供蛋白聚糖酶抑制剂,MMP抑制剂,用于骨关节炎的预防或治疗剂,用于类风湿性关节炎的预防或治疗剂。

        为了获得上述目标,本发明人已经进行了深入的研究,发现由下面通式(1)表示的N-取代的N-磺酰氨基环丙烷化合物具有出色的蛋白聚糖酶抑制活性和MMP-13抑制活性,并且可有效作为蛋白聚糖酶抑制剂、MMP抑制剂、骨关节炎的预防或治疗剂、类风湿性关节炎的预防或治疗剂,基于此发现完成了本发明。

        相应地,本发明涉及如下所示的化合物[1]至[31]和其药学应用。

        [1]由通式(1)表示的N-取代的N-磺酰氨基环丙烷化合物或其前药或其可药用盐[在下文往往称为化合物(1)]

        其中

        R1是

        -W-A1-W1-A2

        (其中

        W是-(CH2)m-X-(CH2)n-,

        W1是-(CH2)m1-X1-(CH2)n1-,

        (其中

        m、n、m1和n1相同或不同,且各自选自0和1至6的整数,

        X和X1相同或不同,且各自选自如下A组的连接基,

        A组:

        (a)单键,

        (b)C1-6亚烷基,

        (c)C2-6亚烯基,

        (d)C2-6亚炔基,

        (e)-O-,

        (f)-N(R6)-,

        (g)-S(O)m3-,

        (h)-CO-,

        (i)-COO-,

        (j)-OCO-,

        (k)-CON(R6)-,

        (l)-N(R6)CO-,

        (m)-SO2N(R6)-,

        (n)-N(R6)SO2-,

        (o)-N(R6)CON(R7)-,

        (p)-N(R6)SO2N(R7)-,

        (q)-OCON(R6)-,

        (r)-N(R6)COO-

        和

        (s)-S(O)m3-(CH2)n3-CO-,

        (其中R6和R7相同或不同,且各自选自氢原子、任选被卤素原子或羟基取代的C1-6烷基、C3-14烃环基和杂环基,m3选自0和1至2的整数,n3是从1至2的整数),

        A1选自任选被取代的C3-14烃环基和任选被取代的杂环基,

        和

        A2选自取代的C3-14烃环基和取代的杂环基,

        或A1和A2可与其取代基合起来形成任选被取代的稠合C6-14烃环基);

        R2选自

        (1)-(CH2)m5-X5-(CH2)n5-A5

        和

        (2)-(CH2)m5-X5-(CH2)n5-R32

        (其中m5和n5相同或不同,且各自选自0和1至6的整数,

        X5相同或不同,且各自选自上述A组的连接基,

        A5选自任选被取代的C3-14烃环基和任选被取代的杂环基,

        和

        R32是选自如下B组的取代基,条件是当m5和n5是0且X5是单键时,那么R32不应该是氢原子);

        B组:

        (a)氢原子,

        (b)卤素原子,

        (c)羟基,

        (d)硝基,

        (e)氰基,

        (f)羧基,

        (g)氨基,

        (h)酰胺基,

        (i)C2-6?;?,

        (j)卤代的C1-6烷基,

        (k)任选被羟基取代的C1-6烷基,

        (l)任选被卤素原子取代的C2-6烯基,

        (m)C2-6炔基,

        (n)任选被羟基取代的C1-6烷氧基,

        (o)C1-6烷氧基-C1-6烷基,

        (p)C1-6烷氧基-羰基,

        (q)C1-6烷基-氨基羰基,其任选被卤素原子取代,

        (r)单(C1-6烷基)氨基,

        (s)二(C1-6烷基)氨基,

        (t)C1-6烷基-羰基氨基,其任选被卤素原子取代,

        (u)C1-6烷基磺?;?br>
        和

        (v)C1-6烷基磺酰氨基,

        或R2和R3和环丙烷环可合起来形成任选进一步被取代的稠环);

        R3和R4相同或不同,且各自选自:

        (1)-(CH2)m2-X2-(CH2)n2-A4

        (其中m2和n2相同或不同,且各自选自0和1至6的整数,X2是选自上述A组的连接基,A4选自任选被取代的C3-14烃环基和任选被取代的杂环基)

        和

        (2)-(CH2)m6-X6-(CH2)n6-R33

        (其中m6和n6相同或不同,且各自选自0和1至6的整数,X6是选自上述A组的连接基,R33是选自上述B组的取代基);或A4和R33可合起来形成任选被取代的稠环基,R3和R4可与其所结合的碳原子合起来形成下面的环

        (其中m10是从1到6的整数),

        条件是R3和R4不同时是氢原子;

        R5选自

        (1)-CO2R21,

        (2)-C(O)NHOR21,

        (3)-C(O)NH-SO2-R21,

        (4)-C(O)NHR21,

        (5)-SH,

        (6)-CH2CO2R21,

        (7)-C(O)R21,

        (8)-N(OH)COR21,

        (9)-SN2H2R21,

        (10)-SONHR21,

        (11)-CH2CO2H,

        (12)-PO(OH)2,

        (13)-PO(OH)NHR21,

        (14)-CH2SH,

        (15)-CH2OH,

        (16)-(CH2)r1-PO(OH)-(CH2)r2-R21,

        (17)-NHR21

        (18)-NH-NHR21

        和

        (19)-(CH2)r1-R50

        (其中r1和r2相同或不同,且各自选自0和1至6的整数,

        R21洗自

        (1)氢原子,

        (2)任选被取代的C1-10烷基,

        (3)C6-14芳基-C1-6烷基,其任选被取代,

        和

        (4)-(CH2)m7-X7-(CH2)n7-R34

        (其中m7和n7相同或不同,且各自选自0和1至6的整数,X7是选自上述A组的连接基,R34是选自如下C组的取代基));

        C组:

        (a)氢原子,

        (b)卤素原子,

        (c)羟基,

        (d)硝基,

        (e)氰基,

        (f)羧基,

        (g)氨基,

        (h)酰胺基,

        (i)C2-6?;?,

        (j)卤代的C1-6烷基,

        (k)任选被羟基取代的C1-6烷基,

        (l)任选被卤素原子取代的C2-6烯基,

        (m)C2-6炔基,

        (n)任选被羟基取代的C1-6烷氧基,

        (o)C1-6烷氧基-C1-6烷基,

        (p)C1-6烷氧基-羰基,

        (q)C1-6烷基-氨基羰基,其任选被卤素原子取代,

        (r)单(C1-6烷基)氨基,

        (s)二(C1-6烷基)氨基,

        (t)C1-6烷基-羰基氨基,其任选被卤素原子取代,

        (u)C1-6烷基磺?;?,

        (v)C1-6烷基磺酰氨基,

        (w)任选被1至5个选自上述B组的取代基取代的C3-14烃环基

        和

        (x)任选被1至5个选自上述B组的取代基取代的杂环基),

        和

        R50选自任选被取代的C3-14烃环基和任选被取代的杂环基;

        或-C(O)NHR21的R21、A4和环丙烷环可合起来形成任选被进一步取代的稠环;

        R30和R31相同或不同,且各自选自:

        (1)-(CH2)m8-X8-(CH2)n8-A6

        (其中m8和n8相同或不同,且各自选自0和1至6的整数,X8是选自上述A组的连接基,A6选自任选被取代的C3-14烃环基和任选被取代的杂环基)

        和

        (2)-(CH2)m9-X9-(CH2)n9-R36

        (其中m9和n9相同或不同,且各自选自0和1至6的整数,X9是选自上述A组的连接基,R36是选自上述B组的取代基);

        或A4、R36和环丙烷环可合起来形成任选进一步被取代的稠环,

        或R-CO2R21的R21、R30和环丙烷环可合起来形成任选进一步被取代的稠环,

        或进一步的,R30和R31可与其结合的碳原子合起来形成如下的环

        (其中m11是从1到6的整数);

        [2]如上[1]的化合物或者其前药或其可药用盐,其中A2是

        (其中环A10选自C3-14烃环基和杂环基,并且进一步的,环A10被1至5个相同或不同的“-(CH2)m12-X12-(CH2)n12-R37”基团取代(其中m12和n12相同或不同,且各自选自0和1至6的整数,X12是选自上述A组的连接基,R37是选自上述C组的取代基)),

        或环A10和A1可与其取代基合起来形成任选被取代的稠合C6-14烃环基,

        A4、A5和A6可以相同或不同,且各自为

        (其中环A11选自C3-14烃环基和杂环基,并且进一步的,环A11任选被1至5个相同或不同的“-(CH2)m13-X13-(CH2)n13-R38”基团取代(其中m13和n13相同或不同,且各自选自0和1至6的整数,X13是选自上述A组的连接基,R38是选自上述C组的取代基));

        [3]如上[2]的化合物或者其前药或其可药用盐,其中m和n是0且X是单键;

        [4]如上[3]的化合物或者其前药或其可药用盐,其中m1和n1是0且X1是单键;

        [5]如上[4]的化合物或者其前药或其可药用盐,其中R5选自-CO2R21和-C(O)NHOR21;

        [6]如上[5]的化合物或者其前药或其可药用盐,其中R21是氢原子;

        [7]如上[6]的化合物或者其前药或其可药用盐,其中R3是-(CH2)m2-X2-(CH2)n2-A4;

        [8]如上[1]的化合物或者其前药或其可药用盐,其中所述化合物选自:

        (1S*,5S*,6R*)-2-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-6-苯基-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-1-羧酸,

        (1S,2R)-1-{[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺?;鵠-甲基-氨基}-2-苯基-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-1-[[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺?;鵠-(2-羟基-乙基)-氨基]-2-苯基-环丙烷羧酸,

        1-(2-{((1R*,2S*)-1-羧基-2-苯基-环丙基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺?;鵠-氨基}-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸,

        (1R*,2S*)-1-{[2-(5-氨基-四唑-2-基)-乙基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺?;鵠-氨基}-2-苯基-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-1-{[2-(5-氨基-四唑-1-基)-乙基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺?;鵠-氨基}-2-苯基-环丙烷羧酸,

        (1R,2S)-1-{羧甲基-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺?;鵠-氨基}-2-苯基-环丙烷羧酸,

        (1R,2S)-1-{羧甲基-[5-(5-三氟甲基-异唑-3-基)-噻吩-2-磺?;鵠-氨基}-2-苯基-环丙烷羧酸,

        (1S,2R)-1-{羧甲基-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺?;鵠-氨基}-2-苯基-环丙烷羧酸,

        (1S,2R)-1-{[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺?;鵠-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基}-2-苯基-环丙烷羧酸

        (1R,2S)-1-{[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺?;鵠-甲基-氨基}-2-苯基-环丙烷羧酸,

        (1R*,6S*)-2-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺?;鵠-6-苯基-2-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸,

        (1R,2S)-1-[[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺?;鵠-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-2-苯基-环丙烷羧酸,

        4-甲基-哌嗪-1-羧酸2-{((1R,2S)-1-羧基-2-苯基-环丙基)-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺?;鵠-氨基}-乙基酯,

        (1R,2S)-1-[[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺?;鵠-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-氨基]-2-苯基-环丙烷羧酸,

        (1R,2S)-1-{[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺?;鵠-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基}-2-苯基-环丙烷羧酸,

        (1R,2S)-1-[[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺?;鵠-(3-羟基-丙基)-氨基]-2-苯基-环丙烷羧酸,

        吗啉-4-羧酸2-{((1R,2S)-1-羧基-2-苯基-环丙基)-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺?;鵠-氨基}-乙基酯,

        吗啉-4-羧酸3-{((1R,2S)-1-羧基-2-苯基-环丙基)-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺?;鵠-氨基}-丙基酯,

        4-甲基-哌嗪-1-羧酸3-{((1R,2S)-1-羧基-2-苯基-环丙基)-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺?;鵠-氨基}-丙基酯,

        (1R*,6R*)-2-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺?;鵠-6-苯基-4-氧杂-2-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸,

        (1R*,6S*)-6-苯基-2-[5-(5-三氟甲基-异唑-3-基)-噻吩-2-磺?;鵠-2-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸,

        (1R*,5S*)-2-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺?;鵠-5-苯基-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-1-羧酸,

        (1R*,2S*)-1-{甲基-[5-(5-三氟甲基-异唑-3-基)-噻吩-2-磺?;鵠-氨基}-2-吗啉-4-基甲基-2-苯基-环丙烷羧酸,

        (1R*,7S*)-2-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺?;鵠-4-氧代-7-苯基-2,5-二氮杂-双环[5.1.0]辛烷-1-羧酸,

        (1R*,7R*)-2-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺?;鵠-4-羟甲基-7-苯基-5-氧杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛烷-1-羧酸,和

        (1R*,7R*)-2-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺?;鵠-5-甲基-4-氧代-7-苯基-2,5-二氮杂-双环[5.1.0]辛烷-1-羧酸;

        [9]如上[1]的化合物或者其前药或其可药用盐,所述化合物由通式(1’)表示:

        其中

        R1是-W-A1-W1-A2,

        其中

        W是-(CH2)m-X-(CH2)n-,

        W1是-(CH2)m1-X1-(CH2)n1-,

        其中

        m、m1、n和n1相同或不同,且各自选自0和1至6的整数,

        X和X1相同或不同,且各自选自单键,C1-6亚烷基,C2-6亚烯基,C2-6亚炔基,-O-,-N(R6)-,-S(O)q-,-CO-,-CON(R6)-,-N(R6)CO-,-SO2N(R6)-,-N(R6)SO2-,-N(R6)CON(R7)-,-N(R6)SO2N(R7)-,-OCON(R6)-和-N(R6)COO-,

        其中

        R6和R7相同或不同,且各自选自氢原子、C1-6烷基、任选被取代的C3-14烃环基和任选被取代的杂环基,

        q选自0和1至2的整数,

        A1选自任选被取代的C3-14烃环基和任选被取代的杂环基;

        A2选自取代的C3-14烃环基和取代的杂环基;

        R2选自

        (1)-(CH2)r-CO-R8

        其中

        r选自0和1至6的整数,

        R8选自C1-6烷氧基和-N(R9)(R10)

        其中

        R9和R10相同或不同,且各自选自氢原子、C1-6烷基、C1-6烷基磺?;?、-SO2A3和A3,或可与氮原子合起来形成任选被取代的含氮杂环基,

        A3选自任选被取代的C3-14烃环基和任选被取代的杂环基;

        (2)-(CH2)r-N(R11)(R12)

        其中

        r如上所定义,

        R11和R12相同或不同,且各自选自氢原子、C1-6烷基、-CO-R13、-SO2-R14和A3,或可与氮原子合起来形成任选被取代的含氮杂环基,

        其中

        R13选自任选被C1-6烷氧基或羟基取代的C1-6烷基,和C1-6烷氧基,

        R14选自C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、-N(R15)(R16)和A3,

        其中

        R15和R16相同或不同,且各自选自氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基-羰基和A3,

        A3如上所定义;

        和

        (3)-(CH2)r-R17

        其中

        r如上所定义,

        R17选自任选被选自羟基和-CO2R18基团的至少一个取代基取代的C1-6烷基,和A3,

        其中

        R18选自氢原子和C1-6烷基,

        A3如上所定义;

        R3和R4相同或不同,且各自选自:

        (1)氢原子,

        (2)C1-6烷基,

        (3)卤代的C1-6烷基,

        和

        (4)-(CH2)m2-X2-(CH2)n2-A4,

        其中

        m2和n2相同或不同,且各自选自0和1至6的整数,

        X2选自单键,C1-6亚烷基,C2-6亚烯基,C2-6亚炔基,-O-,-N(R19)-,-S(O)q1-,-CO-,-CON(R19)-,-N(R19)CO-,-SO2N(R19)-,-N(R19)SO2-,-N(R19)CON(R20)-,-N(R19)SO2N(R22)-,-OCON(R19)-和-N(R19)COO-,

        其中

        R19和R20相同或不同,且各自选自氢原子、C1-6烷基、任选被取代的C3-14烃环基和任选被取代的杂环基,

        q1选自0和1至2的整数,

        A4选自任选被取代的C3-14烃环基和任选被取代的杂环基;

        R5选自

        (1)-CO2R21,

        (2)-C(O)NHOR21,

        (3)-C(O)NH-SO2-R21,

        (4)-C(O)NHR21,

        (5)-SH,

        (6)-CH2CO2R21,

        (7)-C(O)R21,

        (8)-N(OH)COR21,

        (9)-SN2H2R21,

        (10)-SONHR21,

        (11)-CH2CO2H,

        (12)-PO(OH)2,

        (13)-PO(OH)NHR21,

        (14)-CH2SH

        和

        (15)-CH2OH

        其中

        R21选自氢原子、任选被取代的C1-10烷基和任选被取代的C6-14芳基-C1-6烷基;

        [10]如上[9]的化合物或者其前药或其可药用盐,其中m和n是0且X是单键;

        [11]如上[10]的化合物或者其前药或其可药用盐,其中m1和n1是0;

        [12]如上[11]的化合物或者其前药或其可药用盐,其中R5选自-CO2R21和-C(O)NHOR21;

        [13]如上[12]的化合物或者其前药或其可药用盐,其中R21是氢原子;

        [14]如上[13]的化合物或者其前药或其可药用盐,其中R3是-(CH2)m2-X2-(CH2)n2-A4;

        [15]如上[9]的化合物或者其前药或其可药用盐,所述化合物选自:

        (1S,2R)-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-苯基-环丙烷羧酸,

        (1R,2S)-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-苯基-环丙烷羧酸,

        (1S,2R)-2-苄基-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-1-[(2-叔丁氧羰基氨基-乙基)-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-苯基-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-1-[(4’-氯-联苯-4-磺?;?-(5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基)-氨基]-2-苯基-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-1-[(4’-氯-联苯-4-磺?;?-(2-羟基-2-甲基-丙基)-氨基]-2-苯基-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-1-[(4’-氯-联苯-4-磺?;?-(2-甲磺酰氨基-乙基)-氨基]-2-苯基-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-1-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-苯基-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-1-[(4’-氯-联苯-4-磺?;?-(2-异丙氧基羰基氨基磺酰氨基-乙基)-氨基]-2-苯基-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-4-{[(1-羧基-2-苯基-环丙基)-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-甲基}-苯甲酸,

        (1R*,2S*)-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-(4-氯-苯基)-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-(3-氯-苯基)-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-(2-氯-苯基)-环丙烷羧酸,

        (1R*,2R*)-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-(2-氯-苯基)-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-1-[(4’-氯-联苯-4-磺?;?-(2H-四唑-5-基甲基)-氨基]-2-苯基-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-1-[苄基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-苯基-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-1-[(4’-氯-联苯-4-磺?;?-(3-羟基-苄基)-氨基]-2-苯基-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-(4-甲基-苯基)-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-(2-甲基-苯基)-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-(3-甲基-苯基)-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-(3-甲氧基-苯基)-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-(2-甲氧基-苯基)-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-(3,4-二氯-苯基)-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-(2,5-二氯-苯基)-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-(3-苯氧基苯基)-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-2-联苯-2-基-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-(3-氰基-苯基)-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-(2-氰基-苯基)-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-(2,6-二氯-苯基)-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-(4-氰基-苯基)-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-2-(2-苄基-苯基)-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-2-联苯-4-基-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-(2-三氟甲基-苯基)-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-(5-氯-2-三氟甲基-苯基)-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-1-[氨甲?;谆?(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-苯基-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-1-[(2-羧基-2-甲基-丙基)-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-苯基-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-1-[(4’-氯-联苯-4-磺?;?-(2-甲磺酰氨基-2-氧代-乙基)-氨基]-2-苯基-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-2-(3-苄氧基苯基)-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-2-(2-苄氧基苯基)-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-(2,3-二氯-苯基)-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-(2-苯氧基苯基)-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-1-{(4’-氯-联苯-4-磺?;?-[2-(3,4-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基}-2-苯基-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-2-(3-苄基-苯基)-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-1-[(4’-氯-联苯-4-磺?;?-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基]-2-苯基-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-1-[(4’-氯-联苯-4-磺?;?-甲氧基羰基甲基-氨基]-2-苯基-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-(3-异丁氧基-苯基)-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-(3-环己基氧基-苯基)-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-[(4’-氯-联苯-4-磺?;?-(1-甲磺酰氨基羰基-2-苯基-环丙基)-氨基]-乙酸,

        (1R*,2S*)-2-(3-苄氧基苯基)-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-3-{[[1-羧基-2-(3-苯氧基苯基)-环丙基]-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-甲基}-苯甲酸,

        (1R*,2S*)-1-[(4’-氯-联苯-4-磺?;?-乙氧羰基甲基-氨基]-2-(3-苯氧基苯基)-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-1-[(4’-氯-联苯-4-磺?;?-甲基-氨基]-2-(3-苯氧基苯基)-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-1-[(4’-氯-联苯-4-磺?;?-(4-甲磺酰氨基羰基-噻唑-2-基甲基)-氨基]-2-苯基-环丙烷羧酸,

        5-{[((1R*,2S*)-1-羧基-2-苯基-环丙基)-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-甲基}-呋喃-2-羧酸,

        2-{[((1R*,2S*)-1-羧基-2-苯基-环丙基)-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-甲基}-烟酸,

        (1R*,2S*)-1-[(4’-氯-联苯-4-磺?;?-吡啶-2-基甲基-氨基]-2-苯基-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-1-[(4’-氯-联苯-4-磺?;?-吡啶-3-基甲基-氨基]-2-苯基-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-1-{苄基-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯磺酰]-氨基}-2-苯基-环丙烷羧酸,

        2-{[((1R*,2S*)-1-羧基-2-苯基-环丙基)-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-甲基}-噻唑-4-羧酸,

        (1R*,2S*)-1-{(4’-氯-联苯-4-磺?;?-[(1H-四唑-5-基氨甲?;?-甲基]-氨基}-2-苯基-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-1-[(4’-氯-联苯-4-磺?;?-(3-甲磺酰氨基-苄基)-氨基]-2-苯基-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-1-[(4’-氯-联苯-4-磺?;?-(2-三氟甲磺酰氨基-乙基)-氨基]-2-苯基-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-1-[(4’-氯-联苯-4-磺?;?-(5-氧代-4,5-二氢-[1,2,4]二唑-3-基甲基)-氨基]-2-苯基-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-1-[(4’-氯-联苯-4-磺?;?-(5-氧代-4,5-二氢-1H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-氨基]-2-苯基-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-(3-羟基-苯基)-环丙烷羧酸,

        4-(3-{(1R*,2S*)-2-羧基-2-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-环丙基}-苯氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯,

        (1R*,2S*)-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-[3-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-环丙烷羧酸,

        1-{2-[((1R*,2S*)-1-羧基-2-苯基-环丙基)-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-乙基}-1H-吡咯-2-羧酸,

        4-{(1R*,2S*)-2-羧基-2-[(3-羧基-苄基)-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-环丙基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯,

        (1R*,2S*)-1-[(4’-氯-联苯-4-磺?;?-(5-氧代-4,5-二氢-[1,2,4]噻二唑-3-基甲基)-氨基]-2-苯基-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-1-[(4’-氯-联苯-4-磺?;?-(5-氧代-4,5-二氢-[1,2,4]二唑-3-基甲基)-氨基]-2-(3-苯氧基苯基)-环丙烷羧酸,

        3-{[((1R*,2S*)-1-羧基-2-苯基-环丙基)-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-甲基}-吡啶-2-羧酸,

        (1R*,2S*)-1-{甲基-[4-(4-甲基-噻吩-2-基)-苯磺酰]-氨基}-2-苯基-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-1-{羧甲基-[4-(4-甲基-噻吩-2-基)-苯磺酰]-氨基}-2-苯基-环丙烷羧酸,

        4-({((1R*,2S*)-1-羧基-2-苯基-环丙基)-[4-(4-甲基-噻吩-2-基)-苯磺酰]-氨基}-甲基)-苯甲酸,

        (1R*,2S*)-1-{(4’-氯-联苯-4-磺?;?-[2-(1H-四唑-5-基氨基)-乙基]-氨基}-2-苯基-环丙烷羧酸,

        1-{2-[((1R*,2S*)-1-羧基-2-苯基-环丙基)-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-乙基}-1H-咪唑-2-羧酸,

        1-{2-[((1R*,2S*)-1-羧基-2-苯基-环丙基)-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-乙基}-1H-吡唑-4-羧酸,

        3-{[((1R*,2S*)-1-羧基-2-哌啶-4-基-环丙基)-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-甲基}-苯甲酸,

        (1R*,2S*)-1-[(4’-氯-联苯-4-磺?;?-(2-三氟甲磺酰氨基-乙基)-氨基]-2-(3-苯氧基苯基)-环丙烷羧酸,

        5-{[((1R*,2S*)-1-羧基-2-苯基-环丙基)-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-甲基}-异唑-3-羧酸,

        (1R*,2S*)-1-{(4’-氯-联苯-4-磺?;?-[2-(1,1,3,4-四氧代-1λ*6*-[1,2,5]噻二唑烷-2-基)-乙基]-氨基}-2-苯基-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-1-[(4’-氯-联苯-4-磺?;?-(2-氨基磺酰氨基-乙基)-氨基]-2-(3-苯氧基苯基)-环丙烷羧酸,

        3-{[{(1R*,2S*)-1-羧基-2-[3-(2-二乙基氨基-乙氨基)-苯基]-环丙基}-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-甲基}-苯甲酸,

        3-{[{(1R*,2S*)-1-羧基-2-[3-(吡啶-2-基氨基)-苯基]-环丙基}-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-甲基}-苯甲酸,

        (1R*,2S*)-1-[(4’-氯-联苯-4-磺?;?-(2-三氟甲烷磺酰氨基-乙基)-氨基]-2-[3-(2-哌啶-1-基-乙酰氨基)-苯基]-环丙烷羧酸,

        3-{[{(1R*,2S*)-1-羧基-2-[3-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-环丙基}-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-甲基}-苯甲酸,

        (1R*,2S*)-1-[(4’-氯-联苯-4-磺?;?-(2-三氟甲磺酰氨基-乙基)-氨基]-2-[3-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-苯基]-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-1-[(4’-氯-联苯-4-磺?;?-(2-三氟甲磺酰氨基-乙基)-氨基]-2-[3-(2-哌啶-1-基-乙磺酰氨基)-苯基]-环丙烷羧酸,

        3-{[{(1R*,2S*)-1-羧基-2-[3-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-苯基]-环丙基}-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-甲基}-苯甲酸,3-[((4’-氯-联苯-4-磺?;?-{(1R*,2S*)-1-甲基氨甲?;?2-[3-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-苯基]-环丙基}-氨基)-甲基]-苯甲酸,

        (1R*,2S*)-1-[(3-羧基-丙基)-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-苯基-环丙烷羧酸,

        1-{2-[((1R*,2S*)-1-羧基-2-苯基-环丙基)-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-乙基}-哌啶-4-羧酸,

        3-{[{(1R*,2S*)-1-羧基-2-[3-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-苯基]-环丙基}-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-甲基}-苯甲酸,

        (1R*,2S*)-1-{(4’-氯-联苯-4-磺?;?-[2-(2-羟基-乙酰氨基)-乙基]-氨基}-2-苯基-环丙烷羧酸,

        1-{2-[((1R*,2S*)-1-羧基-2-苯基-环丙基)-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-乙基}-哌啶-3R-羧酸,

        1-{2-[((1R*,2S*)-1-羧基-2-苯基-环丙基)-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-乙基}-哌啶-3S-羧酸,

        3-{[((1R*,2S*)-1-羧基-2-{3-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基}-环丙基)-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-甲基}-苯甲酸,

        3-{[{(1R*,2S*)-1-羧基-2-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-环丙基}-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-甲基}-苯甲酸,

        3-{[{(1R*,2S*)-1-羧基-2-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-环丙基}-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-甲基}-苯甲酸,

        3-{[{(1R*,2S*)-1-羧基-2-[3-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-环丙基}-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-甲基}-苯甲酸,

        (1R*,2S*)-1-[(4’-氯-联苯-4-磺?;?-(4-乙二酰-苄基)-氨基]-2-苯基-环丙烷羧酸,

        1-{2-[((1R*,2S*)-1-羧基-2-苯基-环丙基)-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-羧酸,

        (1R*,2S*)-1-[(5-氨甲?;?戊基)-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-苯基-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-1-{(4’-氯-联苯-4-磺?;?-[2-(4-甲基氨甲?;?吡唑-1-基)-乙基]-氨基}-2-苯基-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-1-{(4’-氯-联苯-4-磺?;?-[2-(2-羟基-2-甲基-丙?;被?-乙基]-氨基}-2-苯基-环丙烷羧酸,

        3-{[{(1R*,2S*)-1-羧基-2-[3-(2-吡唑-1-基-乙氧基)-苯基]-环丙基}-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-甲基}-苯甲酸,

        (1R*,2S*)-1-{(4’-氯-联苯-4-磺?;?-[2-(1H-四唑-5-基氨基)-乙基]-氨基}-2-(3-苯氧基苯基)-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-1-{(4’-氯-联苯-4-磺?;?-[3-(2H-四唑-5-基氨基)-丙基]-氨基}-2-苯基-环丙烷羧酸,

        3-{[((1R*,2S*)-1-羧基-2-苯基-环丙基)-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯,

        1-{2-[((1R*,2S*)-1-羧基-2-苯基-环丙基)-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-羧酸甲酯,

        (1R*,2S*)-1-{(4’-氯-联苯-4-磺?;?-[2-(4-甲基氨甲?;?咪唑-1-基)-乙基]-氨基}-2-苯基-环丙烷羧酸,

        (1R*,2S*)-1-[(4’-氯-联苯-4-磺?;?-(2-羟基-乙基)-氨基]-2-(3-苯氧基苯基)-环丙烷羧酸,和

        3-({((1R*,2S*)-1-羧基-2-苯基-环丙基)-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-磺?;鵠-氨基}-甲基)-苯甲酸;

        [16]药物组合物,其包括如上[1]至[15]任一项的化合物、其前药或其可药用盐和可药用的载体;

        [17]蛋白聚糖酶抑制剂,其包括如上[1]至[15]任一项的化合物、或其前药或其可药用盐作为活性成分;

        [18]MMP抑制剂,其包括如上[1]至[15]任一项的化合物、或其前药或其可药用盐作为活性成分;

        [19]如上[18]的MMP抑制剂,其是MMP-13抑制剂;

        [20]骨关节炎的预防或治疗剂,其包括如上[1]至[15]任一项的化合物、其前药或其可药用盐作为活性成分;

        [21]类风湿性关节炎的预防或治疗剂,其包括如上[1]至[15]任一项的化合物、其前药或其可药用盐作为活性成分;

        [22]预防或治疗骨关节炎的方法,其包括对哺乳动物给用如上[1]至[15]任一项的化合物、其前药或其可药用盐;

        [23]预防或治疗类风湿性关节炎的方法,其包括对哺乳动物给用如上[1]至[15]任一项的化合物、其前药或其可药用盐;

        [24]如上[20]的药剂,其与不同的骨关节炎治疗剂结合使用;

        [25]如上[20]的药剂,其与不同的类风湿性关节炎治疗剂结合使用;

        [26]如上[21]的药剂,其与不同的骨关节炎治疗剂结合使用;

        [27]如上[21]的药剂,其与不同的类风湿性关节炎治疗剂结合使用;

        [28]如上[22]的方法,其与不同的骨关节炎治疗剂结合使用;

        [29]如上[22]的方法,其与不同的类风湿性关节炎治疗剂结合使用;

        [30]如上[23]的方法,其与不同的骨关节炎治疗剂结合使用;

        [31]如上[23]的方法,其与不同的类风湿性关节炎治疗剂结合使用。

        发明详述

        在本说明书中使用的各取代基和部分的定义如下。

        在本说明书中,“C1-6”是指碳原子的数目在1至6的范围。

        “单键”是指直接连接。例如在-W-A1-W1-A2中,当W是“单键”时,它是-A1-W1-A2。

        “卤素原子”是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子,优选氟原子、氯原子或溴原子。

        “C1-10烷基”是具有1至10个碳原子的直链或支链烷基,可列举的有甲基,乙基,丙基,异丙基,丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,异戊基,新戊基,叔戊基,1-乙基丙基,己基,异己基,1,1-二甲基丁基,2,2-二甲基丁基,3,3-二甲基丁基,2-乙基丁基,庚基,辛基,壬基,癸基等等。在本发明的一些实施方案中,它是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基。

        “C1-6烷基”是直链或支链烷基,具有1至6个碳原子,通过下列例子举例说明:甲基,乙基,丙基,异丙基,丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,异戊基,叔戊基,己基等等。在本发明的一些实施方案中,它是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。

        “C2-6烯基”是具有2-6个碳原子的直链或支链烯基,其实例有乙烯基(乙烯基),1-丙烯基,2-丙烯基(烯丙基),异丙烯基,1-丁烯基,2-丁烯基,3-丁烯基,1-甲基-1-丙烯基,1-甲基-2-丙烯基,2-甲基-2-丙烯基,1-乙基乙烯基,1-戊烯基,2-戊烯基,3-戊烯基,4-戊烯基,1,2-二甲基-1-丙烯基,1,2-二甲基-2-丙烯基,1-乙基-1-丙烯基,1-乙基-2-丙烯基,1-甲基-1-丁烯基,1-甲基-2-丁烯基,2-甲基-1-丁烯基,1-异丙基乙烯基,2,4-戊二烯基,1-己烯基,2-己烯基,3-己烯基,4-己烯基,5-己烯基,2,4-己二烯基,1-甲基-1-戊烯基等。在本发明的某些实施方案中其为具有2-4个碳原子的直链或支链烯基。

        “C2-6炔基”是具有2至6个碳原子的直链或支链炔基,其实例有乙炔基,丙炔基,丁炔基,2-戊炔基,3-戊炔基,2-己炔基,3-己炔基等等。

        “C1-6烷氧基”是其中烷基部分为如上所定义的C1-6烷基的烷氧基,其例子包括甲氧基,乙氧基,丙氧基,异丙基氧基,丁氧基,异丁氧基,叔丁氧基,戊氧基,己氧基等等。在本发明的一些实施方案中,其为其中烷基部分是具有1-4个碳原子的直链或支链烷基的烷氧基。

        “卤代的C1-6烷基”是被上述卤素原子取代的上述C1-6烷基。其例子包括氟甲基,二氟甲基,三氟甲基,溴甲基,氯甲基,1,2-二氯甲基,2,2-二氯甲基,2,2,2-三氟乙基等等。在本发明的一些实施方案中,其为其中烷基部分是具有1-4个碳原子的直链或支链烷基的卤代烷基。

        “卤代的C1-6烷氧基”是被如上定义的卤素原子取代的上述C1-6烷氧基。其实例包括氟甲氧基,二氟甲氧基,三氟甲氧基,溴甲氧基,氯甲氧基,1,2-二氯甲氧基,2,2-二氯甲氧基,2,2,2-三氟乙氧基等。在本发明的某些实施方案中,其为其中烷氧基部分是具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基的卤代烷氧基。

        “单(C1-6烷基)氨基”是其中烷基部分为如上定义的C1-6烷基的单-烷基氨基。其实例包括甲氨基,乙氨基,丙氨基,异丙氨基,丁氨基,异丁氨基,叔丁氨基,戊氨基,己氨基等。在本发明的某些实施方案中,其为其中烷基部分是具有1-4个碳原子的直链或支链烷基的单烷基氨基。

        “二(C1-6烷基)氨基”是其中烷基部分为如上定义的C1-6烷基的二-烷基氨基。其实例包括二甲基氨基,二乙基氨基,二丙基氨基等。在本发明的某些实施方案中,其为其中烷基部分是具有1-4个碳原子的直链或支链烷基的二-烷基氨基。

        “C1-6烷氧基-羰基”是其中烷氧基部分为如上定义的C1-6烷氧基的烷氧基羰基。其实例包括甲氧基羰基,乙氧基羰基,丙氧基羰基,异丙氧基羰基,丁氧基羰基,异丁氧基羰基,叔丁氧基羰基,戊氧基羰基,己氧基羰基等。在本发明的某些实施方案中,其为其中烷基部分是具有1-4个碳原子的直链或支链烷基的烷氧基羰基。

        “C1-6烷氧基-C1-6烷基”是其中烷氧基部分为如上定义的C1-6烷氧基、且其中烷基部分是如上定义的C1-6烷基的烷氧基-烷基。其实例包括甲氧基甲基,乙氧基甲基,丙氧基甲基,丁氧基甲基,戊氧基甲基,己氧基甲基,甲氧基乙基,乙氧基乙基,丙氧基乙基,丁氧基乙基,戊氧基乙基,己氧基乙基等。在本发明的某些实施方案中,其为其中烷氧基部分是具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基、且其中烷基部分是具有1-4个碳原子的直链或支链烷基的C1-4烷氧基-C1-4烷基。

        “C1-6烷基-氨基羰基”是其中烷基部分为如上定义的C1-6烷基的单-烷基-氨基-羰基。其实例包括甲氨基羰基,乙氨基羰基,丙氨基羰基,异丙氨基羰基,丁氨基羰基,异丁氨基羰基,叔丁氨基羰基,戊氨基羰基,己氨基羰基等。在本发明的某些实施方案中,其为其中烷基部分是具有1-4个碳原子的直链或支链烷基的C1-4烷基-氨基羰基。

        “C1-6烷基-羰基氨基”是其中烷基部分为如上定义的C1-6烷基的单-烷基羰基-氨基。其实例包括甲基羰基氨基,乙基羰基氨基,丙基羰基氨基,异丙基羰基氨基,丁基羰基氨基,异丁基羰基氨基,叔丁基羰基氨基,戊基羰基氨基,己基羰基氨基等。在本发明的某些实施方案中,其为其中烷基部分是具有1-4个碳原子的直链或支链烷基的单-烷基羰基-氨基。

        “C1-6烷基磺酰氨基”是其中烷基部分为具有如上定义的C1-6烷基的烷基磺酰氨基。其实例包括甲磺酰氨基,乙磺酰氨基,丙磺酰氨基,丁磺酰氨基,戊磺酰氨基,己磺酰氨基等。在本发明的某些实施方案中,其为其中烷基部分是具有1-4个碳原子的直链或支链烷基的烷基磺酰氨基。

        “C1-6亚烷基”是具有1-6个碳原子的直链或支链亚烷基,其实例包括亚甲基,亚乙基,亚丙基,亚丁基,亚戊基,亚己基等。在本发明的一些实施方案中,其为具有1-4个碳原子的直链或支链亚烷基。

        “C2-6亚烯基”是具有2-6个碳原子的直链或支链亚烯基,其实例为亚乙烯基,亚丙烯基,亚-1-丁烯基,亚-1,3-丁二烯基等。

        “C2-6亚炔基”是具有2-6个碳原子的直链或支链亚炔基,例如具有2-4个碳原子的直链或支链亚炔基,如亚乙炔基。

        “C2-6?;笔蔷哂?至6个碳原子的烷?;?,其实例有乙?;?,丙?;?,丁?;?,新戊?;鹊?。在本发明的一些实施方案中,它是乙?;?、新戊酰等等。

        “任选被取代的C1-10烷基”是任选被1-5个、例如1-3个取代基取代的如上定义的C1-10烷基,包括未取代的C1-10烷基。取代的C3-14烃环基的取代基包括:

        (i)卤素原子,

        (ii)硝基,

        (iii)氰基,

        (iv)C1-6烷氧基,

        (v)羟基,

        (vi)卤代的C1-6烷氧基,

        (vii)羧基,

        (vii)C1-6烷氧基-羰基,

        (ix)氨基,

        (x)单(C1-6烷基)氨基,

        (xi)二(C1-6烷基)氨基,

        (xii)任选被取代的C3-14烃环基,

        (xiii)任选被取代的杂环基,

        (ix)选自上述B组的基团,

        (x)选自上述C组的基团,

        等等。

        在本发明的一个实施方案中,任选被取代的C1-10烷基是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基,其是通过上述取代基取代的或未取代的。

        “任选被取代的C1-6烷基”是指其中如上定义的C1-6烷基任选被1-5个,如1-3个取代基取代,其包括未取代的C1-6烷基。该“任选取代的C1-6烷基”中的取代基实例包括与上述取代的C1-10烷基中类似的取代基。

        “C3-14烃环基”是具有3至14个碳原子的饱和或不饱和环烃基,并且包括C6-14芳基、C3-10环烷基、C3-8环烯基等等。

        “C6-14芳基”是具有6至14个碳原子的芳烃基团。其例子包括苯基,萘基,甘菊环基,蒽基,菲基等等,例如,一些实施方案包括苯基。

        “C3-10环烷基”是具有3至10个碳原子的饱和环烷基。其例子包括环丙基,环丁基,环戊基,环己基,环庚基,环辛基,金刚烷基,降莰烷基等等,例如,一些实施方案包括环戊基、环己基和环庚基。

        “C3-8环烯基”是具有至少1个、优选1或2个双键和3至8个碳原子的环烯基。其实例包括环丙烯基,环丁烯基,环戊烯基,环戊二烯基,环己烯基(例如2,4-环己二烯-1-基,2,5-环己二烯-1-基等),环庚烯基,环辛烯基等。

        “取代的C3-14烃环基”是上述定义的C3-14烃环基,只不过它被1至5个例如1至3个取代基取代。取代的C3-14烃环基的取代基包括:

        (i)任选被取代的C1-6烷基,

        (ii)卤素原子,

        (iii)硝基,

        (iv)氰基,

        (v)C1-6烷氧基,

        (vi)羟基,

        (vii)卤代的C1-6烷基,

        (viii)卤代C1-6烷氧基,

        (ix)羧基,

        (x)C1-6烷氧基-羰基,

        (xi)氨基,

        (xii)单(C1-6烷基)氨基,

        (xiii)二(C1-6烷基)氨基,

        (xiv)任选被取代的C3-14烃环基,

        (xv)任选被取代的杂环基,

        (xvi)-W2-Z2

        其中

        W2是-(CH2)m3-X3-(CH3)n3-;

        其中

        m3和n3相同或不同,且各自选自0和1至6的整数,

        X3选自单键,C1-6亚烷基,C2-6亚烯基,C2-6亚炔基,-O-,-N(R22)-,-S(O)m4-,-CO-,-CON(R22)-,-N(R22)CO-,-SO2N(R22)-,-N(R22)SO2-,-N(R22)CON(R23)-,-N(R22)SO2N(R23)-,-OCON(R22)-和-N(R22)COO-,

        其中

        R22和R23相同或不同,且各自选自氢原子和C1-6烷基,

        m4选自0和1至2的整数,

        Z2选自任选被取代的C1-6烷基,卤素原子,硝基,氰基,C1-6烷氧基,羟基,卤代的C1-6烷基,卤代的C1-6烷氧基,羧基,C1-6烷氧基-羰基,氨基,单(C1-6烷基)氨基,二(C1-6烷基)氨基,任选被取代的C3-14烃环基和任选被取代的杂环基,

        (xvii)通式-(CH2)m12-X12-(CH2)n12-R37的基团,其中各符号如上所述,

        (xviii)选自上述B组的基团,

        (xix)选自上述C组的基团,

        等等。

        “取代的C3-14烃环基”可以与取代基合起来形成“任选被取代的稠合C6-14烃环基”或“任选被取代的稠合杂环基”。

        “任选被取代的稠合C6-14烃环基”中的“稠合C6-14烃环基”包括例如,具有6至14个碳原子的饱和或不饱和的(包括部分不饱和的和完全不饱和的)稠合烃环基,其中如上定义的C3-14烃环基被稠合。其例子包括茚基,茚满基,1,4-二氢萘基,芴基,9-氧代-芴基,1,2,3,4-四氢萘基(1,2,3,4-四氢-2-萘基,5,6,7,8-四氢-2-萘基等等),全氢化萘基等等。例如,它是苯基与不同环的稠环,且包括芴基、9-氧代-芴基等等。

        “任选被取代稠合C6-14烃环基”的取代基例子包括与上述“取代的C6-14烃环基”中类似的取代基。

        “任选被取代稠合C3-14烃环基”包括“取代的C3-14烃环基”和未取代的C3-14烃环基。

        “杂环基”是5元或6元饱和或不饱和的(包括部分不饱和的和完全不饱和的)单环杂环基,除碳原子以外,其具有至少1个例如1至4个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子作为构成环的原子。

        “饱和单环的杂环基”包括,例如:例如吡咯烷基,2-氧代-吡咯烷基,四氢呋喃基,四氢噻吩基,咪唑烷基,2-氧代-咪唑烷基,2,4-二氧代-咪唑烷基,吡唑烷基,1,3-二氧代环戊基,1,3-氧硫代环戊基,唑烷基,2-氧代-唑烷基,噻唑烷基,2-氧代-噻唑烷基,2,4-二氧代-噻唑烷基,4-氧代-2-硫酮基-噻唑烷基,哌啶基,2-氧代哌啶基,哌嗪基,2,5-二氧代哌嗪基,六氢哒嗪基,3-氧代四氢哒嗪基,2-氧代四氢嘧啶基,四氢吡喃基,四氢硫代吡喃基,二烷基,吗啉基,3-氧代吗啉基,硫代吗啉基,3-氧硫代吗啉基,2-氧代吡咯烷基,2-氧代哌啶基,4-氧代哌啶基,2,6-二氧代哌啶基,2-氧代-1,3-嗪烷基,2-氧代-1,3-噻嗪烷基,氮杂环丁烷基,1,4-二氮杂卓基(diazepanyl),

        等等,例如吡咯烷基,哌啶基和吗啉基。

        “不饱和的单环杂环基”包括,例如吡咯基,1,5-二氢-2-氧代吡咯基,呋喃基,噻吩基,咪唑基,1,2-二氢-2-氧代咪唑基,1,3-二氢-2-氧代咪唑基,吡唑基,1,2-二氢-3-氧代吡唑基,唑基,2-氧代-唑基,异唑基,噻唑基,2-氧代噻唑基,异噻唑基,1,2,4-三唑基,3-氧代-1,2,4-三唑基,1,2,3-三唑基,四唑基,1,3,4-二唑基,1,2,4-二唑基,5-氧代-1,2,4-二唑基,1,3,4-噻二嗪基,1,3,4-噻二唑基,2-硫酮基-1,3,4-噻二唑基,3-氧代-1,4-嗪基,1,2,4-噻二唑基,5-氧代-1,2,4-噻二唑基,呋咱基,吡啶基,2-氧代吡啶基,4-氧代吡啶基,2-硫酮基吡啶基,4-硫酮基吡啶基,嘧啶基,2-氧代嘧啶基,3,4-二氢-4-氧代嘧啶基,2,4,6-三氧代嘧啶基,哒嗪基,3-氧代哒嗪基,吡嗪基,1,3,5-三嗪基,咪唑啉基,吡唑啉基,唑啉基(2-唑啉基,3-唑啉基,4-唑啉基),异唑啉基,噻唑啉基,异噻唑啉基,吡喃基,2-氧代吡喃基,4-氧代吡喃基,4-硫酮基吡喃基等,如,咪唑基,吡唑基,异唑基,噻唑基,1,2,4-三唑基,四唑基,1,3,4-二唑基,吡啶基,嘧啶基,哒嗪基,吡嗪基和唑啉基。

        “取代的杂环基”是上述定义的杂环基,只不过它被1至5个例如1至3个取代基取代。其取代基的例子包括与上述“取代的C3-14烃环基”中类似的取代基。

        “取代的杂环基”可与其取代基合起来形成“任选被取代的稠合杂环基”。

        “任选被取代的稠合杂环基”中的“稠合杂环基”包括,例如6元至14元饱和或不饱和的(包括部分不饱和的和完全不饱和的)稠合杂环基,其除碳原子以外具有至少1个例如1至4个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子作为构成环的原子。稠合杂环基可以是如上定义的饱和或不饱和杂环基与上面定义的C3-14烃环基的稠环基,或可以是如上定义的饱和或不饱和杂环基的稠环基。其例子包括:吲哚基,异吲哚基,2,3-二氢吲哚基,2,3-二氢异吲哚基,1,3-二氢-2-氧代异吲哚基,2,3-二氢-1-氧代异吲哚基,1,3-二氢-1,3-二氧代异吲哚基,苯并咪唑基,吲唑基,4,5,6,7-四氢吲唑基,苯并三唑基,苯并噻唑基,苯并异噻唑基,4,5,6,7-四氢苯并异噻唑基,2-氧代苯并噻唑基,苯并噻吩基,二苯并噻吩基,4,5,6,7-四氢苯并噻吩基,苯并呋喃基,二苯并呋喃基,异苯并呋喃基,4,5,6,7-四氢苯并呋喃基,4,5,6,7-四氢异苯并呋喃基,苯并唑基,苯并异唑基,2-氧代苯并唑基,4,5,6,7-四氢异苯并唑基,吲嗪基,喹啉基,异喹啉基,1,2-二氢-2-氧杂喹啉基,喹唑啉基,喹喔啉基,噌啉基,酞嗪基,喹啉基,咔唑基,四氮杂茚基(puryl),蝶啶基,二氢吲哚基,异二氢吲哚基,4,5,6,7-四氢吲哚基,4,5,6,7-四氢异吲哚基,5,6,7,8-四氢喹啉基,1,2,3,4-四氢喹啉基,2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基,1,2,3,4-四氢异喹啉基,2-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉基,1,3-苯并间二氧杂环戊烯基,3,4-亚甲基二氧基吡啶基,4,5-亚乙基二氧基嘧啶基,苯并吡喃基,苯并二氢吡喃基,异苯并二氢吡喃基,1,2,4-苯并三嗪基,6,7-二氢-4-氮茚基,6,7-二氢环戊吡嗪基,6,7-二氢环戊哒嗪基,6,7-二氢环戊嘧啶基,2,3,4,5-四氢苯并氮杂卓基,

        等等,例如,一些实施方案包括苯并呋喃基、二苯并呋喃基和异喹啉基。

        “任选被取代的稠合杂环基”的取代基的例子包括与上述“取代杂环基”中类似的取代基。

        “任选被取代的杂环基”包括如上定义的“取代杂环基”和未取代杂环基。

        “任选被取代的含氮杂环基”是5元或6元饱和或不饱和的(包括部分不饱和的和完全不饱和的)单环杂环基,其具有至少1个例如1至4个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子作为构成环的原子,包括上述此类杂环基的稠环基,以及杂环基与选自苯、环戊烷和环己烷的烃环基的稠环基。其例子包括吡咯烷,哌嗪,哌啶,吡咯,吡唑,咪唑,三唑,四唑,吡啶,喹啉,苯并咪唑,噻唑,二唑,吗啉等等。任选被取代的含氮杂环基的取代基例子包括与上述“取代的C3-14烃环基”中类似的取代基。

        “C6-14芳基-C1-6烷基”是其中烷基部分为如上定义的C1-6烷基,和芳基部分为如上定义的C6-14芳基的芳烷基。其例子包括苄基,苯乙基,3-苯丙基,2-苯丙基,4-苯基丁基等等。例如,它可以是其中烷基部分是具有1-4个碳原子的直链烷基且芳基部分是苯基的芳烷基。

        “任选被取代的C6-14芳基-C1-6烷基”是指其中如上定义的C6-14芳基-C1-6烷基任选被1-5个、例如1-3个取代基取代,其包括未取代的C6-14芳基-C1-6烷基。任选取代的C6-14芳基-C1-6烷基中的取代基包括与上述取代的C3-14环烃基类似的取代基。在本发明的某些实施方案中,其为被上述取代基取代或未取代的苯基-C1-4烷基。

        在下面解释了优选的式(1)化合物的通式(1)中的每个符号。

        在本发明的式(1)化合物的一些实施方案中,R1是-W-A1-W1-A2,W是-(CH2)m-X-(CH2)n-,且W1是-(CH2)m1-X1-(CH2)n1-,其中各符号如上文所定义。

        m、n、m1和n1是例如0。

        X和X1例如是单键。

        A1处任选被取代的C3-14烃环基是例如任选被取代的C6-14芳基,优选任选被取代的苯基。其取代基是例如选自上述B组的取代基。取代基的数目是例如从1至3的整数。

        A1处任选被取代的杂环基是例如任选被取代的饱和单环杂环基(例如哌嗪基),或任选被取代的不饱和单环杂环基(例如噻吩基)。其取代基是例如选自上述B组的取代基。取代基的数目是例如从1至3的整数。

        A2是例如下式的基团

        环A10处的C3-14烃环基是例如C6-14芳基,优选苯基。

        环A10处的杂环基是例如不饱和的单环杂环基,优选四唑基、噻吩基或异唑基。

        环A10被1至5个(优选1个)相同或不同的“-(CH2)m12-X12-(CH2)n12-R37”基团取代,其中各符号如以上所定义。

        m12和n12相同或不同,且各自例如是0。

        X12例如是单键。

        R37例如是卤素原子(例如氯原子)、卤代的C1-6烷基(例如三氟甲基)或任选被羟基取代的C1-6烷基(例如甲基)。

        A1和A2可与其取代基合起来形成任选被取代的稠合C6-14烃环基。A10和A1可与其取代基合起来形成任选被取代的稠合C6-14烃环基。任选被取代的稠环基例如是上述定义的“任选被取代的稠合C6-14烃环基”等等。

        “任选被取代的稠合C6-14烃环基”中的“稠合C6-14烃环基”例如是9H-芴基或9-氧代-9H-芴基。其取代基是例如选自上述B组的取代基。取代基的数目例如是1。

        在本发明式(1)化合物的一些实施方案中,R2是(1)-(CH2)m5-X5-(CH2)n5-A5,其中各符号如以上所定义,或(2)-(CH2)m5-X5-(CH2)n5-R32,其中各符号如以上所定义,条件是当m5和n5是0且X5是单键时,那么R32不应该是氢原子。

        m5和n5例如是1或2。

        X5例如是单键,C1-6亚烷基(例如二甲基亚甲基),-N(R6)-,-CO-,-COO-,-CON(R6)-,-N(R6)CO-,-N(R6)SO2-,-N(R6)SO2N(R7)-,其中R6例如是氢原子,R7例如是氢原子,等等。

        A5例如是下式基团

        环A11处的C3-14烃环基例如是C6-14芳基,优选苯基。

        环A11处的杂环基例如是饱和单环杂环基(例如,吡咯烷基,哌啶基,1,2,5-噻二唑烷基,1,1,3,4-四氧代-1λ*6*-[1,2,5]噻二唑烷基)或不饱和的单环杂环基(例如,吡咯基,呋喃基,吡啶基,噻唑基,1,2,4-噻二唑基,5-氧代-1,2,4-噻二唑基,唑基,1,2,4-二唑基,5-氧代-1,2,4-二唑基,咪唑基,1,2,4-三唑基,5-氧代-1,2,4-三唑基,四唑基,吡唑基,5-氧代-吡唑基)。

        环A11任选被1至5个(优选1或2个)相同或不同的“-(CH2)m13-X13-(CH2)n13-R38”基团取代,其中各符号如以上所定义。

        m13和n13相同或不同,且每个例如是0。

        X13例如是单键,-CO-,-COO-,-CON(R6)-,-N(R6)SO2-,其中R6例如是氢原子等等。

        R38例如是氢原子、羟基、羧基、任选被羟基取代的C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷基磺?;?例如甲磺?;?等等。

        R32例如是氢原子、羟基、羧基、氨基、卤代的C1-6烷基(例如三氟甲基)、任选被羟基取代的C1-6烷基(例如甲基,乙基,羟甲基,1-羟基-1-甲基乙基)、任选被羟基取代的C1-6烷氧基(例如叔丁氧基)、C1-6烷氧基-羰基(例如异丙氧基羰基)、C1-6烷基磺?;?例如甲磺?;?等等。

        环A11可与基团“-(CH2)m13-X13-(CH2)n13-R38”合起来形成任选被取代的稠环基,其中各符号如以上所定义?!叭窝”蝗〈某砘坊崩缡巧鲜龆ㄒ宓摹叭窝”蝗〈某砗螩6-14烃环基”、上述定义的“任选被取代的稠合杂环基”等等。

        “任选被取代的稠合C6-14烃环基”中的“稠合C6-14烃环基”例如是9H-芴基或9-氧代-9H-芴基。其取代基是例如选自上述B组的取代基。取代基的数目例如是1。

        “任选被取代的稠合杂环基”中的“稠合杂环基”例如是苯并咪唑基。其取代基是例如选自上述B组的取代基。取代基的数目例如是1。

        R2、R3和环丙烷环可合起来形成任选被进一步取代的稠环?!俺砘贰崩缡巧鲜龆ㄒ宓某砗螩6-14烃环基中的稠合C6-14烃环,或上述定义的稠合杂环基中的稠合杂环,其中上述定义的C3-14烃环基和/或上述定义的杂环基与环丙烷环稠合,等等。其例子包括:2-氮杂-双环[3.1.0]己烷,2-氮杂-双环[4.1.0]庚烷,4-氧杂-2-氮杂-双环[4.1.0]庚烷,4-氧代-2,5-二氮杂-双环[5.1.0]辛烷,5-氧杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛烷等等?!俺砘贰比窝〗徊奖蝗〈?,其取代基例如是选自上述C组的取代基。取代基的数目例如是1。

        在本发明式(1)化合物的一些实施方案中,R3和R4相同或不同,且各自是:(1)-(CH2)m2-X2-(CH2)n2-A4,其中各符号如以上所定义,或(2)-(CH2)m6-X6-(CH2)n6-R33,其中各符号如以上所定义,例如他们中之一是氢原子,另一个是-(CH2)m2-X2-(CH2)n2-A4,其中各符号如以上所定义。

        m2和n2相同或不同,且各自例如是0或1。

        X2例如是单键。

        A4例如是下式基团

        环A11处的C3-14烃环基例如是C6-14芳基,优选苯基。

        环A11处的杂环基例如是饱和单环杂环基,优选哌啶基。

        环A11任选被1至5个(优选1或2个)相同或不同的“-(CH2)m13-X13-(CH2)n13-R38”基团取代,其中各符号如以上所定义。

        m13和n13相同或不同,且各自例如是0和1至2的整数。

        X13例如是单键,-O-,-N(R6)-,-N(R6)CO-,-N(R6)SO2-,其中R6例如是氢原子等等。

        R38例如是氢原子,卤素原子(例如氯原子),羟基,氰基,羧基,任选被羟基取代的C1-6烷基(例如,甲基,2-羟乙基),任选被羟基取代的C1-6烷氧基(例如,甲氧基,异丁氧基),二(C1-6烷基)氨基(例如,二乙基氨基),任选被1至5个选自上述B组的取代基取代的C3-14烃环基(例如,C6-14芳基(例如苯基),C3-8环烷基(例如环己基)),任选被1至5个选自上述B组的取代基取代的杂环基(例如,任选被C1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧羰基)取代的饱和单环杂环基(例如,吡咯烷基,哌啶基,吗啉基),任选被取代的不饱和单环杂环基(例如吡唑基,吡啶基,咪唑基))等等。

        在-(CH2)m6-x6-(CH2)n6-R33中的m6和n6例如是0。

        X6例如是单键。

        R33例如是氢原子。

        A4和R33可合起来形成任选被取代的稠环基。任选被取代的稠环基例如是上述定义的“任选被取代的稠合C6-14烃环基”、上述定义的“任选被取代的稠合杂环基”等等。其例子包括1,2,3,4-四氢异喹啉等等。其取代基例如是选自上述C组的取代基,优选C2-6?;?例如乙?;?。取代基的数目例如是1。

        R3和R4可与其所结合的碳原子合起来形成下面的环

        其中各符号如以上所定义。

        m10例如是从1至4的整数,优选1。

        条件是R3和R4不同时是氢原子。

        在本发明式(1)化合物的一些实施方案中,R5例如是(1)-CO2R21,(2)-C(O)NHOR21,(3)-C(O)NH-SO2-R21,(4)-C(O)NHR21或(5)-(CH2)r1-R50,其中各符号如以上所定义。

        R21例如是氢原子,任选被取代的C1-10烷基(例如甲基)或-(CH2)m7-X7-(CH2)n7-R34,其中各符号如以上所定义。

        m7和n7相同或不同,且各自例如是0和1至2的整数。

        X7例如是单键。

        R34例如是任选被1至5个选自上述B组的取代基取代的C3-14烃环基、任选被1至5个选自上述B组的取代基取代的杂环基,等等。

        r1例如是0或从1至2的整数。

        R34和R50处的“任选被取代的C314烃环基”例如是上述定义的“任选被取代的C3-14烃环基”等等。

        R34和R50处的“任选被取代的杂环基”例如是上述定义的“任选被取代的杂环基”等等。其例子包括1-羟基-1H-吡啶-2-酮,3-羟基-1H-吡啶-2-酮,3-羟基-1,2-二甲基-1H-吡啶-4-酮,3-羟基-吡喃-4-酮,3-羟基-2-甲基-吡喃-4-酮,3-羟基-1H-吡啶-2-酮,1-羟基-1H-吡啶-2-硫酮,3-羟基-1,2-二甲基-1H-吡啶-4-硫酮,3-羟基-1H-吡啶-2-硫酮,3-羟基-吡喃-4-硫酮,3-羟基-2-甲基-吡喃-4-硫酮,3H-[1,3,4]噻二唑-2-硫酮,巴比妥酸,2-硫酮基-噻唑烷-4-酮,四氢噻唑-2,4-二酮,咪唑烷-2,4-二酮,6H-1,3,4-噻嗪,硝基嘧啶等等。

        -C(O)NHR21的R21、A4和环丙烷环可合起来形成进一步任选取代的稠环?!俺砘贰崩缡巧鲜龆ㄒ宓某砗螩6-14烃环基中的稠合C6-14烃环或上述定义的稠合杂环基中的稠合杂环,其中上述定义的C3-14烃环基和/或上述定义的杂环基与环丙烷环稠合,等等。其例子包括2-氧代-1,2,3,7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘,2-氧代-2,3,4,8b-四氢-1H-3-氮杂-苯并[a]环丙烷并[c]环庚烯等等?!俺砘贰比窝〗徊奖蝗〈?,其取代基例如是选自上述C组的取代基。取代基的数目例如是1。

        在本发明式(1)化合物的一些实施方案中,R30和R31相同或不同且各自是-(CH2)m8-X8-(CH2)n8-A6,其中各符号如以上所定义?;?(CH2)m9-X9-(CH2)n9-R36,其中各符号如以上所定义。优选-(CH2)m9-X9-(CH2)n9-R36,更优选氢原子或任选被羟基取代的C1-6烷基。

        m8和n8相同或不同,且各自例如是0和1至2的整数,优选0。

        X8例如是单键。

        A6例如是下式基团

        其中各符号如以上所定义。

        m9和n9相同或不同,且各自例如是0和1至2的整数,优选0。

        X9优选是单键。

        R36例如是

        (a)氢原子,

        (b)任选被羟基取代的C1-6烷基(例如甲基,乙基,2-羟甲基)

        或

        (c)C1-6烷氧基-C1-6烷基(例如甲氧基甲基)。

        A4、R36和环丙烷环可合起来形成任选被进一步取代的稠环?!俺砘贰崩缡巧鲜龆ㄒ宓某砗螩6-14烃环基中的稠合C6-14烃环或上述定义的稠合杂环基中的稠合杂环,其中上述定义的C3-14烃环基和/或上述定义的杂环基与环丙烷环稠合,等等。其例子包括1,1a,2,3,4,8b-六氢-苯并[a]环丙烷并[c]环庚烯,1,1a,6,6a-四氢-环丙烷并[a]茚,1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘,1a,2,3,8b-四氢-1H-4-氧杂-苯并[a]环丙烷并[c]环庚烯,1,1a,2,3,4,8b-六氢-4-氮杂-苯并[a]环丙烷并[c]环庚烯等等?!俺砘贰比窝〗徊奖蝗〈?,其取代基例如是选自上述C组的取代基,优选羟基和C2-6?;?例如乙?;?。取代基的数目例如是1。

        -CO2R21的R21、R30和环丙烷环可合起来形成任选被进一步取代的稠环?!俺砘贰崩缡巧鲜龆ㄒ宓某砗螩6-14烃环基中的稠合C6-14烃环或上述定义的稠合杂环基中的稠合杂环,其中上述定义的C3-14烃环基和/或上述定义的杂环基与环丙烷环稠合,等等。其例子包括2-氧代-3-氧杂-双环[3.1.0]己基等等?!俺砘贰比窝〗徊奖蝗〈?,其取代基例如是选自上述C组的取代基。取代基的数目例如是1。

        R30和R31可与其结合的碳原子合起来形成下面的环,

        其中各符号如以上所定义。

        m11例如是从1至4的整数,优选1。

        以式(1)表示的化合物优选为如下化合物:

        [化合物A]

        化合物,其中

        R1是-W-A1-W1-A2,

        其中W是-(CH2)m-X-(CH2)n-且W1是-(CH2)m1-X1-(CH2)n1-(其中m、n、m1和n1是0,且X和X1是单键),和

        A2是

        其中各符号如以上所定义;

        R3是-(CH2)m2-X2-(CH2)n2-A4,其中各符号如以上所定义;

        A4、A5和A6相同或不同,且各自是

        其中各符号如以上所定义;和

        R5是-CO2R21或-C(O)NHOR21,其中R21是氢原子。

        由式(1)表示的化合物,还优选下面的式(1’)化合物:

        其中

        R1是-W-A1-W1-A2,

        其中

        W是-(CH2)m-X-(CH2)n-,

        W1是-(CH2)m1-X1-(CH2)n1-,

        其中

        m、m1、n和n1相同或不同,且各自选自0和1至6的整数,

        X和X1相同或不同,且各自选自单键,C1-6亚烷基,C2-6亚烯基,C2-6亚炔基,-O-,-N(R6)-,-S(O)q-,-CO-,-CON(R6)-,-N(R6)CO-,-SO2N(R6)-,-N(R6)SO2-,-N(R6)CON(R7)-,-N(R6)SO2N(R7)-,-OCON(R6)-和-N(R6)COO-,

        其中

        R6和R7相同或不同,且各自选自氢原子、C1-6烷基、任选被取代的C3-14烃环基和任选被取代的杂环基,

        q选自0和1至2的整数,

        A1选自任选被取代的C3-14烃环基和任选被取代的杂环基;

        A2选自取代的C3-14烃环基和取代的杂环基;

        R2选自

        (1)-(CH2)r-CO-R8

        其中

        r选自0和1至6的整数,

        R8选自C1-6烷氧基和-N(R9)(R10)

        其中

        R9和R10相同或不同,且各自选自氢原子、C1-6烷基、C1-6烷基磺?;?、-SO2A3和A3,或可以与氮原子合起来形成任选被取代的含氮杂环基,

        A3选自任选被取代的C3-14烃环基和任选被取代的杂环基;

        (2)-(CH2)r-N(R11)(R12)

        其中

        r如上所定义,

        R11和R12相同或不同,且各自选自氢原子、C1-6烷基、-CO-R13、-SO2-R14和A3,或可以与氮原子合起来形成任选被取代的含氮杂环基,

        其中

        R13选自任选被C1-6烷氧基或羟基取代的C1-6烷基,和C1-6烷氧基,

        R14选自C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、-N(R15)(R16)和A3,

        其中

        R15和R16相同或不同,且各自选自氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基-羰基和A3,

        A3如上所定义;

        和

        (3)-(CH2)r-R17

        其中

        r如上所定义,

        R17选自任选被至少一个选自羟基和-CO2R18基团取代的C1-6烷基,和A3,

        其中

        R18选自氢原子和C1-6烷基,

        A3如上所定义;

        R3和R4相同或不同,且各自选自:

        (1)氢原子,

        (2)C1-6烷基,

        (3)卤代的C1-6烷基,

        和

        (4)-(CH2)m2-X2-(CH2)n2-A4,

        其中

        m2和n2相同或不同,且各自选自0和1至6的整数,

        X2选自单键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基,-O-,-N(R19)-,-S(O)q1-,-CO-,-CON(R19)-,-N(R19)CO-,-SO2N(R19)-,-N(R19)SO2-,-N(R19)CON(R20)-,-N(R19)SO2N(R20)-,-OCON(R19)-和-N(R19)COO-,

        其中

        R19和R20相同或不同,且各自选自氢原子、C1-6烷基、任选被取代的C3-14烃环基和任选被取代的杂环基,

        q1选自0和1至2的整数,

        A4选自任选被取代的C3-14烃环基和任选被取代的杂环基;

        R5选自

        (1)-CO2R21,

        (2)-C(O)NHOR21,

        (3)-C(O)NH-SO2-R21,

        (4)-C(O)NHR21,

        (5)-SH,

        (6)-CH2CO2R21,

        (7)-C(O)R21,

        (8)-N(OH)COR21,

        (9)-SN2H2R21,

        (10)-SONHR21,

        (11)-CH2CO2H,

        (12)-PO(OH)2,

        (13)-PO(OH)NHR21,

        (14)-CH2SH

        和

        (15)-CH2OH

        其中

        R21选自氢原子、任选被取代的C1-10烷基和任选被取代的C6-14芳基-C1-6烷基。

        在本发明式(1’)化合物的一些实施方案中,R1例如是这样的基团:其中A1是任选被取代的C6-14芳基(例如苯基)、任选被取代的饱和单环杂环基(例如哌嗪基)或任选被取代的不饱和单环杂环基(例如噻吩基),且A2是取代的C6-14芳基(例如苯基)、任选被取代的稠合C6-14烃环基(例如芴基)、取代的饱和单环杂环基(例如,噻吩基,异唑基,吡啶基,四唑基)或任选被取代的杂环基(例如苯并呋喃基,苯并噻吩基)。

        对于R1,4-氯联苯、4-(4-甲基噻吩-2-基)苯基、4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基、7-溴-9H-芴-2-基、7-氟-9H-芴-2-基、7-氯-9H-芴-2-基、5-(5-三氟甲基-异唑-3-基)-噻吩-2-基、5-(5-氯-吡啶-2-基)-噻吩-2-基、5’-甲基-[2,2’]联噻吩基-5-基、5-苯并呋喃-2-基-噻吩-2-基、5-苯并[b]噻吩-2-基-噻吩-2-基、2-甲基-2H-四唑-5-基等等是本发明实施方案的实例。

        在本发明式(1’)化合物的一些实施方案中,R2例如是

        (1)-(CH2)r-CO-R8其中各符号如以上所定义:

        例如氨甲?;谆?,甲磺酰氨基羰基甲基,吡咯烷-1-基羰基甲基,3,4-二羟基吡咯烷-1-基羰基甲基,甲氧基羰基甲基,乙氧基羰基甲基,1H-四唑-5-基氨甲?;谆?,5-氨甲?;旎鹊?;

        (2)-(CH2)r-N(R11)(R12)其中各符号如以上所定义:

        例如2-叔丁氧基羰基氨乙基,2-甲磺?;币一?,2-异丙氧基羰基氨基磺?;币一?,2-三氟甲磺?;币一?,1H-四唑-5-基氨乙基,1H-四唑-5-基氨基丙基,氨基磺?;币一?,2-羟基乙?;币一?,2-羟基-2-甲基-丙?;币一鹊?;

        或

        (3)-(CH2)r-R17其中各符号如以上所定义:

        例如羧甲基,5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-3-基甲基,2-羟基-2-甲基-丙基,1H-苯并咪唑-2-基甲基,3-羧基苄基,4-羧基苄基,2H-四唑-5-基甲基,苄基,3-羟基苄基,2-羧基-2-甲基-丙基,甲基,4-甲磺酰氨基羰基-噻唑-2-基甲基,5-羧基-呋喃-2-基甲基,3-羧基-吡啶-2-基甲基,吡啶-2-基甲基,吡啶-3-基甲基,4-羧基-噻唑-2-基,3-甲磺酰氨基-苄基,5-氧代-4,5-二氢-[1,2,4]二唑-3-基甲基,5-氧代-4,5-二氢-1H-[1,2,4]三唑-3-基甲基,2-羧基-吡咯-1-基乙基,5-氧代-4,5-二氢-[1,2,4]噻二唑-3-基甲基,2-羧基-吡啶-3-基,2-(1H-四唑-5-基氨基)-乙基,5-羧基-咪唑-1-基,4-羧基-吡唑-1-基乙基,3-羧基-异唑-5-基甲基,2-(1,1,3,4-四氧代-1λ*6*-[1,2,5]噻二唑烷-2-基)-乙基,3-羧基丙基,4-羧基-哌啶-1-基乙基,3-羧基-哌啶-1-基乙基,4-乙二酰-苄基,4-羧基-咪唑-1-基乙基,2-(4-甲基氨甲?;?吡唑-1-基)-乙基,3-甲氧基羰基苄基,2-(4-甲氧基羰基-咪唑-1-基)-乙基,2-(4-甲基氨甲?;?咪唑-1-基)-乙基等等。

        在本发明式(1’)化合物的一些实施方案中,R3和R4例如其中之一是氢原子、且另一个例如是-(CH2)m2-X2-(CH2)n2-A4其中各符号如以上所定义,例如苯基,苄基,2-,3-或4-氯苯基,2,3-二氯苯基,2,5-二氯苯基,2,6-二氯苯基,3,4-二氯苯基,2-,3-或4-甲基苯基,2-甲氧基苯基,3-甲氧基苯基,2-苯氧基苯基,3-苯氧基苯基,联苯-2-基,联苯-4-基,2-、3-或4-氰基苯基,2-苄基苯基,3-苄基苯基,2-三氟甲基苯基,3-三氟甲基苯基,5-氯-2-三氟甲基苯基,3-异丁氧基苯基,3-环己基氧基苯基,3-羟基苯基,3-(叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧基)苯基,3-(哌啶-4-基氧基)苯基,叔丁氧基羰基-哌啶-4-基,哌啶-4-基,3-(2-二乙基氨基乙基氨基)苯基,3-(吡啶-2-基氨基)苯基,3-(2-哌啶-1-基乙酰氨基)苯基,3-(2-羟基乙氧基)苯基,3-(2-哌啶-1-基乙基氨基)苯基,3-(2-哌啶-1-基乙磺酰氨基)苯基,3-(2-咪唑-1-基乙氧基)苯基,3-[(吡啶-3-基羰基)氨基]苯基,3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基,3-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基,3-(吡啶-3-基氧基)苯基,3-(2-吡唑-1-基乙氧基)苯基等等。

        在本发明式(1’)化合物的一些实施方案中,R5例如是(1)-CO2R21(例如羧基等等),(2)-C(O)NHOR21(例如羟基氨基羰基等等),(3)-C(O)NH-SO2-R21(例如C1-6烷基-磺酰氨基羰基,如甲基磺酰氨基羰基,等等),(4)-C(O)NHR21(例如C1-6烷基-氨基羰基,如甲基氨基羰基等等)等等。

        “可药用盐”可以是任何形式,只要它与上述式(1)的化合物形成无毒盐即可。这种盐可通过本化合物与下列物质反应获得:无机酸例如盐酸,硫酸,磷酸,氢溴酸等等;或有机酸例如草酸,丙二酸,柠檬酸,富马酸,乳酸,苹果酸,琥珀酸,酒石酸,乙酸,三氟乙酸,葡糖酸,抗坏血酸,甲基磺酸,苄基磺酸等等;或无机碱例如钠,钾,锂,钙,镁,铵等等;或有机碱例如甲胺,二乙胺,三乙胺,三乙醇胺,乙二胺,三(羟甲基)甲胺,胍,胆碱,辛可宁N-甲基-D-葡糖胺等等;或氨基酸例如赖氨酸,组氨酸,精氨酸,丙氨酸等等。本发明包括各化合物的保水产物、水合物和溶剂化物。

        上述式(1)的化合物具有各种异构体。例如,E化合物和Z化合物是作为几何学异构体存在的,并且当该化合物具有不对称碳时,由于不对称碳而存在对映体和非对映体?;箍梢源嬖诨ケ湟旃固?。本发明包括所有这些异构体和其混合物。

        本发明还包括由式(1)表示的化合物的前药和代谢物。

        “前药”是指具有化学改性药物分子的衍生物,其自身不显示生理活性,但给药后通过在体内转化成原化合物即显示固有效力。本发明中的“前药”是指具有能够化学分解或代谢分解的基团、并通过水解或溶剂分解或通过生理条件下的分解而显示药学活性的N-取代的N-磺酰氨基环丙烷化合物(1)的衍生物。例如,其中化合物的羟基被下列基团取代所得物质:-CO-烷基,-CO2-烷基,-CONH-烷基,-CO-烯基,-CO2-烯基,-CONH-烯基,-CO-芳基,-CO2-芳基,-CONH-芳基,-CO-杂环,-CO2-杂环,-CONH-杂环(烷基、烯基、芳基、杂环任选被卤素原子、烷基、羟基、烷氧基、羧基、氨基、氨基酸残基、-PO3H2、-SO3H、-OPO3H2、-OSO3H等等取代),或-CO-聚乙二醇残基,-CO2-聚乙二醇残基,-CO-聚乙二醇单烷基醚残基,-CO2-聚乙二醇单烷基醚残基,-PO3H2,糖类(例如葡萄糖),或其它已知的前药大分子等等;

        其中化合物氨基被下列基团取代所得的物质:-CO-烷基,-CO2-烷基,-CO-烯基,-CO2-烯基,-CO2-芳基,-CO-芳基,-CO-杂环,-CO2-杂环(烷基、烯基、芳基、杂环任选被卤素原子、烷基、羟基、烷氧基、羧基、氨基、氨基酸残基、-PO3H2、-SO3H、-OPO3H2、-OSO3H等等取代),或-CO-聚乙二醇残基,-CO2-聚乙二醇残基,-CO-聚乙二醇单烷基醚残基,-CO2-聚乙二醇单烷基醚残基,-PO3H2,糖类(例如葡萄糖),或其它已知的前药大分子等等;和

        其中化合物的羧基被下列基团取代所得的物质:烷氧基,芳氧基(烷氧基、芳氧基任选被卤素原子、烷基、羟基、烷氧基、羧基、氨基、氨基酸残基、-PO3H2、-SO3H、-OPO3H2、-OSO3H等等取代),或聚乙二醇残基,聚乙二醇单烷基醚残基,糖类(例如葡萄糖),或其它已知的前药大分子等等,这些均作为本发明实施方案的例子被提及。

        这些前药可以例如按照相关领域技术人员已知的方法来制备,例如酯化,?;?,烷氧羰基化等等。

        当本发明的化合物用作药物制备物时,本发明的化合物通常与下列物质混合:可药用的载体,赋形剂,稀释剂,填料,崩解剂,稳定剂,防腐剂,缓冲剂,乳化剂,芳香剂,着色剂,甜味剂,增稠剂,矫味剂,增溶剂,和其他添加剂如水,植物油,醇类如乙醇、苄醇等,聚乙二醇,甘油三乙酸酯,明胶,乳糖,碳水化合物如淀粉等,硬脂酸镁,滑石,羊毛脂,矿脂等混合,并制备成诸如片剂,丸剂,粉末,粒剂,栓剂,注射剂,滴眼剂,液体,胶囊,片剂,气溶胶,酏剂,悬浮剂,乳剂,糖浆等的剂型,其可以全身地或局部地、经口或非肠道给药。

        尽管本发明化合物的剂量依年龄、体重、一般状况、治疗效果、给药途径等而变化,但其对成人通常每剂量为1mg-1000mg,一天给药一次到数次。

        本发明化合物(1)可作为蛋白聚糖酶抑制剂、MMP抑制剂、用于骨关节炎(OA)的预防或治疗剂、用于类风湿性关节炎(RA)的预防或治疗剂、用于蛋白聚糖酶介导的病症如关节损伤,反应性关节炎,癌症,哮喘,变态反应,慢性肺气肿,纤维化肺,急性呼吸窘迫(ARDS),肺部感染,间质性肺炎,骨吸收紊乱等的预防或治疗剂而给药至哺乳动物(人、小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、猪、猴等)。

        为预防或治疗骨关节炎,可将本发明化合物(1)与骨关节的其他治疗剂一起给药至哺乳动物。为预防或治疗类风湿性关节炎,也可将本发明化合物(1)与类风湿性关节炎的其他治疗剂一起给药至哺乳动物。

        “预防”包括,例如既预防疾病的复发,也预防疾病的初发。

        在结合给药的情况下,可将本发明化合物与用于骨关节炎的其他治疗剂或用于类风湿性关节炎的其他治疗剂(下文称作结合药物)同时给药,或者以一定的时间间隔给药。在结合给药的情况下,可施用含有本发明化合物和结合药物的药物组合物。替换性地,可将含有本发明化合物的药物组合物和含有结合药物的药物组合物分别给药。给药途径可相同或不同。

        在结合给药的情况下,可将本发明化合物按一天一次或一天数次、单次量为1mg-1000mg的剂量给药,或可以更小的剂量给药。结合药物可按通常用于预防或治疗骨关节炎或类风湿性关节炎的剂量给药,或以更小的剂量给药。

        另外,可将同本发明化合物(1)一样具有蛋白聚糖酶抑制活性或MMP抑制活性的化合物或者其前药或其可作药用的盐用作由蛋白聚糖酶介导的疾病的预防或治疗剂,所述疾病例如骨关节炎、类风湿性关节炎等。

        以下给出了本发明化合物(1)的制备方法实例。然而,本发明化合物的制备方法不局限于这些实例。

        如必要的话,也可预先?;と缦绿峒暗姆从χ兴婕爸獾墓倌芡?,并在随后阶段对其脱?;?。

        每个步骤中的反应后处理可以是常规处理,其典型的方法例如分离和纯化、结晶、重结晶、柱层析、制备性HPLC等等,可以适当地进行选择和组合。

        如下制备方法中作为原料的化合物(2)有市售,或可通过本领域技术人员公知的方法容易地合成得到。

        制备方法1

        该制备方法是化合物(1)的制备方法,其中R5是羧基或羟基氨基羰基。

        其中R1、R2、R3和R4如以上所定义,Z是氨基的?;せ?例如苄氧羰基,叔丁氧羰基,等等),X7是卤素原子。

        步骤A-1

        进行常规脱?;?。在酸的存在下、在溶剂中,使式(2)的化合物反应而得到式(3)的化合物。

        对于溶剂可提及的有,例如醚溶剂例如二乙醚,四氢呋喃(THF),二烷,1,2-二甲氧基乙烷,二甘醇二甲醚,等等;烃溶剂例如苯,甲苯,己烷,二甲苯等等;卤代的溶剂例如二氯甲烷,氯仿,四氯化碳,二氯乙烷等等;酯溶剂例如乙酸乙酯,乙酸甲酯,乙酸丁酯等等;极性溶剂例如丙酮,N,N-二甲基甲酰胺等等;等等,其可以单独或组合使用。在该反应中优选溶剂是二烷。

        对用于该反应中的酸,可以提及例如无机酸例如盐酸、硫酸、硝酸等等;和有机酸例如三氟乙酸、三氯乙酸、乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等等,优选盐酸。

        反应温度通常为-30℃至60℃,优选0℃至室温。

        反应时间通常为1小时至24小时,优选2小时至12小时。

        由此获得的化合物(3)无需分离即可用于下一反应。

        步骤A-2

        进行常规磺?;?。在溶剂中、在碱的存在下,使式(3)的化合物与式(4)的化合物反应,得到式(1-a)的化合物,其是目标化合物之一。

        对用于该反应中的碱,可以提及例如:碱金属氢化物例如氢化钠、氢化钾等等;碱金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾等等;碱金属羧酸盐例如乙酸钠、乙酸钾等等;碱金属磷酸盐例如磷酸钠、磷酸钾等等;有机碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、N,N-二甲基氨基吡啶等等,优选三乙胺和N,N-二甲基氨基吡啶。

        对于溶剂,可以提及例如醚溶剂例如二乙醚、四氢呋喃(THF)、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等等;烃溶剂例如苯、甲苯、己烷、二甲苯等等;卤代的溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等等;酯溶剂例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等;极性溶剂例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、水等等;其可以单独或组合使用。在该反应中的优选溶剂是二烷和水的混合溶剂。

        反应温度通常为-30℃至60℃,优选0℃至室温。

        反应时间通常为2小时至24小时,优选4小时至12小时。

        步骤A-3

        进行常规酯化。在溶剂中,使式(1-a)的化合物与羧酸的活化剂或酸催化剂反应,得到式(1-b)的化合物。

        对于溶剂,可以提及例如醚溶剂例如二乙醚、四氢呋喃、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等等;烃溶剂例如苯、甲苯、己烷、二甲苯等等;卤代的溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等等;醇溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等等;和酯溶剂例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等;其可以单独或组合使用。在该反应中优选溶剂是乙醇。

        对于羧酸的活化剂,可以提及例如亚硫酰氯等等。

        对于酸催化剂,可以提及硫酸、对甲苯磺酸等等。

        反应温度通常为80℃至150℃,优选100℃至120℃。

        反应时间通常为10小时至48小时,优选12小时至24小时。

        在该反应中获得的化合物(1-b)无需分离即可用于下一反应。

        步骤A-4

        进行常规烷基化。在溶剂中,在碱的存在下,使式(1-b)的化合物与式(5)的化合物反应,得到作为目标化合物之一的式(1-c)化合物。

        对用于该反应中的溶剂,可以提及例如,醚溶剂例如二乙醚、四氢呋喃(THF)、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等等;烃溶剂例如苯、甲苯、己烷、二甲苯等等;卤代的溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等等;醇溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等等;酯溶剂例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等;和极性溶剂例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等等;等等,其可以单独或组合使用。在该反应中的优选溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。

        对于碱,可以提及例如:碱金属氢化物例如氢化钠、氢化钾等等;碱金属醇盐例如乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾等等;烷基锂例如正丁基锂、仲-丁基锂等等;碱金属氨化物例如二异丙基氨基锂、氨基钠、双三甲基甲硅烷基氨基锂等等;碱金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等等;碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等等;碱金属磷酸盐例如磷酸钠、磷酸钾等等;和有机碱例如三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉等等,优选碳酸钾。

        反应温度通常为0℃至90℃,优选80℃。

        反应时间通常为1小时至24小时,优选2小时至12小时。

        步骤A-5

        进行常规水解。在溶剂中,在碱的存在下,使式(1-c)的化合物反应,得到式(1-d)化合物,其是目标化合物之一。

        对用于该反应中的碱,可以提及例如:碱金属氢化物例如氢化钠、氢化钾等等;碱金属醇盐例如叔丁醇钾等等;碱金属氨化物例如二异丙基氨基锂等等;碱金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾等等;碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等等;等等,优选氢氧化钠。

        对于溶剂,可以提及例如醚溶剂例如二乙醚、四氢呋喃(THF)、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等等;烃溶剂例如苯、甲苯、己烷、二甲苯等等;卤代的溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等等;醇溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等等;和极性溶剂例如水等等,其可以单独或组合使用。在该反应中优选溶剂是四氢呋喃和甲醇。

        反应温度通常为0℃至60℃,优选室温。

        反应时间通常为1小时至24小时,优选2小时至12小时。

        步骤A-6

        进行常规酰胺化。在碱的存在下,于溶剂中使用缩合剂使式(1-d)的化合物与羟胺衍生物反应,得到式(1-e)化合物,其是目标化合物之一。

        对用于该反应中的碱,可以提及例如:碱金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾等等;碱金属羧酸盐例如乙酸钠、乙酸钾等等;碱金属磷酸盐例如磷酸钠、磷酸钾等等;和有机碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉等等,优选N-甲基吗啉。

        对于溶剂,可以提及例如醚溶剂例如二乙醚、四氢呋喃(THF)、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等等;烃溶剂例如苯、甲苯、己烷、二甲苯等等;卤代的溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等等;酯溶剂例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等;和极性溶剂例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈等等;其可以单独或组合使用。在该反应中优选溶剂是四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺。

        对于缩合剂,可以使用用于常规肽缩合法(例如?;确?,混合酸酐法等等)的任何缩合剂,优选氯碳酸乙酯和N-甲基吗啉的组合。

        对用于该反应的羟胺衍生物,可以提及例如O-(三甲基甲硅烷基)羟胺等等。

        反应温度通常为0℃至100℃,优选室温至60℃。

        反应时间通常为1小时至24小时,优选2小时至12小时。

        化合物13、29或34,其是用于如下制备方法2的合成中间体或原料,可商业购买或通过传统已知方法很容易地合成,例如在Stammer等人的一般原理中介绍的方法等等(Tetrahedron?1990,46,2231;Tetrahedron?1989,45,6091;US?Patt.3313842)。此外,化合物13的制备方法的实施例见步骤1-1至1-3和2-1至2-6。

        [制备方法2]

        该制备方法是其中R5是羧基的化合物(1)的制备方法。

        其中R1、R2、R3、R4、R30和R31如以上所定义;

        对于R3’,可以提及与R3相同的取代基;

        对于R4’,可以提及与R4相同的取代基;

        对于R70和R71,可以提及与R2相同的取代基;

        T1、T2、T3和T4是用于随后官能团转化的取代基,例如氢原子,烷基,卤素原子,卤代的烷基,氨基,羟基,甲?;?,烷基羰基,烷基硼烷基,烷氧基硼烷基,羟基硼烷基,甲硫基,苯磺酰氧基,对-甲苯磺酰氧基,甲磺酰氧基,三氟甲磺?;趸?,硝基,氰基,烷氧羰基,酰胺基,叠氮基,烷氧基,羧基等等可以被提及,其中当不需要官能团的转化时,T1和T2分别保留在权利要求化合物的分子R4和R3中;

        P1和P4是常规羧基?;せ?,作为?;せ?,例如甲基,乙基,叔丁基,苄基,对-甲氧基苄基,烯丙基,叔丁基二甲基甲硅烷基等等可以被提及,其中根据步骤,P1可以是氢原子;

        P2是常规氨基-?;せ?,作为?;せ?,例如可以提及叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴基甲氧羰基等等;

        P3是常规羟基-?;せ?,作为?;せ?,例如可以提及醚例如四氢吡喃基、苄基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基等等,酯例如新戊?;?、乙?;?、苯甲?;鹊?,甲硅烷基醚-?;せ缛谆坠柰榛?、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等等,其中根据步骤,P3可以是氢原子。

        步骤1-1

        在此步骤中,基于文献中的已知方法(J.Med.Chem.1992,35,1410-1417)使式10的亚烷基丙二酸二酯与硫叶立德反应,得到式11的化合物。硫叶立德是通过用碱处理三甲基氧化锍或三甲基卤化锍来制备的。

        对于碱,可以提及例如:烷基锂例如丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂等等;碱金属氢化物例如氢化钠、氢化钾等等;金属醇化物例如叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠等等;碱金属氨化物例如二异丙基氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂等等,优选的碱是碱金属氢化物,更优选氢化钠。对于溶剂,可以提及例如醚溶剂例如二乙醚、四氢呋喃(THF)、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等等;烃溶剂例如苯、甲苯、己烷、二甲苯等等;极性溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等等,其可以单独或组合使用。在该反应中优选溶剂是极性溶剂,更优选二甲基亚砜。反应温度通常为-78℃至100℃,优选0℃至60℃。反应时间通常为30分钟至48小时,优选1小时至12小时。

        由此获得的式1化合物无需分离即可用于下一反应。

        步骤1-2

        在此步骤中,对步骤1-1中所得式11的一种环丙烷二羧酸二酯进行选择性水解,得到式12的单酯。尽管选择性根据R4’、R3’、R30、R31、T1和T2来变化,但两个酯中位阻较小或能够通过邻近官能团协助的一个酯优先被水解。水解条件根据P1的种类而变化,当例如P1是甲基时,则碱包括例如碱金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾等等;碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠,氢氧化钾等等,优选氢氧化钠。对于溶剂,可以提及例如醚溶剂例如二乙醚、四氢呋喃(THF)、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等等;醇溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等等;极性溶剂例如水等等,其可以单独或组合使用。在该反应中的优选溶剂是醇溶剂,更优选乙醇或甲醇与水的混合溶剂。反应温度通常为0℃至100℃,优选0℃至室温。反应时间通常为1小时至48小时,优选6小时至24小时。

        由此获得的式12化合物无需分离即可用于下一反应。

        步骤1-3

        在此步骤中,由在步骤1-2中所得的式12的二羧酸单酯,产生式13的化合物。在该Curtius重排反应中,通过常规方法将化合物12转化为活性酯、然后该酯与金属叠氮盐反应获得的羧酸叠氮盐,可以用作原料。然而,在碱的存在下,也可利用二苯基膦?;?,通过羧酸叠氮盐从化合物12获得化合物13。在这种情况下,对于碱可提及有机碱例如三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、2,6-二甲基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]7-十一碳烯等等,优选三乙胺或二异丙基乙胺。对于溶剂,可以提及例如醚溶剂例如二乙醚、四氢呋喃(THF)、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等等;烃溶剂例如苯、甲苯、己烷、二甲苯等等;醇溶剂例如苯甲醇、芴基甲醇、叔丁醇等等;极性溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等等,其可以单独或组合使用。根据P2适当地选择溶剂。例如,当P2是叔丁氧羰基时,使用叔丁醇。反应温度通常为0℃至150℃,优选室温至120℃。反应时间通常为1小时至96小时,优选6小时至48小时。

        由此获得的式13化合物无需分离即可用于下一反应。

        步骤2-1

        在此步骤中,通过文献中已知的方法(Synlett?2001,12,1843-1846)、或使用衍生自丙二酸二酯的重氮基丙二酸二酯的方法、通过常规方法和催化剂,由式14的烯烃产生式15的环丙烷衍生物。在此步骤的通式中,T2是?;さ聂腔?。例如,当使用重氮基丙二酸二酯时,催化剂优选铑络合物、铜络合物等等,更优选乙酸铑(II)二聚物。对于丙二酸二酯,可以提及丙二酸二乙酯、丙二酸二甲酯、丙二酸二苄酯、丙二酸二叔丁酯等等,优选丙二酸二甲酯。

        对于溶剂,可以提及例如醚溶剂例如二乙醚、四氢呋喃(THF)、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等等;烃溶剂例如苯、甲苯、己烷、二甲苯等等;卤代的溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等;酯溶剂例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等;极性溶剂例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈等等;其可以单独或组合使用。在该反应中优选溶剂是烃溶剂,更优选没有溶剂。反应温度通常为室温至150℃,优选50℃至120℃。反应时间通常为1分钟至48小时,优选10分钟至3小时。

        由此获得的式15化合物无需分离即可用于下一反应。

        步骤2-2

        在此步骤中,将在步骤2-1中获得的式15化合物的取代基T2(?;さ聂腔?的?;せ型驯;?,得到式16的内酯。根据T2中的?;せ掷嗬词实钡匮≡穹从μ跫?,例如当?;せ鞘宥』交坠柰榛?,可以用酸或氟化物源进行脱?;?。对于酸,可以提及盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等等,优选三氟乙酸。对于氟化物源,可以提及氟化氢、氟化氢-吡啶、四丁基氟化铵、氟化钾、氟化铯等等,优选四丁基氟化铵。

        对于溶剂,可以提及例如,醚溶剂例如二乙醚、四氢呋喃(THF)、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等等;烃溶剂例如苯、甲苯、己烷、二甲苯等等;卤代的溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等;醇溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等等;酯溶剂例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等;极性溶剂例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、水等等;其可以单独或组合使用。在该反应中优选溶剂是醚溶剂,更优选THF。反应温度通常为0℃至100℃,优选室温至50℃。反应时间通常为1小时至48小时,优选1小时至12小时。由此获得的式16化合物无需分离即可用于下一反应。

        步骤2-3

        在此步骤中,式17的表氯醇衍生物与丙二酸二酯反应,得到与环丙烷缩合的式16的内酯衍生物。此步骤所得的式16化合物的R3’是亚甲基。反应是在碱的存在下进行的。根据P1适当地选择丙二酸二酯,可以提及丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二叔丁酯、丙二酸二苄酯等等,优选丙二酸二叔丁酯。对于碱,可以提及例如:烷基锂例如丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂等等;碱金属氢化物例如氢化钠、氢化钾等等;金属醇化物例如叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠等等;碱金属氨化物例如二异丙基氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂等等;碱金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等等,优选叔丁醇钾。对于溶剂,可以提及例如,醚溶剂例如二乙醚、四氢呋喃(THF)、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等等;烃溶剂例如苯、甲苯、己烷、二甲苯等等;醇溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等等;极性溶剂例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈等等;其可以单独或组合使用。在该反应中的优选溶剂是叔丁醇和THF的混合溶剂。反应温度通常为0℃至150℃,优选室温至80℃。反应时间通常为1小时至48小时,优选6小时至24小时。由此获得的式16化合物无需分离即可用于下一反应。

        必要时,可以在此步骤中进行羧酸-?;せ耐驯;?、旋光拆分和羧酸的?;?。

        例如,通过常规方法,由式16的酯产生羧酸衍生物。根据P1适当地选择反应条件,例如当P1是甲基或乙基时,用碱进行常规水解。例如当P1是叔丁基时,用酸进行脱?;?。

        对于碱,可以提及例如碱金属碳酸盐例如碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾等等;碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等等,优选碱金属氢氧化物。对于在酸性条件下用于脱?;さ乃?,可以提及例如无机酸例如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸等等;有机酸例如三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸等等,优选盐酸或三氟乙酸。对于用碱水解的溶剂,可以提及例如醚溶剂例如二乙醚、四氢呋喃(THF)、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等等;醇溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等等;极性溶剂例如水等等,其可以单独或组合使用。在该反应中的优选溶剂是醚溶剂和醇溶剂的混合溶剂,更优选甲醇、THF和水的混合溶剂。反应温度通常为室温至100℃,优选室温至80℃。反应时间是1小时至48小时,优选2小时至24小时。在用酸脱?;さ那榭鱿?,对于溶剂,可以提及例如醚溶剂例如二乙醚、四氢呋喃(THF)、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等等;烃溶剂例如苯、甲苯、己烷、二甲苯等等;卤代的溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等;酯溶剂例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等;极性溶剂例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、水等等;优选乙酸乙酯、二烷、二氯甲烷、氯仿或没有溶剂。

        此外,从由此获得的外消旋羧酸产生手性胺的非对映体(diastereomic)盐,并重结晶。对于手性胺,可以提及生物碱例如辛可宁、奎尼丁、辛可尼丁、奎宁、番木鳖碱、士的宁等等;氨基酸或衍生自氨基酸的醇例如丙氨酸、苯丙氨酸、丙氨醇、苯丙氨醇等等;苯乙胺、萘基乙胺等等,优选奎尼丁或辛可尼丁。对用于重结晶的溶剂,可以提及例如醚溶剂例如二乙醚、四氢呋喃(THF)、二烷、1,2-二甲氧基乙烷等等;烃溶剂例如苯、甲苯等等;醇溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等等;酯溶剂例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等;极性溶剂例如丙酮、2-丁酮、乙腈、水等等;其可以单独或组合使用。在该重结晶中的优选溶剂是异丙醇、丙酮、乙酸乙酯和其混合溶剂。

        将由此获得的手性酸再次进行酯化,得到化合物16的手性羧酸。对于通过常规方法用?;せ鵓1进行羧酸衍生物的?;?,根据T1适当地选择P1。例如当P1是叔丁基时,可以提及在酸催化剂的存在下、使用异丁烯得到叔丁酯的方法,和使用N,N-二甲基甲酰胺二-叔丁基乙缩醛的方法。

        例如当使用N,N-二甲基甲酰胺二-叔丁基乙缩醛时,对于溶剂,可以提及例如醚溶剂例如二乙醚、四氢呋喃(THF)、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等等;烃溶剂例如苯、甲苯、己烷、二甲苯等等;卤代的溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等;酯溶剂例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等;极性溶剂例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈等等;其可以单独或组合使用。在该反应中优选溶剂是烃溶剂,更优选甲苯。反应温度通常为室温至150℃,优选室温至110℃。反应时间通常为1小时至24小时,优选2小时至12小时。由此获得的式16化合物无需分离即可用于下一反应。

        步骤2-4

        在此步骤中,将在步骤2-2或2-3中获得的式16的内酯开环,并且根据需要?;腔?。根据R3’、P3和T3的种类,适当地选择反应条件。例如,当P3是叔丁基二甲基甲硅烷基且T3是OH时,此步骤包括三个反应:用碱金属碳酸盐或碱金属氢氧化物对化合物16水解而得到碱金属羧酸盐,随后用叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物?;ば滦纬傻聂腔汪然?,用碱选择性水解羧酸甲硅烷酯。对于在内酯的水解中使用的碱金属碳酸盐,可以提及碳酸钾、碳酸钠等等,对于碱金属氢氧化物,可以提及氢氧化钠、氢氧化钾等等,优选氢氧化钠。

        对于水解中使用的溶剂,可以提及例如醚溶剂例如二乙醚、四氢呋喃(THF)、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等等;醇溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等等;极性溶剂例如水等等,其可以单独或组合使用。在该反应中的优选溶剂是醚溶剂,更优选THF和水的混合溶剂。反应温度通常为0℃至100℃,优选室温至80℃。反应时间通常为1小时至48小时,优选1小时至12小时。

        随后在碱存在下用叔丁基二甲基甲硅烷基对新形成的羟基和羧基进行?;?。对于碱,可以提及例如有机碱例如三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、咪唑等等,优选咪唑。对于溶剂,可以提及例如醚溶剂例如二乙醚、四氢呋喃(THF)、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等等;烃溶剂例如苯、甲苯、己烷、二甲苯等等;卤代的溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等;酯溶剂例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等;极性溶剂例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈等等;其可以单独或组合使用。在该反应中优选溶剂是极性溶剂,更优选N,N-二甲基甲酰胺。

        羧酸甲硅烷酯的水解可以与上述反应一起在一个釜中进行。也就是说,上述反应完成后,将水、醇溶剂和碱加入到反应中,由此羧酸甲硅烷酯可以被选择性的水解。对于醇溶剂,优选使用甲醇。对于碱,可提及的有碱金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等等;碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等等,优选碱金属碳酸盐,更优选碳酸钾。反应温度通常为0℃至100℃,优选0℃至50℃。反应时间通常为1小时至48小时,优选1小时至12小时。由此获得的式18化合物无需分离即可用于下一反应。

        通过例如用氨处理步骤2-4中所得式16的内酯,可以获得其中T3是NH2基团且P3是氢的式18化合物。

        对于溶剂,可以提及例如,醚溶剂例如二乙醚、四氢呋喃(THF)、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等等;醇溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等等;极性溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、水等等;其可以单独或组合使用。在该反应中的优选溶剂是甲醇、THF和水的混合溶剂。反应温度通常为0℃至100℃,优选0℃至50℃。反应时间通常为1小时至48小时,优选6小时至24小时。由此获得的式18化合物无需分离即可用于下一反应。

        步骤2-5

        在此步骤中,由在步骤2-4中获得的式18化合物产生式19的环状氨基甲酸酯。例如当T3是OH且P3是三烷基甲硅烷基-?;せ?,化合物19可以通过Curtius重排反应和随后的三烷基甲硅烷基?;せ耐驯;だ椿竦?。也就是说,在碱的存在下,用二苯基膦?;未砘衔?9,得到异氰酸酯,然后向反应中加入氟化物源以去掉甲硅烷基?;せ?,由此产生化合物19。对于碱,可以提及有机碱例如三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、2,6-二甲基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]7-十一碳烯等等,优选三乙胺。对于溶剂,可以提及例如醚溶剂例如二乙醚、四氢呋喃(THF)、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等等;烃溶剂例如苯、甲苯、己烷、二甲苯等等;卤代的溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等;酯溶剂例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等;极性溶剂例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、水等等;其可以单独或组合使用。在该反应中优选溶剂是极性溶剂,更优选N,N-二甲基甲酰胺。反应温度通常为室温至150℃,优选室温至80℃。反应时间通常为10分钟至48小时,优选10分钟至6小时。对于Curtius重排反应完成后所加入的氟化物源,可以提及氟化氢、氟化氢吡啶络合物、四丁基氟化铵、氟化钾、氟化铯等等,优选氟化铯。加入氟化物源后的反应温度通常为0℃至100℃,优选室温至80℃。反应时间通常为1小时至48小时,优选1小时至6小时。由此获得的式19化合物无需分离即可用于下一反应。

        此外,例如霍夫曼重排反应可用于其中T3是NH2且P3是氢原子的式18化合物。对用于霍夫曼重排的氧化剂,可以提及N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺、磺酰氯、溴、碘代苯二乙酸酯等等,优选碘代苯二乙酸酯。该反应可以在碱的存在下进行,对于碱提及的是碱金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等等;碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等等,优选氢氧化钠。

        对于溶剂,可以提及例如醚溶剂例如二乙醚、四氢呋喃(THF)、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等等;烃溶剂例如苯、甲苯、己烷、二甲苯等等;卤代的溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等;酯溶剂例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等;极性溶剂例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、水等等;其可以单独或组合使用。在该反应中的优选溶剂是乙腈、乙酸乙酯和水的混合溶剂。反应温度通常为-20℃至100℃,优选0℃至室温。反应时间通常为1小时至48小时,优选1小时至12小时。由此获得的式19化合物无需分离即可用于下一反应。

        步骤2-6

        在此步骤中,对在步骤2-5中所得式19的环状氨基甲酸酯进行开环反应,得到式13的N-?;さ拇?。在通过此步骤获得的式13的化合物中,T2是OH。

        例如当R3’是亚甲基且P2是叔丁氧羰基时,此步骤包括两个连续反应。第一步是用叔丁氧羰基?;せ衔?9的氮原子,第二步是环状氨基甲酸酯的水解。在这种情况下,作为第一步使用的丁氧羰基化试剂,例如可使用碳酸二叔丁酯,反应根据需要在碱的存在下进行。

        对于第一步中使用的碱,可以提及例如:烷基锂例如丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂等等;碱金属氢化物例如氢化钠、氢化钾等等;碱金属氨化物例如二异丙基氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂等等。优选的碱是碱金属氢化物,更优选氢化钠。对于溶剂,可以提及例如,醚溶剂例如二乙醚、四氢呋喃(THF)、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等等;极性溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等等;其可以单独或组合使用。在该反应中的优选溶剂是醚溶剂,更优选THF。反应温度通常为-20℃至100℃,优选0℃至50℃。反应时间通常为1小时至48小时,优选1小时至24小时。

        第二步是用碱水解。

        对于在第二步中使用的碱,可以提及例如碱金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾等等;碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等等,优选碱金属碳酸盐,更优选碳酸铯。对于溶剂,可以提及例如,醚溶剂例如二乙醚、四氢呋喃(THF)、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等等;醇溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等等;极性溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水等等;其可以单独或组合使用。在该反应中的优选溶剂是醇溶剂,更优选甲醇。反应温度通常为0℃至100℃,优选室温至50℃。反应时间通常为10分钟至24小时,优选30分钟至6小时。由此获得的式13化合物无需分离即可用于下一反应。

        步骤3-1

        在此步骤中,在常规条件下,将通过步骤1-3和2-6获得的式13化合物的R4’上的取代基T1和/或R3’上的取代基T2形成官能团,从而得到式20的化合物。在这种情况下,化合物13上的R4’和T1合起来形成化合物20上的R4,化合物13上的R3’和T2合起来形成化合物20上的R3。例如,当R4’是芳环且T1是卤素原子时,可以应用通常所说的Negishi反应、Suzuki-Miyaura反应(金属催化的交联反应(Metal-catalyzed?Cross?Coupling?Reactions);WILEY-VCH;New?York,1998)、Buchwald反应、乌尔曼反应(Tetrahedron?2002,11,2041-2075;J.Am.Chem.Soc.2003,125,6653-6655)等等,由此可以分别获得其中T4是烷氧羰基烷基芳基、羰基氨基芳基、烷氧羰基芳基、联芳基、芳基氨基芳基、烷基氨基芳基、或芳基烷氧芳基的式24化合物。例如,当R3’是烷基链且T2是羟基时,例如可以通过常规方法获得其中T3是氨基烷基或烷基氨基烷基的式20化合物。由此获得的式20化合物无需分离即可用于下一反应。

        必要时,可以在此步骤中进行羧酸-?;せ耐驯;?、旋光拆分和羧酸的?;?。

        例如,通过常规方法,由式13的酯产生羧酸衍生物。根据P1适当地选择反应条件,例如当P1是甲基或乙基时,用碱进行常规水解。例如当P1是叔丁基时,用酸进行脱?;?。

        对于碱,可以提及例如碱金属碳酸盐例如碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾等等;碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等等,优选氢氧化钠。对于用酸脱?;に褂玫乃?,可以提及无机酸例如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸等等;有机酸例如三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸等等,优选盐酸或三氟乙酸。对于用碱水解的溶剂,可以提及例如醚溶剂例如二乙醚、四氢呋喃(THF)、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等等;醇溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等等;极性溶剂例如水等等,其可以单独或组合使用。在该反应中的优选溶剂是醚溶剂和醇溶剂的混合溶剂,更优选甲醇、THF和水的混合溶剂。反应温度通常为室温至100℃,优选室温至80℃。反应时间是1小时至48小时,优选2小时至24小时。在用酸脱?;さ那榭鱿?,对于溶剂,可以提及例如醚溶剂例如二乙醚、四氢呋喃(THF)、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等等;烃溶剂例如苯、甲苯、己烷、二甲苯等等;卤代的溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等;酯溶剂例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等;极性溶剂例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、水等等;优选乙酸乙酯、二烷、二氯甲烷、氯仿或没有溶剂。

        此外,从由此获得的外消旋羧酸得到手性胺的非对映体盐,并重结晶。对于手性胺,可以提及生物碱例如辛可宁、奎尼丁、辛可尼丁、奎宁、番木鳖碱、士的宁等等;氨基酸或衍生自氨基酸的醇例如丙氨酸、苯丙氨酸、丙氨醇、苯丙氨醇等等;苯乙胺、萘基乙胺等等,优选奎尼丁或辛可尼丁。对用于重结晶的溶剂,可以提及例如醚溶剂例如二乙醚、四氢呋喃(THF)、二烷、1,2-二甲氧基乙烷等等;烃溶剂例如苯、甲苯等等;醇溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等等;酯溶剂例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等;极性溶剂例如丙酮、2-丁酮、乙腈、水等等;其可以单独或组合使用。在该重结晶中的优选溶剂是异丙醇、丙酮、乙酸乙酯和其混合溶剂。

        将由此获得的手性酸再次进行酯化,得到化合物16的手性羧酸。对于通过常规方法用?;せ鵓1进行羧酸衍生物的?;?,根据P2或T1、T2适当地选择P1。例如当P1是叔丁基时,可以提及在酸催化剂的存在下、使用异丁烯得到叔丁基酯的方法,和使用N,N-二甲基甲酰胺二-叔丁基乙缩醛的方法。

        例如当使用N,N-二甲基甲酰胺二-叔丁基乙缩醛时,对于溶剂,可以提及例如醚溶剂例如二乙醚、四氢呋喃(THF)、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等等;烃溶剂例如苯、甲苯、己烷、二甲苯等等;卤代的溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等;酯溶剂例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等;极性溶剂例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈等等;其可以单独或组合使用。在该反应中优选溶剂是烃溶剂,更优选甲苯。反应温度通常为室温至150℃,优选室温至110℃。反应时间通常为1小时至24小时,优选2小时至12小时。由此获得的式20化合物无需分离即可用于下一反应。

        当T1和/或T2是氢原子或不需要随后的转化时,则不需要进行此步骤,并且可将式13的化合物视作式20的化合物。

        步骤3-2

        在此步骤中,通过常规方法将式20化合物中的氮-?;せ鵓2脱?;?。根据P1或P2适当地选择反应条件。例如当P2是叔丁氧羰基且P1是甲基或质子时,可以在酸性条件下进行脱?;?。

        对于酸,可以提及无机酸例如盐酸、硫酸、磷酸等等,有机酸例如乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等等,优选盐酸。对于溶剂,可以提及例如,醚溶剂例如二乙醚、四氢呋喃(THF)、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等等;烃溶剂例如苯、甲苯、己烷、二甲苯等等;卤代的溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等;醇溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等等;酯溶剂例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等;极性溶剂例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、水等等;其可以单独或组合使用。在该反应中的优选溶剂是醚溶剂或酯溶剂、醇溶剂或乙腈。反应温度通常为-30℃至60℃,优选0℃至50℃。反应时间通常为1小时至72小时,优选1小时至48小时。

        由此获得的式21化合物无需分离即可用于下一反应。

        步骤3-3

        在此步骤中,式22化合物的氢原子被氯磺?;娲?。式22的化合物转化为磺酸衍生物后,随后将该衍生物氯化,得到式23的磺酰氯衍生物。对于磺?;约?,可以提及硫酸、氯磺酸、氯磺酸三甲基甲硅烷酯等等。对于溶剂,可以提及没有溶剂,或卤代的溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等;酯溶剂例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等;极性溶剂例如乙酸、硫酸等等,其可以单独或组合使用。在该反应中优选溶剂是卤代的溶剂,更优选氯仿。反应温度通常为-20℃至100℃,优选0℃至50℃。反应时间通常为1小时至96小时,优选1小时至72小时。

        随后的氯化反应是合成磺酰氯衍生物的常规方法,对用于该反应中的氯化剂,可以提及例如亚硫酰氯、氧氯化磷、五氯化磷、氯磺酸,优选亚硫酰氯。对于溶剂,可以提及没有溶剂,或烃溶剂例如苯、甲苯、己烷、二甲苯等等;卤代的溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等;酯溶剂例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等;极性溶剂例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺等等,其可以单独或组合使用。优选溶剂是没有溶剂,更优选作为氯化剂的亚硫酰氯和催化量的N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂。反应温度通常为0℃至100℃,优选室温至80℃。反应时间是1小时至48小时,优选3小时至24小时。

        由此获得的式23化合物无需分离即可用于下一反应。

        步骤3-4

        在此步骤中,由步骤3-2中所得式21的胺产生式24的磺酰胺或硫酰胺衍生物。

        例如,当式24的化合物是磺酰胺衍生物时,该衍生物可以通过与步骤3-3中所得式22的ClSO2-R1或O(SO2-R1)2在碱的存在下反应而获得。对于该碱,例如可以提及有机碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、2,6-二甲基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]7-十一碳烯、N,N-二甲基氨基吡啶等等,优选吡啶、2,6-二甲基吡啶、N,N-二甲基氨基吡啶或三乙胺,其可用作溶剂。对于溶剂,可以提及例如醚溶剂例如二乙醚、四氢呋喃(THF)、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等等;烃溶剂例如苯、甲苯、己烷、二甲苯等等;卤代的溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等;酯溶剂例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等;极性溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺、乙腈等等;其可以单独或组合使用。在该反应中的优选溶剂是卤代的溶剂或醚溶剂,或醚溶剂和水的混合溶剂,更优选二烷和水的混合溶剂。反应温度通常为-30℃至100℃,优选室温至50℃。反应时间为1小时至72小时,优选1小时至48小时。

        此外,当式24是硫酰胺衍生物时,该衍生物可以基于文献中已知的方法(Tetrahedron?1996,52,14217-14227)、通过两个连续反应来合成。第一步是2-卤代乙醇与氯磺酰异氰酸酯的反应、然后在碱的存在下与式21的化合物反应得到唑烷-2-酮-3-基磺酰胺,第二步是如上所得化合物与所需要的胺反应,得到式24的硫酰胺。

        对于2-卤代乙醇,可以提及例如2-氯乙醇、2-溴乙醇和2-碘乙醇,优选2-氯乙醇。对于碱,可以提及例如有机碱例如三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、2,6-二甲基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]7-十一碳烯等等。优选的碱是有机碱,更优选N-甲基吗啉。对于溶剂,可以提及例如醚溶剂例如二乙醚、四氢呋喃(THF)、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等等;烃溶剂例如苯、甲苯、己烷、二甲苯等等;卤代的溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等;酯溶剂例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等;极性溶剂例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈等等;其可以单独或组合使用。在该反应中优选溶剂是极性溶剂,更优选乙腈。反应温度通常为-20℃至100℃,优选0℃至50℃。反应时间为1小时至48小时,优选1小时至24小时。

        第二步是与胺的亲核取代反应。对于溶剂,可以提及例如醚溶剂例如二乙醚、四氢呋喃(THF)、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等等;烃溶剂例如苯、甲苯、己烷、二甲苯等等;卤代的溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等;酯溶剂例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等;极性溶剂例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈等等;其可以单独或组合使用。在该反应中优选溶剂是极性溶剂,更优选乙腈。反应温度通常为-20℃至100℃,优选0℃至100℃。反应时间通常为1小时至48小时,优选1小时至24小时。

        由此获得的式24化合物无需分离即可用于下一反应。

        步骤3-5

        在此步骤中,通过常规方法,将步骤3-4中所得的式24羧酸衍生物(P1是质子的化合物)用?;せ鵓4?;?。根据R3、R4适当地选择P4,例如当P4是叔丁基时,可以提及在酸催化剂的存在下使用异丁烯的方法、和使用N,N-二甲基甲酰胺二-叔丁基乙缩醛的方法。例如当使用N,N-二甲基甲酰胺二-叔丁基乙缩醛时,对于溶剂,可以提及例如醚溶剂例如二乙醚、四氢呋喃(THF)、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等等;烃溶剂例如苯、甲苯、己烷、二甲苯等等;卤代的溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等;酯溶剂例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等;极性溶剂例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈等等;其可以单独或组合使用。在该反应中优选溶剂是烃溶剂,更优选甲苯。反应温度通常为室温至150℃,优选室温至110℃。反应时间通常为1小时至24小时,优选2小时至12小时。

        例如当P4是甲基、乙基或苄基时,则在溶剂中由羧酸形成活性酯或?;?,随后在碱的存在下加入醇,或羧酸在酸催化剂的存在下与醇反应,得到式25的化合物。

        对于活性酯,可以提及?;溥?、混合酸酐、羟基苯并三唑酯、羟基琥珀酰亚胺酯等等,其是通过已知的方法制备的。对于制备?;?,可以使用亚硫酰氯、草酰氯等等。制备活性酯或?;鹊姆从ξ露韧ǔN?78℃至50℃,优选-20℃至室温。

        反应时间通常为10分钟至6小时,优选30分钟至6小时。

        与其中羟胺或羟基被?;さ拇嫉燃畚锏姆从ξ露韧ǔN?78℃至50℃,优选-20℃至室温。

        反应时间通常为10分钟至6小时,优选30分钟至6小时。

        对于碱,可以提及有机碱例如三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、2,6-二甲基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等等,优选N-甲基吗啉。

        对于溶剂,可以提及例如醚溶剂例如二乙醚、四氢呋喃(THF)、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等等;烃溶剂例如苯、甲苯、己烷、二甲苯等等;卤代的溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等;酯溶剂例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等;其可以单独或组合使用。在该反应中的优选溶剂是一种醚溶剂,更优选THF。

        当在酸催化剂的存在下使羧酸与醇反应时,对于该酸,可以提及例如对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶、樟脑磺酸、甲磺酸、苯磺酸、盐酸等等。对于溶剂,可以提及例如醚溶剂例如二乙醚、四氢呋喃(THF)、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等等;烃溶剂例如苯、甲苯、己烷、二甲苯等等;卤代的溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等;酯溶剂例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等;极性溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺等等;其可以单独或组合使用。例如当P1是乙基时,优选乙醇溶剂。反应温度通常为-78℃至100℃,优选室温至120℃。反应时间通常为1小时至48小时,优选12小时至24小时。

        由此获得的式25化合物无需分离即可用于下一反应。只有当P1是氢原子时,此步骤才是必要的。当P1=P4时,此步骤可以从略,并且可将式24的化合物按照式25化合物的方式处理。

        步骤3-6

        在此步骤中,进行常规烷基化反应。在溶剂中、在碱的存在下,使步骤3-5中获得的式25化合物与烷基化剂反应,得到式26的化合物。根据所需要的R70适当地选择烷基化剂,例如可以提及烷基溴、烷基碘、甲磺酸烷酯、对-甲苯磺酸烷基酯、三氟甲磺酸烷基酯,优选烷基碘或溴?;衔?6可通过以醇衍生物进行的所谓Mitsunobu反应(J.Org.Chem.1981,46,2381-2383)来获得,所述醇衍生物根据所需要的R70适当地选择。在例如碱存在下的烷基化反应情况下,对于溶剂,可以提及的是例如醚溶剂例如二乙醚、四氢呋喃(THF)、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等等;烃溶剂例如苯、甲苯、己烷、二甲苯等等;酯溶剂例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等;极性溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等等;其可以单独或组合使用。在该反应中的优选溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。对于碱,可以提及的是例如:烷基锂例如丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂等等;碱金属氢化物例如氢化钠、氢化钾等等;金属醇化物例如叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠等等;碱金属氨化物例如二异丙基氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂等等;碱金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等等;碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等等;碱金属羧酸盐例如乙酸钠、乙酸钾等等;碱金属磷酸盐例如磷酸钠、磷酸钾等等;有机碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、2,6-二甲基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]7-十一碳烯等等,优选碳酸钾。反应温度通常为0℃至90℃,优选室温至80℃。反应时间通常为1小时至24小时,优选2小时至12小时。

        由此获得的式26化合物无需分离即可用于下一反应。

        步骤4-1

        在此步骤中,进行常规的磺?;?。在此步骤中,以与步骤3-4同样的方式,由式29的化合物产生式30的磺酰胺衍生物或硫酰胺衍生物。

        例如当式30的化合物是磺酰胺衍生物时,使式23的ClSO2-R1或O(SO2-R1)2与式29的化合物反应,例如当式30是硫酰胺衍生物时,则可以用和步骤3-4同样的方式、由式29的化合物获得。

        由此获得的式30化合物无需分离即可用于下一反应。

        步骤4-2

        在此步骤中,进行常规的烷基化反应。在溶剂中、在碱的存在下,使步骤4-1中获得的式30化合物与烷基化剂反应,得到式31的化合物。同时根据所需要的R70适当地选择烷基化剂,例如可以提及烷基溴、烷基碘、甲磺酸烷基酯、对甲苯磺酸烷基酯、三氟甲磺酸烷基酯等等,优选烷基碘或溴,更优选溴乙酸叔丁酯。对于溶剂,可以提及例如醚溶剂例如二乙醚、四氢呋喃(THF)、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等等;烃溶剂例如苯、甲苯、己烷、二甲苯等等;醇溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等等;酯溶剂例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等;极性溶剂例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等等;其可以单独或组合使用。优选溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。对于碱,可以提及的是例如:烷基锂例如丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂等等;碱金属氢化物例如氢化钠、氢化钾等等;金属醇化物例如叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠等等;碱金属氨化物例如二异丙基氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂等等;碱金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等等;碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等等;碱金属羧酸盐例如乙酸钠、乙酸钾等等;有机碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、2,6-二甲基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]7-十一碳烯等等,优选碳酸钾。反应温度通常为0℃至100℃,优选室温至70℃。反应时间通常为1小时至24小时,优选2小时至12小时。

        由此获得的式31化合物无需分离即可用于下一反应。

        步骤4-3

        在此步骤中,进行常规的脱水反应。例如在溶剂中、在碱的存在下,使步骤4-2中获得的式31化合物与磺?;被锘蚧撬狒从?,得到式32的化合物。对于磺?;被锘蚧撬狒?,可以提及例如甲磺酰氯、对-甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐等等,优选甲磺酰氯。对于碱,可以提及例如:烷基锂例如丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂等等;碱金属氢化物例如氢化钠、氢化钾等等;金属醇化物例如叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠等等;碱金属氨化物例如二异丙基氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂等等;碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等等;有机碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、2,6-二甲基吡啶、1,8-二氮杂双环[5,4,0]7-十一碳烯等等,优选N-甲基吗啉和1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一碳烯(DBU)组合使用。对于溶剂,可以提及例如醚溶剂例如二乙醚、四氢呋喃(THF)、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等等;烃溶剂例如苯、甲苯、己烷、二甲苯等等;卤代的溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等;酯溶剂例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等;极性溶剂例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈等等;其可以单独或组合使用。优选溶剂是THF。反应温度通常为-30℃至120℃,优选0℃至室温。反应时间通常为2小时至24小时,优选2小时至12小时。

        由此获得的式32化合物无需分离即可用于下一反应。

        步骤4-4

        在此步骤中,进行常规的环丙烷化(cyclopropanation)反应。在溶剂中、在碱的存在下,使步骤4-3中获得的式32的化合物与叶立德化合物反应,得到式26的化合物。对用于该反应中的叶立德化合物可以按照文献中已知的方法(J.Org.Chem.,1992,57,6265-6270)很容易地合成。对于碱,可以提及例如:烷基锂例如丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂等等;碱金属氢化物例如氢化钠、氢化钾等等;金属醇化物例如叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠等等;碱金属氨化物例如二异丙基氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂等等,优选氢化钠。对于溶剂,可以提及例如,醚溶剂例如二乙醚、四氢呋喃(THF)、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等等;烃溶剂例如苯、甲苯、己烷、二甲苯等等;极性溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等等;其可以单独或组合使用。优选溶剂是THF。反应温度通常为-80℃至120℃,优选0℃至室温。反应时间通常为2小时至24小时,优选2小时至12小时。

        由此获得的式26化合物无需分离即可用于下一反应。

        步骤5-1

        在此步骤中,使步骤2-5中所得式19的环状氨基甲酸酯衍生物与式23的磺酰氯反应、并且与亲核试剂继续进行开环反应,得到式33的磺酰胺衍生物。例如当亲核试剂是碱(羟基阴离子)时,通过此步骤获得的式33化合物中的T4是羟基。例如当亲核试剂是烷基胺时,通过此步骤获得的式33化合物中的T4是烷基氨甲酰氧基。而且在此步骤中,羧酸的?;せ鵓1没有变化,并且对应于P4。反应是在碱的存在下进行的。对于碱,可以提及例如:烷基锂例如丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂等等;碱金属氢化物例如氢化钠、氢化钾等等;碱金属氨化物例如二异丙基氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂等等,优选氢化钠。对于溶剂,可以提及例如,醚溶剂例如二乙醚、四氢呋喃(THF)、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、15-冠-5-醚等等;极性溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等等;其可以单独或组合使用。在该反应中的优选溶剂是醚溶剂,更优选THF和15-冠-5-醚的混合溶剂。反应温度通常为-20℃至100℃,优选0℃至50℃。反应时间通常为1小时至48小时,优选1小时至24小时。

        例如当随后开环反应中的亲核试剂是碱(羟基阴离子)时,该反应是在碱存在下的常规水解,对用于该反应中的碱,例如可以提及碱金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾等等;碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等等,优选碱金属氢氧化物,更优选氢氧化钠。对于溶剂,可以提及的是例如,醚溶剂例如二乙醚、四氢呋喃(THF)、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等等;醇溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等等;极性溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水等等;其可以单独或组合使用。在该反应中的优选溶剂是极性溶剂,更优选THF、甲醇与水的混合溶剂。反应温度通常为0℃至100℃,优选室温至50℃。反应时间通常为10分钟至48小时,优选30分钟至24小时。由此获得的式33化合物无需分离即可用于下一反应。

        例如,当亲核试剂是烷基胺时,对于烷基胺,可以提及异丙胺、吗啉、苄胺等等。对于溶剂,可以提及例如醚溶剂例如二乙醚、四氢呋喃(THF)、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等等;烃溶剂例如苯、甲苯、己烷、二甲苯等等;卤代的溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等;极性溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈等等;其可以单独或组合使用。在该反应中优选溶剂是醚溶剂,更优选THF。反应温度通常为0℃至100℃,优选室温至80℃。反应时间通常为1小时至24小时,优选1小时至12小时。由此获得的式33化合物无需分离即可用于下一反应。

        步骤5-2

        在此步骤中,将在步骤5-1中获得的式33的化合物的磺酰胺基团在常规条件下烷基化,得到式26的化合物。在此步骤获得的化合物26中,R3和R70可合起来形成环。例如,当T4是羟基时,使用常规方法用醛处理,得到环状缩醛,其包括磺酰胺的氮原子。

        对于醛,可以提及例如多聚甲醛、三烷、乙醛、苯甲醛等等。例如,当醛是多聚甲醛时,在酸催化剂的存在下进行脱水反应,得到环状缩醛。对于酸,可以提及例如对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶、樟脑磺酸、甲磺酸、苯磺酸、盐酸、硫酸等。在该反应中优选酸催化剂是对甲苯磺酸。对于溶剂,可以提及例如醚溶剂例如二乙醚、四氢呋喃(THF)、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等等;烃溶剂例如苯、甲苯、己烷、二甲苯等等;卤代的溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等;酯溶剂例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等;极性溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺等等;其可以单独或组合使用。在该反应中优选溶剂是烃溶剂,更优选苯。反应温度为0℃至150℃,优选室温至120℃。反应时间通常为10分钟至24小时,优选20分钟至12小时。

        由此获得的式26化合物无需分离即可用于下一反应。在此步骤中,R4’上的取代基T1没有变化,并且化合物33上的R4’和T1结合在一起,对应于化合物26上的R4。

        步骤6-1

        在此步骤中,将在步骤3-6、4-4或5-2中获得的式26化合物中磺酰胺上的取代基R70进行常规官能团转化反应,转化为R71。根据需要,在溶剂中对式26的化合物进行各种反应的组合,例如水解、酰胺化、还原、C-C键形成、环化、亲核取代等等,从而得到式27的化合物。例如当R70是烷氧羰基甲基且R71是羧甲基时,式27的化合物可以通过常规水解获得,当R71是氨甲?;谆?,它可以通过随后的酰胺化获得。例如当R70是氰基甲基时,则通过常规方法(J.Med.Chem.1996,39,5228-5235)构建二唑环而得到式27的化合物,其中R71是二唑基甲基。

        由此获得的式27化合物无需分离即可用于下一反应。此步骤可以根据需要进行,并且可以省略,式26化合物可以按照式27化合物的处理方式处理。

        步骤6-2

        在此步骤中,通过常规反应,将步骤6-1中获得的式27化合物的羧基-?;せ型驯;?,得到式28的羧酸衍生物。当该反应条件下的R71没有经受任何结构改变时,化合物28上的R2对应于化合物27上的R71。对于该反应条件下R71结构改变的实例,可以提及例如当R71是烷氧羰基烷基等等时的情形。在这种情况下,式28化合物的R2是羧基烷基。根据P4适当地选择反应条件,例如当P4是甲基或乙基时,通过用碱水解可以完成此步骤。例如当P4是甲基时,还可用碱金属卤盐进行脱?;?。此外,例如当P4是叔丁基时,可以用酸进行脱?;?。

        对用于水解的碱,可以提及例如碱金属碳酸盐例如碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾等等;碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等等,优选碱金属氢氧化物。对于在酸性条件下用于脱?;さ乃?,可以提及例如无机酸例如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸等等;有机酸例如三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸等等,优选盐酸或三氟乙酸。对于碱金属的卤盐,可以提及例如碘化锂、碘化钠、碘化钾、溴化锂等等,优选碘化锂。对于用碱水解的溶剂,可以提及的是例如醚溶剂例如二乙醚、四氢呋喃(THF)、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等等;醇溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等等;极性溶剂例如水等等,其可以单独或组合使用。在该反应中的优选溶剂是醚溶剂和醇溶剂的混合溶剂,更优选甲醇、THF和水的混合溶剂。反应温度通常为室温至120℃,优选50℃至100℃。反应时间通常为1小时至96小时,优选6小时至48小时。在用酸脱?;さ那榭鱿?,对于溶剂,可以提及例如醚溶剂例如二乙醚、四氢呋喃(THF)、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等等;烃溶剂例如苯、甲苯、己烷、二甲苯等等;卤代的溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等;酯溶剂例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等;极性溶剂例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、水等等;优选乙酸乙酯、二烷、二氯甲烷、氯仿或没有溶剂。反应温度通常为室温至100℃,优选室温。反应时间通常为1小时至96小时,优选6小时至48小时。在用碱金属的卤盐脱?;さ那榭鱿?,对于溶剂,可以提及例如醚溶剂例如二乙醚、四氢呋喃(THF)、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等等;烃溶剂例如苯、甲苯、己烷、二甲苯等等;卤代的溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等;醇溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等等;极性溶剂例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水、吡啶等等,其可以单独或组合使用。在该反应中优选溶剂是吡啶。反应温度通常为室温至150℃,优选80℃至120℃。反应时间通常为1小时至96小时,优选4小时至48小时。

        步骤7-1

        在此步骤中,进行常规的磺?;?。在此步骤中,通过文献(Tetrahedron?1989,45,6091-6100)等中已知方法合成式34化合物,再用和步骤3-4同样的方式形成式28的磺酰胺或硫酰胺衍生物。

        例如当式28的化合物是磺酰胺衍生物时,则可使式23的ClSO2-R1或O(SO2-R1)2与式34的化合物反应,例如当式28是硫酰胺衍生物时,可以用和步骤3-4同样的方式、由式34的化合物获得。

        在该说明书中描述的制备方法处于本发明化合物制备方法的实施例范围内,并且对于不同于上述说明的那些化合物,可以通过有机合成化学领域的已知常规方法的组合来制备。

        下面通过实施例详细说明本发明的式(1)化合物和其制备方法。当然,本发明不受这些实施例限制。

        制备实施例1-1

        2-(3-苄氧基苯基)-环丙烷-1,1-二羧酸二甲酯(步骤1-1)

        该步骤是按照J.Med.Chem.1992,35,1410-1417中描述的方法进行的。

        使用水浴,在氩气氛下,向氢化钠(加入40%液体石蜡,5.0g,0.13mol)的二甲基亚砜(180mL)悬浮液中逐渐加入三甲基氧化锍碘化物(28g,0.13mmol),并将该混合物搅拌30分钟。然后逐滴加入通过上述参考文献中描述的方法合成的2-(3-苄氧基亚苄基)丙二酸二甲基酯(37克,0.11摩尔)。在50℃搅拌1小时后,将饱和氯化铵水溶液(200mL)和甲苯(100mL)加入到所获得的溶液中。将混合物分层,并用甲苯(100mL)萃取。将有机层顺序地用水(100mL)和饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤,用硫酸镁干燥。过滤并蒸发后,将获得的残余物通过硅胶色谱(己烷∶氯仿=4∶1)纯化,得到标题化合物(31g,79%)浅黄色油。

        制备实施例1-2

        (1R*,2R*,3R*)-2-甲基-3-苯基环丙烷-1,1-二羧酸一甲基酯(步骤1-2)

        在0℃,向制备实施例1-7-2中获得的(2R*,3R*)-2-甲基-3-苯基-环丙烷-1,1-二羧酸二甲酯(39克,0.16摩尔)的甲醇(390mL)溶液中加入4N氢氧化钠水溶液(160mL,0.62mol),并在室温下搅拌该混合物18小时。将该混合物减压浓缩后,加入二乙醚和水,并搅拌该混合物。除去有机层后,在0℃将浓盐酸加入到水层中,直至pH值水平大约为1。将有机层用乙酸乙酯萃取,用饱和氯化钠溶液洗涤,用硫酸钠干燥。过滤溶液,并蒸发溶剂。将获得的粗产品与甲苯共沸,并逐渐地加入二乙醚和己烷。过滤所析出的晶体,减压干燥,得到标题化合物(35g,产率96%)白色晶体。

        制备实施例1-3

        (1R*,2S*,3S*)-1-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-苯基-环丙烷羧酸甲酯(步骤1-3)

        向在制备实施例1-11中获得的2-甲基-3-苯基环丙烷-1,1-二羧酸单甲酯(36g,0.16mol)和三乙胺(35mL,0.25mol)的叔丁醇(370mL)溶液中加入二苯基膦?;?44mL,0.20mol)。在室温下搅拌2小时后,将反应混合物逐渐地升温,回流7小时。减压蒸发溶剂后,加入己烷∶乙酸乙酯=4∶1(750mL)的混合溶剂和硅胶(200g),搅拌该混合物30分钟。然后除去硅胶,减压浓缩该混合物。将己烷加入到所获得的残余物中,过滤所析出的晶体,得到标题化合物(35g,产率74%)白色固体。

        制备实施例2-1

        2-[2-(叔丁二苯基硅烷基氧基)乙基]-2-苯基-环丙烷-1,1-二羧酸二甲酯(步骤2-1)

        在氩气氛下,向叔丁基二苯基-(3-苯基-3-丁烯氧基)-硅烷(3.0g,7.0mmol)和通过Synth.Commun.(1987,17,1709-1716)中所描述方法合成的重氮基丙二酸二甲酯(1.1g,7.0mmol)的混合物中加入乙酸铑(II)二聚物(62mg,0.14mmol),并在100℃加热该混合物10分钟。冷却至室温后,用氯仿(4mL)稀释该混合物,硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯=100∶0至4∶1)纯化,得到标题化合物(2.5g,产率70%)无色油。

        制备实施例2-2

        (1R*,6R*)-2-氧代-6-苯基-3-氧杂-双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸甲酯(步骤2-2)

        在氩气氛下,于0℃向制备实施例2-1中获得的2-[2-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)乙基]-2-苯基-环丙烷-1,1-二羧酸二甲酯(1.3克,2.5mmol)的四氢呋喃(13mL)溶液中加入四丁基氟化铵三水合物(1.2g,3.7mmol),并在室温下搅拌该混合物12小时。将获得的溶液用乙酸乙酯稀释,并用饱和氯化钠溶液洗涤。用乙酸乙酯萃取水层两次,将合并的有机层用硫酸钠干燥。过滤并蒸发后,将获得的残余物用硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯=10∶1至1∶1)纯化,得到标题化合物(0.41g,产率67%)白色固体。

        制备实施例2-3

        (1R*,5S*)-2-氧代-5-苯基-3-氧杂-双环[3.1.0]己烷-1-羧酸叔丁酯(步骤2-3)

        在氮气氛下,在室温下,分3步将叔丁醇钾(110克,0.78摩尔)加入到丙二酸二叔丁酯(170克,0.78摩尔)的叔丁醇(1.5L)溶液中。在室温下搅拌1小时后,将混合物加热至70℃。然后用90分钟逐滴加入按照J.Org.Chem.(1962,27,2241-2243)所述方法合成的2-氯甲基-2-苯基环氧乙烷(120g)的四氢呋喃(500mL)溶液。在70℃搅拌12小时后,将该混合物冷却至室温,并蒸发溶剂。将10%柠檬酸水溶液(500mL)加入到残余物中。将混合物用乙酸乙酯(2.0L)萃取,用水(500mL)和饱和氯化钠溶液(200mL)顺序洗涤,用硫酸镁干燥。过滤并蒸发后,用己烷∶二异丙醚=1∶1(600mL)的混合溶液重结晶得到标题化合物(120g,3步,产率54%),为白色固体。

        制备实施例2-3-2

        a)(1R,5S)-2-氧代-5-苯基-3-氧杂-双环[3.1.0]己烷-1-羧酸

        在室温下,向原料(7.0g,32mmol)的乙醇(210mL)悬浮液中加入奎尼丁(10g,32mmol),并在室温下搅拌该混合物5小时,该原料是将制备实施例2-3中获得的(1R*,5S*)-2-氧代-5-苯基-3-氧杂-双环[3.1.0]己烷-1羧酸叔丁酯的叔丁酯基团进行脱?;せ竦玫?。过滤收集得到的晶体,得到旋光体奎尼丁盐。将奎尼丁盐悬浮在乙酸乙酯(80毫升)和水(60mL)中。在0℃加入1N盐酸水溶液(20mL,20mmol),搅拌该混合物。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤,并用硫酸镁干燥。过滤并除去溶剂后,获得旋光的羧酸化合物(3.3g,产率47%,光学纯度96%ee)白色非晶形式。

        b)(1R,5S)-2-氧代-5-苯基-3-氧杂-双环[3-1.0]己烷-1-羧酸叔丁酯(步骤2-3)

        在氩气氛围下,在室温下用5分钟向在制备实施例2-3-2a)中获得的(1R,5S)-2-氧代-5-苯基-3-氧杂-双环[3.1.0]己烷-1-羧酸(3.3克,15mmol)的甲苯(33mL)溶液中逐滴加入N,N-二甲基甲酰胺二-叔丁基乙缩醛(7.2mL,30mmol),并在80℃搅拌该混合物1小时。重复三次这种操作,证实反应完成后,将反应混合物用甲苯稀释。使混合物冷却至室温,并依次用饱和碳酸氢钠水溶液(x2)、水(x4)和饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥,过滤并除去溶剂,获得标题化合物(3.9g,产率95%,[α]25D-62.9°(c0.275,MeOH)]白色晶体。

        制备实施例2-4

        a)(1R*,2S*)-1-叔丁氧羰基-2-羟甲基-2-苯基-环丙烷羧酸钠

        在室温下,向在制备实施例2-3中获得的(1R*,5S*)-2-氧代-5-苯基-3-氧杂-双环[3.1.0]己烷-1-羧酸叔丁酯(30克,0.11摩尔)的四氢呋喃(300mL)溶液中加入4N氢氧化钠水溶液(29mL,0.11mol)。在60℃下搅拌2.5小时后,将该混合物减压浓缩。然后将该混合物与甲苯共沸,以除去水?;竦帽晏饣衔?39g)白色非晶形式?;竦玫牟锊痪炕涂捎糜谙乱徊?。

        b)(1R*,2S*)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)-2-苯基-环丙烷-1,1-二羧酸单叔丁酯(步骤2-4)

        在氩气氛下,在0℃,将咪唑(18g,0.27mol)加入到上述实施例a)中获得的(1R*,2S*)-1-叔丁氧羰基-2-羟甲基-2-苯基-环丙烷羧酸钠(38g,0.11mol)的N,N-二甲基甲酰胺(190mL)悬浮液中,并且进一步分2步加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(35g,0.24mol)。升温至室温后,将混合物搅拌12小时。然后在0℃将水(76毫升)和甲醇(76毫升)加入到该混合物中,而后加入碳酸钾(30克,0.21摩尔)。在室温下将获得的悬浮液搅拌3小时后,加入甲苯(190mL),并使用10%柠檬酸水溶液(400mL)将混合物分层,同时调节pH值至大约5。用甲苯萃取水层两次,将合并的有机层用10%柠檬酸水溶液和饱和氯化钠溶液顺序洗涤,用硫酸钠干燥。过滤并蒸发后,将产物与二甲苯共沸,以除去叔丁基二甲基硅烷醇?;竦帽晏饣衔?44g)白色晶体?;竦玫牟锊痪炕涂捎糜谙乱徊?。

        制备实施例2-4-2

        (1R*,2S*)-顺式-1-氨甲?;?2-(2-羟乙基)-2-苯基环丙烷羧酸甲酯(步骤2-4)

        在室温下,向在制备实施例2-2中获得的(1R*,6R*)-2-氧代-6-苯基-3-氧杂-双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸甲酯(0.29克,1.2mmol)的四氢呋喃∶甲醇=1∶1混合物(6mL)溶液中加入28%氨水(6mL),搅拌该混合物12小时。将获得的溶液减压浓缩,得到标题化合物(0.32g)无色油?;竦玫牟锊痪炕涂捎糜谙乱徊?。

        制备实施例2-5

        (1R*,6R*)-3-氧代-6-苯基-4-氧杂-2-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸叔丁基酯(步骤2-5)

        在氩气氛下,向在制备实施例2-4中获得的(1R*,2S*)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)-2-苯基-环丙烷-1,1-二羧酸单叔丁酯(42克,0.10摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(310mL)溶液中顺序加入三乙胺(15mL,0.11mol)和二苯基膦?;?24mL,0.11mol)。在80℃搅拌30分钟后,将该混合物用1小时或更多的时间冷却至室温。然后,立刻加入氟化铯(30g,0.20mol),并在50℃搅拌该混合物1.5小时。向获得的悬浮液中加入水(300mL)、甲苯(150mL)、二乙醚(150mL)和四氢呋喃(100mL),并将获得的晶体过滤。将滤液分层,并用甲苯萃取水层两次。将残余物用1N氢氧化钠水溶液和水顺序洗涤,用硫酸钠干燥。过滤并蒸发后,将获得的残余物和上述滤液合并。加入己烷∶二异丙醚=2∶1(150mL)混合溶剂,并在室温下搅拌该混合物30分钟。将获得的晶体过滤后,减压干燥残余物,得到标题化合物(21g,3步,产率73%)白色固体。

        制备实施例2-5-2

        (1R*,7R*)-3-氧代-7-苯基-4-氧杂-2-氮杂双环[5.1.0]辛烷-1-羧酸甲酯(步骤2-5)

        在0℃,向制备实施例2-4-2中获得的(1R*,2S*)-顺式-1-氨甲?;?2-(2-羟乙基)-2-苯基环丙烷羧酸甲酯(0.30克,1.1mmol)的乙酸乙酯∶乙腈∶水=1∶2∶1混合物(12mL)溶液中加入碘代苯二乙酸酯(0.48g,1.5mmol)。在室温下搅拌1.5小时后,进一步加入碘代苯二乙酸酯(64mg,0.23mmol),并搅拌该混合物1.5小时。将获得的溶液用乙酸乙酯稀释并分层后,用乙酸乙酯萃取水层两次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤,并用硫酸钠干燥。过滤并蒸发后,将获得的残余物用硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯=40∶1至1∶2)纯化,得到标题化合物(0.11g,35%)白色固体。

        制备实施例2-6

        a)(1R*,2R*)-1-叔丁氧羰基氨基-2-羟甲基-2-苯基环丙烷羧酸叔丁酯

        在氮气氛下,于0℃向在制备实施例2-5中获得的(1R*,6R*)-3-氧代-6-苯基-4-氧杂-2-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸叔丁酯(2.0g,6.9mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中加入氢化钠(加入40%液体石蜡,0.61g,15mmol),并搅拌该混合物30分钟。然后向获得的溶液中逐滴加入二碳酸二-叔丁酯(2.4g,11mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液。在0℃搅拌5分钟后,将该混合物升温至室温并搅拌20小时。然后,将乙酸(1mL)和水(30mL)加入到所获得的溶液中,并用乙酸乙酯(50mL)萃取该溶液三次。将合并的有机萃取物顺序地用水(30mL)和饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤,用硫酸钠干燥。过滤并蒸发后,将己烷(20mL)加入到所获得的残余物中,使晶体析出。收集晶体并减压干燥,得到(1R*,6R*)-3-氧代-6-苯基-4-氧杂-2-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-1,2-二羧酸二-叔丁酯(2.1克)粗产品。

        在室温下,向所获得(1R*,6R*)-3-氧代-6-苯基-4-氧杂-2-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-1,2-二羧酸二叔丁酯(2.1克,5.5mmol)的甲醇(42毫升)溶液中加入碳酸铯(0.54克,1.7mmol)。搅拌30分钟后,将混合物减压浓缩至大约一半的量,然后将饱和氯化钠溶液(40mL)加入到获得的残余物中。将混合物用乙酸乙酯(30mL)萃取三次,用水(50mL)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤,然后用硫酸钠干燥。过滤并蒸发后,将己烷(20mL)加入到所获得的残余物中,使晶体析出。过滤晶体,减压干燥,得到标题化合物(1.9g,产率74%)无色非晶形式。

        b)(1R*,2R*)-1-叔丁氧羰基氨基-2-甲磺?;谆?2-苯基-环丙烷羧酸叔丁酯

        在0℃,向在制备实施例2-6a)中获得的(1R*,2S*)-1-叔丁氧羰基氨基-2-羟甲基-2-苯基-环丙烷羧酸叔丁酯(95毫克,0.26mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中依次加入三乙胺(43μL,0.31mmol)和甲磺酰氯(22μL,0.29mmol),并搅拌该混合物30分钟。将获得的反应混合物通过硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯=3∶2)纯化,得到标题化合物(0.12g,产率100%)浅黄色油。

        c)(1R*,2S*)-1-叔丁氧羰基氨基-2-吗啉-4-基甲基-2-苯基-环丙烷羧酸叔丁酯(步骤2-6)

        将在制备实施例2-6b)中获得的(1R*,2R*)-1-叔丁氧羰基氨基-2-甲磺?;谆?2-苯基-环丙烷羧酸叔丁酯(58毫克,0.13mmol)的吗啉(0.32mL)溶液在100℃搅拌3小时。向该反应混合物中加入乙酸乙酯(2.0mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(2.0mL)。将混合物用乙酸乙酯萃取3次,用水(3.0mL)和饱和氯化钠溶液(3.0mL)洗涤,用硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂后,将获得的残余物用硅胶色谱(氯仿∶乙酸乙酯=7∶3)纯化,得到标题化合物(26mg,产率46%)无色油。

        制备实施例3-1

        (1R*,2S*)-1-叔丁氧羰基氨基-2-[2-(2-乙氧羰基-乙基)-苯基]-环丙烷羧酸甲酯(步骤3-1)

        向按类似于制备实施例1-12所述方式获得的(1R*,2S*)-2-(2-溴-苯基)-1-叔丁氧羰基氨基-环丙烷羧酸甲酯(50毫克,0.14mmol)的四氢呋喃(0.5mL)溶液中加入二苯亚甲基丙酮钯(7.8mg,14μmol)、1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二-叔丁基膦基)二茂铁(9.6mg,14μmol)和3-乙氧基-3-氧代丙基溴化锌的0.5M四氢呋喃(0.81mL,0.41mmol)溶液,并在室温下搅拌该混合物2小时。向该混合物中加入1N盐酸水溶液(0.5mL)和水(5.0mL),并将混合物用乙酸乙酯(10mL)萃取两次。然后将有机层顺序地用水(5.0mL)和饱和氯化钠水溶液(5.0mL)洗涤,用硫酸镁干燥。过滤并蒸发后,将获得的残余物用硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)纯化,得到标题化合物(50mg,产率95%)棕色油。

        制备实施例3-1-2

        a)(1R*,2S*,3S*)-1-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-苯基-环丙烷羧酸

        向在制备实施例1-12中获得的(1R*,2S*,3S*)-1-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-苯基-环丙烷羧酸甲酯(37克,0.12摩尔)的甲醇∶四氢呋喃=15∶1混合物(610mL)溶液中加入4N氢氧化钠水溶液(95mL,0.38mol),并将该混合物回流6小时。使混合物冷却到室温,蒸发溶剂。在0℃,将4N盐酸水溶液加入到残余物中,直至pH值水平大约为3。用乙酸乙酯(800mL)萃取水层后,将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸镁干燥该溶液,并减压蒸发溶剂,得到粗产品标题化合物(38g)浅黄色油?;竦玫牟锊痪炕涂捎糜谙乱徊?。

        b)(1S,2R,3R)-1-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-苯基-环丙烷羧酸

        向在制备实施例5-1中获得的(1R*,2S*,3S*)-1-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-苯基-环丙烷羧酸(38g)的异丙醇(380mL)溶液中加入奎尼丁(40g,0.12mmol),并在室温下搅拌该混合物20小时。过滤所获得的晶体,得到旋光的奎尼丁盐(28g,44mmol)白色固体。将奎尼丁盐悬浮在乙酸乙酯(250mL)和水(250mL)中,并在0℃加入1N盐酸水溶液(88mL,88mmol)后,搅拌该悬浮液。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤,并用硫酸镁干燥。通过过滤和蒸发获得标题化合物[13克,2步,产率37%,[α]25D+111°(c1.00,MeOH),光学纯度97%ee)白色非晶形式。

        c)(1S,2R,3R)-1-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-苯基-环丙烷羧酸叔丁酯(步骤3-1)

        在氩气氛下,在80℃,用15分钟将N,N-二甲基甲酰胺二-叔丁基乙缩醛(5.0毫升,21mmol)逐滴加入到在制备实施例5-1中获得的(1S,2R,3R)-1-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-苯基-环丙烷羧酸(1.5克,5.2mmol)的甲苯(15mL)溶液中,并搅拌该混合物1小时。将获得的溶液冷却至0℃。将饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)加入至该混合物中之后,用水(10mL)洗涤三次有机层,并用硫酸镁干燥。然后,通过过滤和蒸发获得标题化合物(1.8g,产率99%)浅黄色油?;竦玫牟锊痪炕涂捎糜谙乱徊?。

        制备实施例3-2

        (1S,2R)-1-氨基-2-苯基环丙烷羧酸(步骤3-2)

        向市售的(1S,2R)-1-叔丁氧羰基氨基-2-苯基环丙烷羧酸(130毫克,0.45mmol)中加入4N盐酸二烷溶液(2.0毫升),并在室温下搅拌该混合物1小时。加入二乙醚(1.0mL)并搅拌该混合物5分钟。通过过滤收集得到的晶体,用二乙醚(1.0mL)洗涤,并减压干燥,得到标题化合物(81mg,产率84%)白色粉末。

        制备实施例3-3

        a)1-(3-噻吩-2-基-异唑-5-基)-乙酮

        该标题化合物是按照已知的参考文献(Heterocycles1993,35,591-598)中描述的方法合成的。

        在氩气氛下,在0℃,用30分钟向通过Helv.Chim.Acta(1981,64,188-197)所述方法合成的4-硝基-苯甲酸1-亚甲基-2-氧代-丙基酯(10g,43mmol)和通过Bioorg.Med.Chem.Lett.(2003,13,1795-1799)所述方法合成的2-噻吩羰羟基甲酰氯(thiophenecarbohydroxylmoylchloride)(10g,62mmol)的氯仿(100mL)溶液中逐滴加入三乙胺(9.0mL,62mmol),并搅拌该混合物30分钟。然后快速地逐滴加入三乙胺(6.0mL,42mmol),并将该混合物逐渐升温至室温。

        在室温下搅拌12小时之后,将水(100mL)加入到所获得的溶液中,并通过硅藻土过滤混合物。将滤液分层,并用氯仿(100mL)萃取。将有机层用1N氢氧化钠水溶液(40mL)洗涤之后,顺序加入1N盐酸水溶液(80mL)和饱和氯化钠溶液(40mL),用硫酸钠干燥混合物。过滤并蒸发后,将获得的残余物用硅胶色谱(己烷∶氯仿=1∶1)纯化,得到标题化合物(5.4g,产率66%)浅棕色晶体。

        b)5-(1,1-二氟乙基)-3-噻吩-2-基-异唑

        在氩气氛下,在0℃,用5分钟向在制备实施例5-10-a)中获得的1-(3-噻吩-2-基-异唑-5-基)-乙酮(6.0克,31mmol)的二氯甲烷(30mL)悬浮液中逐滴加入二乙基氨基硫三氟化物(diethylamino?sulfurtrifluoride)(DAST)(16mL,0.12mol),并将该悬浮液逐渐升温至室温。在室温下搅拌23小时之后,将获得的溶液转入分液漏斗中,并用30分钟逐滴加入到于0℃冷却的4N氢氧化钠水溶液(105mL)中。然后将获得的溶液逐渐升温到室温,并通过硅藻土过滤。将滤液分层,并用氯仿(60mL)萃取。然后将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(90mL)、1N盐酸水溶液(60mL)和饱和氯化钠溶液(30mL)顺序洗涤,并用硫酸镁干燥。过滤并蒸发后,将获得的残余物用硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯=15∶1)纯化,得到标题化合物(6.2g,产率94%)棕色油。

        c)5-[5-(1,1-二氟乙基)-异唑-3-基]-噻吩-2-磺酸

        在氩气氛下,向在制备实施例5-10-b)中获得的5-(1,1-二氟乙基)-3-噻吩-2-基-异唑(6.2克,31mmol)的氯仿(100mL)溶液中加入氯磺酸(2.5mL,38mmol),并在室温下搅拌该混合物3天。将获得的溶液过滤并减压干燥,得到标题化合物(7.9g,产率93%)浅棕色粉末。

        d)5-[5-(1,1-二氟乙基)-异唑-3-基]-噻吩-2-磺酰氯(步骤3-3)

        在氩气氛下,向在制备实施例5-10-c)中获得的5-[5-(1,1-二氟乙基)-异唑-3-基]-噻吩-2-磺酸(9.5克,32mmol)的亚硫酰氯(50mL)悬浮液中加入二甲基甲酰胺(1.0mL),并在80℃搅拌该悬浮液16小时。将获得的溶液浓缩,并加入氯仿(100mL)。将混合物浓缩两次,并将氯仿(50mL)加入到残余物中。将获得的混合物萃取两次,用水(20mL)和饱和氯化钠溶液(10mL)顺序洗涤,用硫酸镁干燥。过滤并蒸发后,将获得的残余物用硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯=15∶1)纯化,得到标题化合物(6.9g,68%)黄色固体。

        制备实施例3-4

        (1S,2R)-1-(4’-氯联苯-4-磺酰氨基)-2-苯基环丙烷羧酸(步骤3-4)

        在0℃,向在制备实施例3-2中获得的(1S,2R)-1-氨基-2-苯基环丙烷羧酸(80毫克,0.38摩尔)的二烷∶水=1∶1(3.2mL)混合物悬浮液中依次加入三乙胺(0.18mL,1.3mmol)、4-氯联苯磺酰氯(110mg,1.1mol)和N,N-二甲基氨基吡啶(9.0mg,0.20mmol)。在室温下搅拌12小时之后,加入1N盐酸水溶液,直至pH值达到约1,并将该混合物用乙酸乙酯(4.0mL)萃取两次。浓缩之后,将获得的粗产品用薄层硅胶色谱(氯仿∶甲醇=7∶1)纯化,得到标题化合物(60mg,产率37%)白色非晶形式。

        制备实施例3-5

        (1S,2R)-1-(4’-氯联苯-4-磺酰氨基)-2-苯基环丙烷羧酸乙酯(步骤3-5)

        在氩气氛围下,在-20℃,向在制备实施例3-4中获得的(1S,2R)-1-(4’-氯联苯-4-磺酰氨基)-2-苯基环丙烷羧酸(40毫克,0.094mmol)的乙醇(0.80mL)悬浮液中逐滴加入亚硫酰氯(0.014mL,0.19mmol),并将该混合物升温至室温。在90℃搅拌8小时之后,减压除去溶剂。将水(2.0mL)加入到残余物中,并用乙酸乙酯(4.0mL)萃取混合物两次,用饱和碳酸氢钠水溶液∶饱和氯化钠溶液=1∶1的混合溶液(2.0mL)洗涤,并用硫酸镁干燥。过滤并除去溶剂之后,获得标题化合物的粗产品(39mg,产率91%)淡棕色固体。

        制备实施例3-6

        (1S,2R)-1-[(4’-氯联苯-4-磺?;?乙氧羰基甲基氨基]-2-苯基环丙烷羧酸乙酯(步骤3-6)

        在氩气氛围下,在室温下,向在制备实施例3-5中获得的(1S,2R)-1-(4’-氯联苯-4-磺酰氨基)-2-苯基环丙烷羧酸乙酯(39毫克,0.086mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液中依次加入乙酸溴乙酯(0.011mL,0.090mmol)和碳酸钾(14mg,0.10mmol),并将该混合物在60℃搅拌4小时。在室温下,将水(1.0mL)加入到所获得的反应混合物中。将混合物用乙酸乙酯(2.0mL)萃取,依次用水(2.0mL)和饱和氯化钠溶液(0.50mL)洗涤萃取物,用硫酸镁干燥。过滤并除去溶剂后,将获得的粗产品用薄层硅胶色谱(氯仿∶乙酸乙酯=10∶1)纯化,得到标题化合物(38mg,产率82%)浅黄色油。

        制备实施例3-6-2

        (1R*,2S*)-1[(4’-氯联苯-4-磺?;?-氰基甲基氨基]-2-苯基环丙烷羧酸甲酯(步骤3-6)

        在氩气氛围下,在室温下,向按照与制备实施例3-5相同方法获得的(1R*,2S*)-1-(4’-氯联苯-4-磺酰氨基)-2-苯基环丙烷羧酸甲酯(2.0g,4.5mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中依次加入碳酸钾(0.76g,5.5mmol)和溴乙腈(0.38mL,5.5mmol),并搅拌该混合物12小时。向反应悬浮液中加入二乙醚和水用于层分离,并将水层用二乙醚萃取两次。将合并的有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤,并用硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂后,将获得的粗产品用硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯=4∶1-2∶1)纯化,得到标题化合物(2.2g,产率>99%)白色非晶形式。

        制备实施例4-1

        (S)-2-(4’-氯联苯-4-磺酰氨基)-3-羟基-丙酸叔丁酯(步骤4-1)

        在氩氛围下,向L-丝氨酸叔丁基盐酸盐(5.0g,26mmol)的四氢呋喃(50毫升)溶液中依次加入水(50mL)、碳酸氢钠(12g,150mmol)和4-氯联苯磺酰氯(8.1g,28mmol)。在室温下搅拌16小时之后,减压除去有机溶剂,并将二异丙醚加入到残余物中。通过过滤收集得到的晶体,减压干燥,得到标题化合物(12g,产率>99%)白色固体。

        制备实施例4-2

        (S)-2-[(4’-氯联苯-4-磺?;?-叔丁氧羰基甲基氨基]-3-羟基-丙酸叔丁酯(步骤4-2)

        在氩气氛围下,在室温下,向在制备实施例4-1中获得的(S)-2-(4’-氯联苯-4-磺酰氨基)-3-羟基丙酸酸叔丁酯(4.2克,10mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(42mL)溶液中依次加入碳酸钾(1.9g,13mmol)和溴乙酸叔丁酯(1.8mL,12mmol),并在70℃搅拌该混合物3小时。在室温下,将水(100mL)加入到所获得的反应混合物中。将混合物用乙酸乙酯(80mL)萃取,用水(40mL)和饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤,然后用硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂后,将获得的粗产品用硅胶色谱(己烷∶二乙醚=2∶1)纯化,得到标题化合物(4.5g,产率83%)白色非晶形式。

        制备实施例4-3

        (S)-2-[(4’-氯联苯-4-磺?;?-叔丁氧羰基甲基氨基]-丙烯酸叔丁酯(步骤4-3)

        在氩气氛围下,在室温下,向在制备实施例4-2中获得的(S)-2-[(4’-氯联苯-4-磺?;?-叔丁氧羰基甲基氨基]-3-羟基-丙酸叔丁酯(4.5克,8.5mmol)的四氢呋喃(45mL)溶液中加入N-甲基吗啉(2.2mL,20mmol),在0℃加入甲磺酰氯(1.5mL,19mmol),并于搅拌的同时将温度逐渐地升至室温。将反应混合物再次冷却至0℃,然后加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(3.0mL,20mmol),并于搅拌的同时将反应温度逐渐地升至室温。将1N硫酸氢钾水溶液(大约20mL)加入到所获得的反应混合物中,直至pH值达到约2。将混合物用乙酸乙酯(40mL)萃取两次,并用硫酸镁干燥。过滤并除去溶剂后,将获得的粗产品用硅胶色谱(己烷∶二乙醚=4∶1)纯化,得到标题化合物(3.9g,产率89%)浅黄色油。

        制备实施例4-4

        (1R*,2S*)-1-[(4’-氯联苯-4-磺?;?-叔丁氧羰基甲基氨基]-2-(4’-氰基-苯基)-环丙烷羧酸叔丁酯(步骤4-4)

        在氩气氛围下,于-40℃向在制备实施例4-3中获得的(S)-2-(4’-氯联苯-4-磺?;?-叔丁氧羰基甲基氨基]-丙烯酸叔丁酯(100mg,0.20mmol)和1-(4-氰基-苄基)-四氢-噻吩鎓溴化物(110mg,0.39mmol)混合物的四氢呋喃(2.0mL)溶液中加入氢化钠(16mg,0.40mmol)。将反应温度逐渐地升至室温,并在室温下搅拌12小时。将饱和氯化铵水溶液(5.0mL)加入到反应混合物中,并将混合物用二乙醚(5.0mL)萃取两次。将有机层用水(2.0mL)洗涤三次,并用硫酸镁干燥。过滤并除去溶剂后,将获得的粗产品用薄层硅胶色谱(己烷∶丙酮=3∶1)纯化,得到标题化合物(25mg,产率20%)浅黄色非晶形式。

        制备实施例5-1

        (1R*,2R*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-羟甲基-2-苯基-环丙烷羧酸叔丁酯(步骤5-1)

        在氮气氛下,在0℃,向在制备实施例2-5中获得的(1R*,6R*)3-氧代-6-苯基-4-氧杂-2-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸叔丁酯(5.0g,17mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中顺序加入15-冠-5(0.34mL,1.7mmol)和氢化钠(加入40%液体石蜡,1.7g,41mmol)。搅拌5分钟之后,将混合物进一步在室温下搅拌30分钟。将获得的溶液冷却至0℃,并加入5-(4-氯苯基)-噻吩-2-磺酰氯(6.1g,21mmol)。在0℃搅拌15分钟之后,将混合物在室温下搅拌6小时。向获得的溶液中顺序加入四氢呋喃(50mL)、甲醇(100mL)和2N氢氧化钠水溶液(17mL,69mmol)。搅拌15小时之后,将混合物减压浓缩至约一半量。向获得的溶液中加入5%硫酸氢钾水溶液,直至pH值水平约为6。然后,用乙酸乙酯(50mL)萃取溶液三次,用水(30mL)和饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤,用硫酸钠干燥。过滤并蒸发后,将获得的残余物用硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯=7∶3)纯化,得到标题化合物(3.6g,产率40%)浅黄色非晶形式。

        制备实施例5-2

        (1R*,6S*)-2-[5-(4-氯苯基)-噻吩-2-磺?;鵠-6-苯基-4-氧杂-2-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸甲酯(步骤5-2)

        在室温下,向按照制备实施例5-1的相同方法获得的(1R*,2R*)-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-羟甲基-2-苯基-环丙烷羧酸甲酯(28毫克,0.059mmol)的苯(2.0mL)溶液中依次加入对甲醛(纯度95%,19mg,0.59mmol)和催化量的对甲苯磺酸一水合物(2.0mg)。将混合物用Dean?Stark汽水分离器加热至回流30分钟,以除去水。将混合物冷却到室温,并将乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液加入到该混合物中。用乙酸乙酯萃取混合物两次,并将合并的有机层用水洗涤,用硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂后,将残余物用硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯=20∶1-1∶1)纯化,得到标题化合物(12mg,产率42%)黄色固体。

        制备实施例6-1

        a)(1R*,2S*)-1-[(4’-氯联苯-4-磺?;?羧基甲基氨基]-2-苯基环丙烷羧酸甲酯

        在氩气氛围下,在0℃,向按照制备实施例3-6的相同方法获得的(1R*,2S*)-1-[(4’-氯联苯-4-磺?;?-叔丁氧羰基甲基氨基]-2-苯基环丙烷羧酸甲酯(1.8g,3.3mmol)的二氯甲烷(24mL)溶液中加入三氟乙酸(8.0mL),并在室温下搅拌该混合物1小时。减压除去有机溶剂,得到标题化合物(1.7g,产率>99%)浅黄色固体。

        b)(1R*,2S*)-1-[(4’-氯联苯-4-磺?;?氨甲?;谆被鵠-2-苯基环丙烷羧酸甲酯(步骤6-1)

        在氩气氛围下,向在制备实施例6-1a)中获得的(1R*,2S*)-1-[(4’-氯联苯-4-磺?;?-羧基甲基氨基]-2-苯基环丙烷羧酸甲酯(500mg,1.0mmol)的四氢呋喃(5.0mL)溶液中加入N,N’-羰基二咪唑(180mg,1.1mmol),并在室温下搅拌该混合物1小时。向反应混合物中加入28%氨水(2.5毫升),并将混合物在室温下搅拌1小时。减压除去有机溶剂,将残余物用乙酸乙酯(5.0ml)萃取,用水(2.0mL)和饱和氯化钠溶液(1.0mL)洗涤,并用硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂之后,得到标题化合物(490mg,产率98%)浅黄色固体。

        制备实施例6-1-2

        a)(1R*,2S*)-1-[(4’-氯联苯-4-磺?;?-(N-羟基甲脒基甲基)-氨基]-2-苯基环丙烷羧酸甲酯

        在室温下,向在制备实施例3-6-2中获得的(1R*,2S*)-1-[(4’-氯联苯-4-磺?;?-氰基甲基氨基]-2-苯基环丙烷羧酸甲酯(1.6克,3.3mmol)的乙醇∶二烷=2∶1(24毫升)混合物溶液中逐滴加入羟胺水溶液(通过在0℃向盐酸羟胺(1.1g,16mmol)水溶液(8.0mL)中加入碳酸钾(2.2g,16mmol)制备的)。将反应混合物用乙醇(8.0ml)稀释,并在90℃加热回流1.5小时。将混合物冷却到室温之后,将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中。用乙酸乙酯萃取混合物,并将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤,然后用硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂后,将残余物与甲苯共沸,并减压干燥,得到标题化合物(1.6g,产率94%)白色固体。

        b)(1R*,2S*)-1-[(4’-氯联苯-4-磺?;?-(5-氧代-4,5-二氢[1.2.4]二唑-3-基甲基)-氨基]-2-苯基环丙烷羧酸甲酯(步骤6-1)

        在氩气氛围下,在0℃,向在制备实施例6-1-2a)中获得的(1R*,2S*)-1-[(4’-氯联苯-4-磺?;?-(N-羟基脒基甲基)-氨基]-2-苯基环丙烷羧酸甲酯(0.51克,1.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中依次加入吡啶(0.085mL,1.1mmol)和氯碳酸异丁酯(0.14mL,1.1mmol),然后将混合物在0℃搅拌30分钟。向反应混合物中加入二乙醚和水,并用二乙醚萃取该混合物。将合并的有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤,并用硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂后,将残余物与甲苯共沸,并减压干燥,得到标题化合物非晶形式。在氩气氛围下,将该非晶体溶于二甲苯(15mL)中,并在150℃将溶液加热至回流12小时。将该混合物冷却至室温之后,除去溶剂,然后将获得的粗产品用硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯=4∶1-1∶1)纯化,得到标题化合物(0.23g,产率43%)棕色粘性油。

        实施例1

        a)(1S,2R)-1-氨基-2-苯基环丙烷羧酸

        向可商业购买的(1S,2R)-1-叔丁氧羰基氨基-2-苯基环丙烷羧酸(130毫克,0.45mmol)中加入4N盐酸-1,4-二烷溶液(2.0毫升,16v/w),并在室温下搅拌该混合物1小时。向其中加入二乙醚(1.0mL)并搅拌该混合物5分钟,而后通过过滤收集所得到的晶体。用二乙醚(1.0mL)洗涤晶体,并减压干燥,得到标题化合物(81mg,白色粉末,产率84%)。

        1H-NMR(DMSO,300MHz):1.84(dd,J=6.0,9.0Hz,1H),2.03(dd,J=6.0,9.0Hz,1H),2.99(t,J=10.5Hz,1H),7.20-7.40(m,5H),8.29(br,3H)

        b)(1S,2R)-1-(4’-氯联苯-4-磺酰氨基)-2-苯基环丙烷羧酸

        在0℃,向在上述a)中获得的(1S,2R)-1-氨基-2-苯基环丙烷羧酸(80毫克,0.38摩尔)的1,4-二烷∶水=1∶1(3.2mL,40v/w)悬浮液中依次加入三乙胺(0.18mL,1.3mmol)、4-氯联苯基磺酰氯(110mg,1.1mol)和N,N-二甲基氨基吡啶(9.0mg,0.20mmol)。将混合物在室温下搅拌12小时,向其中加入1N盐酸,直至其pH值达到大约1。将有机层用乙酸乙酯(4.0mL)萃取两次,并浓缩。然后将获得的粗产品用薄层硅胶色谱(氯仿∶甲醇=7∶1)纯化,得到标题化合物(60mg,白色非晶固体,产率37%)。

        c)(1S,2R)-1-(4’-氯联苯-4-磺酰氨基)-2-苯基环丙烷羧酸乙酯

        在氩气氛围下,在-20℃,向在上述b)中获得的(1S,2R)-1-(4’-氯联苯-4-磺酰氨基)-2-苯基环丙烷羧酸(40毫克,0.094mmol)的乙醇(0.80mL,20v/w)悬浮液中逐滴加入亚硫酰氯(0.014mL,0.19mmol)。升温至室温后,将反应混合物在90℃搅拌8小时。将溶剂减压浓缩,并将水(2.0mL)加入到残余物中。将有机层用乙酸乙酯(4.0mL)萃取两次,用饱和碳酸氢钠水溶液∶饱和盐水=1∶1的混合溶液(2.0mL)洗涤,并用硫酸镁干燥。过滤后,蒸发出溶剂,得到标题化合物的粗产品(39mg,91%)淡棕色固体。

        1H-NMR(CDCl3,300MHz):0.61(t,J=7.5Hz,3H),2.14-2.28(m,2H),2.86(t,J=9.0Hz,1H),3.25-3.33(m,1H),3.39-3.47(m,1H),5.85(br,1H),7.13-7.24(m,4H),7.41-7.55(m,5H),7.67(dd,J=3.0,6.0Hz,2H),7.97(dd,J=3.0,6.0Hz,2H)

        d)(1S,2R)-1-[(4’-氯联苯-4-磺?;?乙氧羰基甲基氨基]-2-苯基环丙烷羧酸乙酯

        在氩气氛氛围下,在室温下,向在上述c)中获得的(1S,2R)-1-(4’-氯联苯-4-磺酰氨基)-2-苯基环丙烷羧酸乙酯(39毫克,0.086mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL,13v/w)溶液中依次加入乙酸溴乙酯(0.011mL,0.090mmol)和碳酸钾(14mg,0.10mmol),并将该混合物在60℃搅拌4小时。在室温下,向获得的反应溶液中加入水(1毫升)。将有机层用乙酸乙酯(2.0L)萃取,依次用水(2.0mL)和饱和盐水(0.50mL)洗涤,并用硫酸镁干燥。将残余物过滤,并蒸发出溶剂。将获得的粗产品用薄层硅胶色谱(氯仿∶乙酸乙酯=10∶1)纯化,得到标题化合物(38mg,产率82%)浅黄色油。

        1H-NMR(CDCl3,300MHz):0.73(t,J=7.5Hz,3H),1.33(t,J=4.5Hz,3H),1.98-2.18(m,1H),2.23-2.44(m,1H),2.88-3.77(m,2H),4.18-4.89(m,2H),7.04-7.34(m,5H),7.45(d,J=9.0Hz,2H),7.53(d,J=9.0Hz,2H),7.68(d,J=9.0Hz,2H),8.00(d,J=9.0Hz,2H)

        e)(1S,2R)-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-苯基环丙烷羧酸

        在氩气氛下,向在上述d)中获得的(1S,2R)-1-[(4’-氯联苯-4-磺?;?乙氧羰基甲基氨基]-2-苯基环丙烷羧酸乙酯(38毫克,0.070mmol)的四氢呋喃(0.40毫升,10v/w)溶液中依次加入甲醇(0.4毫升,10v/w)和4N氢氧化钠水溶液(0.40毫升,10v/w),并在90℃搅拌该混合物12小时。然后将有机溶剂减压浓缩,并将1N盐酸加入到残余物中,直至其pH值达到大约1。将有机层用乙酸乙酯(2.0mL)萃取两次,并浓缩,向获得的粗产品中逐渐加入二乙醚和己烷。通过过滤收集析出的晶体,并依次用二乙醚∶己烷=1∶2的混合溶液和水洗涤,减压干燥,得到标题化合物(26mg,淡棕色粉末,产率76%)。

        熔点191.0-196.6℃(分解)

        实施例1-30

        (1R*,2S*)-1-[羧甲基-(4’-氯-联苯-4-磺?;?-氨基]-2-(4-氰基-苯基)-环丙烷羧酸

        在氩气氛氛围下,向在制备实施例4-4中获得的(1R*,2S*)-1-[(4’-氯联苯-4-磺?;?-叔丁氧羰基甲基氨基]-2-(4-氰基-苯基)-环丙烷羧酸叔丁酯(20mg,0.040mmol)中加入三氟乙酸(0.50mL),并在室温下搅拌该混合物1小时。减压除去溶剂,然后将残余物与氯仿共沸,并溶于少量二乙醚中。加入己烷,并通过过滤收集析出的晶体,干燥得到标题化合物(7.0mg,产率34%)浅黄色粉末。

        实施例1-36

        (1R*,2S*)-1-[(4’-氯联苯-4-磺?;?羧基甲基氨基]-2-苯基环丙烷羧酸(步骤6-2)

        在氩气氛氛围下,向在制备实施例6-1中获得的(1R*,2S*)-1-[(4’-氯联苯-4-磺?;?-氨甲?;谆被鵠-2-苯基环丙烷羧酸甲酯(50mg,0.10mmol)的吡啶(0.5mL)溶液中加入碘化锂(67mg,0.50mmol),并在120℃搅拌该混合物12小时。将有机溶剂减压浓缩,并将残余物用乙酸乙酯(2.0mL)萃取,依次用1N盐酸水溶液(2.0mL)、水(1.0mL)和饱和氯化钠水溶液(0.50mL)洗涤,用硫酸镁干燥。过滤并除去溶剂之后,将甲醇加入到所获得的粗产品中。将析出的晶体过滤并真空干燥,得到标题化合物(31mg,产率67%)白色粉末。

        实施例1-64

        (1R*,2S*)-1-[(4’-氯联苯-4-磺?;?-(5-氧代-4,5-二氢[1.2.4]二唑-3-基甲基)-氨基]-2-苯基环丙烷羧酸(步骤6-2)

        向在制备实施例6-1-2中获得的(1R*,2S*)-1-[(4’-氯联苯-4-磺?;?-(5-氧代-4,5-二氢[1.2.4]二唑-3-基甲基)-氨基]-2-苯基环丙烷羧酸甲酯(0.12克,0.21mmol)的四氢呋喃(2.1mL)溶液中依次加入甲醇(2.1mL)、水(1.6mL)和4N氢氧化锂水溶液(0.53mL,2.1mmol)。然后将反应溶液在90℃回流14小时。使混合物冷却到室温,并减压浓缩。加入2N盐酸水溶液,直至pH值达到约2,通过过滤收集沉淀。将滤出的固体用硅胶色谱(氯仿∶甲醇=100∶0-7∶1)纯化之后,将己烷和氯仿加入到残余物中。通过过滤收集析出的晶体,真空干燥,得到标题化合物(64mg,产率57%)白色固体。

        熔点:168-172℃(分解)

        (实施例1-2至1-115)

        用和实施例1、1-30、1-36和1-64同样的方法,获得实施例1-2至1-29、1-31至1-35、1-37至1-63和1-65至1-115的化合物。

        实施例1至1-115的化合物的结构式见表1-1至1-23。

        实施例2

        (1R*,6S*)-2-[5-(4-氯苯基)-噻吩-2-磺?;鵠-6-苯基-4-氧杂-2-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸(步骤6-2)

        向在制备实施例5-2中获得的(1R*,6s*)-2-[5-(4-氯苯基)-噻吩-2-磺?;鵠-6-苯基-4-氧杂-2-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸甲酯(12毫克,0.025mmol)的异丙醇(0.24mL)溶液中依次加入二烷(0.24mL)和4N氢氧化钠水溶液(0.12mL),并将混合物在90℃搅拌24小时。补充4N氢氧化钠水溶液(0.12mL)、异丙醇(0.24mL)和二烷(0.24mL),并使该混合物在100℃回流12小时。使混合物冷却至室温,并用1N盐酸水溶液(0.96mL)酸化,用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用水洗涤,并用硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂后,将残余物用硅胶色谱(氯仿∶甲醇=100∶0-7∶1)纯化,得到标题化合物(2.0mg,产率17%)黄色粘性油。

        实施例2-2

        (1R*,5R*,6S*)-2-(4’-氯联苯-4-磺?;?-6-苯基-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-1-羧酸(步骤7-1)

        在氩气氛下,向通过文献(Tetrahedron?1989,45,6091-6100)中已知方法合成的(1R*,5R*,6S*)-6-苯基-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-1-羧酸盐酸盐(11毫克,0.047mmol)的水(0.30mL)溶液中依次加入二烷(0.30mL)、4-氯联苯磺酰氯(14mg,0.049mmol)、三乙胺(23μL,0.17mmol)和N,N-二甲基氨基吡啶(1.0mg,0.0080mmol)。在室温下搅拌12小时之后,加入1N盐酸水溶液,直至pH值达到约1。将有机层用乙酸乙酯(1.0mL)萃取两次,用饱和氯化钠水溶液洗涤并浓缩。将获得的粗产品用薄层硅胶色谱(氯仿∶甲醇=15∶1)纯化,得到标题化合物(8.0mg,产率38%)白色非晶形式。

        (实施例2-2至2-27)

        用和实施例2与2-2同样的方法,获得实施例2-3至2-27的化合物。

        实施例2至2-27的化合物的结构式见表2-1至2-6。

        表1-1

        表1-2

        表1-3

        表1-4

        表1-5

        表1-6

        表1-7

        表1-8

        表1-9

        表1-10

        表1-11

        表1-12

        表1-13

        表1-14

        表1-15

        表1-16

        表1-17

        表1-18

        表1-19

        表1-20

        表1-21

        表1-22

        表1-23

        表2-1

        表2-2

        表2-3

        表2-4

        表2-5

        表2-6

        如下所示为本发明化合物对于蛋白聚糖酶-1抑制活性、基质金属蛋白酶-1(MMP-1)抑制活性和MMP-13抑制活性的实验结果。

        (药理学试验)

        实验例1:蛋白聚糖酶-1抑制作用

        使用粒子分析确定蛋白聚糖酶活性。

        用Tris-HCl缓冲液稀释酶和底物,并用二甲基亚砜(DMSO)稀释试验化合物。

        将试验化合物和酶加入到96孔板中,并加入含有蛋白聚糖的聚丙烯酰胺粒子作为底物,将混合物在37℃培养15小时。

        培养之后,将上清液转移到另一个板,并与1,9-二甲基亚甲基蓝混合。测量595nm的吸光率,以测量释放到反应上清液中的糖胺聚糖(GAG)量。鲸软骨素硫酸盐用作GAG标准?;谖廾缚缀臀抟种萍量椎闹?,计算每个孔中化合物的抑制活性(%)。将化合物的抑制活性表示为IC50(μM)。

        实验例2:MMP-1抑制作用

        对于MMP-1分析,使用调整为96孔板格式的I型胶原活性测量试剂盒(YAGAI?YU-72013)。

        试剂盒的原理是基于胶原蛋白被MMP-1酶切后变得溶于甲醇的性能。

        用Tris-HCl缓冲液稀释酶和底物,并用二甲基亚砜(DMSO)稀释试验化合物。

        将酶和试验化合物加入96-孔板中,并将荧光素异硫氰酸盐(FITC)-标记的I型胶原作为底物加入,并在37℃培养混合物3小时。

        通过加入含有乙醇的Tris-HCl缓冲液终止反应。离心后,将含有变性底物的上清液转移到另一96-孔板中。通过测量每个孔的FITC荧光强度(激发波长485nm,发射波长530nm)确定MMP-1的胶原蛋白酶活性?;谖廾缚缀臀抟种萍量椎闹?,计算每个孔中化合物的抑制活性(%)?;衔锏囊种苹钚员硎疚狪C50(μM)。

        实验例3

        使用MMP-13特异性的荧光底物和淬灭剂,测试化合物对MMP-13的抑制活性。

        酶和底物用Tris-HCl缓冲液稀释,试验化合物用二甲基亚砜(DMSO)稀释。

        将试验化合物和酶(重组人MMP-13:R&D?systems,511-MM)加入至96-孔板中。通过向板中加入合成底物引发反应(7-MCA-Pro-CHA-Gly-NVal-His-Ala-DPA:酶体系产物,Met-06)。在25℃培养1小时之后,通过加入含乙酸的反应终止溶液终止反应。测量每个孔的荧光强度(激发:325nm,发射:405nm)并基于无酶孔和无抑制剂孔的值计算每个孔中化合物的MMP-13抑制活性(%)?;衔锏囊种苹钚员硎疚狪C50(μM)。

        上述实验例1~3的结果如表3-1到3-3所示。在表中+表示小于1μM,++表示小于0.1μM,-表示不小于1μM,--表示不小于10μM,空栏表示“未试验”。

        表3-1??实施例??实验例1??IC50AG1??实验例2??IC50MMP1??实验例3??IC50MMP13??1-2??++??--??1-3??+??--??1-4??+??--??1-5??+??--??1-7??+??--??1-9??+??--??1-10??++??--??1-11??+??--??1-12??+??--??1-13??+??--??1-15??+??--??1-17??+??--??1-18??+??--??1-19??+??--??1-20??+??--??1-21??+??--??1-22??+??--??1-23??+??--??1-24??+??--??1-25??++??--??1-26??+??--??1-27??++??--

        ??1-28??+--??1-29??+--??1-30??+--??1-31??++--??1-32??+--??1-33??+--??1-34??++--??1-35??+--??1-36??+--??1-37??+--??1-38??+--??1-39??++--??1-40??++--??1-41??++--??1-42??++--??1-43??+--??1-44??++--??1-45??+--??1-46??+--??1-47??++--??1-48??++--??1-50??+--??1-51??++--??1-52??+--

        表3-2??实施例??实验例1??IC50AG1??实验例2??IC50MMP1??实验例3??IC50MMP13??1-53??+??--??1-55??+??--??1-56??+??--??1-60??+??--??1-61??+??--??1-62??+??--??1-63??+??--??1-64??++??--??1-66??++??--??1-67??++??--??1-68??+??--??1-69??+??--??1-70??+??--??1-71??+??--??1-72??++??--

        ??1-73??+--??1-77??+--??1-78??+--??1-79??++--??1-81??+--??1-82??+--??1-83??++--??1-84??+--??1-85??+--??1-86??++--??1-88??++--??1-89??+--??1-90??+--??1-91??+--??1-93??+--??1-95??++--??1-96??+--??1-99??++--??1-100??+--??1-101??+--??1-102??++--??1-103??++--??1-104??++--??1-106??+--??1-107??+--??1-108??+--??1-109??++--??1-110??+--??1-112??+--??1-113??++--??1-114??+--??1-115??+--

        表3-3??实施例??实验例1??IC50AG1??实验例2??IC50MMP1??实验例3??IC50MMP13??2-01??-??--??-??2-02??-??--??2-03??-??--??--??2-04??-??--??-??2-05??+??--??-??2-06??-??--??--??2-07??-??--??--??2-08??++??--??--

        ??2-09??++--??-??2-10??+--??--??2-11??---??--??2-12??---??-??2-13??+--??-??2-14??---??2-15??---??-??2-16??---??-??2-17??---??-??2-18??---??+??2-19??---??+??2-20??---??-??2-21??---??-??2-22??---??-??2-23??---??-??2-24??---??--??2-25??---??-??2-26??---??-??2-27??---??-

        上面结果描述的本发明化合物(1),与MMP-1的活性相比较,具有优良的蛋白聚糖酶抑制活性和MMP-13抑制活性、和对蛋白聚糖酶的高选择性。

        工业实用性

        本发明提供了对蛋白聚糖酶介导的疾病用作预防或治疗试剂的化合物,所述疾病例如骨关节炎(OA),类风湿性关节炎(RA),关节损伤,反应性关节炎,癌症,哮喘,变态反应,慢性肺气肿,肺纤维症,急性呼吸窘迫(ARDS),肺部感染,间质性肺炎,骨吸收紊乱等。

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    本文标题:N-取代的N-磺酰氨基环丙烷化合物和其药学应用.pdf
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