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    取代
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    摘要
    申请专利号:

    CN200480041357.9

    申请日:

    2004.12.08

    公开号:

    CN1913898A

    公开日:

    2007.02.14

    当前法律状态:

    授权

    有效性:

    有权

    法律详情: 授权|||实质审查的生效|||公开
    IPC分类号: A61K31/496(2006.01); C07D403/06(2006.01) 主分类号: A61K31/496
    申请人: 凯莫森特里克斯股份有限公司;
    发明人: A·M·K·朋内尔; J·B·阿根; J·J·K·莱特; S·森; B·E·麦克马斯特; D·J·戴拉吉; 陈伟; 张朋烈
    地址: 美国加利福尼亚州
    优先权: 2003.12.09 US 10/732,897; 2004.11.01 US 10/979,882
    专利代理机构: 上海专利商标事务所有限公司 代理人: 沙永生
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    法律状态
    申请(专利)号:

    CN200480041357.9

    授权公告号:

    100542534||||||

    法律状态公告日:

    2009.09.23|||2007.04.11|||2007.02.14

    法律状态类型:

    授权|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    提供了作为CCR1受体强拮抗剂的化合物,该化合物具有体内的抗炎症活性。该化合物通常是芳基哌嗪衍生物并可用于药物组合物,用于治疗CCR1-介导的疾病的方法,以及在鉴定竞争性CCR1拮抗剂的试验中作为对照。

    权利要求书

    1: 一种具有下式的化合物,或其药学上可接受的盐或N-氧化物: 式中, 下标n代表1-2的整数; 下标m代表0-10的整数; 各R 1 是独立地选自下列的取代基:C 1-8 烷基、C 1-8 卤代烷基、C 3-6 环烷基、 C 2-8 烯基和C 2-8 炔基、-COR a 、-CO 2 R a 、-CONR a R b 、-NR a COR b 、-SO 2 R a 、-X 1 COR a 、-X 1 CO 2 R a 、 -X 1 CONR a R b 、-X 1 NR a COR b 、-X 1 SO 2 R a 、-X 1 SO 2 NR a R b 、-X 1 NR a R b 、-X 1 OR a ,其中X 1 选自C 1-4 亚 烷基、C 2-4 亚烯基和C 2-4 亚炔基,R a 和R b 各自独立地选自:氢、C 1-8 烷基、C 1-8 卤代 烷基、C 3-6 环烷基和芳基-C 1-4 烷基,或者任选当R a 和R b 连接在同一氮原子上时,它 们与该氮原子结合形成具有0-2个另外的杂原子作为环原子的五元或六元环,其 中,各R 1 取代基的脂族部分任选被以下的1-3个基团取代:-OH、-OR m 、 -OC(O)NHR m 、-OC(O)N(R m ) 2 、-SH、-SR m 、-S(O)R m 、-S(O) 2 R m 、-SO 2 NH 2 、 -S(O) 2 NHR m 、-S(O) 2 N(R m ) 2 、-NHS(O) 2 R m 、-NR m S(O) 2 R m 、-C(O)NH 2 、-C(O)NHR m 、 -C(O)N(R m ) 2 、-C(O)R m 、-NHC(O)R m 、-NR m C(O)R m 、-NHC(O)NH 2 、-NR m C(O)NH 2 、 -NR m C(O)NHR m 、-NHC(O)NHR m 、-NR m C(O)N(R m ) 2 、-NHC(O)N(R m ) 2 、-CO 2 H、-CO 2 R m 、 -NHCO 2 R m 、-NR m CO 2 R m 、-CN、-NO 2 、-NH 2 、-NHR m 、-N(R m ) 2 、-NR m S(O)NH 2 和 -NR m S(O) 2 NHR m ,其中,各R m 独立地为未取代的C 1-6 烷基; Ar 1 选自:苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、 喹喔啉基和嘌呤基,它们各自任选被1-5个R 2 取代基取代,所述R 2 独立地选自:卤 素、-OR c 、-OC(O)R c 、-NR c R d 、-SR c 、-R e 、-CN、-NO 2 、-CO 2 R c 、-CONR c R d 、-C(O)R c 、 -OC(O)NR c R d 、-NR d C(O)R c 、-NR d C(O) 2 R e 、-NR c -C(O)NR c R d 、-NH-C(NH 2 )=NH、 -NR e C(NH 2 )=NH、-NH-C(NH 2 )=NR e 、-NH-C(NHR e )=NH、-NR e C(NHR e )=NH、 -NR e C(NH 2 )=NR e 、-NH-C(NHR e )=NR e 、-NH-C(NR e R e )=NH、-S(O)R e 、-S(O) 2 R e 、-NR c S(O) 2 R e 、 -S(O) 2 NR c R d 、-N 3 、-C(NOR c )R d 、-C(NR c W)=NW、-N(W)C(R c )=NW、-NR c C(S)NR c R d 、 -X 2 C(NOR c )R d 、-X 2 C(NR c W)=NW、-X 2 N(W)C(R c )=NW、-X 2 NR c C(S)NR c R d 、-X 2 OR c 、 -O-X 2 OR c 、-X 2 OC(O)R c 、-X 2 NR c R d 、-O-X 2 NR c R d 、-X 2 SR c 、-X 2 CN、-X 2 NO 2 、-X 2 CO 2 R c 、 -O-X 2 CO 2 R c 、-X 2 CONR c R d 、-O-X 2 CONR c R d 、-X 2 C(O)R c 、-X 2 OC(O)NR c R d 、-X 2 NR d C(O)R c 、 -X 2 NR d C(O) 2 R e 、-X 2 NR c C(O)NR c R d 、-X 2 NH-C(NH 2 )=NH、-X 2 NR e C(NH 2 )=NH、 -X 2 NH-C(NH 2 )=NR e 、-X 2 NH-C(NHR e )=NH、-X 2 S(O)R e 、-X 2 S(O) 2 R e 、-X 2 NR c S(O) 2 R e 、 -X 2 S(O) 2 NR c R d 、-X 2 N 3 、-NR d -X 2 OR c 、-NR d -X 2 NR c R d 、-NR d -X 2 CO 2 R c 和 -NR d -X 2 CONR c R d ,其中W选自R c 、-CN、-CO 2 R e 和-NO 2 ,其中X 2 选自C 1-4 亚烷基、 C 2-4 亚烯基和C 2-4 亚炔基,R c 和R d 各自独立地选自氢、C 1-8 烷基、C 1-8 卤代烷基、C 3-6 环 烷基、C 2-8 烯基、C 2-8 炔基、芳基、杂芳基、芳基-C 1-4 烷基和芳氧基-C 1-4 烷基,或者 任选当R c 和R d 连接在同一氮原子上时,它们与该氮原子结合形成具有0-2个另外 的杂原子作为环原子的五元或六元环;各R e 独立地选自C 1-8 烷基、C 1-8 卤代烷基、 C 3-6 环烷基、C 2-8 烯基、C 2-8 炔基、芳基、杂芳基、芳基-C 1-4 烷基和芳氧基-C 1-4 烷基, R c 、R d 和R e 各自还任选被1-3个选自以下的基团取代:-OH、-OR n 、-OC(O)NHR n 、 -OC(O)N(R n ) 2 、-SH、-SR n 、-S(O)R n 、-S(O) 2 R n 、-SO 2 NH 2 、-S(O) 2 NHR n 、 -S(O) 2 N(R n ) 2 、-NHS(O) 2 R n 、-NR n S(O) 2 R n 、-C(O)NH 2 、-C(O)NHR n 、-C(O)N(R n ) 2 、 -C(O)R n 、-NHC(O)R n 、-NR n C(O)R n 、-NHC(O)NH 2 、-NR n C(O)NH 2 、-NR n C(O)NHR n 、 -NHC(O)NHR n 、-NR n C(O)N(R n ) 2 、-NHC(O)N(R n ) 2 、-CO 2 H、-CO 2 R n 、-NHCO 2 R n 、 -NR n CO 2 R n 、-CN、-NO 2 、-NH 2 、-NHR n 、-N(R n ) 2 、-NR n S(O)NH 2 和-NR n S(O) 2 NHR n , 其中各R n 独立地是未取代的C 1-6 烷基; HAr是杂芳基,选自吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、_唑基、异_唑基、 _二唑基、_噻二唑基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基和 苯并三唑基,它们各自被1-5个R 3 取代基取代,所述R 3 取代基独立地选自:卤素、 -OR f 、-OC(O)R f 、-NR f R g 、-SR f 、-R h 、-CN、-NO 2 、-CO 2 R f 、-CONR f R g 、-C(O)R f 、 -OC(O)NR f R g 、-NR g C(O)R f 、-NR g C(O) 2 R h 、-NR f -C(O)NR f R g 、-NH-C(NH 2 )=NH、 -NR h C(NH 2 )=NH、-NH-C(NH 2 )=NR h 、-NH-C(NHR h )=NH、-NR h C(NHR h )=NH、 -NR h C(NH 2 )=NR h 、-NH-C(NHR h )=NR h 、-NH-C(NR h R h )=NH、-S(O)R h 、-S(O) 2 R h 、-NR f S(O) 2 R h 、 -S(O) 2 NR f R g 、-NR f S(O) 2 NR f R g 、-N 3 、-C(NOR f )R g 、-C(NR f W a )=NW a 、-N(W a )C(R f )=NW a 、 -X 3 C(NOR f )R g 、-X 3 C(NR f W a )=NW a 、-X 3 N(W a )C(R f )=NW a 、-NR f C(S)NR f R g 、 -X 3 NR f C(S)NR f R g 、-X 3 OR f 、-X 3 OC(O)R f 、-X 3 NR f R g 、-X 3 SR f 、-X 3 CN、-X 3 NO 2 、-X 3 CO 2 R f 、 -X 3 CONR f R g 、-X 3 C(O)R f 、-X 3 OC(O)NR f R g 、-X 3 NR g C(O)R f 、-X 3 NR g C(O) 2 R h 、 -X 3 NR f -C(O)NR f R g 、-X 3 NH-C(NH 2 )=NH、-X 3 NR h C(NH 2 )=NH、-X 3 NH-C(NH 2 )=NR h 、 -X 3 NH-C(NHR h )=NH、-X 3 S(O)R h 、-X 3 S(O) 2 R h 、-X 3 NR f S(O) 2 R h 、-X 3 S(O) 2 NR f R g 、-Y、 -SO 2 Y、-C(O)Y、-X 3 Y、-X 3 N 3 、-O-X 3 OR f 、-O-X 3 NR f R g 、-O-X 3 CO 2 R f 、 -O-X 3 CONR f R g 、-NR g -X 3 OR f 、-NR g -X 3 NR f R g 、-NR g -X 3 CO 2 R f 和-NR g -X 3 CONR f R g , 其中,W a 选自R f 、-CN、-CO 2 R h 和-NO 2 ,其中,Y是5-10元芳基、杂芳基或杂环, 任选被1-3个选自以下的基团取代:卤素、-OR f 、-NR f R g 、-R h 、-SR f 、-CN、-NO 2 、 -CO 2 R f 、-CONR f R g 、-C(O)R f 、-NR g C(O)R f 、-S(O)R h 、-S(O) 2 R h 、-NR f S(O) 2 R h 、-S(O) 2 NR f R g 、 -C(NOR f )R g 、-C(NR f W a )=NW a 、-N(W a )C(R f )=NW a 、-X 3 C(NOR f )R g 、-X 3 C(NR f W a )=NW a 、 -X 3 N(W a )C(R f )=NW a 、-X 3 OR f 、-X 3 NR f R g 、-X 3 NR f S(O) 2 R h 和-X 3 S(O) 2 NR f R g ,其中,各 X 3 独立地选自C 1-4 亚烷基、C 2-4 亚烯基和C 2-4 亚炔基,R f 和R g 各自独立地选自氢、C 1-8 烷基、C 1-8 卤代烷基、C 3-6 环烷基、C 2-8 烯基、C 2-8 炔基、芳基、杂芳基、芳基-C 1-4 烷 基和芳氧基-C 1-4 烷基,或当它们与同一个氮原子相连时与该氮原子结合,形成有 0-2个另外的杂原子作为环原子的5元或6元环,各R h 独立地选自C 1-8 烷基、C 1-8 卤代烷基、C 3-6 环烷基、C 2-8 烯基、C 2-8 炔基、芳基、杂芳基、芳基-C 1-4 烷基和芳氧 基-C 1-4 烷基,其中R f 、R g 和R h 的脂族部分任选还被1-3个选自以下的取代基取代: -OH、-OR o 、-OC(O)NHR o 、-OC(O)N(R o ) 2 、-SH、-SR o 、-S(O)R o 、-S(O) 2 R o 、 -SO 2 NH 2 、-S(O) 2 NHR o 、-S(O) 2 N(R o ) 2 、-NHS(O) 2 R o 、-NR o S(O) 2 R o 、-C(O)NH 2 、 -C(O)NHR o 、-C(O)N(R o ) 2 、-C(O)R o 、-NHC(O)R o 、-NR o C(O)R o 、-NHC(O)NH 2 、 -NR o C(O)NH 2 、-NR o C(O)NHR o 、-NHC(O)NHR o 、-NR o C(O)N(R o ) 2 、-NHC(O)N(R o ) 2 、 -CO 2 H、-CO 2 R o 、-NHCO 2 R o 、-NR o CO 2 R o 、-CN、-NO 2 、-NH 2 、-NHR o 、-N(R o ) 2 、 -NR o S(O)NH 2 和-NR o S(O) 2 NHR o ,其中各R o 独立地是未取代的C 1-6 烷基; L 1 是含有1-3个选自C,N,O和S的主链原子的连接基,且可任选被1-3个选 自以下的取代基取代:卤素、苯基、-OR i 、-OC(O)R i 、-NR i R j 、-SR i 、-R、-CN、-NO 2 、 -CO 2 R i 、-CONR i R j 、-C(O)R i 、-OC(O)NR i R j 、-NR j C(O)R i 、-NR j C(O) 2 R k 、-X 4 OR i 、-X 4 OC(O)R i 、 -X 4 NR i R j 、-X 4 SR i 、-X 4 CN、-X 4 NO 2 、-X 4 CO 2 R i 、-X 4 CONR i R j 、-X 4 C(O)R i 、-X 4 OC(O)NR i R j 、 -X 4 NR j C(O)R i 和-X 4 NR j C(O) 2 R k ,其中X 4 选自C 1-4 亚烷基、C 2-4 亚烯基和C 2-4 亚炔基,R i 和R j 各自独立地选自:氢、C 1-8 烷基、C 1-8 卤代烷基、C 3-6 环烷基、C 2-8 烯基、C 2-8 炔 基、芳基、杂芳基、芳基-C 1-4 烷基、芳氧基-C 1-4 烷基,各R k 独立地选自C 1-8 烷基、 C 1-8 卤代烷基、C 3-6 环烷基、C 2-8 烯基、C 2-8 炔基、芳基、杂芳基、芳基-C 1-4 烷基和芳 氧基-C 1-4 烷基; 前提是,所述化合物不是CAS?Reg.No.492422-98-7,1-[[4-溴-5-甲基-3-(三 氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙?;鵠-4-(5-氯-2-甲基苯基)-哌嗪;CAS Reg.No.351986-92-0,1-[[4-氯-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰 基]-4-(4-氟苯基)-哌嗪;CAS?Reg.No.356039-23-1,1-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H- 吡唑-1-基)乙?;鵠-4-(4-氟苯基)-哌嗪;1-(2-{4-硝基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1- 基}丙?;?-4-苯基哌嗪;2-(2,4-二硝基-咪唑-1-基)-1-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1- 基]-乙酮;2-(2,4-二硝基-咪唑-1-基)-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙酮;2-(4-硝基- 咪唑-1-基)-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙酮和CAS?Reg.No.492992-15-1,3-[3-氟 -4-[4-[(1-吡唑基)乙?;鵠哌嗪-1-基]苯基]-5-[[(异_唑-3-基)氨基]甲基]异_ 唑。
    2: 如权利要求1所述的化合物,其特征在于,Ar 1 选自: (i)苯基,被1-5个R 2 基团取代; (ii)吡啶基,被1-4个R 2 基团取代;和 (iii)嘧啶基,被1-3个R 2 基团取代; (iv)吡嗪基,被1-3个R 2 基团取代;和 (v)哒嗪基,被1-3个R 2 基团取代; 其中,各R 2 独立地选自:卤素、-OR c 、-OC(O)R c 、-NR c R d 、-SR c 、-R e 、-CN、 -NO 2 、-CO 2 R c 、-CONR c R d 、-C(O)R c 、-OC(O)NR c R d 、-NR d C(O)R c 、-NR d C(O) 2 R e 、 -NR c -C(O)NR c R d 、-C(NOR c )R d 、-C(NR c W)=NW、-N(W)C(R c )=NW、-S(O)R e 、-S(O) 2 R e 、 -NR c S(O) 2 R e 、-S(O) 2 NR c R d 和-N 3 。
    3: 如权利要求1所述的化合物,其特征在于,Ar 1 选自: (i)苯基,被1-5个R 2 基团取代; (ii)吡啶基,被1-4个R 2 基团取代;和 (iii)嘧啶基,被1-3个R 2 基团取代; (iv)吡嗪基,被1-3个R 2 基团取代; (v)哒嗪基,被1-3个R 2 基团取代; 其中,各R 2 独立地选自:卤素、-X 2 OR c 、-O-X 2 OR c 、-X 2 OC(O)R c 、-X 2 NR c R d 、 -O-X 2 NR c R d 、-X 2 SR c 、-X 2 CN、-X 2 NO 2 、-X 2 CO 2 R c 、-O-X 2 CO 2 R c 、-X 2 CONR c R d 、 -O-X 2 CONR c R d 、-X 2 C(O)R c 、-X 2 OC(O)NR c R d 、-X 2 NR d C(O)R c 、-X 2 NR d C(O) 2 R e 、 -X 2 NR c C(O)NR c R d 、-X 2 NH-C(NH 2 )=NH、-X 2 NR e C(NH 2 )=NH、-X 2 NH-C(NH 2 )=NR e 、 -X 2 NH-C(NHR e )=NH、-X 2 C(NOR c )R d 、-X 2 C(NR c W)=NW、-X 2 N(W)C(R c )=NW、-X 2 S(O)R e 、 -X 2 S(O) 2 R e 、-X 2 NR c S(O) 2 R e 、-X 2 S(O) 2 NR c R d 和-X 2 N 3 。
    4: 如权利要求1所述的化合物,其特征在于,Ar 1 是被1-3个R 2 基团取代的苯 基。
    5: 如权利要求4所述的化合物,其特征在于,L 1 是-CH 2 -,并任选被苯基、 -R k 、-X 4 OR i 、-X 4 OC(O)R i 、-X 4 NR i R j 、-X 4 SR i 、-X 4 CN或-X 4 NO 2 取代。
    6: 如权利要求5所述的化合物,其特征在于,HAr选自吡唑基和三唑基,它们 可任选被1-3个R 3 基团取代,所述R 3 基团独立地选自:卤素、-OR f 、-OC(O)R f 、 -NR f R g 、-SR f 、-R h 、-CN、-NO 2 、-CO 2 R f 、-CONR f R g 、-C(O)R f 、-OC(O)NR f R g 、-NR g C(O)R f 、 -NR g C(O) 2 R h 、-NR f -C(O)NR f R g 、-NH-C(NH 2 )=NH、-NR h C(NH 2 )=NH、-NH-C(NH 2 )=NR h 、 -NH-C(NHR h )=NH、-S(O)R h 、-S(O) 2 R h 、-NR f S(O) 2 R h 、-S(O) 2 NR f R g 、-NR f S(O) 2 R h 、 -NR f S(O) 2 NR f R g 、-N 3 、-X 3 OR f 、-X 3 OC(O)R f 、-X 3 NR f R g 、-X 3 SR f 、-X 3 CN、-X 3 NO 2 、-X 3 CO 2 R f 、 -X 3 CONR f R g 、-X 3 C(O)R f 、-X 3 OC(O)NR f R g 、-X 3 NR g C(O)R f 、-X 3 NR g C(O) 2 R h 、 -X 3 NR f -C(O)NR f R g 、-X 3 NH-C(NH 2 )=NH、-X 3 NR h C(NH 2 )=NH、-X 3 NH-C(NH 2 )=NR h 、 -X 3 NH-C(NHR h )=NH、-X 3 S(O)R h 、-X 3 S(O) 2 R h 、-X 3 NR f S(O) 2 R h 、-X 3 S(O) 2 NR f R g 、-Y、 -X 3 Y和-X 3 N 3 ,其中Y是5-1O元的芳基、杂芳基或杂环,任选被1-3个选自以下 的取代基取代:卤素、-OR f 、-NR f R g 、-R h 、-SR f 、-CN、-NO 2 、-CO 2 R f 、-CONR f R g 、 -C(O)R f 、-NR g C(O)R f 、-S(O)R h 、-S(O) 2 R h 、-NR f S(O) 2 R h 、-S(O) 2 NR f R g 、-X 3 OR f 、-X 3 NR f R g 、 -X 3 NR f S(O) 2 R h 和-X 3 S(O) 2 NR f R g ,其中各X 3 独立地选自C 1-4 亚烷基、C 2-4 亚烯基和C 2-4 亚 炔基,R f 和R g 各自独立地选自:氢、C 1-8 烷基、C 1-8 卤代烷基、C 3-6 环烷基、C 2-8 烯 基、C 2-8 炔基、芳基、杂芳基、芳基-C 1-4 烷基和芳氧基-C 1-4 烷基,或当它们与同一 个氮原子相连时与该氮原子结合,形成有0-2个另外的杂原子作为环原子的5元或 6元环,各R h 独立地选自C 1-8 烷基、C 1-8 卤代烷基、C 3-6 环烷基、C 2-8 烯基、C 2-8 炔基、 芳基、杂芳基、芳基-C 1-4 烷基和芳氧基-C 1-4 烷基,R f 、R g 和R h 的各脂族部分还任选 被1-3个选自以下的基团取代:-OH、-OR o 、-OC(O)NHR o 、-OC(O)N(R o ) 2 、-SH、 -SR o 、-S(O)R o 、-S(O) 2 R o 、-SO 2 NH 2 、-S(O) 2 NHR o 、-S(O) 2 N(R o ) 2 、-NHS(O) 2 R o 、 -NR o S(O) 2 R o 、-C(O)NH 2 、-C(O)NHR o 、-C(O)N(R o ) 2 、-C(O)R o 、-NHC(O)R o 、 -NR o C(O)R o 、-NHC(O)NH 2 、-NR o C(O)NH 2 、-NR o C(O)NHR o 、-NHC(O)NHR o 、 -NR o C(O)N(R o ) 2 、-NHC(O)N(R o ) 2 、-CO 2 H、-CO 2 R o 、-NHCO 2 R o 、-NR o CO 2 R o 、-CN、 -NO 2 、-NH 2 、-NHR o 、-N(R o ) 2 、-NR o S(O)NH 2 和-NR o S(O) 2 NHR o ,其中R o 是未取代 的C 1-6 烷基。
    7: 如权利要求6所述的化合物,其特征在于,n为1,m为0-2,Ar 1 是被1-3 个R 2 基团取代的苯基,HAr是被3个R 3 基团取代的吡唑基,L 1 是-CH 2 -。
    8: 如权利要求7所述的化合物,其特征在于,所述Ar 1 选自图1A至1G中的取 代苯基部分。
    9: 如权利要求7所述的化合物,其特征在于,所述HAr选自图2A至2Z、2AA 至2HH和图3中的取代的吡唑基。
    10: 如权利要求8所述的化合物,其特征在于,所述R 3 基团之一选自-Y和 -X 3 -Y,其中的Y选自苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、pyridizinyl、 吡唑基、咪唑基、噻唑基、_唑基、异_唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基和_二 唑基,它们任选被1-3个独立选自以下的取代基取代:卤素、-OR f 、-NR f R g 、 -COR f 、-CO 2 R f 、-CONR f R g 、-NO 2 、-R h 、-CN、-X 3 -OR f 、-X 3 -NR f R g 和 -X 3 -NR f S(O) 2 R h ,其中R f 和R g 各自独立地选自H、C 1-8 烷基、C 3-6 环烷基和C 1-8 卤代 烷基,各R h 独立地选自C 1-8 烷基、C 3-3 环烷基和C 1-8 卤代烷基。
    11: 如权利要求10所述的化合物,其特征在于,Y选自苯基和噻吩基,它们各 自任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-OR f 、-NR f R g 、-COR f 、 -CO 2 R f 、-CONR f R g 、-NO 2 、-R h 、-CN、-X 3 -OR f 、-X 3 -NR f R g 和-X 3 -NR f S(O) 2 R h , 其中R f 和R g 各自独立地选自H、C 1-8 烷基、C 3-6 环烷基和C 1-8 卤代烷基,各R h 独立地 选自C 1-8 烷基、C 3-6 环烷基和C 1-8 卤代烷基。
    12: 如权利要求1所述的化合物,所述化合物具有下式,或其药学上可接受的 盐或N-氧化物: 式中,R 1a 、R 1b 、R 1c 、R 1d 、R 1e 、R 1f 、R 1g 和R 1h 各自代表选自以下的基团:H、C 1-8 烷 基、C 1-8 卤代烷基、C 3-6 环烷基、C 2-8 烯基、C 2-8 炔基、-COR a 、-CO 2 R a 、-CONR a R b 、 -NR a COR b 、-SO 2 R a 、-X 1 COR a 、-X 1 CO 2 R a 、-X 1 CONR a R b 、-X 1 NR a COR b 、-X 1 SO 2 R a 、 -X 1 SO 2 NR a R b 、-X 1 NR a R b 、-X 1 OR a ,其中X 1 是选自C 1-4 亚烷基、C 2-4 亚烯基和C 2-4 亚 炔基,R a 和R b 各自独立地选自氢、C 1-8 烷基、C 1-8 卤代烷基、C 3-6 环烷基和芳基-C 1-4 烷基,或者任选当R a 和R b 连接在同一氮原子上时,它们与该氮原子结合形成具有 0-2个另外的杂原子作为环原子的五元或六元环,所述各R 1 取代基的脂族部分任选 被1-3个选自以下的基团取代:-OH、-OR m 、-OC(O)NHR m 、-OC(O)N(R m ) 2 、-SH、 -SR m 、-S(O)R m 、-S(O) 2 R m 、-SO 2 NH 2 、-S(O) 2 NHR m 、-S(O) 2 N(R m ) 2 、-NHS(O) 2 R m 、 -NR m S(O) 2 R m 、-C(O)NH 2 、-C(O)NHR m 、-C(O)N(R m ) 2 、-C(O)R m 、-NHC(O)R m 、 -NR m C(O)R m 、-NHC(O)NH 2 、-NR m C(O)NH 2 、-NR m C(O)NHR m 、-NHC(O)NHR m 、 -NR m C(O)N(R m ) 2 、-NHC(O)N(R m ) 2 、-CO 2 H、-CO 2 R m 、-NHCO 2 R m 、-NR m CO 2 R m 、-CN、 -NO 2 、-NH 2 、-NHR m 、-N(R m ) 2 、-NR m S(O)NH 2 和-NR m S(O) 2 NHR m ,其中各R m 独立地 是未取代的C 1-6 烷基;Ar 1 是被1-5个R 2 基团取代的苯基;HAr是被1-3个R 3 基团 取代的吡唑基。
    13: 如权利要求12所述的化合物,其特征在于,L 1 是-CH 2 -。
    14: 如权利要求13所述的化合物,其特征在于,所述HAr选自图2A至2Z、2AA 至2HH和图3中的取代的吡唑基。
    15: 如权利要求14所述的化合物,其特征在于,Ar 1 是被1-3个独立选择的R 2 取代基取代的苯基。
    16: 如权利要求15所述的化合物,其特征在于,所述Ar 1 选自图1A至1G中的 取代的苯基部分。
    17: 如权利要求16所述的化合物,其特征在于,R 1a 至R 1h 不超过两个不是H。
    18: 如权利要求1所述的化合物,所述化合物具有下式: 式中,下标m是0-2的整数; 各R 1 0选自-CO 2 H、C 1-4 烷基和C 1-4 卤代烷基,其中的脂族部分任选被以下基团取 代:-OH、-OR m 、-OC(O)NHR m 、-OC(O)N(R m ) 2 、-SH、-SR m 、-S(O)R m 、-S(O) 2 R m 、 -SO 2 NH 2 、-S(O) 2 NHR m 、-S(O) 2 N(R m ) 2 、-NHS(O) 2 R m 、-NR m S(O) 2 R m 、-C(O)NH 2 、 -C(O)NHR m 、-C(O)N(R m ) 2 、-C(O)R m 、-NHC(O)R m 、-NR m C(O)R m 、-NHC(O)NH 2 、 -NR m C(O)NH 2 、-N m C(O)NHR m 、-NHC(O)NHR m 、-NR m C(O)N(R m ) 2 、-NHC(O)N(R m ) 2 、 -CO 2 H、-CO 2 R m 、-NHCO 2 R m 、-NR m CO 2 R m 、-CN、-NO 2 、-NH 2 、-NHR m 、-N(R m ) 2 、 -NR m S(O)NH 2 和-NR m S(O) 2 NHR m ,其中各R m 独立地是未取代的C 1-6 烷基; R 2a 、R 2b 、R 2c 、R 2d 和R 2e 各自独立地选自:氢、卤素、-OR c 、-OC(O)R c 、-NR c R d 、 -SR c 、-R e 、-CN、-NO 2 、-CO 2 R c 、-CONR c R d 、-C(O)R c 、-OC(O)NR c R d 、-NR d C(O)R c 、 -NR d C(O) 2 R e 、-NR c -C(O)NR c R d 、-NH-C(NH 2 )=NH、-NR e C(NH 2 )=NH、-NH-C(NH 2 )=NR e 、 -NH-C(NHR e )=NH、-S(O)R e 、-S(O) 2 R e 、-NR c S(O) 2 R e 、-S(O) 2 NR c R d 、-N 3 、-C(NOR c )R d 、 -C(NR c W)=NW、-N(W)C(R c )=NW、-NR c C(S)NR c R d 、-X 2 C(NOR c )R d 、-X 2 C(NR c W)=NW、 -X 2 N(W)C(R c )=NW、-X 2 NR c C(S)NR c R d 、-X 2 OR c 、-O-X 2 OR c 、-X 2 OC(O)R c 、-X 2 NR c R d 、 -O-X 2 NR c R d 、-X 2 SR c 、-X 2 CN、-X 2 NO 2 、-X 2 CO 2 R c 、-O-X 2 CO 2 R c 、-X 2 CONR c R d 、 -O-X 2 CONR c R d 、-X 2 C(O)R c 、-X 2 OC(O)NR c R d 、-X 2 NR d C(O)R c 、-X 2 NR d C(O) 2 R e 、 -X 2 NR c C(O)NR c R d 、-X 2 NH-C(NH 2 )=NH、-X 2 NR e C(NH 2 )=NH、-X 2 NH-C(NH 2 )=NR e 、 -X 2 NH-C(NHR e )=NH、-X 2 S(O)R e 、-X 2 S(O) 2 R e 、-X 2 NR c S(O) 2 R e 、-X 2 S(O) 2 NR c R d 、-X 2 N 3 、 -NR d -X 2 OR c 、-NR d -X 2 NR c R d 、-NR d -X 2 CO 2 R c 和-NR d -X 2 CONR c R d ,其中各W选自R c 、 -CN、-CO 2 R e 和-NO 2 ,其中各X 2 选自C 1-4 亚烷基、C 2-4 亚烯基和C 2-4 亚炔基,R c 和 R d 各自独立地选自:氢、C 1-8 烷基、C 1-8 卤代烷基、C 3-6 环烷基、C 2-8 烯基、C 2-8 炔基、 芳基、杂芳基、芳基-C 1-4 烷基和芳氧基-C 1-4 烷基,或者任选当R c 和R d 连接在同一 氮原子上时,它们与该氮原子结合形成具有0-2个另外的杂原子作为环原子的五元 或六元环;各R e 独立地选自C 1-8 烷基、C 1-8 卤代烷基、C 3-6 环烷基、C 2-8 烯基、C 2-8 炔 基、芳基、杂芳基、芳基-C 1-4 烷基和芳氧基-C 1-4 烷基,R c 、R d 和R e 各自还任选被1-3 选自以下的基团取代:-OH、-OR n 、-OC(O)NHR n 、-OC(O)N(R n ) 2 、-SH、-SR n 、 -S(O)R n 、-S(O) 2 R n 、-SO 2 NH 2 、-S(O) 2 NHR n 、-S(O) 2 N(R n ) 2 、-NHS(O) 2 R n 、 -NR n S(O) 2 R n 、-C(O)NH 2 、-C(O)NHR n 、-C(O)N(R n ) 2 、-C(O)R n 、-NHC(O)R n 、 -NR n C(O)R n 、-NHC(O)NH 2 、-NR n C(O)NH 2 、-NR n C(O)NHR n 、-NHC(O)NHR n 、 -NR n C(O)N(R n ) 2 、-NHC(O)N(R n ) 2 、-CO 2 H、-CO 2 R n 、-NHCO 2 R n 、-NR n CO 2 R n 、-CN、 -NO 2 、-NH 2 、-NHR n 、-N(R n ) 2 、-NR n S(O)NH 2 和-NR n S(O) 2 NHR n ,其中各R n 独立地 是未取代的C 1-6 烷基,使R 2a 、R 2b 、R 2c 、R 2d 和R 2e 中至少一个不是H; R 3a 、R 3b 和R 3c 各自独立地选自:氢、卤素、-OR f 、-OC(O)R f 、-NR f R g 、-SR f 、 -R h 、-CN、-NO 2 、-CO 2 R f 、-CONR f R g 、-C(O)R f 、-OC(O)NR f R g 、-NR g C(O)R f 、-NR g C(O) 2 R h 、 -NR f -C(O)NR f R g 、-NH-C(NH 2 )=NH、-NR h C(NH 2 )=NH、-NH-C(NH 2 )=NR h 、 -NH-C(NHR h )=NH、-S(O)R h 、-S(O) 2 R h 、-NR f S(O) 2 R h 、-S(O) 2 NR f R g 、-NR f S(O) 2 NR f R g 、 -N 3 、-C(NOR f )R g 、-C(NR f W a )=NW a 、-N(W a )C(R f )=NW a 、-X 3 C(NOR f )R g 、 -X 3 C(NR f W a )=NW a 、-X 3 N(W a )C(R f )=NW a 、-X 3 OR f 、-X 3 OC(O)R f 、-X 3 NR f R g 、-X 3 SR f 、-X 3 CN、 -X 3 NO 2 、-X 3 CO 2 R f 、-X 3 CONR f R g 、-X 3 C(O)R f 、-X 3 OC(O)NR f R g 、-X 3 NR g C(O)R f 、-X 3 NR g C(O) 2 R h 、 -X 3 NR f -C(O)NR f R g 、-X 3 NH-C(NH 2 )=NH、-X 3 NR h C(NH 2 )=NH、-X 3 NH-C(NH 2 )=NR h 、 -X 3 NH-C(NHR h )=NH、-X 3 S(O)R h 、-X 3 S(O) 2 R h 、-X 3 NR f S(O) 2 R h 、-X 3 S(O) 2 NR f R g 、-Y、 -X 3 Y、-X 3 N 3 、-O-X 3 OR f 、-O-X 3 NR f R g 、-O-X 3 CO 2 R f 、-O-X 3 CONR f R g 、 -NR g -X 3 OR f 、-NR g -X 3 NR f R g 、-NR g -X 3 CO 2 R f 和-NR g -X 3 CONR f R g ,其中各W a 选自R f 、 -CN、-CO 2 R h 和-NO 2 ,其中Y是5元或6元芳基、杂芳基或杂环,它们可任选被 1-3个选自以下的取代基取代:卤素、-OR f 、-NR f R g 、-R h 、-SR f 、-CN、-NO 2 、 -CO 2 R f 、-CONR f R g 、-C(O)R f 、-NR g C(O)R f 、-S(O)R h 、-S(O) 2 R h 、-NR f S(O) 2 R h 、-S(O) 2 NR f R g 、 -C(NOR f )R g 、-C(NR f W a )=NW a 、-N(W a )C(R f )=NW a 、-X 3 C(NOR f )R g 、-X 3 C(NR f W a )=NW a 、 -X 3 N(W a )C(R f )=NW a 、-X 3 OR f 、-X 3 NR f R g 、-X 3 NR f S(O) 2 R h 和-X 3 S(O) 2 NR f R g ,其中各X 3 独立地选自C 1-4 亚烷基、C 2-4 亚烯基和C 2-4 亚炔基,R f 和R g 各自独立地选自氢、C 1-8 烷 基、C 1-8 卤代烷基、C 3-6 环烷基、C 2-8 烯基、C 2-8 炔基、芳基、杂芳基、芳基-C 1-4 烷 基和芳氧基-C 1-4 烷基,或者当它们连接在同一氮原子上时,它们与该氮原子结合形 成具有0-2个另外的杂原子作为环原子的五元或六元环,各R h 独立地选自C 1-8 烷基、 C 1-8 卤代烷基、C 3-6 环烷基、C 2-8 烯基、C 2-8 炔基、芳基、杂芳基、芳基-C 1-4 烷基和 芳氧基-C 1-4 烷基,其中R f 、R g 和R h 的脂族部分还任选被1-3个选自以下的取代基取 代:-OH、-OR o 、-OC(O)NHR o 、-OC(O)N(R o ) 2 、-SH、-SR o 、-S(O)R o 、 -S(O) 2 R o 、-SO 2 NH 2 、-S(O) 2 NHR o 、-S(O) 2 N(R o ) 2 、-NHS(O) 2 R o 、-NR o S(O) 2 R o 、 -C(O)NH 2 、-C(O)NHR o 、-C(O)N(R o ) 2 、-C(O)R o 、-NHC(O)R o 、-NR o C(O)R o 、 -NHC(O)NH 2 、-NR o C(O)NH 2 、-NR o C(O)NHR o 、-NHC(O)NHR o 、-NR o C(O)N(R o ) 2 、 -NHC(O)N(R o ) 2 、-CO 2 H、-CO 2 R o 、-NHCO 2 R o 、-NR o CO 2 R o 、-CN、-NO 2 、-NH 2 、 -NHR o 、-N(R o ) 2 、-NR o S(O)NH 2 和-NR o S(O) 2 NHR o ,其中各R o 独立地是未取代的C 1-6 烷基,使R 3a 、R 3b 和R 3c 中至少一个不是H。
    19: 如权利要求18所述的化合物,其特征在于,R 3a 、R 3b 和R 3c 中至少一个选自 -Y和-X 3 -Y。
    20: 如权利要求18所述的化合物,其特征在于,m为0或1;R 2a 和R 2e 中至少一 个是氢。
    21: 如权利要求18所述的化合物,其特征在于,R 3b 是氢、卤素或氰基。
    22: 如权利要求21所述的化合物,其特征在于,R 1 存在时选自-CO 2 H或C 1-4 烷 基,任选被-OH、-OR m 、-S(O) 2 R m 、-CO 2 H和-CO 2 R m 取代。
    23: 如权利要求20所述的化合物,其特征在于,R 3a 、R 3b 和R 3c 中至少一个选自 卤素、C 1-4 烷基和C 1-4 卤代烷基,其中的脂族部分任选被1-3个选自以下的取代基 取代:-OH、-OR o 、-OC(O)NHR o 、-OC(O)N(R o ) 2 、-SH、-SR o 、-S(O)R o 、-S(O) 2 R o 、 -SO 2 NH 2 、-S(O) 2 NHR o 、-S(O) 2 N(R o ) 2 、-NHS(O) 2 R o 、-NR o S(O) 2 R o 、-C(O)NH 2 、 -C(O)NHR o 、-C(O)N(R o ) 2 、-C(O)R o 、-NHC(O)R o 、-NR o C(O)R o 、-NHC(O)NH 2 、 -NR o C(O)NH 2 、-NR o C(O)NHR o 、-NHC(O)NHR o 、-NR o C(O)N(R o ) 2 、-NHC(O)N(R o ) 2 、 -CO 2 H、-CO 2 R o 、-NHCO 2 R o 、-NR o CO 2 R o 、-CN、-NO 2 、-NH 2 、-NHR o 、-N(R o ) 2 、 -NR o S(O)NH 2 和-NR o S(O) 2 NHR o ,其中各R o 独立地是未取代的C 1-6 烷基。
    24: 如权利要求23所述的化合物,其特征在于,R 2d 是氢,R 3a 、R 3b 和R 3c 中至少 两个选自:卤素、C 1-4 烷基和C 1-4 卤代烷基,其中的脂族部分任选被1-3个选自以 下的基团取代:-OH、-OR o 、-OC(O)NHR o 、-OC(O)N(R o ) 2 、-SH、-SR o 、-S(O)R o 、 -S(O) 2 R o 、-SO 2 NH 2 、-S(O) 2 NHR o 、-S(O) 2 N(R o ) 2 、-NHS(O) 2 R o 、-NR o S(O) 2 R o 、 -C(O)NH 2 、-C(O)NHR o 、-C(O)N(R o ) 2 、-C(O)R o 、-NHC(O)R o 、-NR o C(O)R o 、 -NHC(O)NH 2 、-NR o C(O)NH 2 、-NR o C(O)NHR o 、-NHC(O)NHR o 、-NR o C(O)N(R o ) 2 、 -NHC(O)N(R o ) 2 、-CO 2 H、-CO 2 R o 、-NHCO 2 R o 、-NR o CO 2 R o 、-CN、-NO 2 、-NH 2 、 -NHR o 、-N(R o ) 2 、-NR o S(O)NH 2 和-NR o S(O) 2 NHR o ,其中各R o 独立地是未取代的C 1-6 烷基。
    25: 如权利要求24所述的化合物,其特征在于,R 2c 选自F、Cl、Br、CN、NO 2 、 CO 2 CH 3 、C(O)CH 3 和S(O) 2 CH 3 ,R 3a 、R 3b 和R 3c 都不是氢。
    26: 如权利要求18所述的化合物,其特征在于,m为0或1;R 2a 和R 2e 都是氢。
    27: 如权利要求26所述的化合物,其特征在于,R 3a 、R 3b 和R 3c 中至少-个选自 卤素、C 1-4 烷基和C 1-4 卤代烷基,其中的脂族部分任选被1-3个选自以下的基团取 代:-OH、-OR o 、-OC(O)NHR o 、-OC(O)N(R o ) 2 、-SH、-SR o 、-S(O)R o 、-S(O) 2 R o 、 -SO 2 NH 2 、-S(O) 2 NHR o 、-S(O) 2 N(R o ) 2 、-NHS(O) 2 R o 、-NR o S(O) 2 R o 、-C(O)NH 2 、 -C(O)NHR o 、-C(O)N(R o ) 2 、-C(O)R o 、-NHC(O)R o 、-NR o C(O)R o 、-NHC(O)NH 2 、 -NR o C(O)NH 2 、-NR o C(O)NHR o 、-NHC(O)NHR o 、-NR o C(O)N(R o ) 2 、-NHC(O)N(R o ) 2 、 -CO 2 H、-CO 2 R o 、-NHCO 2 R o 、-NR o CO 2 R o 、-CN、-NO 2 、-NH 2 、-NHR o 、-N(R o ) 2 、 -NR o S(O)NH 2 和-NR o S(O) 2 NHR o ,其中各R o 独立地是未取代的C 1-6 烷基。
    28: 如权利要求27所述的化合物,其特征在于,R 3a 、R 3b 和R 3c 都不是氢。
    29: 如权利要求28所述的化合物,其特征在于,R 2c 选自F、Cl、Br、CN、NO 2 、 CO 2 CH 3 、C(O)CH 3 和S(O) 2 CH 3 。
    30: 如权利要求18所述的化合物,其特征在于,m为0或1;R 2b 和R 2e 都是氢。
    31: 如权利要求18所述的化合物,所述化合物具有选自以下的式:
    32: 如权利要求31所述的化合物,其特征在于,R 3c 和R 3a 各自独立地选自C1-6 烷基、C 1-6 卤代烷基和C 3-6 环烷基;R 3b 是氢、卤素或氰基。
    33: 如权利要求31所述的化合物,其特征在于,R 3c 和R 3a 各自独立地选自:卤 素、-NR f R g 、-SR f 、-CO 2 R f 、-Y和-R h ,其中R h 是C 1-6 烷基、C 1-6 卤代烷基和C 3-6 环烷基,其中的脂族部分还任选被1-3选自以下的基团取代:-OH、-OR o 、 -OC(O)NHR o 、-OC(O)N(R o ) 2 、-SH、-SR o 、-S(O)R o 、-S(O) 2 R o 、-SO 2 NH 2 、 -S(O) 2 NHR o 、-S(O) 2 N(R o ) 2 、-NHS(O) 2 R o 、-NR o S(O) 2 R o 、-C(O)NH 2 、-C(O)NHR o 、 -C(O)N(R o ) 2 、-C(O)R o 、-NHC(O)R o 、-NR o C(O)R o 、-NHC(O)NH 2 、-NR o C(O)NH 2 、 -NR o C(O)NHR o 、-NHC(O)NHR o 、-NR o C(O)N(R o ) 2 、-NHC(O)N(R o ) 2 、-CO 2 H、-CO 2 R o 、 -NHCO 2 R o 、-NR o CO 2 R o 、-CN、-NO 2 、-NH 2 、-NHR o 、-N(R o ) 2 、-NR o S(O)NH 2 和 -NR o S(O) 2 NHR o 。
    34: 如权利要求33所述的化合物,其特征在于,R 3b 是卤素。
    35: 如权利要求31所述的化合物,其特征在于,m为0。
    36: 如权利要求31所述的化合物,其特征在于,m为1或2,各R 1 独立地选自 -CO 2 H和C 1-4 烷基,其烷基部分任选被-OH、-OR m 、-S(O) 2 R m 、-CO 2 H和-CO 2 R m 取代。
    37: 如权利要求31所述的化合物,其特征在于,R 2b 选自-SR c 、-O-X 2 -OR c 、 -X 2 -OR c 、-R c 、-OR c 、-NR c R d 和-NR c SO 2 R d 。
    38: 如权利要求18所述的化合物,所述化合物具有下式: 式中,R 2c 是卤素、氰基或硝基;R 2b 选自-SR c 、-O-X 2 -OR c 、-X 2 -OR c 、-R e 、 -OR c 、-NR c R d 、-NR c S(O) 2 R e 和-NR d C(O)R c ;R 3a 选自NH 2 、CF 3 、SCH 3 和Y;R 3b 是氯 或溴;R 3c 选自C 1-6 烷基、C 1-6 卤代烷基和C 3-6 环烷基。
    39: 如权利要求18所述的化合物,所述化合物具有下式: 式中,R 2c 是卤素、氰基或硝基;R 2b 选自-SR c 、-O-X 2 -OR c 、-X 2 -OR c 、-R e 、 -OR c 、-NR c R d 、-NR c S(O) 2 R e 和-NR d C(O)R c ;R 3a 选自C 1-6 烷基、C 1-6 卤代烷基和C 3-6 环烷基;R 3c 选自NH 2 、CF 3 、SCH 3 和Y;R 3d 是氯或溴。
    40: 如权利要求18所述的化合物,所述化合物具有下式: 式中,R 2c 是卤素、氰基或硝基;R 2b 选自-SR c 、-O-X 2 -OR c 、-X 2 -OR c 、-R e 、 -OR c 、-NR c R d 、-NR c S(O) 2 R e 和-NR d C(O)R c ;R 3a 选自NH 2 、CF 3 、SCH 3 和Y;R 3b 是氯 或溴;R 3c 选自C 1-6 烷基、C 1-6 卤代烷基和C 3-6 环烷基,其中R 3c 的脂族部分任选被选 自以下基团取代:-OH、-OR o 、-OC(O)NHR o 、-OC(O)N(R o ) 2 、-SH、-SR o 、-S(O)R o 、 -S(O) 2 R o 、-SO 2 NH 2 、-S(O) 2 NHR o 、-S(O) 2 N(R o ) 2 、-NHS(O) 2 R o 、-NR o S(O) 2 R o 、 -C(O)NH 2 、-C(O)NHR o 、-C(O)N(R o ) 2 、-C(O)R o 、-NHC(O)R o 、-NR o C(O)R o 、 -NHC(O)NH 2 、-NR o C(O)NH 2 、-NR o C(O)NHR o 、-NHC(O)NHR o 、-NR o C(O)N(R o ) 2 、 -NHC(O)N(R o ) 2 、-CO 2 H、-CO 2 R o 、-NHCO 2 R o 、-NR o CO 2 R o 、-CN、-NO 2 、-NH 2 、 -NHR o 、-N(R o ) 2 、-NR o S(O)NH 2 和-NR o S(O) 2 NHR o 。
    41: 如权利要求40所述的化合物,其特征在于,R 1 存在时各自选自-CO 2 H和 C 1-4 烷基,任选被选自以下的基团取代-OH、-OR m 、-S(O) 2 R m 、-CO 2 H和-CO 2 R m 。
    42: 如权利要求18所述的化合物,所述化合物具有下式: 式中,R 2c 是卤素、氰基或硝基;R 2b 选自-SR c 、-O-X 2 -OR c 、-X 2 -OR c 、-R e 、 -OR c 、-NR c R d 、-NR c S(O) 2 R e 和-NR d C(O)R c ;R 3a 选自C 1-6 烷基、C 1-6 卤代烷基和C 3-6 环烷基,其中R 3a 的脂族部分任选被选自以下的基团取代:-OH、-OR o 、-OC(O)NHR o 、 -OC(O)N(R o ) 2 、-SH、-SR o 、-S(O)R o 、-S(O) 2 R o 、-SO 2 NH 2 、-S(O) 2 NHR o 、 -S(O) 2 N(R o ) 2 、-NHS(O) 2 R o 、-NR o S(O) 2 R o 、-C(O)NH 2 、-C(O)NHR o 、-C(O)N(R o ) 2 、 -C(O)R o 、-NHC(O)R o 、-NR o C(O)R o 、-NHC(O)NH 2 、-NR o C(O)NH 2 、-NR o C(O)NHR o 、 -NHC(O)NHR o 、-NR o C(O)N(R o ) 2 、-NHC(O)N(R o ) 2 、-CO 2 H、-CO 2 R o 、-NHCO 2 R o 、 -NR o CO 2 R o 、-CN、-NO 2 、-NH 2 、-NHR o 、-N(R o ) 2 、-NR o S(O)NH 2 和-NR o S(O) 2 NHR o ; R 3c 选自NH 2 、CF 3 、SCH 3 和Y;R 3b 是氯或溴。
    43: 如权利要求42所述的化合物,其特征在于,R 1 存在时各自选自-CO 2 H和 C 1-4 烷基,任选被选自以下的基团取代:-OH、-OR m 、-S(O) 2 R m 、-CO 2 H和-CO 2 R m 。
    44: 如权利要求18所述的化合物,所述化合物具有下式: 式中,R 2a 不是氢;R 2c 是卤素、氰基或硝基;R 2d 选自-SR c 、-O-X 2 -OR c 、 -X 2 -OR c 、-R e 、-OR c 、-NR c R d 、-NR c S(O) 2 R e 和-NR d C(O)R c ;R 3a 选自C 1-6 烷基、 C 1-6 卤代烷基和C 3-6 环烷基,任选被选自以下的基团取代:-OH、-OR o 、-OC(O)NHR o 、 -OC(O)N(R o ) 2 、-SH、-SR o 、-S(O)R o 、-S(O) 2 R o 、-SO 2 NH 2 、-S(O) 2 NHR o 、 -S(O) 2 N(R o ) 2 、-NHS(O) 2 R o 、-NR o S(O) 2 R o 、-C(O)NH 2 、-C(O)NHR o 、-C(O)N(R o ) 2 、 -C(O)R o 、-NHC(O)R o 、-NR o C(O)R o 、-NHC(O)NH 2 、-NR o C(O)NH 2 、-NR o C(O)NHR o 、 -NHC(O)NHR o 、-NR o C(O)N(R o ) 2 、-NHC(O)N(R o ) 2 、-CO 2 H、-CO 2 R o 、-NHCOR o 、 -NR o CO 2 R o 、-CN、-NO 2 、-NH 2 、-NHR o 、-N(R o ) 2 、-NR o S(O)NH 2 和-NR o S(O) 2 NHR o ; R 3b 是氯或溴;R 3c 选自NH 2 、CF 3 、SCH 3 和Y。
    45: 如权利要求44所述的化合物,其特征在于,R 1 存在时各自选自-CO 2 H和 C 1-4 烷基,任选被选自以下的基团取代:-OH、-OR m 、-S(O) 2 R m 、-CO 2 H和-CO 2 R m 。
    46: 如权利要求18所述的化合物,所述化合物具有下式: 式中,R 2a 不是氢;R 2c 是卤素、氰基或硝基;R 2d 是-SR c 、-O-X 2 -OR c 、 -X 2 -OR c 、-R e 、-OR c 、-NR c R d 、-NR c S(O) 2 R e 和-NR d C(O)R c ;R 3a 选自-NR f R g 、-SR f 、 -SO 2 R h 、-R h 、-C(O)R f 、-Y和-X 3 Y;R 3b 是氢、氟、氯、溴或氰基;R 3c 选自C 1-6 烷基、C 1-6 卤代烷基和C 3-6 环烷基,任选被选自以下的基团取代:-OH、-OR o 、 -OC(O)NHR o 、-OC(O)N(R o ) 2 、-SH、-SR o 、-S(O)R o 、-S(O) 2 R o 、-SO 2 NH 2 、 -S(O) 2 NHR o 、-S(O) 2 N(R o ) 2 、-NHS(O) 2 R o 、-NR o S(O) 2 R o 、-C(O)NH 2 、-C(O)NHR o 、 -C(O)N(R o ) 2 、-C(O)R o 、-NHC(O)R o 、-NR o C(O)R o 、-NHC(O)NH 2 、-NR o C(O)NH 2 、 -NR o C(O)NHR o 、-NHC(O)NHR o 、-NR o C(O)N(R o ) 2 、-NHC(O)N(R o ) 2 、-CO 2 H、-CO 2 R o 、 -NHCO 2 R o 、-NR o CO 2 R o 、-CN、-NO 2 、-NH 2 、-NHR o 、-N(R o ) 2 、-NR o S(O)NH 2 和 -NR o S(O) 2 NHR o 。
    47: 如权利要求46所述的化合物,其特征在于,R 1 存在时各自选自-CO 2 H和C 1-4 烷基,任选被选自以下的基团取代:-OH、-OR m 、-S(O) 2 R m 、-CO 2 H和-CO 2 R m 。
    48: 如权利要求30所述的化合物,其特征在于,R 3a 、R 3b 和R 3c 中至少一个选自 卤素和C 1-4 卤代烷基。
    49: 如权利要求48所述的化合物,其特征在于,R 3a 、R 3b 和R 3c 都不是氢。
    50: 如权利要求18所述的化合物,其特征在于,m为0或1;R 1 存在时是C 1-2 烷基,任选被选自以下的基团取代:-OH、-OR m 、-S(O) 2 R m 、-CO 2 H和-CO 2 R m ;R 2a 选自 H、CH 3 和卤素;R 2b 是H;R 2c 选自H、Cl和Br;R 2d 选自OCH 3 、OCH 2 CH 3 、NHCH 3 、CH 2 OCH 3 和CH 3 ;R 2e 是H,使R 2a 和R 2c 中至少一个不是H;R 3b 是Cl或Br;R 3a 和R 3c 中一个是 环丙基、CF 3 或甲基,任选被NH 2 、OH或OCH 3 取代,R 3a 和R 3c 中另一个选自CF 3 、Br、 CH 3 、-CO 2 CH 3 、-CO 2 Et、-N(CH 3 ) 2 、-NH 2 、乙基、异丙基、取代的苯基以及取代或未 取代的噻吩基。
    51: 如权利要求18所述的化合物,其特征在于,具有R 2a 至R 2e 的苯环选自图 1A至1G中的取代的苯基。
    52: 如权利要求18所述的化合物,其特征在于,具有R 3a 至R 3c 的吡唑环选自图 2A至2Z、2AA至2HH和图3中的取代的吡唑基。
    53: 如权利要求18所述的化合物,所述化合物具有图5A中的式IIIe。
    54: 如权利要求18所述的化合物,所述化合物具有图5A中的式IIIg。
    55: 如权利要求18所述的化合物,所述化合物具有图5A中的式IIIi。
    56: 如权利要求18所述的化合物,所述化合物具有图5B中的式IIIk。
    57: 如权利要求18所述的化合物,所述化合物具有图5C中的式IIIq。
    58: 如权利要求18所述的化合物,所述化合物具有图5D中的式IIIaa。
    59: 如权利要求18所述的化合物,所述化合物具有图5F中的式IIImm。
    60: 如权利要求18所述的化合物,所述化合物具有图5C中的式IIIs。
    61: 如权利要求18所述的化合物,所述化合物具有图5E中的式IIIii。
    62: 如权利要求18所述的化合物,所述化合物具有图5E中的式IIIkk。
    63: 如权利要求18所述的化合物,所述化合物具有图5G中的式IIIyy。
    64: 如权利要求18所述的化合物,所述化合物具有图5H中的式IIIaaa。
    65: 如权利要求18所述的化合物,所述化合物具有图5K中的式IIIwww。
    66: 如权利要求18所述的化合物,所述化合物具有图5K中的式IIIyyy。
    67: 如权利要求18所述的化合物,所述化合物具有图5K中的式IIIcccc。
    68: 如权利要求18所述的化合物,所述化合物具有图5L中的式IIIeeee。
    69: 如权利要求18所述的化合物,所述化合物具有图5L中的式IIIgggg。
    70: 一种化合物,具有选自表5中的1.308、1.372、1.262、1.163、1.349、 1.353、1.362、1.340、1.402、1.379和1.356的结构式。
    71: 一种选自以下结构式的化合物,或其药学上可接受的盐或N-氧化物: 和
    72: 一种药物组合物,所述组合物含有药学上可接受的赋形剂和权利要求1 所述的化合物。
    73: 一种治疗CCR1-介导的疾病或症状的方法,所述方法包括给予有此需要的 受试者治疗有效量的具有下式的化合物,或其药学上可接受的盐或N-氧化物: 式中, 下标n是1-2的整数; 下标m是0-10的整数; 各R 1 是带领地选自以下的取代基:C 1-8 烷基、C 1-8 卤代烷基、C 3-6 环烷基、C 2-8 烯 基和C 2-8 炔基、-COR a 、-CO 2 R a 、-CONR a R b 、-NR a COR b 、-SO 2 R a 、-X 1 COR a 、-X 1 CO 2 R a 、 -X 1 CONR a R b 、-X 1 NR a COR b 、-X 1 SO 2 R a 、-X 1 SO 2 NR a R b 、-X 1 NR a R b 、-X 1 OR a ,其中X 1 选 自C 1-4 亚烷基、C 2-4 亚烯基和C 2-4 亚炔基,R a 和R b 各自独立地I选自:氢、C 1-8 烷基、 C 1-8 卤代烷基、C 3-6 环烷基和芳基-C 1-4 烷基,或者任选当R a 和R b 连接在同一氮原子 上时,它们与该氮原子结合形成具有0-2个另外的杂原子作为环原子的五元或六元 环,其中所述各R 1 的脂族部分任选被1-3个选自以下的基团取代:-OH、-OR m 、 -OC(O)NHR m 、-OC(O)N(R m ) 2 、-SH、-SR m 、-S(O)R m 、-S(O) 2 R m 、-SO 2 NH 2 、 -S(O) 2 NHR m 、-S(O) 2 N(R m ) 2 、-NHS(O) 2 R m 、-NR m S(O) 2 R m 、-C(O)NH 2 、-C(O)NHR m 、 -C(O)N(R m ) 2 、-C(O)R m 、-NHC(O)R m 、-NR m C(O)R m 、-NHC(O)NH 2 、-NR m C(O)NH 2 、 -NR m C(O)NHR m 、-NHC(O)NHR m 、-NR m C(O)N(R m ) 2 、-NHC(O)N(R m ) 2 、-CO 2 H、-CO 2 R m 、 -NHCO 2 R m 、-NR m CO 2 R m 、-CN、-NO 2 、-NH 2 、-NHR m 、-N(R m ) 2 、-NR m S(O)NH 2 和 -NR m S(O) 2 NHR m ,其中各R m 独立地是未取代的C 1-6 烷基; Ar 1 选自苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、 喹喔啉基和嘌呤基,它们各自任选被1-5个R 2 取代基取代,所述R 2 取代基独立地 选自:卤素、-OR c 、-OC(O)R c 、-NR c R d 、-SR c 、-R o 、-CN、-NO 2 、-CO 2 R c 、-CONR c R d 、 -C(O)R c 、-OC(O)NR c R d 、-NR d C(O)R c 、-NR d C(O) 2 R e 、-NR c -C(O)NR c R d 、-NH-C(NH 2 )=NH、 -NR e C(NH 2 )=NH、-NH-C(NH 2 )=NR e 、-NH-C(NHR e )=NH、-NR e C(NHR e )=NH、 -NR e C(NH 2 )=NR e 、-NH-C(NHR e )=NR e 、-NH-C(NR e R e )=NH、-S(O)R e 、-S(O) 2 R e 、-NR c S(O) 2 R e 、 -S(O) 2 NR c R d 、-N 3 、-C(NOR c )R d 、-C(NR c W)=NW、-N(W)C(R c )=NW、-NR c C(S)NR c R d 、 -X 2 C(NOR c )R d 、-X 2 C(NR c W)=NW、-X 2 N(W)C(R c )=NW、-X 2 NR c C(S)NR c R d 、-X 2 OR c 、 -O-X 2 OR c 、-X 2 OC(O)R c 、-X 2 NR c R d 、-O-X 2 NR c R d 、-X 2 SR c 、-X 2 CN、-X 2 NO 2 、-X 2 CO 2 R c 、 -O-X 2 CO 2 R c 、-X 2 CONR c R d 、-O-X 2 CONR c R d 、-X 2 C(O)R c 、-X 2 OC(O)NR c R d 、-X 2 NR d C(O)R c 、 -X 2 NR d C(O) 2 R e 、-X 2 NR c C(O)NR c R d 、-X 2 NH-C(NH 2 )=NH、-X 2 NR e C(NH 2 )=NH、 -X 2 NH-C(NH 2 )=NR e 、-X 2 NH-C(NHR e )=NH、-X 2 S(O)R e 、-X 2 S(O) 2 R e 、-X 2 NR c S(O) 2 R e 、 -X 2 S(O) 2 NR c R d 、-X 2 N 3 、-NR d -X 2 OR c 、-NR d -X 2 NR c R d 、-NR d -X 2 CO 2 R c 、和 -NR d -X 2 CONR c R d ,其中W选自R c 、-CN、-CO 2 R e 和-NO 2 ,其中X 2 选自C 1-4 亚烷基、 C 2-4 亚烯基和C 2-4 亚炔基,R c 和R d 各自独立地选自:氢、C 1-8 烷基、C 1-8 卤代烷基、 C 3-6 环烷基、C 3-8 烯基、C 2-8 炔基、芳基、杂芳基、芳基-C 1-4 烷基和芳氧基-C 1-4 烷基, 或者任选当R c 和R d 连接在同一氮原子上时,它们与该氮原子结合形成具有0-2个 另外的杂原子作为环原子的五元或六元环;各R e 独立地选自C 1-8 烷基、C 1-8 卤代烷 基、C 3-6 环烷基、C 2-8 烯基、C 2-8 炔基、芳基、杂芳基、芳基-C 1-4 烷基和芳氧基-C 1-4 烷基,R c 、R d 和R e 各自还任选被1-3个选自以下的基团取代:-OH、-OR n 、 -OC(O)NHR n 、-OC(O)N(R n ) 2 、-SH、-SR n 、-S(O)R n 、-S(O) 2 R n 、-SO 2 NH 2 、 -S(O) 2 NHR n 、-S(O) 2 N(R n ) 2 、-NHS(O) 2 R n 、-NR n S(O) 2 R n 、-C(O)NH 2 、-C(O)NHR n 、 -C(O)N(R n ) 2 、-C(O)R n 、-NHC(O)R n 、-NR n C(O)R n 、-NHC(O)NH 2 、-NR n C(O)NH 2 、 -NR n C(O)NHR n 、-NHC(O)NHR n 、-NR n C(O)N(R n ) 2 、-NHC(O)N(R n ) 2 、-CO 2 H、-CO 2 R n 、 -NHCO 2 R n 、-NR n CO 2 R n 、-CN、-NO 2 、-NH 2 、-NHR n 、-N(R n ) 2 、-NR n S(O)NH 2 和 -NR n S(O) 2 NHR n ,其中各R n 独立地是氢取代的C 1-6 烷基; HAr是杂芳基,选自吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、_唑基、异_唑基、 _二唑基、_噻二唑基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基和 苯并三唑基,它们各自被1-5个R 3 取代基取代,所述R 3 取代基独立地选自:卤素、 -OR f 、-OC(O)R f 、-NR f R g 、-SR f 、-R h 、-CN、-NO 2 、-CO 2 R f 、-CONR f R g 、-C(O)R f 、 -OC(O)NR f R g 、-NR g C(O)R f 、-NR g C(O) 2 R h 、-NR f -C(O)NR f R g 、-NH-C(NH 2 )=NH、 -NR h C(NH 2 )=NH、-NH-C(NH 2 )=NR h 、-NH-C(NHR h )=NH、-NR h C(NHR h )=NH、 -NR h C(NH 2 )=NR h 、-NH-C(NHR h )=NR h 、-NH-C(NR h R h )=NH、-S(O)R h 、-S(O) 2 R h 、-NR f S(O) 2 R h 、 -S(O) 2 NR f R g 、-NR f S(O) 2 NR f R g 、-N 3 、-C(NOR f )R g 、-C(NR f W a )=NW a 、-N(W a )C(R f )=NW a 、 -X 3 C(NOR f )R g 、-X 3 C(NR f W a )=NW a 、-X 3 N(W a )C(R f )=NW a 、-NR f C(S)NR f R g 、 -X 3 NR f C(S)NR f R g 、-X 3 OR f 、-X 3 OC(O)R f 、-X 3 NR f R g 、-X 3 SR f 、-X 3 CN、-X 3 NO 2 、-X 3 CO 2 R f 、 -X 3 CONR f R g 、-X 3 C(O)R f 、-X 3 OC(O)NR f R g 、-X 3 NR g C(O)R f 、-X 3 NR g C(O) 2 R h 、 -X 3 NR f -C(O)NR f R g 、-X 3 NH-C(NH 2 )=NH、-X 3 NR h C(NH 2 )=NH、-X 3 NH-C(NH 2 )=NR h 、 -X 3 NH-C(NHR h )=NH、-X 3 S(O)R h 、-X 3 S(O) 2 R h 、-X 3 NR f S(O) 2 R h 、-X 3 S(O) 2 NR f R g 、-Y、 -SO 2 Y、-C(O)Y、-X 3 Y、-X 3 N 3 、-O-X 3 OR f 、-O-X 3 NR f R g 、-O-X 3 CO 2 R f 、 -O-X 3 CONR f R g 、-NR g -X 3 OR f 、-NR g -X 3 NR f R g 、-NR g -X 3 CO 2 R f 、和-NR g -X 3 CONR f R g ,其中 W a 选自R f 、-CN、-CO 2 R h 和-NO 2 ,其中Y是5-10元的芳基、杂芳基或杂环,任选 被1-3选自以下的取代基取代:卤素、-OR f 、-NR f R g 、-R h 、-SR f 、-CN、-NO 2 、 -CO 2 R f 、-CONR f R g 、-C(O)R f 、-NR g C(O)R f 、-S(O)R h 、-S(O) 2 R h 、-NR f S(O) 2 R h 、-S(O) 2 NR f R g 、 -C(NOR f )R g 、-C(NR f W a )=NW a 、-N(W a )C(R f )=NW a 、-X 3 C(NOR f )R g 、-X 3 C(NR f W a )=NW a 、 -X 3 N(W a )C(R f )=NW a 、-X 3 OR f 、-X 3 NR f R g 、-X 3 NR f S(O) 2 R h 和-X 3 S(O) 2 NR f R g ,其中各X 3 独立地选自C 1-4 亚烷基、C 2-4 亚烯基和C 2-4 亚炔基,R f 和R g 各自独立地选自氢、C 1-8 烷 基、C 1-8 卤代烷基、C 3-6 环烷基、C 2-8 烯基、C 2-8 炔基、芳基、杂芳基、芳基-C 1-4 烷 基和芳氧基-C 1-4 烷基,或者当它们连接在同一氮原子上时,它们与该氮原子结合形 成具有0-2个另外的杂原子作为环原子的五元或六元环,各R h 独立地选自C 1-8 烷基、 C 1-4 卤代烷基、C 3-6 环烷基、C 2-8 烯基、C 2-8 炔基、芳基、杂芳基、芳基-C 1-4 烷基和芳 氧基-C 1-4 烷基,其中R f 、R g 和R h 的脂族部分还任选被1-3个选自以下的基团取代: -OH、-OR o 、-OC(O)NHR o 、-OC(O)N(R o ) 2 、-SH、-SR o 、-S(O)R o 、-S(O) 2 R o 、 -SO 2 NH 2 、-S(O) 2 NHR o 、-S(O) 2 N(R o ) 2 、-NHS(O) 2 R o 、-NR o S(O) 2 R o 、-C(O)NH 2 、 -C(O)NHR o 、-C(O)N(R o ) 2 、-C(O)R o 、-NHC(O)R o 、-NR o C(O)R o 、-NHC(O)NH 2 、 -NR o C(O)NH 2 、-NR o C(O)NHR o 、-NHC(O)NHR o 、-NR o C(O)N(R o ) 2 、-NHC(O)N(R o ) 2 、 -CO 2 H、-CO 2 R o 、-NHCO 2 R o 、-NR o CO 2 R o 、-CN、-NO 2 、-NH 2 、-NHR o 、-N(R o ) 2 、 -NR o S(O)NH 2 和-NR o S(O) 2 NHR o ,其中各R o 独立地是未取代的C 1-6 烷基; L 1 是含有1-3个选自C,N,O和S的主链原子的连接基,可任选被1-3个选自 以下的取代基取代:卤素、苯基、-OR i 、-OC(O)R i 、-NR i R j 、-SR i 、-R k 、-CN,-NO 2 、 -CO 2 R i 、-CONR i R j 、-C(O)R i 、-OC(O)NR i R j 、-NR j C(O)R i 、-NR j C(O) 2 R k 、-X 4 OR i 、-X 4 OC(O)R i 、 -X 4 NR i R j 、-X 4 SR i 、-X 4 CN、-X 4 NO 2 ,-X 4 CO 2 R i 、-X 4 CONR i R j 、-X 4 C(O)R i 、-X 4 OC(O)NR i R j 、 -X 4 NR j C(O)R i 和-X 4 NR j C(O) 2 R k ,其中X 4 选自C 1-4 亚烷基、C 2-4 亚烯基和C 2-4 亚炔基,R i 和R j 各自独立地选自:氢、C 1-8 烷基、C 1-8 卤代烷基、C 3-6 环烷基、C 2-8 烯基、C 2-8 炔 基、芳基,杂芳基、芳基-C 1-4 烷基和芳氧基-C 1-4 烷基,各R k 独立地选自C 1-8 烷基、 C 1-8 卤代烷基、C 3-6 环烷基、C 2-8 烯基、C 2-8 炔基、芳基、杂芳基、芳基-C 1-4 烷基和芳 氧基-C 1-4 烷基。
    74: 如权利要求73所述的方法,其特征在于,所述CCR1-介导的疾病或病症是 一种炎性症状。
    75: 如权利要求73所述的方法,其特征在于,所述CCR1-介导的疾病或病症是 一种免疫调节疾病。
    76: 如权利要求73所述的方法,其特征在于,所述CCR1-介导的疾病或病症选 自类风湿性关节炎、多发性硬化、移植物排斥、皮炎、湿疹、荨麻疹、血管炎、炎 性肠病、食物过敏、哮喘、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、牛皮癣、红斑狼疮、骨 关节炎、中风和脑脊髓炎。
    77: 如权利要求73所述的方法,其特征在于,所述给药是口服,肠道外,直肠, 经皮,舌下,经鼻或局部给药。
    78: 如权利要求73所述的方法,其特征在于,所述化合物是与一种消炎剂、止 痛剂、抗增生剂、代谢抑制剂、白细胞迁移抑制剂或免疫调节剂合并施用的。

    说明书


    取代的哌嗪

        相关申请的交叉参考

        本申请是2004年11月1日提交的美国专利申请No.10/979,882的部分后续申请,美国专利申请No.10/979,882是2003年12月9日提交的美国专利申请No.10/732,897是部分后续申请,美国专利申请No.10/732,897是2003年6月11日提交的美国专利申请No.10/460,752的部分后续申请,美国专利申请No.10/460,752要求享有2002年6月12日提交的美国专利临时申请No.60/453,711(最初于2002年6月12日提交的USSN?10/171,398)的权益,每一专利申请的内容被引证包括于本文。

        关于在联邦资助研究或开发下作出本发明的权利声明

        未申请

        以高密度磁盘作为附件提交的“序列表”、表格或计算机程序

        无。

        【发明背景】

        本发明提供了化合物,药物组合物,该药物组合物含有一种或多种所述化合物或其药学上可接受的盐,它们可有效抑制各种趋化学因子,如MIP-1α、leukotactin、MPIF-1和RANTES与CCR1受体结合。作为CCR1受体的拮抗剂或调节剂,所述化合物和组合物可用于治疗炎性或免疫紊乱症状和疾病。

        人类健康取决于机体察觉和摧毁可能会从个体摄取有价值资源和/或导致疾病的外来病原体的能力。免疫系统是机体的防御系统,它包括白细胞(白血细胞(WBC):T和B淋巴细胞,单核细胞,巨噬细胞粒细胞,NK细胞,肥大细胞,树突细胞和免疫衍生细胞(例如破骨细胞),淋巴组织和淋巴管。为抵御感染,白血细胞在身体里循环以探测病原体。一旦病原体被发现,天生的免疫细胞,尤其是细胞毒T细胞就在感染部位聚集以破坏病原体。趋化学因子作为免疫细胞(如淋巴细胞,单核细胞和粒细胞)聚集和活化的分子标志,它可鉴别存在病原体的部位。

        除了免疫系统对病原体的调节,某些不适当的趋化学因子也会产生信号,且会触发类风湿性关节炎、多发性硬化等炎性疾病或使之持续。例如,在类风湿性关节炎中,不受调节的趋化学因子在骨关节中的聚集会吸引和活化浸润的巨噬细胞和T细胞。这些细胞的活化会诱导滑液细胞增殖,这会导致,至少部分导致炎症,最终造成骨和软骨流失(参见DeVries,M.E.等,Semin?Immunol?11(2):95-104(1999))。一些脱髓鞘疾病如多发性硬化的一个标志是趋化学因子介导的单核细胞/巨噬细胞和T细胞向中枢神经系统聚集(参见Kennedy等,J.Clin.Immunol.19(5):273-279(1999))。趋化学因子介导的破坏性WBC向移植物聚集与随后的排斥有关。参见DeVries,M.E.等,ibid。由于趋化因子在炎症和淋巴细胞的发育中扮演关键角色,特异地操纵其活性的能力对于减轻和治愈疾病非常重要,而这些疾病目前还不能满意治疗。此外,移植物排斥可被降低至最低程度,且不会产生费用昂贵的免疫抑制药物的全身性作用和并发症。

        趋化因子是40多个小肽(7-10kD)的集合,它连接主要在WBC或免疫衍生细胞上表达的受体,并通过G-蛋白偶联的信号级联产生信号以介导其化学引诱和化学刺激的功能。受体可结合一个以上的配体;例如,受体CCR1结合RANTES(活化后可调节的正常T细胞表达的因子),MIP-1α(巨噬细胞炎性蛋白),MPIF-L/CKβ8和Leukotactin趋化因子(这些中亲和力较小的趋化因子)。迄今已知24种趋化因子受体。趋化因子,多配体结合受体的准确数目和在免疫细胞上的不同受体特征能够严密控制特异性的免疫应答。参见Rossi等,Ann.Rev.Immunol.18(1):217-242(2000)。趋化因子的活性可通过调节其相应的受体而被控制,并使治疗相关炎性疾病和免疫疾病以及器官和组织移植成为可能。

        受体CCR1及其趋化因子配体,包括例如MIP-1α,MPIF-1/CKβ8,Leukotactin和RANTES,是明显的治疗靶点(参见Saeki等,Current?Pharmaceutical?Design9:1201-1208(2003)),这是由于它们与类风湿性关节炎、移植物排斥(参见DeVries,M.E.等,ibid.)和多发性硬化(参见Fischer等,J.Neuroimmunol.110(1-2):195-208(2000);Izikson等,J.Exp.Med.192(7):1075-1080(2000);Rottman等,Eur.J.Immunol.30(8):2372-2377(2000)有关。实际上,阻断功能的抗体、经过修饰的趋化因子受体配体和小的有机化合物已经被发现,其中有些已经已经被成功证实可预防或治疗一些趋化因子-介导的疾病(参见Rossi等,ibid.)。需要注意的是,在类风湿性关节炎的试验模型中,当给予阻断的信号、经修饰的RANTES配体时,疾病的发展被减缓了(参见Plater-Zyberk等,Immunol?Lett.57(1-3):117-120(1997))。尽管阻断功能的抗体和小肽治疗是有前景的,但一旦施用,它们就有降解的危险,半衰期极短,开发和制造它们的无法忍受的成本,这是大多数蛋白质药物的特征。小的有机化合物则比较好,因为它们通常有较长的体内半衰期,较小剂量就有效,通??赏ü诜?,且费用较低廉。CCR1的一些有机拮抗剂已经被描述过(参见Hesselgesser等,J.Biol.Chem.273(25):15687-15692(1998);Ng等,J.Med.Chem.42(22):4680-4694(1999);Liang等,J.Biol.Chem.275(25):19000-19008(2000)和Liang等,Eur.J.Pharmacol.389(1):41-49(2000))??悸堑皆诙锬P椭幸驯恢な档募膊〉闹瘟菩Ч?参见Liang等,J.Biol.Chem.275(25):19000-19008(2000)),正在继续寻找、鉴定其它可用于治疗由CCR1信号发生介导的疾病的化合物。

        发明概述

        本发明提供具有下式的化合物,或其药学上可接受的盐或N-氧化物。

        上式中,下标n代表1-2的整数,较好是1。下标m代表0-10的整数,受其所连接的哌嗪或高哌嗪环上可用的取代基位置个数的限制。例如,哌嗪衍生物(n是1)可具有0-8个R1基,较好0-4个,更好是0、1或2个R1基。各R1是独立选自下列的取代基:C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基和C2-8炔基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-SO2Ra、-X1CORa、-X1CO2Ra、-X1CONRaRb、-X1NRaCORb、-X1SO2Ra、-X1SO2NRaRb、-X1NRaRb和-X1ORa,其中,X1选自C1-4亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基,Ra和Rb各自独立地选自:氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基和芳基-C1-4烷基,或者任选Ra和Rb连接在同一氮原子上时,它们与该氮原子结合形成具有0-2个另外的杂原子作为环原子的五元或六元环,其中,各R1的脂族部分任选被以下的1-3个基团取代:-OH、-ORm、-OC(O)NHRm、-OC(O)N(Rm)2、-SH、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-SO2NH2、-S(O)2NHRm、-S(O)2N(Rm)2、-NHS(O)2Rm、-NRmS(O)2Rm、-C(O)NH2、-C(O)NHRm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NHC(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NHC(O)NH2、-NRmC(O)NH2、-NRmC(O)NHRm、-NHC(O)NHRm、-NRmC(O)N(Rm)2、-NHC(O)N(Rm)2、-CO2H、-CO2Rm、-NHCO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-NH2、-NHRm、-N(Rm)2、-NRmS(O)NH2和-NRmS(O)2NHRm,其中,各Rm独立地是未取代的C1-6烷基。

        符号Ar1代表任选取代的芳基或杂芳基。优选的芳基是苯基和萘基。优选的杂芳基是那些有5-10个环原子且其中至少一个是氮原子的基团(如,吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、嘌呤基等)。各Ar1环任选被1-5个R2取代基取代,所述R2取代基独立地选自:卤素、-ORc、-OC(O)Rc、-NRcRd、-SRc、-Re、-CN、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)2Re、-NRc-C(O)NRcRd、-NH-C(NH2)=NH、-NReC(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NRe、-NH-C(NHRe)=NH、-NReC(NHRe)=NH、-NReC(NH2)=NRe、-NH-C(NHRe)=NRe、-NH-C(NReRe)=NH、-S(O)Re、-S(O)2Re、????-NRcS(O)2Re、-S(O)2NRcRd、-N3、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)=NW、-N(W)C(Rc)=NW、-NRcC(S)NRcRd、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)=NW、-X2N(W)C(Rc)=NW、-X2NRcC(S)NRcRd、-X2ORc、-O-X2ORc、-X2OC(O)Rc、-X2NRcRd、-O-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rc、-O-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-O-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)=NH、-X2NReC(NH2)=NH、-X2NH-C(NH2)=NRe、-X2NH-C(NHRe)=NH、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd、-X2N3、-NRd-X2ORc、-NRd-X2NRcRd、-NRd-X2CO2Rc和-NRd-X2CONRcRd,其中,W选自Rc、-CN、-CO2Rc和-NO2,X2选自C1-4亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基,Rc和Rd各自独立地选自:氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基,或者Rc和Rd连接在同一氮原子上时,它们与该氮原子结合形成具有0-2个另外的杂原子作为环原子的五元或六元环;各Re独立地选自:C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基,Rc、Rd和Re各自还任选被1-3个选自以下的基团取代:-OH、-ORn、-OC(O)NHRn、-OC(O)N(Rn)2、-SH、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-SO2NH2、-S(O)2NHRn、-S(O)2N(Rn)2、-NHS(O)2Rn、-NRnS(O)2Rn、-C(O)NH2、-C(O)NHRn、-C(O)N(Rn)2、-C(O)Rn、-NHC(O)Rn、-NRnC(O)Rn、-NHC(O)NH2、-NRnC(O)NH2、-NRnC(O)NHRn、-NHC(O)NHRn、-NRnC(O)N(Rn)2、-NHC(O)N(Rn)2、-CO2H、-CO2Rn、-NHCO2Rn、-NRnCO2Rn、-CN、-NO2、-NH2、-NHRn、-N(Rn)2、-NRnS(O)NH2和-NRnS(O)2NHRn,其中,各Rn独立地是未取代的C1-6烷基。任选地,在相邻碳原子上的两个R2取代基结合形成有0-3个杂原子作为环原子的五元或六元环。

        符号HAr代表任选取代的杂芳基。HAr的杂芳基可以和Ar1的杂芳基相同或不同。通常,HAr基是单环的,但也可以是有5-10个环原子且其中至少一个是氮原子的稠合双环系统。某些优选的杂芳基是具有至少有一个氮原子作为环原子的5元或6元环,以及具有与苯环稠合的5元环的稠合环系统,例如,吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、_唑基、异_唑基、_二唑基、_噻二唑基(oxathiadiazolyl)、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基和苯并三唑基,它们各自可以被1-5个R3取代基取代,所述R3独立地选自:卤素、-ORf、-OC(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-Rh、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-OC(O)NRfRg、-NRgC(O)Rf、-NRgC(O)2Rh、-NRf-C(O)NRfRg、-NH-C(NH2)=NH、-NRhC(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NRh、-NH-C(NHRh)=NH、-NRhC(NHRh)=NH、-NRhC(NH2)=NRh、-NH-C(NHRh)=NRh、-NH-C(NRhRh)=NH、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-N3、-C(NORf)Rg、-C(NRfWa)=NWa、-N(Wa)C(Rf)=NWa、-X3C(NORf)Rg、-X3C(NRfWa)=NWa、-X3N(Wa)C(Rf)=NWa、-NRfC(S)NRfRg、-X3NRfC(S)NRfRg、-X3ORf、-X3OC(O)Rf、X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRf-C(O)NRfRg、-X3NH-C(NH2)=NH、-X3NRhC(NH2)=NH、-X3NH-C(NH2)=NRh、-X3NH-C(NHRh)=NH、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-Y、-SO2Y、-C(O)Y、-X3Y、-X3N3、-O-X3ORf、-O-X3NRfRg、-O-X3CO2Rf、-O-X3CONRfRg、-NRg-X3ORf、-NRg-X3NRfRg、-NRg-X3CO2Rf和-NRg-X3CONRfRg,其中,Y是5-10元芳基、杂芳基或杂环,??任选被1-3个选自以下的取代基取代:卤素、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-C(NORf)Rg、-C(NRfWa)=NWa、-N(Wa)C(Rf)=NWa、-X3C(NORf)Rg、-X3C(NRfWa)=NWa、-X3N(Wa)C(Rf)=NWa、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh和-X3S(O)2NRfRg,其中,Wa选自Rf、-CN、-CO2Rh和-NO2,各X3独立地选自C1-4亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基,Rf和Rg各自独立地选自:氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和烷氧基-C1-4烷基,或者当Rf和Rg连接到同一氮原子时可以与该氮原子结合形成有0-2个另外的杂原子作为环原子的五元或六元环,各Rh独立地选自:C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和烷氧基-C1-4-烷基,其中,Rf、Rg和Rh的脂族部分还任选被1-3个选自以下的取代基取代:-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo,其中,各R0独立地是未取代的C1-6烷基。其中最优选的HAr基是取代或未取代的吡唑和苯并吡唑,以及取代或未取代的三唑和苯并三唑。较好的是,取代或未取代的吡唑和苯并吡唑通过吡唑环上的氮原子连接到该分子的其余部分?;蛘?,相邻碳原子上的两个R3取代基结合形成有0-3个杂原子作为环原子的五元或六元环。在其它实施方式中,HAr可以是呋喃环或噻吩环(如,没有环上氮原子),并且如上所述可任选取代。

        符号L1代表含有1-3个选自C,N,O和S的主链原子的连接基,且可被1-3个选自以下的取代基取代:卤素、苯基、-ORi、-OC(O)Ri、-NRiRj、-SRi、-Rk、-CN、-NO2、-CO2Ri、-CONRiRj、-C(O)Ri、-OC(O)NRiRj、-NRjC(O)Ri、-NRjC(O)2Rk、-X4ORi、-X4OC(O)Ri、-X4NRiRj、-X4SRi、-X4CN、-X4NO2、-X4CO2Ri、-X4CONRiRj、-X4C(O)Ri、-X4OC(O)NRiRj、-X4NRjC(O)Ri和-X4NRjC(O)2Rk,其中,X4选自C1-4亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基,Ri和Rj各自独立地选自:氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4-烷基,各Rk独立地选自:C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基。在某些优选的实施方式中,连接基是未取代的,而在其它优选实施方式中,取代基是存在的,这可增加分配进入所选溶剂或进入所选组织的量。例如,在亚丙基链上加一羟基通??商峁┰谒杏懈萌芙庑缘幕衔?。优选的是,L1选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2O-、-CH2NH-、-CH2OCH2-和-CH2NHCH2-。更优选的是L1为-CH2-。

        除了这里提供的化合物,本发明还提供了含有一种或多种这些化合物的药物组合物,以及将这些化合物用于治疗方法的方法,主要是治疗与CCR1信号发生活性有关的疾病。

        附图简述

        图1A至1G为式I、II和III的化合物提供了经过选择和优选的Ar1基。

        图2A至2Z,2AA至2HH和3为式I、II、III和IV的化合物提供了经过选择和优选的HAr基。

        图4A至4C提供了经过选择的市售起始物质的结构。

        图5A至5L为本发明的优选实施方式提供了通式。

        发明详述

        I.缩写和定义

        除非另有说明,术语“烷基”,其自身或作为其它取代基的一部分,指含有所指定碳原子数(即C1-8表示1-8个碳原子)的直链或支链烃基。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。术语“烯基”指含有一个或多个双键的不饱和的烷基。类似地,术语“炔基”指含有一个或多个三键的不饱和的烷基。这种不饱和烷基的例子包括乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基、高级同系物和异构体。术语“环烷基”指含有指定环原子数(例如,C3-6环烷基)的烃环,它可完全饱和或在环原子之间有不超过一个的双键,例如,“环烷基”还指二环或多环烃环,如二环[2.2.1]庚烷,二环[2.2.2]辛烷等。

        术语“亚烷基”其自身或作为另一个取代基的一部分是指衍生自烷烃的二价基,例如-CH2CH2CH2CH2-。通常,烷基(或亚烷基)含有1-24个碳原子,其中,含有10个或更少碳原子的在本发明中是优选的?!暗图锻榛被颉暗图堆峭榛笔墙隙塘吹耐榛蜓峭榛?,通常含有四个或更少的碳原子。类似地,“亚烯基”和“亚炔基”指分别有双键或三键的“亚烷基”的不饱和形式。

        术语“烷氧基”、“烷基氨基”和“烷硫基”(硫代烷氧基)依其常规含义使用,是指那些分别通过氧原子、氨基或硫原子连接到分子其余部分的烷基。此外,对于二烷基氨基,所述烷基部分可以相同或不同,并可与它们连接的N原子结合形成3-7元环。因此,基团-NRaRb可包括哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、氮杂环丁烷基等。

        除非另有说明,术语“卤代”或“卤素”,其自身或作为另一个取代基的一部分是指氟、氯、溴、碘原子。此外,术语“卤代烷基”意指包括单卤代烷基、多卤代烷基。例如,术语“C1-4卤代烷基”意指包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。

        除非另有说明,术语“芳基”是指多不饱和的,通常是芳香性的烃基,它可以是单环或多环(最多三环),环相互稠合或共价连接。术语“杂芳基”指含有1-5个选自N、O和S的杂原子的芳基(或环),其中,氮和硫原子可任选氧化的,且氮原子可任选季铵化。杂芳基可通过杂原子连接到分子的其余部分。芳基的非限制性的例子包括:苯基、萘基和联苯基,杂芳基的非限制性的例子包括:1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-吡唑基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-_唑基、4-_唑基、5-_唑基、3-异_唑基、4-异_唑基、5-异_唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、苯并吡唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述芳基、杂芳环系统的取代基选自下面描述的可接受的取代基。

        简言之,术语“芳基”当与其它术语(例如,芳氧基、芳硫基(arylthioxy)、芳基烷基)联合使用时意指包括上面定义的芳基和杂芳环。因此,术语“芳基烷基”意指包括那些芳基与烷基相连的基团(例如,苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)。

        在一些实施方案中,上面的术语(例如,“烷基”、“芳基”和“杂芳基”)将包括所述基团的取代和未取代的形式。对各种类型基团的优选取代基在下面提供。简言之,术语芳基和杂芳基指下面提供的取代或未取代的形式,而术语“烷基”和相关的脂族基团意指未取代的形式(除非指明是取代的)。

        烷基(包括那些通常称为亚烷基、烯基、炔基、环烷基的基团)的取代基可以是选自以下的各种基团:-卤素、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SiR’R”R_、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R_、-NR”C(O)2R’、-NH-C(NH2)=NH、-NR’C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NR’S(O)2R”、-CN和-NO2,取代基的个数为0到(2m’+1),其中m’是所述基团中碳原子的总数。R’、R”和R_各自独立地指氢,未取代的C1-8烷基、未取代的杂烷基、未取代的芳基、被1-3个卤素、未取代的C1-8烷基、C1-8烷氧基或C1-8硫代烷氧基取代的芳基、或未取代的芳基-C1-4烷基。当R’和R”结合到同一氮原子上时,它们可与氮原子结合形成3-,4-,5-,6-或7-元环。例如,-NR’R”意指包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。

        类似地,芳基和杂芳基的取代基可以有多种,通常选自:-卤素、-OR’、-OC(O)R’、-NR’R”、-SR’、-R’、-CN、-NO2、-CO2R’、-CONR’R”、-C(O)R’、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR”C(O)2R’、,-NR’-C(O)NR”R_、-NH-C(NH2)=NH、-NR’C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NR’S(O)2R”、-N3,全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基,取代基的个数从0到所述芳香环系统打开的化学价的总数;且R’、R”和R_各自独立选自:氢、C1-8烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、未取代的芳基和杂芳基、(未取代的芳基)-C1-4烷基和未取代的芳氧基-C1-4烷基。其它合适的取代基包括通过1-4个碳原子的亚烷基链结合到环原子的上述芳基的各个取代基。

        芳环或杂芳环的相邻原子上的两个取代基可任选被式-T-C(O)-(CH2)q-U-的取代基替代,其中,T和U独立地是-NH-、-O-、-CH2-或单键,q是0-2的整数?;蛘?,芳环或杂芳环的相邻原子上的两个取代基可任选被式-A-(CH2)r-B-的取代基替代,其中,A和B独立地为-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR’-或单键,r是1-3的整数。如此形成的新环的一个单键可任选被双键替代?;蛘?,芳环或杂芳环的相邻原子上的两个取代基可任选被式-(CH2)s-X-(CH2)t-的取代基替代,其中,s和t独立地为0-3的整数,X是-O-、-NR’、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR’-。在-NR’-和-S(O)2NR’-中的R’取代基选自氢或未取代的C1-6烷基。

        当用作这里时,术语“杂原子”意指包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。

        术语“药学上可接受的盐”意指包括可用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐,取决于在这里所述的化合物中发现的特定取代基。当本发明的化合物含有相对酸性官能度时,将该化合物的中性形式与足量的所需碱直接接触或在合适的惰性溶剂中接触,可获得碱加成盐。衍生自药学上可接受的无机碱的盐包括铝盐,铵盐,钙盐,铜盐,铁盐,亚铁盐,锂盐,镁盐,锰盐,二价锰盐,钾盐,钠盐,锌盐等。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括伯、仲和叔胺的盐,包括取代的胺、环胺、天然生成的胺等,如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、piperadine、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲铵、三丙胺、氨丁三醇等。

        当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时,可将这种化合物的中性形式与足量的所需酸直接接触或在合适的惰性溶剂中接触,以得到酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的例子包括那些衍生自无机酸,如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的盐,以及衍生自相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、延胡索酸、扁桃酸、酞酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲烷磺酸等的盐?;拱ò被岬难?,如精氨酸盐等,以及有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见例如,Berge,S.M.等,“药物盐(Pharmaceutical?Salts)”,Journal?of?Pharmaceutical?Science,1977,66,1-19)。一些特殊的本发明的化合物同时含有碱和酸官能团,这就可将该化合物转化成碱或酸加成盐。

        所述化合物的中性形式可通过使盐与碱或酸接触并用一般方法分离母体化合物来制备?;衔锏哪柑逍问皆谀承┪锢硖匦陨嫌斜鹩谛矶嘌涡问?,如在极性溶剂中的溶解度,但在其他方面对本发明来说,这些盐等价于化合物的母体形式。

        除了盐形式,本发明提供了前药形式的化合物。这里所述化合物的前药是那些在生理条件下容易进行化学变化而提供本发明化合物的化合物。此外,在体外环境下通过化学或生化方法可使前药转化成本发明的化合物。例如,当将前药置于含有合适的酶或化学试剂的透皮贴剂的储库时它可缓慢转化成本发明的化合物。

        本发明的一些化合物可以非溶剂化的形式以及溶剂化的形式存在,包括水合物形式。通常,溶剂化形式等同于非溶剂化形式,并同样包含在本发明的范围之内。本发明的一些化合物可以多晶型或无定形形式存在。通常,所有的物理形式对于本发明的用途都是等价的且包含在本发明的范围之内。

        本发明的一些化合物含有不对称碳原子(光学中心)或双键;消旋物,非对映异构体,几何异构体,区域异构体(regioisomer)和单独的异构体(例如,分离的对映异构体)都包含在本发明的范围之内。本发明的化合物可在一个或多个构成该化合物的原子上含有非天然生成的原子同位素。例如,可用放射性同位素标记该化合物,例如用氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)。本发明化合物所有的同位素变异,无论是否是放射性同位素,都包含在本发明的范围之内。

        II.概述

        本发明源自对式I(以及子通式II、III和IV)的化合物作为CCR1受体有效拮抗剂的发现。所述化合物具有体内抗炎症活性。因此,这里提供的化合物可用于药物组合物,治疗CCR1-介导的疾病的方法,以及在鉴定竞争性CCR1拮抗剂的试验中作为对照。

        III.化合物

        一方面,本发明提供具有下式的化合物,或其药学上可接受的盐或N-氧化物:

        在上式中,下标n是1-2的整数,优选是1。下标m是0-10的整数,受其所连接的哌嗪或高哌嗪环上可利用的取代基位置个数的限制。例如,哌嗪衍生物(n是1)可以有0-8个R1基,优选有0-4个R1基,更优选有0、1或2个R1基。

        符号Ar1代表任选取代的芳基或杂芳基。优选的芳基是苯基和萘基。优选的杂芳基是那些有5-10个环原子且其中至少一个是氮原子的基团(如,吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、嘌呤基等)。各Ar1环任选被1-5个R2取代基取代,所述R2取代基独立地选自:卤素、-ORc、-OC(O)Rc、-NRcRd、-SRc、-Re、-CN、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)2Re、-NRc-C(O)NRcRd、-NH-C(NH2)=NH、-NReC(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NRe、-NH-C(NHRe)=NH、-NReC(NHRe)=NH、-NReC(NH2)=NRe、-NH-C(NHRe)=NRe、-NH-C(NReRe)=NH、-S(O)Re、-S(O)2Re、-NRcS(O)2Re、-S(O)2NRcRd、-N3、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)=NW、-N(W)C(Rc)=NW、-NRcC(S)NRcRd、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)=NW、-X2N(W)C(Rc)=NW、-X2NRcC(S)NRcRd、-X2ORc、-O-X2ORc、-X2OC(O)Rc、-X2NRcRd、-O-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rc、-O-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-O-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)=NH、-X2NReC(NH2)=NH、-X2NH-C(NH2)=NRe、-X2NH-C(NHRe)=NH、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd、-X2N3、-NRd-X2ORc、-NRd-X2NRcRd、-NRd-X2CO2Rc和-NRd-X2CONRcRd,其中,W选自Rc、-CN、-CO2Rc和-NO2,X2选自C1-4亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基,Rc和Rd各自独立地选自:氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基,或者Rc和Rd连接在同一氮原子上时,它们与该氮原子结合形成具有0-2个另外的杂原子作为环原子的五元或六元环;各Re独立地选自:C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基,Rc、Rd和Re各自还任选被1-3个选自以下的基团取代:-OH、-ORn、-OC(O)NHRn、-OC(O)N(Rn)2、-SH、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-SO2NH2、-S(O)2NHRn、-S(O)2N(Rn)2、-NHS(O)2Rn、-NRnS(O)2Rn、-C(O)NH2、-C(O)NHRn、-C(O)N(Rn)2、-C(O)Rn、-NHC(O)Rn、-NRnC(O)Rn、-NHC(O)NH2、-NRnC(O)NH2、-NRnC(O)NHRn、-NHC(O)NHRn、-NRnC(O)N(Rn)2、-NHC(O)N(Rn)2、-CO2H、-CO2Rn、-NHCO2Rn、-NRnCO2Rn、-CN、-NO2、-NH2、-NHRn、-N(Rn)2、-NRnS(O)NH2和-NRnS(O)2NHRn,其中,各Rn独立地是未取代的C1-6烷基。任选地,在相邻碳原子上的两个R2取代基结合形成有0-3个杂原子作为环原子的五元或六元环。

        HAr是任选取代的杂芳基。HAr的杂芳基可以和Ar1的杂芳基相同或不同。通常,HAr基是单环的,但也可以是有5-10个环原子且其中至少一个是氮原子的稠合双环系统。某些优选的杂芳基是具有至少有一个氮原子作为环原子的5元或6元环,以及具有与苯环稠合的5元环的稠合环系统,例如,吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、_唑基、异_唑基、_二唑基、_噻二唑基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基和苯并三唑基。较好的是,存在时,稠合二环HAr部分通过该5元环连接到分子的其余部分。此外,各HAr可以被1-5个R3取代基取代,所述R3独立地选自:卤素、-ORf、-OC(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-Rh、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-OC(O)NRfRg、-NRgC(O)Rf、-NRgC(O)2Rh、-NRf-C(O)NRfRg、-NH-C(NH2)=NH、-NRhC(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NRh、-NH-C(NHRh)=NH、-NRhC(NHRh)=NH、-NRhC(NH2)=NRh、-NH-C(NHRh)=NRh、-NH-C(NRhRh)=NH、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-C(NORf)Rg、-C(NRfWa)=NWa、-N(Wa)C(Rf)=NWa、-N3、-X3ORf、-X3OC(O)Rf、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRf-C(O)NRfRg、-X3NH-C(NH2)=NH、-X3NRhC(NH2)=NH、-X3NH-C(NH2)=NRh、-X3NH-C(NHRh)=NH、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-X3C(NORf)Rg、-X3C(NRfWa)=NWa、-X3N(Wa)C(Rf)=NWa、-Y、-SO2Y、-C(O)Y、-X3Y、-X3N3、-O-X3ORf、-O-X3NRfRg、-O-X3CO2Rf、-O-X3CONRfRg、-NRg-X3ORf、-NRg-X3NRfRg、-NRg-X3CO2Rf和-NRg-X3CONRfRg,其中,Y是5-10元芳基、杂芳基或杂环,任选被1-3个选自以下的取代基取代:卤素、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-C(NORf)Rg、-C(NRfWa)=NWa、-N(Wa)C(Rf)=NWa、-X3C(NORf)Rg、-X3C(NRfWa)=NWa、-X3N(Wa)C(Rf)=NWa、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh和-X3S(O)2NRfRg,其中,Wa选自Rf、-CN、-CO2Rh和-NO2,各X3独立地选自C1-4亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基,Rf和Rg各自独立地选自:氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和烷氧基-C1-4-烷基,或者当Rf和Rg连接到同一氮原子时可以与该氮原子结合形成有0-2个另外的杂原子作为环原子的五元或六元环,各Rh独立地选自:C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和烷氧基-C1-4-烷基,其中,Rf、Rg和Rh的脂族部分还任选被1-3个选自以下的取代基取代:-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo,其中,各R0独立地是未取代的C1-6烷基。任选地,在相邻碳原子上的2个R3基一起形成有0-3个杂原子作为环原子的五元或六元环。其中最优选的HAr基是取代或未取代的吡唑和苯并吡唑,以及取代或未取代的三唑和苯并三唑。较好的是,取代或未取代的吡唑通过吡唑环上的氮原子连接到该分子的其余部分。

        符号L1代表含有1-3个选自C,N,O和S的主链原子的连接基,且可被1-3个选自以下的取代基取代:卤素、苯基、-ORi、-OC(O)Ri、-NRiRj、-SRi、-Rk、-CN、-NO2、-CO2Ri、-CONRiRj、-C(O)Ri、-OC(O)NRiRj、-NRjC(O)Ri、-NRjC(O)2Rk、-X4ORi、-X4OC(O)Ri、-X4NRiRj、-X4SRi、-X4CN、-X4NO2、-X4CO2Ri、-X4CONRiRj、-X4C(O)Ri、-X4OC(O)NRiRj、-X4NRjC(O)Ri和-X4NRjC(O)2Rk,其中,X4选自C1-4亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基,Ri和Rj各自独立地选自:氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4-烷基,各Rk独立地选自:C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基。在某些优选的实施方式中,连接基是未取代的,而在其它优选实施方式中,取代基是存在的,这可增加分配进入所选溶剂或进入所选组织的量。例如,在亚丙基链上加上羟基通??商峁┰谒杏懈萌芙庑缘幕衔?。优选的是,L1选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2O-、-CH2NH-、-CH2OCH2-和-CH2NHCH2-。更优选L1是-CH2-。

        回到该化合物的哌嗪或高哌嗪部分,各R1是取代基,独立地选自C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基和C2-8炔基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-SO2Ra、-X1CORa、-X1CO2Ra、-X1CONRaRb、-X1NRaCORb、-X1SO2Ra、-X1SO2NRaRb、-X1NRaRb、-X1ORa,其中,X1选自C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基,Ra和Rb各自独立选自氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基和芳基-C1-4烷基,或者,当Ra和Rb连接在同一氮原子上时,可以与该氮原子一起形成有另外0-2个杂原子作为环原子的5元或6元环,其中,各R1取代基的脂肪族部分任选被1-3个选自以下的基团取代:-OH、-ORm、-OC(O)NHRm、-OC(O)N(Rm)2、-SH、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-SO2NH2、-S(O)2NHRm、-S(O)2N(Rm)2、-NHS(O)2Rm、-NRmS(O)2Rm、-C(O)NH2、-C(O)NHRm、C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NHC(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NHC(O)NH2、-NRmC(O)NH2、-NRmC(O)NHRm、-NHC(O)NHRm、-NRmC(O)N(Rm)2、-NHC(O)N(Rm)2、-CO2H、-CO2Rm、-NHCO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-NH2、-NHRm、-N(Rm)2、-NRmS(O)NH2和-NRmS(O)2NHRm,其中,各Rm独立地是未取代的C1-6烷基。在某些优选的实施方式中,R1存在时,选自:甲基、乙基、异丙基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH(CH3)OH和-CH(CH3)OCH3,更优选甲基、-CH2OH和-CH2OCH3。

        除了上面的通式,以及下式的各个化合物,还有可通过商业获得的或文献中已知的,包括:CAS?Reg.No.492422-98-7,1-[[4-溴-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙?;鵠-4-(5-氯-2-甲基苯基)-哌嗪;CAS?Reg.No.351986-92-0,1-[[4-氯-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙?;鵠-4-(4-氟苯基)-哌嗪;CASReg.No.356039-23-1,1-[(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙?;鵠-4-(4-氟苯基)-哌嗪;1-(2-{4-硝基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基}丙?;?-4-苯基哌嗪;2-(2,4-二硝基-咪唑-1-基)-1-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮;2-(2,4-二硝基-咪唑-1-基)-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙酮;2-(4-硝基-咪唑-1-基)-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙酮;和CAS?Reg.No.492992-15-1,3-[3-氟-4-[4-[(1-吡唑基)乙?;鵠哌嗪-1-基]苯基]-5-[[(异_唑-3-基)氨基]甲基]异_唑。

        许多实施方案组可列出如下。

        在第一组优选的实施方案中,该化合物可用式I表示,其中,Ar1选自:

        (i)苯基,被1-5个R2基取代;

        (ii)吡啶基,被1-4个R2基取代;和

        (iii)嘧啶基,被1-3个R2基取代;

        (iv)吡嗪基,被1-3个R2基取代;和

        (v)哒嗪基,被1-3个R2基取代;

        其中,各R2独立地选自卤素、-ORc、-OC(O)Rc、-NRcRd、-SRc、-Re、-CN、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)2Re、-NRc-C(O)NRcRd、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)=NW、-N(W)C(Rc)=NW、-S(O)Re、-S(O)2Re、-NRcS(O)2Re、-S(O)2NRcRd和-N3,其中,Rc和Rd各自独立选自:氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基和C2-8炔基,各Re独立选自C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基和C2-8炔基,其中,Rc、Rd和Re的脂族部分任选被1-3个选自以下的基团取代:OH、O(C1-8烷基)、SH、S(C1-8烷基)、CN、NO2、NH2、NH(C1-8烷基)和N(C1-8烷基)2。更优选的,Ar1是被1-3个R2基取代的苯基。优选的实施方式是其中Ar1基表示如下的那些:

        其中,Hal是F、Cl或Br,各R独立地是C1-6烷基或环烷基。

        在其它优选的实施方式中,L1是-CH2-,并任选被苯基、-Rk、-X4ORi、-X4OC(O)Ri、-X4NRiRj、-X4SRi、-X4CN或-X4NO2取代。在进一步优选的实施方案中,HAr选自吡唑基和三唑基,其中每个任选被1-3个R3基取代,所述R3独立选自:卤素、苯基、噻吩基、

        -ORf、-OC(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-Rh、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-OC(O)NRfRg、-NRgC(O)Rf、-NRgC(O)2Rh、-NRf-C(O)NRfRg、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-NRfS(O)2Rh、-NRfS(O)2NRfRg、-N3、-X3ORf、-X3OC(O)Rf、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRf-C(O)NRfRg、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg和-X3N3,其中,Rf和Rg各自独立选自H、C1-8烷基和C1-8卤代烷基,各Rh独立选自C1-8烷基和C1-8卤代烷基。在进一步优选的实施方案中,下标n是1,m是0、1或2,Ar1是被1-3个R2基取代的苯基,HAr是被3个R3基取代的吡唑基,L1是-CH2-。在这组某些优选的实施方案中,Ar1选自图1A至1G中提供的那些取代的苯基部分。

        在第二组实施方案中,所述化合物可用式I表示,其中,Ar1选自:

        (i)苯基,被1-5个R2基取代;

        (ii)吡啶基,被1-4个R2基取代;和

        (iii)嘧啶基,被1-3个R2基取代;

        (iv)吡嗪基,被1-3个R2基取代;和

        (v)哒嗪基,被1-3个R2基取代;

        其中,各R2独立地选自:卤素、-X2ORc、-O-X2ORc、-X2OC(O)Rc、-X2NRcRd、-O-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rc、-O-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-O-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)=NH、-X2NReC(NH2)=NH、-X2NH-C(NH2)=NRe、-X2NH-C(NHRe)=NH、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)=NW、-X2N(W)C(Rc)=NW、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd和-X2N3。

        在第三组实施方案中,该化合物可用式I表示,其中,HAr选自吡唑基和三唑基,并可任选被1-3个R3基取代,所述R3基独立地选自:卤素、-ORf、-OC(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-Rh、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-OC(O)NRfRg、-NRgC(O)Rf、-NRgC(O)2Rh、-NRf-C(O)NRfRg、-NH-C(NH2)=NH、-NRhC(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NRh、-NH-C(NHRh)=NH、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-NRfS(O)2Rh、-NRfS(O)2NRfRg、-N3、-X3ORf、-X3OC(O)Rf、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRf-C(O)NRfRg、-X3NH-C(NH2)=NH、-X3NRhC(NH2)=NH、-X3NH-C(NH2)=NRh、-X3NH-C(NHRh)=NH、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-Y、-X3Y和-X3N3,其中,Y是5-10元的芳基、杂芳基或杂环,任选被1-3个选自以下的取代基取代:卤素、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh和-X3S(O)2NRfRg,且各X3独立地选自:C1-4亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基,Rf和Rg各自独立地选自:氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基及芳氧基-C1-4烷基,或者当Rf和Rg连接在同一氮原子时能与该氮原子结合,形成有另外0-2个杂原子作为环原子的5元或6元环,各Rh独立地选自:C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基,Rf、Rg和Rh还任选被1-3个选自以下的基团取代:-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo,其中Ro是未取代的C1-6烷基。在这组实施方式中,优选化合物是其中n为1,m为0-2,Ar1是被1-3个R2基取代的苯基,HAr是被2-3个R3基,较好是3个R3基取代的吡唑基,L1是-CH2-的那些化合物。任选地,Ar1上的2个R2如上所述结合,形成具有0-2个杂原子作为环原子的5元或6元环。另一些优选的化合物是其中Ar1选自图1A至1G中所示的取代的苯基部分的那些化合物。在一些优选实施方式中,是其中一个R3基选自-Y和-X3-Y的那些化合物。更好地,是其中Y选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、_唑基、异_唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、_二唑基的基团,这些基团任选被取代,或如上所述被取代的苯基或萘基,或更好具有1-3个独立地选自以下的取代基的那些化合物:卤素、-ORf、-NRfRg、-CORf、-CO2Rf、-CONRfRg、-NO2、-Rh、-CN、-X3-ORf、-X3-NRfRg和-X3-NRfS(O)2Rh,其中,Rf和Rg各自独立地选自:H、C1-8烷基、C3-6环烷基和C1-8卤代烷基,各Rh独立地选自C1-8烷基、C3-6环烷基和C1-8卤代烷基。

        在另一组实施方式中,由式II表示所述化合物,或其药学上可接受的盐或N-氧化物:

        式中,R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1g和R1h各自代表独立地选自H、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基和C2-8炔基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-SO2Ra、-X1CORa、-X1CO2Ra、-X1CONRaRb、-X1NRaCORb、-X1SO2Ra、-X1SO2NRaRb、-X1NRaRb、-X1ORa的基团,其中X1选自C1-4亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基,Ra和Rb各自独立地选自:氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基和芳基-C1-4烷基,或者Ra和Rb连接在同一氮原子时可以与该氮原子结合,形成具有另外的0-2个杂原子作为环原子的5元或6元环,其中,各R1取代基的脂族部分任选被1-3个选自以下的基团取代:-OH、-ORm、-OC(O)NHRm、-OC(O)N(Rm)2、-SH、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-SO2NH2、-S(O)2NHRm、-S(O)2N(Rm)2、-NHS(O)2Rm、-NRmS(O)2Rm、-C(O)NH2、-C(O)NHRm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NHC(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NHC(O)NH2、-NRmC(O)NH2、-NRmC(O)NHRm、-NHC(O)NHRm、-NRmC(O)N(Rm)2、-NHC(O)N(Rm)2、-CO2H、-CO2Rm、-NHCO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-NH2、-NHRm、-N(Rm)2、-NRmS(O)NH2和-NRmS(O)2NHRm,其中各Rm独立地是未取代的C1-6烷基。其余基团具有参照上面对式I的最完整说明的含义。较好的是,Ar1是苯基,任选被1-5个R2基取代;HAr是吡唑基,被1-3个R3取代基取代。更好的是,L1是-CH2-。更优选的是其中Ar1是1-3个独立选择的R2取代基取代的苯基,HAr是被1-3个,更好是3个R3取代基取代的吡唑基的那些化合物。在更优选的实施方式中,Ar1是选自图1A至1G中所示的取代的苯基。更优选的是其中HAr选自图2A至2Z、2AA至2CC和图3中所示的取代的吡唑?;垢叛〉氖?,R1a至R1h中不超过两个不是H。

        在又一组实施方式中,提供具有式III的化合物,或其药学上可接受的盐或N-氧化物:

        式中,下标m是0-2的整数;各R1选自-CO2H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基,其中的脂族部分若需要的话被以下基团取代:-OH、-ORm、-OC(O)NHRm、-OC(O)N(Rm)2、-SH、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-SO2NH2、-S(O)2NHRm、-S(O)2N(Rm)2、-NHS(O)2Rm、-NRmS(O)2Rm、-C(O)NH2、-C(O)NHRm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NHC(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NHC(O)NH2、-NRmC(O)NH2、-NRmC(O)NHRm、-NHC(O)NHRm、-NRmC(O)N(Rm)2、-NHC(O)N(Rm)2、-CO2H、-CO2Rm、-NHCO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-NH2、-NHRm、-N(Rm)2、-NRmS(O)NH2和-NRmS(O)2NHRm,其中,各Rm独立地是未取代的C1-6烷基。在一些优选的实施方式中,R1存在时选自:甲基、乙基、异丙基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH(CH3)OH和-CH(CH3)OCH3,或更好是甲基、-CH2OH和-CH2OCH3。R2a、R2b、R2c、R2d和R2e各自是独立选自以下的基团:氢、卤素、-ORc、-OC(O)Rc、-NRcRd、-SRc、-Re、-CN、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)2Re、-NRc-C(O)NRcRd、-NH-C(NH2)=NH、-NReC(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NRe、-NH-C(NHRe)=NH、-S(O)Re、-S(O)2Re、-NRcS(O)2Re、-S(O)2NRcRd、-N3、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)=NW、-N(W)C(Rc)=NW、-NRcC(S)NRcRd、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)=NW、-X2N(W)C(Rc)=NW、-X2NRcC(S)NRcRd、-X2ORc、-O-X2ORc、-X2OC(O)Rc、-X2NRcRd、-O-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rc、-O-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-O-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)=NH、-X2NReC(NH2)=NH、-X2NH-C(NH2)=NRe、-X2NH-C(NHRe)=NH、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd、-X2N3、-NRd-X2ORc、-NRd-X2NRcRd、-NRd-X2CO2Rc和-NRd-X2CONRcRd,其中各W选自Rc、-CN、-CO2Re和-NO2,其中各X2是选自C1-4亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基的基团,Rc和Rd各自独立地选自:氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基,或者,当Rc和Rd连接在同一氮原子时,它们与该氮原子结合,形成具有另外的0-2个杂原子作为环原子的5元或6元环;各Re独立选自:C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基,Rc、Rd和Re各自还任选被1-3个选自以下的基团取代:-OH、-ORn、-OC(O)NHRn、-OC(O)N(Rn)2、-SH、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-SO2NH2、-S(O)2NHRn、-S(O)2N(Rn)2、-NHS(O)2Rn、-NRnS(O)2Rn、-C(O)NH2、-C(O)NHRn、-C(O)N(Rn)2、-C(O)Rn、-NHC(O)Rn、-NRnC(O)Rn、-NHC(O)NH2、-NRnC(O)NH2、-NRnC(O)NHRn、-NHC(O)NHRn、-NRnC(O)N(Rn)2、-NHC(O)N(Rn)2、-CO2H、-CO2Rn、-NHCO2Rn、-NRnCO2Rn、-CN、-NO2、-NH2、-NHRn、-N(Rn)2、-NRnS(O)NH2和-NRnS(O)2NHRn,其中,各Rn独立地是未取代的C1-8烷基,使R2a、R2b、R2c、R2d和R2e中至少一个不是H;R3a、R3b和R3c各自是选自以下的基团:氢、卤素、-ORf、-OC(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-Rh、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-OC(O)NRfRg、-NRgC(O)Rf、-NRgC(O)2Rh、-NRf-C(O)NRfRg、-NH-C(NH2)=NH、-NRhC(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NRh、-NH-C(NHRh)=NH、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-N3、-C(NORf)Rg、-C(NRfWa)=NWa、-N(Wa)C(Rf)=NWa、-X3C(NORf)Rg、-X3C(NRfWa)=NWa、-X3N(Wa)C(Rf)=NWa、-X3ORf、-X3OC(O)Rf、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRf-C(O)NRfRg、-X3NH-C(NH2)=NH、-X3NRhC(NH2)=NH、-X3NH-C(NH2)=NRh、-X3NH-C(NHRh)=NH、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-Y、-X3Y、-X3N3、-O-X3ORf、-O-X3NRfRg、-O-X3CO2Rf、-O-X3CONRfRg、-NRg-X3ORf、-NRg-X3NRfRg、-NRg-X3CO2Rf和-NRg-X3CONRfRg,其中Y是一个5元或6元芳基、杂芳基或杂环,任选被1-3个选自以下的取代基取代:卤素、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-C(NORf)Rg、-C(NRfWa)=NWa、-N(Wa)C(Rf)=NWa、-X3C(NORf)Rg、-X3C(NRfWa)=NWa、-X3N(Wa)C(Rf)=NWa、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh和-X3S(O)2NRfRg,其中Wa选自Rf、-CN、-CO2Rh和-NO2,各X3独立地选自C1-4亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基,且Rf和Rg各自独立地选自:氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基,或者当Rf和Rg连接在同一氮原子上时,可以与该氮原子结合,形成具有另外的0-2个杂原子作为环原子的5元或6元环,各Rh独立地选自:C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基,其中Rf、Rg和Rh脂族部分还任选被1-3个选自以下的基团取代:-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo,其中各Ro独立地是未取代的C1-6烷基,使R3a、R3b和R3c中至少一个不是H。任选地,R3a、R3b和R3c中的两个连接在相邻碳原子时结合形成有0-3个杂原子作为环原子的5元或6元环,并还可以被0-3个对上述Rf的脂族部分提供的取代基取代。此外,R2a、R2b、R2c、R2d和R2e中的两个连接到相邻碳原子时,可任选结合形成有0-3个杂原子作为环原子的5元或6元环,并还可以被0-3个对上述Rc的脂族部分提供的取代基取代。

        在上面式III的组中,特别优选某些组的实施方式。在一组特别优选的实施方式中,下标m是0或1,R2a或R2e的至少一个是氢。更好地,R3a、R3b和R3c中至少一个选自卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基,它们的脂族部分如上面所述可任选被取代。更好地,R2d是氢,R3a、R3b和R3c中至少两个选自卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基,它们的脂族部分如上面所述可任选被取代,其余基团不是氢。在相关的优选实施方式中,m是0或1,R2a或R2e的至少一个是氢,R2d是氢,R2c选自F、Cl、Br、CN、NO2、CO2CH3、C(O)CH3和S(O)2CH3,R3a、R3b和R3c中至少两个选自卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基,它们的脂族部分如上面所述可任选被取代,其余基团不是氢。在另一组特别优选的实施方式中,下标m是0或1;R2a和R2e都是氢。更好地,R3a、R3b和R3c中至少一个选自卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基,它们的脂族部分如上面所述可任选被取代?;垢玫?,R3a、R3b和R3c中至少一个选自卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基,它们的脂族部分如上面所述可任选被取代,R3a、R3b和R3c的其余基团不是氢。在又一组特别优选的实施方式中,下标m是0或1;R2b和R2e都是氢。更好地,R3a、R3b和R3c中至少一个选自卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基,它们的脂族部分如上面所述可任选被取代。再更好地,R3a、R3b和R3c中至少一个选自卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基,它们的脂族部分如上面所述可任选被取代,R3a、R3b和R3c的其余基团不是氢。

        在式III的其它组优选实施方式中,R3a、R3b和R3c中至少一个选自-Y和-X3-Y。相关的实施方式是其中m是0或1且R2a和R2e中至少一个是氢的那些化合物。其它实施方式中,R3b是氢、卤素或氰基。更优选的是其中R3b是卤素或氰基,且R1存在时选自-CO2H和C1-4烷基,任选被-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H和-CO2Rm取代的那些化合物。在又一些其它实施方式中,m是0或1;R2a和R2e中至少一个是氢;R3a、R3b和R3c中至少一个选自卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基,它们的脂族部分如上面所述可任选被取代。??更优选的,R2d是氢,R3a、R3b和R3c中至少两个选自卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基,它们的脂族部分如上面所述可任选被取代?;垢叛〉氖瞧渲蠷2c选自F、Cl、Br、CN、NO2、CO2CH3、C(O)CH3和S(O)2CH3,且R3a、R3b和R3c都不是氢的那些化合物。

        在式III的另一组优选实施方式中,m是0或1,R2a和R2e各自是氢。在其它实施方式中,R3b是氢、卤素或氰基?;褂叛∑渲蠷3b是卤素或氰基,R1存在时选自任选被-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H和-CO2Rm取代的C1-4烷基的那些化合物。其它实施方式中,m是0或1;R2a和R2e各自是氢;R3a、R3b和R3c中至少一个选自卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基,它们的脂族部分如上面所述可任选被取代。更优选,R3a、R3b和R3c都不是氢?;褂叛∑渲蠷2c选自F、Cl、Br、CN、NO2、CO2CH3、C(O)CH3和S(O)2CH3的那些化合物。在相关实施方式中,m是0或1,R2b和R2e都是氢。

        在式III其它组的优选实施方式中,化合物具有选自以下的结构式:

        式中,各取代基具有对式III所述的含义。在一组实施方式中,R3c和R3a各自独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-6环烷基;R3b是氢、卤素或氰基,更好是卤素。在另一组实施方式中,R3c和R3a各自独立地选自卤素、-NRfRg、-SRf、-CO2Rf、-Y和-Rh,其中Rh是C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基,它们的脂族部分任选被选自以下的基团取代:-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo。在其它实施方式中,m是0。对其中m是1或2的实施方式,R1优选是-CO2H或C1-4烷基,任选被-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H和-CO2Rm取代。在一些优选的实施方式中,R1存在时可选自:甲基、乙基、异丙基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH(CH3)OH和-CH(CH3)OCH3,更好是甲基、-CH2OH和-CH2OCH3。

        式III的其它优选组中,化合物具有选自以下的结构式:

        式中,各取代基具有对式III所述的含义。在一组实施方式中,R3c和R3a各自独立地选自卤素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基,其中的烷基和环烷基取代剂可任选被选自以下的基团取代:-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo;R3b是氢、卤素或氰基。R3a的优选基团是卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)2Rh、-X3Y或Y,它们的脂族部分如上面所述可任选被取代;而R3c的优选基团是卤素、氰基、-C(O)Rf、-S(O)2Rh、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基,其中烷基和环烷基取代基如上面所述可任选取代。在另一组实施方式中,R3c和R3a各自独立地选自C1-6烷基,任选被以下基团取代:-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo。在某些实施方式中,R2c不是氢,并优选选自卤素、氰基和硝基;R2b选自-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRdC(O)Rc和-NRcSO2Rd。在另一些其它实施方式中,m是0。对其中m是1或2的实施方式,R1较好是-CO2H或C1-4烷基,任选被-OH、-ORm、-N(Rm)2、-S(O)2Rm、-CO2H和-CO2Rm取代。

        式III的其它优选化合物由下式表示:

        式中,R2a不是氢;R2c是卤素、氰基或硝基;R2d是-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRdC(O)Rc和-NRcSO2Rd;R3a选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基,任选被选自以下的基团取代:-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo;R3b是氢、F、Cl、Br或氰基;R3c选自NH2、CF3、SCH3和Y?;褂叛∑渲懈鱎1存在时选自-CO2H和C1-4烷基的那些化合物,任选被选自-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H和-CO2Rm的基团取代。

        相关实施方式中由下式表示的那些化合物:

        式中,R2a不是氢;R2c是卤素、氰基或硝基;R2d是-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRdC(O)Rc和-NRcSO2Rd;R3a选自-NRfRg、-SRf、-SO2Rh、-Rh、-C(O)Rf、-Y和-X3Y,更好是-NH2、-CF3、-SCH3和Y;R3b是氢、F、Cl、Br或氰基;R3c选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基,任选被选自以下的基团取代:-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo?;褂叛〉氖瞧渲懈鱎1存在时选自-CO2H和C1-4烷基,任选被选自以下的基团取代的那些化合物:-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H和-CO2Rm。在其它优选的实施方式中,R3b是氢。在另一些相关的实施方式中,两个相邻的R3a、R3b或R3c基团结合,形成5元或6元稠环,较好是碳环或具有1-2个杂原子作为环原子的杂环。

        上面式III的另一些优选组是:

        首先对式IIIa的化合物,R3b较好是氢、卤素、硝基或氰基,更好是卤素,最好是氟、氯或溴;R3c较好是C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基;R2c是卤素,R2b是-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRcS(O)2Re和-NRdC(O)Rc;其中Rc和Rd选自氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基和C2-8炔基,Re选自C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基和C2-8炔基,Rc、Rd和Re各自如上面所述任选被取代,或者在某些实施方式中被1-3个选自OH、O(C1-8烷基)、SH、S(C1-8烷基)、CN、NO2、NH2、NH(C1-8烷基)和N(C1-8烷基)2的基团取代。

        对式IIIb的化合物,R3b较好是氢、卤素、硝基或氰基,更好是卤素,最好是氟、氯或溴;R3a较好是C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基;R2c较好是卤素,R2b较好是-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRcS(O)2Re和-NRdC(O)Rc;其中Rc和Rd选自氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基和C2-8炔基,Re选自C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基和C2-8炔基,Rc、Rd和Re各自如上所述还任选被取代,或者在某些实施方式中被1-3个选自OH、O(C1-8烷基)、SH、S(C1-8烷基)、CN、NO2、NH2、NH(C1-8烷基)和N(C1-8烷基)2的基团取代。

        在式IIIc化合物的一组实施方式中,R3a和R3c各自选自卤素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基,其中的烷基和环烷基取代基可任选被选自以下的基团取代:-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo。更好地,R3a选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)2Rh、-X3Y和Y;更好地,R3a是卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、-C(O)Rf或-SO2Rh,它们的脂族部分如上面所述可任选被取代。R3b是氢、F、Cl、Br或氰基。R3c较好是卤素、氰基、-C(O)Rf、-SO2Rh、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基,其中脂族部分如上所述取代。R2c是卤素、氰基或硝基;R2b选自氢、卤素、-ORc、-OC(O)Rc、-NRcRd、-SRc、-Re、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-S(O)Re、-S(O)2Re、-NRcS(O)2Re、-NRdC(O)Rc、-X2ORc、-X2OC(O)Rc、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-O-X2-ORc、-X2S(O)2NRcRd和-X2N3,其中X2是C1-4亚烷基,Rc和Rd各自独立地选自氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基和C2-8炔基,各Re独立地选自C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基和C2-8炔基,Rc、Rd和Re各自如对式III所述还任选被取代,或被1-3个选自以下的基团取代:OH、O(C1-8烷基)、SH、S(C1-8烷基)、CN、NO2、NH2、NH(C1-8烷基)和N(C1-8烷基)2。在某些优选的实施方式中,R2c是卤素、氰基或硝基;R2b是-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRcS(O)2Re和-NRdC(O)Rc;其中Rc和Rd选自氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基和C2-8炔基,Re选自C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基和C2-8炔基,Rc、Rd和Re各自还任选被1-3个选自以下的基团取代:OH、O(C1-8烷基)、SH、S(C1-8烷基)、CN、NO2、NH2、NH(C1-8烷基)和N(C1-8烷基)2;R3a是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)2Rh、-X3Y或Y;R3b是氢、F、Cl、Br或氰基;R3c是卤素、氰基、-C(O)Rf、-SO2Rh、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基,其中脂族部分如上所述被取代。

        在相关优选的实施方式中,提供式IIIc的化合物,其中R3c选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)2Rh、-X3Y和Y;更好的,R3c是卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、-C(O)Rf或-SO2Rh,它们的脂族部分如上面所述可任选被取代。R3b是氢、F、Cl、Br或氰基;R3a较好是卤素、氰基、-C(O)Rf、-SO2Rh、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基,其中脂族部分如上所述被取代。R2c是卤素、氰基或硝基,较好是卤素;R2b选自氢、卤素、-ORc、-OC(O)Rc、-NRcRd、-SRc、-Re、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-S(O)Re、-S(O)2Re、-NRcS(O)2Re、-NRdC(O)Rc、-X2ORc、-X2OC(O)Rc、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-O-X2-ORc、-X2S(O)2NRcRd和-X2N3,其中X2是C1-4亚烷基,Rc和Rd各自独立地选自氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基和C2-8炔基,各Re独立地选自C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基和C2-8炔基,Rc、Rd和Re各自如对式III所述还任选被取代,或被1-3个选自以下的基团取代:OH、O(C1-8烷基)、SH、S(C1-8烷基)、CN、NO2、NH2、NH(C1-8烷基)和N(C1-8烷基)2。在某些优选实施方式中,R2c是卤素、氰基或硝基;R2b是-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Rc、-ORc、-NRcRd、-NRcS(O)2Re或-NRdC(O)Rc;R3a选自C1-6烷基和C3-6环烷基;R3c选自NH2、CF3、SCH3和Y;R3b是氯或溴。

        对式IIId的选择的化合物,R3a和R3c各自独立地选自卤素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基,其中的烷基和环烷基取代基可以任选被选自以下的基团取代:-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo。更好地,R3a选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)2Rh、-X3Y和Y,更优选选自NH2、CF3、SCH3、SO2CH3、CN、C(CH3)2OH和Y。R3b是氢、F、Cl、Br或氰基;R3c较好是C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基,任选被对式III所述的取代基取代;R2a较好不是氢,且选自卤素、-ORc、-OC(O)Rc、-NRcRd、-SRc、-Re、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-S(O)Re、-S(O)2Re、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)=NW、-N(W)C(Rc)=NW、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)=NW、-X2N(W)C(Rc)=NW、-X2ORc、-X2OC(O)Rc、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd和-X2N3;R2c是氢、卤素、氰基或硝基,较好是卤素;R2d选自氢、卤素、-ORc、-OC(O)Rc、-NRcRd、-SRc、-Re、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-S(O)Re、-S(O)2Re、-NRcS(O)2Re、-NRdC(O)Rc、-X2ORc、-X2OC(O)Rc、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-O-X2-ORc、-X2S(O)2NRcRd和-X2N3,其中X2是C1-4亚烷基,Rc和Rd各自独立地选自氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基和C2-8炔基,各Re独立地选自C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基和C2-8炔基,Rc、Rd和Re各自如对式III所述还任选被取代,或被1-3个选自以下的基团取代:OH、O(C1-8烷基)、SH、S(C1-8烷基)、CN、NO2、NH2、NH(C1-8烷基)和N(C1-8烷基)2;R2a和R2d中不超过1个是氢。较好地,R2a和R2d都不是氢。在最优选的实施方式中,R2a不是氢;R2c是卤素、氰基或硝基;R2d是-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRcS(O)2Re或-NRdC(O)Rc;R3c选自C1-6烷基和C3-6环烷基;R3b是氢、F、Cl、Br或氰基;R3a选自-NRfRg、-SO2Rh、-Rh、-C(O)Rf、-X3Y、SCH3和Y,其中Y是未取代或取代的5元或6元杂芳基或杂环基,例如吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、_二唑基、_唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基等。

        在相关和优选的实施方式中,提供式IIId的化合物,其中R3a和R3c各自独立地选自卤素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基,其中的烷基和环烷基取代基可任选被选自以下的基团取代:-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro))2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo。更好地,R3c选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)2Rh、-X3Y和Y,更优选选自NH2、CF3、SCH3、SO2CH3、CN、C(CH3)2OH和Y。R3b是氢、F、Cl、Br或氰基;且R3a较好是C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基。R2a是氢、卤素、-ORc、-OC(O)Rc、-NRcRd、-SRc、-Re、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-S(O)Re、-S(O)2Re、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)=NW、-N(W)C(Rc)=NW、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)=NW、-X2N(W)C(Rc)=NW、-X2ORc、-X2OC(O)Rc、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd和-X2N3;R2c是氢、卤素、氰基或硝基;R2d选自氢、卤素、-ORc、-OC(O)Rc、-NRcRd、-SRc、-Re、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-S(O)Re、-S(O)2Re、-NRcS(O)2Re、-NRdC(O)Rc、-X2ORc、-X2OC(O)Rc、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-O-X2-ORc、-X2S(O)2NRcRd和-X2N3,其中X2是C1-4亚烷基,Rc和Rd各自独立地选自氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基和C2-8炔基,各Re独立地选自:C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基和C2-8炔基,Rc,Rd和Re各自如对式III所述任选被取代,或被1-3个选自以下的基团取代:OH、O(C1-8烷基)、SH、S(C1-8烷基)、CN、NO2、NH2、NH(C1-8烷基)和N(C1-8烷基)2;R2a和R2d中不超过一个是氢。较好地,R2a和R2d都不是氢。在某些优选实施方式中,R2a不是氢;R2c是卤素、氰基或硝基;R2d是-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRcS(O)2Re或-NRdC(O)Rc;R3c选自NH2、CF3、SCH3、C(CH3)2OH和Y;R3b是氢、F、Cl、Br或氰基;R3a选自C1-6烷基和C3-6环烷基,任选如上面所述被取代。

        回到上面式III,特别优选的一组化合物是其中m是0或1;R1存在时是C1-2烷基,任选被选自以下的基团取代的那些化合物:-OH、-ORm、-N(Rm)2、-S(O)2Rm、-CO2H和-CO2Rm;R2a选自H、-CH3、卤素、-C(O)CH3、-CO2CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2NH2、-CH(CH3)OH、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2SO2CH3、-CH(CH3)NH2、-C(=NOH)H、-C(=NOH)CH3、-C(=NOCH3)H和-C(=NOCH3)CH3;R2b是H;R2c选自H、F、Cl和Br;R2d选自OCH3、OCH2CH3、NHCH3、CH2OCH3和CH3;R2e是H,使R2a和R2c中至少一个不是H;R3b是氢、F、Cl、Br或氰基;R3a和R3c中一个是环丙基、CH3、CF3或甲基,任选被NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、OCH3、SO2CH3或NHSO2CH3取代,R3a和R3c的另一个选自CF3、Br、甲基、乙基、异丙基、-CO2CH3、-CO2Et、-SO2CH3、-C(O)CH3、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-SCH3、-C(CH3)2OH、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH2、取代的苯基或者取代或未取代的吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、_二唑基、_唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基和哌啶基。

        式III的另一组特别优选的实施方式是其中m是0或1,较好是0;R1存在时是-CO2Ra、-X1-SO2Ra或C1-6烷基,任选被选自以下基团取代的那些化合物:-OH、-ORm、-OC(O)NHRm、-OC(O)N(Rm)2、-SH、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-SO2NH2、-S(O)2NHRm、-S(O)2N(Rm)2、-NHS(O)2Rm、-NRmS(O)2Rm、-C(O)NH2、-C(O)NHRm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NHC(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NHC(O)NH2、-NRmC(O)NH2、-NRmC(O)NHRm、-NHC(O)NHRm、-NRmC(O)N(Rm)2、-NHC(O)N(Rm)2、-CO2H、-CO2Rm、-NHCO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-NH2、-NHRm、-N(Rm)2、-NRmS(O)NH2和-NRmS(O)2NHRm,其中各Rm独立地是未取代的C1-6烷基;R2a、R2b和R2e各自是氢;R2c是卤素或氰基;R2d选自-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRcS(O)2Re和-NRdC(O)Rc;R3b是氢、F、Cl、Br或氰基;R3a和R3c各自独立地选自卤素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基,其中烷基和环烷基取代基可任选被选自以下的取代基取代:-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo。在该组实施方式中更优选符合以下条件的化合物:(a)R3a和R3c中至少一个是C1-6烷基,任选被1-3个选自以下的基团取代:-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo;(b)R3a和R3c中至少一个是-NRfRg;(c)R3a和R3c中至少一个是Y,其中当Y是苯基时,该苯基被取代;(d)R3a和R3c中至少一个是Y,其中Y是未取代或取代的5元或6元杂芳基或杂环基,例如吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基,_二唑基,_唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基等;或(e)R3a和R3c中至少一个是-SO2Rh或-C(O)Rf。没有具体列出的任何取代基意味着具有对式III的最完整的含义。此外,所有化合物指包括其药学上可接受的盐,以及其所有的N-氧化物。

        式III的又一组特别优选的实施方式是其中m是0或1;R1存在时是-CO2Ra、-X1-SO2Ra或C1-6烷基,任选被选自以下的基团取代的那些化合物:-OH、-ORm、-OC(O)NHRm、-OC(O)N(Rm)2、-SH、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-SO2NH2、-S(O)2NHRm、-S(O)2N(Rm)2、-NHS(O)2Rm、-NRmS(O)2Rm、-C(O)NH2、-C(O)NHRm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NHC(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NHC(O)NH2、-NRmC(O)NH2、-NRmC(O)NHRm、-NHC(O)NHRm、-NRmC(O)N(Rm)2、-NHC(O)N(Rm)2、-CO2H、-CO2Rm、-NHCO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-NH2、-NHRm、-N(Rm)2、-NRmS(O)NH2和-NRmS(O)2NHRm,其中各Rm独立地是未取代的C1-6烷基;R2a是氢、卤素、-ORc、-OC(O)Rc、-NRcRd、-SRc、-Rc、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-S(O)Re、-S(O)2Re、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)=NW、-N(W)C(Rc)=NW、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)=NW、-X2N(W)C(Rc)=NW、-X2ORc、-X2OC(O)Rc、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd或-X2N3;R2b是氢;R2c是卤素或氰基;R2d选自-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRcS(O)2Re和-NRdC(O)Rc,或者任选与R2e结合,形成与它们各自连接的苯环稠合的5元或6元环。R3b是氢、F、Cl、Br或氰基;R3a和R3c各自独立地选自卤素、-NRfRg、-SRf、-CO2Rf、-C(O)Rf、-SO2Rh、-X3Y、-Y和-Rh,其中Rh是C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基,其中,脂族部分还任选被1-3个选自以下的基团取代:-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo。在该组实施方式中更优选的是符合以下条件的化合物:(a)R3a和R3c中至少一个是C1-6烷基,任选被1-3个选自以下的基团取代:-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo;(b)R3a和R3c中至少一个是-NRfRg;(c)R3a和R3c中至少一个是Y,其中当Y是苯基时,该苯基被取代;(d)R3a和R3c中至少一个是Y,其中Y是未取代或取代的5元或6元杂芳基或杂环基,例如吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、_二唑基、_唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基等;或(e)R3a和R3c中至少一个是-SO2Rh或-C(O)Rf。????

        在式III的又一组实施方式中,R3a、R3b和R3c的两个相邻部分结合在一起,形成与它们各自连接的吡唑部分稠合的5元或6元环。其余部分(R3a或R3c)选自-NRfRg、-SRf、-CO2Rf、-C(O)Rf、-SO2Rh、-X3Y、-Y和-Rb,其中Rh是C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基,其中的脂族部分还任选被1-3个选自以下的基团取代:-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo。

        式III的另一组特别优选的实施方式是其中m是0或1,较好是0;R1存在时是-CO2Ra、-X1-SO2Ra或C1-6烷基,任选被选自以下的基团取代的那些化合物:-OH、-ORm、-OC(O)NHRm、-OC(O)N(Rm)2、-SH、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-SO2NH2、-S(O)2NHRm、-S(O)2N(Rm)2、-NHS(O)2Rm、-NRmS(O)2Rm、-C(O)NH2、-C(O)NHRm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NHC(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NHC(O)NH2、-NRmC(O)NH2、-NRmC(O)NHRm、-NHC(O)NHRm、-NRmC(O)N(Rm)2、-NHC(O)N(Rm)2、-CO2H、-CO2Rm、-NHCO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-NH2、-NHRm、-N(Rm)2、-NRmS(O)NH2和-NRmS(O)2NHRm,其中各Rm独立地是未取代的C1-6烷基;R2b选自氢、卤素、-ORc、-OC(O)Rc、-NRcRd、-SRc、-Re、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-S(O)Re、-S(O)2Re、-NRcS(O)2Re、-NRdC(O)Rc、-X2ORc、-X2OC(O)Rc、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-O-X2-ORc、-X2S(O)2NRcRd和-X2N3,其中X2是C1-4亚烷基,Rc和Rd各自独立地选自氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基和C2-8炔基,Re独立地选自C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基和C2-8炔基,Rc、Rd和Re各自如对式III所述还任选被取代,或被1-3个选自以下的基团取代:OH、O(C1-8烷基)、SH、S(C1-8烷基)、CN、NO2、NH2、NH(C1-8烷基)和N(C1-8烷基)2。更好地,R2b是氢,R2e是氢;R2a是氢、卤素、-CN、-C(O)Rc、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)=NW、-N(W)C(Rc)=NW、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)=NW、-X2N(W)C(Rc)=NW、-X2NRcRd或-Re;R2d选自-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRcS(O)2Re和-NRdC(O)Rc;R3b是氢、F、Cl、Br或氰基;R3a和R3c各自独立地选自卤素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基,其中烷基和环烷基取代基可任选被选自以下的基团取代:-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo。在此组实施方式中更优选的是符合以下条件的那些化合物:(a)R3a和R3c中至少一个是C1-6烷基,任选被1-3个选自以下的基团取代:-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo;(b)R3a和R3c中至少一个是-NRfRg;(c)R3a和R3c中至少一个是Y,其中当Y是苯基时,该苯基被取代;(d)R3a和R3c中至少一个是Y,其中Y是未取代或取代的5元或6元杂芳基或杂环基,例如吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、_二唑基、_唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基等;或(e)R3a和R3c中至少一个是-SO2Rh或-C(O)Rf。

        上面式III的另一些优选组是式IIIe至IIIvvv,其中,取代基按照对式III的定义,下面提供优选的实施方式。在图5A至5J提供式IIIe至IIIvvv。首先参照式IIIe、IIIg、IIIi、IIIk、IIIm、IIIo、IIIq、IIIs、IIIu、IIIw、IIIy、IIIaa、IIIcc、IIIee、IIIgg、IIIii、IIIkk、IIImm、IIIoo、IIIqq、IIIss、IIIuu、IIIww、IIIyy、IIIaaa、IIIccc、IIIeee、IIIggg、IIIiii、IIIkkk、IIImmm、IIIooo、IIIqqq、IIIsss和IIIuuu,R2a较好是氢、卤素、氰基、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-S(O)Re、-S(O)2Re、-Rc、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)=NW、-N(W)C(Rc)=NW、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)=NW、-X2N(W)C(Rc)=NW、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)=NH、-X2NReC(NH2)=NH、????-X2NH-C(NH2)=NRe、-X2NH-C(NHRe)=NH、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd或-X2N3;R2c是卤素、氰基或硝基;R2d是-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd或-NRcSO2Rd;R3b较好是氢、卤素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-Rh、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRfC(O)NRfRg、-X3NH-C(NH2)=NH、-X3NRhC(NH2)=NH、-X3NH-C(NH2)=NRh、-X3NH-C(NHRh)=NH、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-X3N3、Y或-X3Y;R3c较好是卤素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、NRfRg、SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基,其中的烷基和环烷基取代基可任选被选自以下的基团取代:-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo;R4较好是卤素、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-C(NORf)Rg、-C(NRfWa)=NWa、-N(Wa)C(Rf)=NWa、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh和-X3S(O)2NRfRg;R5连接到环氮上,并较好是氢、-Rh、-S(O)2Rh、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh和-X3S(O)2NRfRg;m较好是0-2;n较好是0-3?;褂叛∑渲懈鱎1存在时选自C1-4烷基,任选被选自-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H和-CO2Rm的基团取代;当n是1或更大时,至少一个R4取代基连接到与环杂原子相邻的环碳原子上的那些化合物。更优选,R2a是氢、卤素、-CN、-C(O)Rc、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)=NW、-N(W)C(Rc)=NW、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)=NW、-X2N(W)C(Rc)=NW、-X2NRcRd或-Re;R2c是卤素或氰基;R5是氢、C1-4烷基或C3-6环烷基。更优选,m是0或1,n是0或1,R1存在时是-CH3。在最优选的实施方式中,R2d是-SRc、-Re或-ORc;R3b是氢、卤素、氰基或-NO2;R3c是C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基,它们可如上所述任选被取代;R4存在时是-CH3、-CF3或-CN。

        对式IIIf、IIIh、IIIj、IIIl、IIIn、IIIp、IIIr、IIIt、IIIv、IIIx、IIIz、IIIbb、IIIdd、IIIff、IIIhh、IIIjj、IIIll、IIInn、IIIpp、IIIrr、IIItt、IIIvv、IIIxx、IIIzz、IIIbbb、IIIddd、IIIfff、IIIhhh、IIIjjj、IIIlll、IIInnn、IIIppp、IIIrrr、IIIttt和IIIvvv的化合物,R2a较好是氢、卤素、氰基、-NO2、-CO2Re、-CONRcRd、-C(O)Rc、-S(O)Re、-S(O)2Re、-Rc、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)=NW、-N(W)C(Rc)=NW、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)=NW、-X2N(W)C(Rc)=NW、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)=NH、-X2NReC(NH2)=NH、-X2NH-C(NH2)=NRe、-X2NH-C(NHRe)=NH、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd或-X2N3;R2c是卤素、氰基或硝基;R2d是-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd或-NRcSO2Rd;R3a较好是卤素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、NRfRg、SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基,其中的烷基和环烷基取代基可被选自以下的基团取代:-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo;R3b较好是氢、卤素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-Rh、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRfC(O)NRfRg、-X3NH-C(NH2)=NH、-X3NRhC(NH2)=NH、-X3NH-C(NH2)=NRh、-X3NH-C(NHRh)=NH、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-X3N3、Y或-X3Y;R4较好是卤素、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-C(NORf)Rg、-C(NRfWa)=NWa、-N(Wa)C(Rf)=NWa、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh和-X3S(O)2NRfRg;R5连接到环氮,且较好是氢、-Rh、-S(O)2Rh、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh和-X3S(O)2NRfRg;m较好是0-2;n较好是0-3。更优选其中各R1存在时选自C1-4烷基,任选被选自-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H和-CO2Rm的基团取代;当n是1或更大时,至少一个R4取代基连接到与环杂原子相邻的环碳原子上的那些化合物。更优选,R2a是氢、卤素、-CN、-C(O)Rc、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)=NW、-N(W)C(Rc)=NW、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)=NW、-X2N(W)C(Rc)=NW、-X2NRcRd或-Re;R2c是卤素或氰基;R5是氢、C1-4烷基或C3-6环烷基?;褂叛?,m是0或1,n是0或1,R1存在时是-CH3。在最优选的实施方式中,R2d是-SRc、-Re或-ORc;R3a是卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、-C(O)Rf或-SO2Rh,它们的脂族部分如上面所述可任选被取代;R3b是氢、卤素、氰基或-NO2;R4存在时是-CH3、-CF3、-CN、-C(O)Rf或-SO2Rh。

        N-连接的杂芳基

        在式III的其它优选组中,化合物具有选自式IIIwww至IIIdddd、图5K的结构式,其中的取代基具有按照对上式III提供的定义。首先对式IIIwww、IIIyyy、IIIaaaa和IIIcccc的化合物,R2a较好是氢、卤素、氰基、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-S(O)Re、-S(O)2Re、-Rc、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)=NW、-N(W)C(Rc)=NW、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)=NW、-X2N(W)C(Rc)=NW、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)=NH、-X2NReC(NH2)=NH、-X2NH-C(NH2)=NRe、-X2NH-C(NHRe)=NH、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd或-X2N3;R2c是卤素、氰基或硝基;R2d是-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd或-NRcSO2Rd;R3b较好是氢、卤素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-Rh、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRfC(O)NRfRg、-X3NH-C(NH2)=NH、-X3NRhC(NH2)=NH、-X3NH-C(NH2)=NRh、-X3NH-C(NHRh)=NH、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-X3N3、Y或-X3Y;R3c较好是卤素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基,其中的烷基和环烷基取代基可任选被选自以下的基团取代:-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo;R4较好是卤素、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh和-X3S(O)2NRfRg,两个相邻R4基可以形成有0-2个另外的杂原子作为环原子的5元或6元饱和或不饱和环;m较好是0-2;n较好是0-3?;褂叛〉氖瞧渲蠷1存在时选自C1-4烷基,任选被选自-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H和-CO2Rm的基团取代;当n是1环更大时,至少一个R4取代基连接到与环杂原子相邻的环碳原子上的那些化合物。更优选,R2a是氢、卤素、-CN、-C(O)Rc、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)=NW、-N(W)C(Rc)=NW、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)=NW、-X2N(W)C(Rc)=NW、-X2NRcRd或-Re;R2c是卤素或氰基?;垢叛?,m是0或1,n是0或1,R1存在时是-CH3。在最优选的实施方式中,R2d是-SRc、-Re或-ORc;R3b是氢、卤素、氰基或-NO2;R3c是卤素、氰基、-C(O)Rf、-SO2Rh、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基,其中的脂族部分如上面所述被取代;R4存在时是是-CH3、-CF3或-CN。

        对式IIIxxx、IIIzzz、IIIbbbb、IIIdddd的化合物,R2a较好是氢、卤素、氰基、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-S(O)Re、-S(O)2Re、-Rc、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)=NW、-N(W)C(Rc)=NW、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)=NW、-X2N(W)C(Rc)=NW、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)=NH、-X2NReC(NH2)=NH、-X2NH-C(NH2)=NRe、-X2NH-C(NHRe)=NH、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd或-X2N3;R2c是卤素、氰基或硝基;R2d是-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd或-NRcSO2Rd;R3a较好是卤素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基,其中的烷基和环烷基取代基可任选被选自以下的基团取代:-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo;R3b较好是氢、卤素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-Rh、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRfC(O)NRfRg、-X3NH-C(NH2)=NH、-X3NRhC(NH2)=NH、-X3NH-C(NH2)=NRh、-X3NH-C(NHRh)=NH、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-X3N3、Y或-X3Y;R4较好是卤素、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh和-X3S(O)2NRfRg,两个相邻R4基可形成有0-2个另外的杂原子作为环原子的5元或6元饱和或不饱和环;m较好是0-2;n较好是0-3。更优选的是,其中各R1存在时选自C1-4烷基,任选被选自-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H和-CO2Rm的基团取代;当n是1或更大时,至少一个R4取代基连接到与环杂原子相邻的环碳原子上的那些化合物。更优选,R2a是氢、卤素、-CN、-C(O)Rc、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)=NW、-N(W)C(Rc)=NW、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)=NW、-X2N(W)C(Rc)=NW、-X2NRcRd或-Re;R2c是卤素或氰基。更优选,m是0或1,n是0或1,R1存在时是-CH3。在最优选的实施方式中,R2d是-SRc、-Re或-ORc;R3a是卤素、氰基、-C(O)Rf、-S(O)2Rh、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基,其中的烷基和环烷基取代基可如上所述任选取代;R3b是氢、卤素、氰基或-NO2;R4存在时是-CH3、-CF3或-CN。

        5元C-连接和N-连接的杂环:

        在式III的其它优选组中,化合物具有选自式IIIeeee和IIIffff、图5L的结构式,其中的取代基具有按照对上式III提供的定义。首先对式IIIeeee的化合物,R2a较好是氢、卤素、氰基、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-S(O)Re、-S(O)2Re、-Rc、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)=NW、-N(W)C(Rc)=NW、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)=NW、-X2N(W)C(Rc)=NW、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)=NH、-X2NReC(NH2)=NH、-X2NH-C(NH2)=NRe、-X2NH-C(NHRe)=NH、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd或-X2N3;R2c是卤素、氰基或硝基;R2d是-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd或-NRcSO2Rd;R3b较好是氢、卤素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-Rh、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRfC(O)NRfRg、-X3NH-C(NH2)=NH、-X3NRhC(NH2)=NH、-X3NH-C(NH2)=NRh、-X3NH-C(NHRh)=NH、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-X3N3、Y或-X3Y;R3c较好是卤素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基,其中的烷基和环烷基取代基可任选被选自以下的基团取代:-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo;R4较好是卤素、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh和-X3S(O)2NRfRg,两个相邻R4基可形成具有0-2个另外的杂原子作为环原子的5元或6元饱和或不饱和环;m较好是0-2;n较好是0-3;a、b和c可以是N、NR5、S、SO、SO2、O或C(R4)o,其中o可以是0-2;R5较好是氢、-Rh、-S(O)2Rh、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh和-X3S(O)2NRfRg、-CO2Rf、-CONRfRg或-C(O)Rf。更优选其中各R1存在时选自C1-4烷基,任选被选自-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H和-CO2Rm的基团取代;当a和c都不是C(R4)o时,b必须是C(R4)o或SO2;当a和b都不是C(R4)o时,则c必须是C(R4)o或SO2的那些化合物。更优选,R2a是氢、卤素、-CN、-C(O)Rc、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)=NW、-N(W)C(Rc)=NW、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)=NW、-X2N(W)C(Rc)=NW、-X2NRcRd或-Re;R2c是卤素或氰基?;垢叛?,m是0或1,n是0或1,R1存在时是-CH3。在最优选的实施方式中,R2d是-SRc、-Re或-ORc;R3b是氢、卤素、氰基或-NO2;R3c是卤素、氰基、-C(O)Rf、-SO2Rh、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基,其中的脂族部分如上所述被取代。

        对式IIIffff的化合物,R2a较好是氢、卤素、氰基、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-S(O)Re、-S(O)2Re、-Rc、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)=NW、-N(W)C(Rc)=NW、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)=NW、-X2N(W)C(Rc)=NW、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)=NH、-X2NReC(NH2)=NH、-X2NH-C(NH2)=NRe、-X2NH-C(NHRe)=NH、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd或-X2N3;R2c是卤素、氰基或硝基;R2d是-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd或-NRcSO2Rd;R3a较好是卤素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基,其中烷基和环烷基取代基可任选被选自以下的基团取代:-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo;R3b较好是氢、卤素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-Rh、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRfC(O)NRfRg、-X3NH-C(NH2)=NH、-X3NRhC(NH2)=NH、-X3NH-C(NH2)=NRh、-X3NH-C(NHRh)=NH、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-X3N3、Y或-X3Y;R4较好是卤素、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh和-X3S(O)2NRfRg,两个相邻的R4基可形成有0-2个另外的杂原子作为环原子的5元或6元饱和或不饱和环;m较好是0-2;n较好是0-3;a、b和c可以是N、NR5、S、SO、SO2、O或C(R4)o,其中o可以是0-2;R5较好是氢、-Rh、-S(O)2Rh、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-CO2Rf、-CONRfRg或-C(O)Rf?;褂叛∑渲懈鱎1存在时选自C1-4烷基,任选被选自-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H和-CO2Rm的基团取代;当a和c不是C(R4)o时,b必须是C(R4)o或SO2;当a和b不是C(R4)o时,则c必须是C(R4)o或SO2的那些化合物?;垢叛?,R2a是氢、卤素、-CN、-C(O)Rc、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)=NW、-N(W)C(Rc)=NW、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)=NW、-X2N(W)C(Rc)=NW、-X2NRcRd或-Re;R2c是卤素或氰基。更优选,m是0或1,n是0或1,R1存在时是-CH3。在最优选的实施方式中,R2d是-SRc、-Re或-ORc;R3a是卤素、氰基、-C(O)Rf、-S(O)2Rh、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基,其中的烷基和环烷基取代基如上所述可被取代;R3b是氢、卤素、氰基或-NO2。

        6元C-连接的和N-连接的杂环:

        在式III的其它优选组中,化合物具有选自式IIIgggg和IIIhhhh、图5L的结构式,其中的取代基具有按照对上式III提供的定义。首先对式IIIgggg的化合物,R2a较好是氢、卤素、氰基、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-S(O)Re、-S(O)2Re、-Rc、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)=NW、-N(W)C(Rc)=NW、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)=NW、-X2N(W)C(Rc)=NW、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)=NH、-X2NReC(NH2)=NH、-X2NH-C(NH2)=NRe、-X2NH-C(NHRe)=NH、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd或-X2N3;R2c是卤素、氰基或硝基;R2d是-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd或-NRcSO2Rd;R3b较好是氢、卤素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-Rh、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRfC(O)NRfRg、-X3NH-C(NH2)=NH、-X3NRhC(NH2)=NH、-X3NH-C(NH2)=NRh、-X3NH-C(NHRh)=NH、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-X3N3、Y或-X3Y;R3c较好是卤素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、NRfRg、SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基,其中的烷基和环烷基取代基可任选被选自以下的基团取代:-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo;R4较好是卤素、O、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh和-X3S(O)2NRfRg,两个相邻R4基可形成具有0-2个另外的杂原子作为环原子的5元或6元饱和或不饱和环;m较好是0-2;n较好是0-3;a、b、c和d可以是N、NR5、S、SO、SO2、O或C(R4)o,其中o可以是0-2;R5较好是氢、-Rh、-S(O)2Rh、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh和-X3S(O)2NRfRg、-CO2Rf、-CONRfRg或-C(O)Rf?;褂叛∑渲懈鱎1存在时选自C1-4烷基,任选被选自-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H和-CO2Rm的基团取代;当b和d不是C(R4)o时,c必须是C(R4)o或SO2;当b和c不是C(R4)o时,则d必须是C(R4)o或SO2;当a和d不是C(R4)o时,则a和b中至少一个必须是C(R4)o或SO2的那些化合物。更优选,R2a是氢、卤素、-CN、-C(O)Rc、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)=NW、-N(W)C(Rc)=NW、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)=NW、-X2N(W)C(Rc)=NW、-X2NRcRd或-Re;R2c是卤素或氰基?;垢叛?,m是0或1,n是0或1,R1存在时是-CH3。在最优选的实施方式中,R2d是-SRc、-Re或-ORc;R3b是氢、卤素、氰基或-NO2;R3c是卤素、氰基、-C(O)Rf、-SO2Rh、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基,其中的脂族部分如上所述可被取代。

        对式IIIhhhh的化合物,R2a较好是氢、卤素、氰基、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-S(O)Re、-S(O)2Re、-Rc、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)=NW、-N(W)C(Rc)=NW、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)=NW、-X2N(W)C(Rc)=NW、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)=NH、-X2NReC(NH2)=NH、-X2NH-C(NH2)=NRe、-X2NH-C(NHRe)=NH、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd或-X2N3;R2c是卤素、氰基或硝基;R2d是-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd或-NRcSO2Rd;R3a较好是卤素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、NRfRg、SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基,其中的烷基和环烷基取代基可任选被选自以下的基团取代:-OH、-ORo、-OC(O)NHRo、-OC(O)N(Ro)2、-SH、-SRo、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHRo、-S(O)2N(Ro)2、-NHS(O)2Ro、-NRoS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRo、-C(O)N(Ro)2、-C(O)Ro、-NHC(O)Ro、-NRoC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRoC(O)NH2、-NRoC(O)NHRo、-NHC(O)NHRo、-NRoC(O)N(Ro)2、-NHC(O)N(Ro)2、-CO2H、-CO2Ro、-NHCO2Ro、-NRoCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRo、-N(Ro)2、-NRoS(O)NH2和-NRoS(O)2NHRo;R3b较好是氢、卤素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-Rh、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRfC(O)NRfRg、-X3NH-C(NH2)=NH、-X3NRhC(NH2)=NH、-X3NH-C(NH2)=NRh、-X3NH-C(NHRh)=NH、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-X3N3、Y或-X3Y;R4较好是卤素、-ORf、-NRfR8、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、????-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh和-X3S(O)2NRfRg,两个相邻R4基可形成具有0-2个另外的杂原子作为环原子的5元或6元饱和或不饱和环;m较好是0-2;n较好是0-3;a、b、c和d可以是N、NR5、S、SO、SO2、O或C(R4)o,其中o可以是0-2;R5较好是氢、-Rh、-S(O)2Rh、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-CO2Rf、-CONRfRg或-C(O)Rf?;褂叛∑渲懈鱎1存在时选自C1-4烷基,任选被选自-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H和-CO2Rm;当b和d不是C(R4)o时,c必须是C(R4)o或SO2;当b和c不是C(R4)o时,则d必须是C(R4)o或SO2;当a和d不是C(R4)o时,则b和c中至少一个必须是C(R4)o或SO2的那些化合物。更优选,R2a是氢、卤素、-CN、-C(O)Rc、-C(NORc)Rd、-C(NRcW)=NW、-N(W)C(Rc)=NW、-X2C(NORc)Rd、-X2C(NRcW)=NW、-X2N(W)C(Rc)=NW、-X2NRcRd或-Re;R2c是卤素或氰基。更优选,m是0或1,n是0或1,R1存在时是-CH3。在最优选的实施方式中,R2d是-SRc、-Re或-ORc;R3a是卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、-C(O)Rf或-SO2Rh,它们的脂族部分如上面所述可任选被取代;R3b是氢、卤素、氰基或-NO2。

        对式III(如IIIa至IIIhhhh)的各组实施方式,本发明的另外优选的实施方式是其中两个相邻的R3a、R3b或R3c取代基结合形成具有0-3个另外的杂原子作为环原子的稠合的5元或6元环?;褂叛∑渲械幕肥浅砗?元环,较好是稠合苯环、吡啶环或哌啶环的那些实施方式。

        对式III(如IIIa至IIIhhhh)的各种实施方式上面没有具体列出的任何取代基意指具有对式III的最完全的含义。此外,所有化合物意指包括其药学上可接受的盐,及其N-氧化物。

        在另一组优选的实施方式中,化合物选自下式IVa-IVe:

        式中,R1和下标m具有上面对式III提供的含义,R2a、R2b、R2c和R2d各自是独立地选自以下的取代基:氢、卤素、-ORc、-OC(O)Rc、-NRcRd、-SRc、-Re、-CN、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)2Re、-NRc-C(O)NRcRd、-NH-C(NH2)=NH、-NReC(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NRe、-NH-C(NHRe)=NH、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)2NRcRd、-NRcS(O)2Re、-NRcS(O)2NRcRd、-N3、-X2ORc、-X2OC(O)Rc、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)=NH、-X2NReC(NH2)=NH、-X2NH-C(NH2)=NRe、-X2NH-C(NHRe)=NH、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd、-X2NRcS(O)2Re、-X1N3、芳基和杂芳基,其中X2、Rc、Rd和Re具有上面对式I化合物提供的含义,类似地,R3a、R3b和R3c代表独立地选自以下的取代基:氢、卤素、苯基,噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、pyridizinyl、吡唑基、咪唑基、噻唑基、_唑基、异_唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、_二唑基、-ORf、-OC(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-Rh、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-OC(O)NRfRg、-NRgC(O)Rf、-NRgC(O)2Rh、-NRf-C(O)NRfRg、-NH-C(NH2)=NH、-NRhC(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NRh、-NH-C(NHRh)=NH、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-NRfS(O)2Rh、-NRfS(O)2NRfRg、-N3、-X3ORf、-X3OC(O)Rf、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRf-C(O)NRfRg、-X3NH-C(NH2)=NH、-X3NRhC(NH2)=NH、-X3NH-C(NH2)=NRh、-X3NH-C(NHRh)=NH、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh和-X3N3,其中X3、Rf、Rg和Rh具有上面对式I提供的含义,其中R3a、R3b和R3c中不超过两个是氢,较好的,R3a、R3b和R3c中不超过1个是氢,更好的,R3a、R3b和R3c都不是氢。

        首先参见式IVa的化合物,在一组特别优选的实施方式中,R3a、R3b和R3c中至少一个选自卤素和C1-4卤代烷基。更好地,R2b和R2d中至少一个是氢,R3a、R3b和R3c中至少两个选自卤素和C1-4卤代烷基。在相关的优选实施方式中,R2c选自F、Cl、Br、CN、NO2、CO2CH3、C(O)CH3和S(O)2CH3,R3a、R3b和R3c中至少两个选自卤素和C1-4卤代烷基,其余部分不是氢。

        类似地,优选式IVb的某些化合物。特别优选的是式中的R3a、R3b和R3c中至少一个选自卤素和C1-4卤代烷基的式IVb的化合物。更优选,R2b和R2d中至少一个是氢,R3a、R3b和R3c中至少两个选自卤素和C1-4卤代烷基。在相关的优选实施方式中,R2c选自F、Cl、Br、CN、NO2、CO2CH3、C(O)CH3和S(O)2CH3,且R3a、R3b和R3c中至少两个选自卤素和C1-4卤代烷基,其余部分不是氢。

        再参见式IVc的化合物,优选的实施方式是式中R2a、R2c和R2d中至少一个,较好的是R2c选自F、Cl、Br、CN、NO2、CO2CH3、C(O)CH3和S(O)2CH3;R3a、R3b和R3c中至少两个选自卤素和C1-4卤代烷基,其余部分不是氢的那些。在其它优选的实施方式中,R2c和R2d中一个选自F、Cl、Br、CN、NO2、CO2CH3、C(O)CH3和S(O)2CH3,其它是芳基或杂芳基,例如,苯基,噻吩基、呋喃基、_唑基、异_唑基、噻唑基和异噻唑基,R3a、R3b和R3c中至少两个选自卤素和C1-4卤代烷基,其余部分不是氢。

        对式IVd的化合物,优选实施方式是式中R2a、R2b和R2d中至少一个选自F、Cl、Br、CN、NO2、CO2CH3、C(O)CH3和S(O)2CH3,R3a、R3b和R3c中至少两个选自卤素和C1-4卤代烷基,其余部分不是氢的那些。在其它优选的实施方式中,R2b和R2d中一个选自F、Cl、Br、CN、NO2、CO2CH3、C(O)CH3和S(O)2CH3,其它是芳基或杂芳基,例如,苯基、噻吩基、呋喃基、_唑基、异_唑基、噻唑基和异噻唑基,R3a、R3b和R3c中至少两个选自卤素和C1-4卤代烷基,其余部分不是氢。

        对式IVe的化合物,优选的实施方式是式中R2a、R2b和R2c中的至少一个选自F、Cl、Br、CN、NO2、CO2CH3、C(O)CH3和S(O)2CH3,R3a、R3b和R3c中至少两个选自卤素和C1-4卤代烷基,其余部分不是氢的那些。在其它优选实施方式中,R2b和R2c中一个选自F、Cl、Br、CN、NO2、CO2CH3、C(O)CH3和S(O)2CH3,其它是芳基或杂芳基,例如苯基、噻吩基、呋喃基、_唑基、异_唑基、噻唑基和异噻唑基,R3a、R3b和R3c中至少两个选自卤素和C1-4卤代烷基,其余部分不是氢。

        在另一组优选实施方式中,化合物选自式IVf-IVi:

        式中,R1和下标m具有上面对式III提供的含义,R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b和R3c各自具有上面对式IVa-IVe提供的含义。此外,R2e代表选自上面对式IVa-IVe中R2a提供的组的取代基。

        在另一些其它实施方式中,提供具有式Va和Vb的化合物:

        式中,R1、下标m、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b和R3c各自具有上面对式IVa-IVe提供的含义。

        化合物制备

        如下面实施例中提供的,本发明的化合物可由本领域技术人员按组分装配的方式制备。许多化合物以制备合适的取代的吡唑(或其它HAr组分)开始制备。方案Ia-Ik说明了制备取代的吡唑的各种方法。在这些方案中,提供-R、-Rw、-Rx、-Ry和Rz的非干扰性取代基。

        ???????????????????????????方案1a

        ?????????????????通过Suzuki偶合制备芳基吡唑:

        ???????????????????????方案1b

        ?????????????通过Stille偶合制备芳基吡唑:

        ???????????????????????方案1c

        ????????通过Negishi交叉-偶合反应制备芳基吡唑:

        ???????????????????????方案1d

        ???通过Kumada-Tamao-Corriu交叉-偶合反应制备芳基吡唑:

        ???????????????????????方案1e

        ???????????通过Buchwald化学制备取代的吡唑:

        ???????????????????????方案1f

        ?????????通过1,3-二酮与肼缩合制备芳基吡唑:

        ???????????????????????方案1g

        ????????通过1,3-二酮与肼缩合制备杂芳基吡唑:

        ?????????????????????????????????方案1h

        通过Sonogashira偶合,随后通过对环外三键的Diels-Alder反应制备取代的吡唑:

        ?????????????????????????????????方案1i

        ?????通过Heck偶合,随后对环外双键的Diels-Alder反应制备取代的吡唑:

        ?????????????????????????方案1j

        ???????????通过Ullmann偶合制备取代的芳基吡唑:

        ?????????????????????????方案1k

        ?????通过库尔提斯重排和还原胺化制备取代的氨基吡唑:

        IV.药物组合物

        除了上面提供的化合物,在人类和动物中具有调节CCR1活性的组合物通常将含有一种药物载体或稀释剂。

        术语“组合物”在这里指包含一种含有特定量的特定组分的产品,以及任何直接或间接来自特定量的特定组分的组合的产品?!耙┭峡山邮艿摹笔侵冈靥?,稀释剂或赋形剂必需与制剂的其它组分相配伍,且对其接受者无害。

        用来给予本发明化合物的药物组合物通常为单位剂型,并可用药学和药物输递领域熟知的任何方法制备。所有方法都包括使活性成分与由一种或多种附加成分构成的载体相结合的步骤。简言之,药物组合物是将活性成分与液体载体或细分的固体载体或这两者均匀紧密地混合,然后,如果需要,将产品形成所需形状制成的。在药物组合物中,活性化合物的含量足以对疾病进程或疾病症状产生所需效果。

        含有活性成分的药物组合物可以是适合口服使用的形式,例如可以是片剂,糖锭,锭剂,水性或油性悬液,可分散的粉末或颗粒,乳剂或自乳化剂(如美国专利申请2002-0012680所述),硬或软胶囊,糖浆剂,酏剂,溶液剂,含片,口服凝胶,咀嚼胶剂,可咀嚼片剂,泡腾粉末和泡腾片。供口服使用的组合物可用药物组合物制造领域的已知的方法制造,这种组合物可含有一种或多种选自甜味剂,芳香剂,着色剂,抗氧化剂和防腐剂的物质以得到外观良好且可口的药物制剂。片剂中含有与适合制造片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是,例如,惰性稀释剂,如纤维素,二氧化硅,氧化铝,碳酸钙,碳酸钠,葡萄糖,甘露醇,山梨糖醇,乳糖,磷酸钙或磷酸钠;造粒和分散剂,例如玉米淀粉或褐藻酸;粘合剂,例如PVP,纤维素,PEG,淀粉,明胶或阿拉伯胶,以及润滑剂,例如硬脂酸镁,硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的,或可用此领域已知的技术包肠溶或其他包衣,以延迟其在胃肠道的崩解和吸收从而在一段较长的时期提供持续的活性。例如,可使用甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯等延时物质。也可用美国专利号No.4,256,108;4,166,452和4,265,874中描述的方法进行包衣,以形成供控制释放的渗透性治疗片剂。

        供口服使用的制剂可以硬明胶胶囊的形式存在,其中,所述活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙,磷酸钙或高岭土混合,或者可以是软明胶胶囊的形式,其中活性成分与水性或油性介质如花生油,液体石蜡或橄榄油混合。此外,可用不与水混溶的成分如油制造乳剂,并用表面活性剂如单-二甘油酯,PEG酯等使其稳定。

        水性悬液含有与适合制造水性悬液的赋形剂混合的活性物质。这种赋形剂是悬浮剂,例如羧甲基纤维素钠,甲基纤维素,羟丙基甲基纤维素,藻酸钠,聚乙烯-吡咯烷酮,黄蓍胶和阿拉伯胶;分散剂或润湿剂可以是天然产生的磷脂,例如卵磷脂,或烯化氧与脂肪酸的缩合产物,例如聚氧乙烯硬脂酸酯,或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物,如十七乙烯氧基十六醇,或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物,例如聚乙烯山梨糖醇单油酸酯。水性悬液还可含有一种或多种防腐剂,例如对羟基苯甲酸乙基-,或正丙基-酯,一种或多种着色剂,一种或多种芳香剂,以及一种或多种甜味剂,如蔗糖或糖精。

        油性悬液可将活性成分悬浮于植物油如花生油,橄榄油,芝麻油或椰子油,或矿物油如液体石蜡中制成。所述油性悬液可含有增稠剂,如蜂蜡,固体石蜡或鲸腊醇??杉犹鹞都?,如上述那些,以及芳香剂,以制造具有美味的口服制剂?;箍杉尤肟寡趸寥缈够笛崂幢4嬲庑┳楹衔?。

        可分散的粉末和颗??赏ü铀纬伤孕?,使其中的活性成分与分散剂或润湿剂,悬浮剂以及一种或多种防腐剂混合。合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂的例子已在上面列出?;箍珊衅渌母承渭?,如甜味剂,芳香剂和着色剂。

        本发明的药物组合物还可以是水包油乳剂的形式。所述油相可以是植物油,例如橄榄油或花生油,或矿物油,例如液体石蜡,或它们的混合物。合适的乳化剂可以是天然产生的树胶,例如阿拉伯胶或黄蓍胶,天然产生的磷脂,如大豆卵磷脂,以及衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯,例如脱水山梨糖单油酸酯,以及所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物,例如聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯。所述乳剂中也可含有甜味剂和芳香剂。

        可用甜味剂,例如甘油,丙二醇,山梨糖醇或蔗糖来制备糖浆剂和酏剂。这种制剂可含有润药(demulcent),防腐剂和芳香剂以及着色剂??捎肜缁泛?,PEG和表面活性剂混合来制备口服溶液。

        所述药物组合物还可以是无菌可注射的含水或含油悬液的形式??砂凑沾肆煊蛞阎姆椒?,用合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂(如上所述)来制备这种悬液。所述无菌可注射制剂还可以是无菌可注射的溶液或悬液,其含在无毒的肠道外注射物可接受的稀释剂或溶剂中,例如1,3-丁二醇??梢允褂玫目山邮艿脑靥搴腿芗劣兴?,林格溶液和等渗的氯化钠溶液。此外,无菌的不挥发的油通常也可用作溶剂或悬浮介质。出于此目的,任何刺激性小的不挥发的油都可使用,其中包括合成的单-或二甘油酯。此外,脂肪酸如油酸也可用于可注射的制剂。

        本发明的化合物还可以直肠施用的栓剂的形式给予??山┪镉牒鲜实姆谴碳ば愿承渭粱旌侠粗票刚庑┳楹衔?,所述赋形剂在常温下是固体但在直肠温度下是液体,从而将在直肠中熔化以释放药物。这样的物质包括可可脂和聚乙二醇。此外,可以溶液或软膏剂的方式通过眼的途径施用这些混合物。此外,可通过离子渗透透皮贴等的方式透皮输递所述化合物。当局部使用时,可使用含有本发明化合物的霜剂,软膏剂,凝胶剂,溶液剂或悬液剂等。局部施用在这里也包括使用漱口剂和含漱剂。

        V.治疗CCR1介导的疾病的方法

        在另一方面,本发明提供了通过给患有这种疾病或病症的受试者施用治疗有效量的上述式I的化合物来治疗CCR1-介导的病症或疾病的方法?!笆苁哉摺痹谡饫锇ǘ锶绮溉槎?,其中包括但不限于灵长类(如人类),牛,绵羊,山羊,马,狗,猫,兔,大鼠,小鼠等。

        在哺乳动物如人的许多细胞类型中,CCR1为干扰或促进特定的免疫细胞功能提供了靶点,一般的说,是与CCR1的表达有关的方面。出于治疗目的,抑制CCR1的化合物对于调节单核细胞,巨噬细胞,淋巴细胞,粒细胞,NK细胞,肥大细胞,树突细胞、中性细胞和某些免疫衍生细胞(如破骨细胞)的功能特别有效。因此,本发明涉及可用于预防和/或治疗各种炎性和免疫调节紊乱和疾病的化合物(参见Saeki等,Current?Pharmaceutical?Design?9:1201-1208(2003))。

        例如,可施用本发明的抑制CCR1一种或多种功能的化合物来抑制(即减轻或预防)与免疫失调有关的炎症或细胞浸润。其结果是,一种或多种炎症过程,如白细胞渗出或浸润,趋化性,胞吐作用(例如,酶,组胺)或炎性介质的释放,可被抑制。例如,单核细胞向炎性部位的浸润(例如关节炎中受累的关节,或进入MS的CNS)可用本发明的方法抑制。

        类似地,可促进CCR1一种或多种功能的本发明的化合物被施用以刺激(诱导或增强)炎性应答,如白细胞渗出,趋化性,胞吐作用(例如,酶,组胺)或炎性介质的释放,从而可有益刺激炎性进程。例如,单核细胞可被聚集以抵抗细菌感染。

        可用本发明的方法治疗和炎症,免疫紊乱和感染有关的疾病和病症。在一个优选的实施方案中,在这些疾病或病症中,单核细胞,巨噬细胞,淋巴细胞,粒细胞,NK细胞,肥大细胞,树突细胞或某些免疫衍生细胞(例如破骨细胞)等免疫细胞的活动将被抑制或促进,以调节炎性或自身免疫应答。

        在一组实施方案中,可用CCR1功能调节剂来治疗疾病或病症,其中包括人类或其它物种的慢性疾病。这些疾病或病症包括:(1)过敏疾病,如全身性过敏反应或超敏反应,药物过敏,虫蜇过敏和食物过敏,(2)炎性肠病,如Crohn病,溃疡性结肠炎,回肠炎和小肠炎,(3)阴道炎,(4)银屑病和炎性皮肤病,如皮炎,湿疹,特应性皮炎,应变性接触性皮炎,荨麻疹和瘙痒症,(5)血管炎,(6)脊椎关节病,(7)硬皮病,(8)哮喘和呼吸道应变性疾病,如应变性哮喘,应变性鼻炎,超敏性肺病等,(9)自身免疫疾病,如纤维肌痛,硬皮病,强直性脊柱炎,幼年型类风湿性关节炎,Still病,多关节幼年型类风湿性关节炎,少数关节幼年型类风湿性关节炎,风湿性多肌痛,类风湿性关节炎,银屑病关节炎,骨关节炎,多发性关节炎,多发性硬化,系统性红斑狼疮,I型糖尿病,II型糖尿病,肾小球肾炎等,(10)移植物排斥(包括同种异体移植物排斥和移植物-宿主疾病),和(11)其它疾病,其中不需要的炎性应答或免疫紊乱将被抑制,如心血管疾病包括粥样硬化、肌炎神经变性疾病(例如,阿耳茨海默病),脑炎,脑膜炎,肝炎,肾炎,败血病,结节病,应变性结膜炎,耳炎,慢性阻塞性肺疾患,窦炎,Behcet综合征和痛风,以及(12)免疫介导的食物过敏,如Celiac病。

        在另一组实施方案中,疾病和病症可用CCR1功能的调节剂治疗??捎肅CR1功能的调节剂治疗的疾病的例子包括癌症,心血管疾病,血管发生或新血管形成起作用的疾病(肿瘤病,视网膜病和黄斑变性),感染疾病(病毒感染,例如HIV感染和细菌感染)以及免疫抑制疾病,如器官移植和皮肤移植。术语″器官移植″包括骨髓移植和实体器官(例如肾脏,肝脏,肺脏,心脏,胰脏或其组合)移植。

        因此,本发明的化合物可有效预防和治疗各种炎性和免疫调节紊乱和疾病。

        根据要被治疗的疾病和受试者的状况,本发明的化合物可通过以下途径施用:口服,肠道外(例如肌肉内,腹膜内,静脉内,ICV,池内注射或输注,皮下注射,或植入),通过吸入喷雾,经鼻,阴道,直肠,舌下或局部途径,并且可被单独或混合制成合适的剂型单位制剂,其中含有常规的无毒的药学上可接受的载体,佐剂以及适合各种用药途径的载体。

        在治疗或预防需要对趋化因子受体进行调节的病症时,合适的剂量水平通常为每天每千克体重约0.001-100mg,可以单剂量或多剂量施用。优选地,剂量水平为每天约0.01-25mg/kg;更优选每天约0.05-10mg/kg。合适的剂量水平可以是每天约0.01-25mg/kg,每天约0.05-10mg/kg,或每天约0.1-5mg/kg。在此范围内,剂量可以是每天0.005-0.05,0.05-0.5或0.5-5.0mg/kg。对于口服给药,该组合物优选以片剂的形式提供,其中含有1.0-1000毫克活性成分,优选含有1.0、5.0、10.0、15.0.?20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000毫克活性成分,作为可调节被治疗患者症状的剂量。该化合物可每天施用1-4次,优选每天一次或两次。

        然而,应该理解的是,对任何特殊患者的特定剂量水平和用药频率是可变的,这将取决于各种因素,其中包括所用特定化合物的活性,该化合物的代谢稳定性和作用时间,受试者的年龄,体重,遗传特征,健康状况,性别以及饮食情况,以及用药模式和时间,排泄率,药物组成,以及接受治疗的受试者的病症的严重程度。

        可用本发明的化合物,组合物和方法来治疗或预防与炎症,免疫紊乱,感染和癌症有关的疾病和病症。

        本发明的化合物和组合物可与其它具有预防和治疗相关症状或疾病功效的化合物或组合物配伍,所述相关症状或疾病如炎性或自身免疫紊乱,症状和疾病,其中包括炎性肠病,类风湿性关节炎,骨关节炎,银屑病关节炎,多关节性关节炎,多发性硬化,变应性疾病,银屑病,特应性皮炎和哮喘以及上述的病变。

        例如,在炎症或自身免疫性疾病或例如骨丢失相关关节炎的治疗或预防中,本发明的化合物和组合物可与一种消炎药或镇痛药结合使用,这些药物如阿片激动剂、5-脂氧合酶抑制剂,环加氧酶抑制剂如环加氧酶-2抑制剂,白介素抑制剂如白介素-1抑制剂,NMDA拮抗剂,氧化氮抑制剂或氧化氮合成抑制剂,非甾族消炎药,或细胞因子抑制性消炎药,例如可以和醋氨酚,阿斯匹林,可待因,芬太尼,布洛芬,消炎痛,酮咯酸,吗啡,萘普生,非那西丁,吡罗昔康,甾族镇痛药,舒芬太尼,舒林酸(sunlindac),替尼达帕等化合物配伍。类似地,本发明的化合物和组合物可与以下药物一起施用:上述镇痛药;增强剂如咖啡因,H2拮抗剂(例如雷尼替丁),二甲硅油,铝或镁的氢氧化物;解充血药如苯福林,苯丙醇胺,伪麻黄碱,羟甲唑啉,肾上腺素,萘甲唑啉,赛洛唑啉,丙己君或左旋脱氧麻黄碱;镇咳药如可待因,氢可酮,卡拉美芬,喷托维林或右美沙芬;利尿药;以及有或没有镇静作用的抗组胺药。

        类似地,本发明的化合物和组合物可与其它药物联合使用,这些药物被用于治疗,预防,抑制或减轻本发明的的化合物和组合物对其有效的疾病或病症。所述其它药物可以其通常使用的量和途径与本发明的化合物或组合物同时或相继施用。当本发明的化合物或组合物与一种或多种其它药物同时使用时,含有除本发明的化合物或组合物外的其它药物的药物组合物是优选的。因此,本发明的药物组合物包括那些除本发明的化合物或组合物外还含有一种或多种其它活性成分或治疗剂的药物组合物??捎氡痉⒚鞯幕衔锘蜃楹衔锱湮槭褂玫钠渌瘟萍?可分开使用或在同一药物组合物中使用)的例子包括但不限于:(a)VLA-4拮抗剂,(b)皮质甾类,如倍氯米松,甲泼尼松,倍他米松,强的松,泼尼松龙,地塞米松,氟替卡松,氢化可的松,布地缩松,去炎松,沙美特罗,沙美特罗,沙丁胺醇,福莫特罗;(c)免疫抑制剂,如环孢素(环孢素A,Sandimmune_,Neoral_),他克莫司(FK-506,Prograf_),雷帕霉素(西罗莫司,Rapamune_)和其它FK-506型的免疫抑制剂,以及麦考酚酯,例如霉酚酸酯(CellCept_);(d)抗组胺药(H1-组胺拮抗剂),如溴苯那敏,氯苯那敏,右氯苯那敏,曲普利啶,氯马斯汀,苯海拉明,二苯拉林,曲吡那敏,羟嗪,甲地嗪,异丙嗪,阿利马嗪,阿扎他定,赛庚啶,安它唑啉,非尼拉敏,美吡拉敏,阿司咪唑,特非那定,氯雷他定,西替利嗪,非索非那定,脱乙酯基氯雷他定等;(e)非甾类抗哮喘药(例如特布他林,奥西那林,非诺特罗,异他林,沙丁胺醇,比托特罗和吡布特罗),茶碱,色甘酸钠,阿托品,异丙托溴铵,白三烯拮抗剂(例如扎鲁司特,孟鲁司特,普仑司特,伊拉司特,泊比司特和SKB-106,203),白三烯生物合成抑制剂(齐留通,BAY-1005);(f)非甾类消炎药(NSAID),如丙酸衍生物(例如阿明洛芬,苯_洛芬,布氯酸,卡洛芬,芬布芬,非诺洛芬,氟洛芬,氟比洛芬,布洛芬,吲哚洛芬,酮洛芬,咪洛芬,萘普生,奥沙普秦,吡洛芬,普拉洛芬,舒洛芬,噻洛芬酸和硫_洛芬),乙酸衍生物(例如消炎痛,阿西美辛,阿氯芬酸,环氯茚酸,双氯芬酸,芬氯酸,芬克洛酸,芬替酸,呋罗芬酸,异丁芬酸,伊索克酸,oxpinac,舒林酸,硫平酸,托美丁,齐多美辛和佐美酸),灭酸衍生物(例如氟芬那酸,甲氯芬那酸,甲芬那酸,尼氟酸和托芬那酸),联苯羧酸衍生物(例如二氟尼柳和氟苯柳),昔康类(例如伊索昔康,吡罗昔康,舒多昔康和替诺昔康),水杨酸盐类(例如,乙酰水杨酸和柳氮磺吡啶)和吡唑啉酮类(例如阿扎丙宗,bezpiperylon,非普拉宗,莫非布宗,羟布宗和保泰松);(g)环加氧酶-2(COX-2)抑制剂,如塞来昔布(Celebrex_)和罗非昔布(Vioxx_);(h)IV型磷酸二酯酶抑制剂(PDE?IV);(i)金化合物,如金诺芬和硫代葡萄糖金,(j)依那西普(Enbrel_),(k)抗体治疗,如orthoclone(OKT3),达(克)珠单抗(Zenapax_),巴利昔单抗(Simulect_)和英夫利昔单抗(Remicade_),(l)其它趋化因子受体的拮抗剂,尤其是CCR5,CXCR2,CXCR3,CCR2,CCR3,CCR4,CCR7,CX3CR1和CXCR6;(m)润滑剂或软化剂,如凡士林和羊毛脂,(n)角质软化剂(例如他扎佐罗汀),(o)维生素D3衍生物,例如卡泊三烯或卡泊三醇(Dovonex_),(p)PUVA,(q)地蒽酚(Drithrocreme_),(r)阿维A酯(Tegison_)和异维A酸和(s)多发性硬化治疗剂,如干扰素β-1β(Betaseron_),干扰素(β-1α(Avonex_),硫唑嘌呤(Imurek_,Imuran_),醋酸格拉默(Capoxone_),糖皮质激素(例如泼尼松龙)和环磷酰胺,(t)DMARDS,如甲氨蝶呤,(u)其它化合物,如5-氨基水杨酸及其前药;羟氯喹;D-青霉胺;抗代谢物,如硫唑嘌呤,6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤;DNA合成抑制剂,如羟基脲;以及破坏微管的药剂,如秋水仙碱。本发明化合物与第二活性成分的重量比是可变的,并取决于各种成分的有效剂量。通??刹捎酶髯缘挠行Ъ亮?。因此,例如,当本发明的化合物与NSAID配伍时,本发明化合物和NSAID的重量比通常约为1000∶1-1∶1000,优选约为200∶1-1∶200。本发明的化合物和其它活性成分的组合通常也含在上述范围内,但在各种情况下,应使用各种活性成分的有效剂量。

        VI.实施例

        提供下面实施例说明本发明,但是,这些实施例不构成对要求的本发明的限制。

        以下使用的试剂和溶剂可以通过商业途径获得,如Aldrich?ChemicalCo.(Milwaukee,Wisconsin,USA)。在Varian?Mercury?400?MHz?NMR分光光度计上记录1H-NMR。按以下顺序提供相对于TMS的有意义的峰并列表:多重性(s,单峰;d,双峰;t,三峰;q,四峰;m,多峰)和质子数。质谱测定结果记录为质量和电荷的比率,之后为各离子的相对丰度(在括号中)。在表中,单个m/e值记录为M+H(或如所示的,M-H)离子,它包含最常见的原子同位素。所有情况下,同位素丰度对应于预期的分子。对于样品递送,在Hewlett-Packard?MSD电喷雾质谱仪上,使用HP?1100?HPLC进行电喷雾离子化(ESI)质谱仪分析。通常,将分析物溶解在甲醇中,为0.1mg/ml;将1微升以传递溶剂注射到质谱仪中,从100道尔顿扫描到1500道尔顿。使用含有1%甲酸的乙腈/水作为传递溶剂,以正的ESI模式对所有化合物进行分析。以下化合物也可以使用乙腈/水中的2mM?NH4OAc作为传递系统,以负的ESI模式进行分析。

        本发明范围内的化合物可以使用技术人员已知的各种反应,如下所述进行合成。以下提供了得到芳基哌嗪亚单元和杂芳族亚单元的有用途径。在合成说明中,由商业来源获得一些芳基哌嗪和吡唑前体。这些商业来源包括Aldrich?ChemicalCo.,Acros?Organics,Ryan?Scientific?Incorporated,Oakwood?ProductsIncorporated,Lancaster?Chemicals,Sigma?Chemical?Co.,Lancaster?ChemicalCo.,TCI-America,Alfa?Aesar,Davos?Chemicals和GFS?Chemicals。这些商业获得的化合物的一些例子如图4A-4C所示。而且,使用合适的最佳连接剂如本发明正文中所述的乙?;ピ?,已经使用标准的化学试剂来连结芳基哌嗪和杂芳族亚单元(不论是否通过购得或以下方法制备)。

        本领域的技术人员也会意识到可以使用其他任选的方法合成本发明的目标化合物,并本文献所述的途径不是排他性的,而是提供所述化合物的广泛可行途径。

        本专利中所要求的某些分子存在不同的对映体和非对映体形式,这些化合物的所有变体均被要求。

        区域异构现象是有机化学中常见的性质,对本文提供的某些结构类型尤其常见。对于本文所述的化合物,本领域那些技术人员将意识到具有杂芳环系统的偶合反应会形成一种可检测的区域异构体或者其混合物。

        本文中,用于合成关键化合物的试验步骤的详细说明会形成由鉴别它们的物理数据及其相关结构描述所述的分子。

        两种区域异构体有时在本发明的某些化合物中存在。例如,可以制备化合物如通式III所示的化合物,其中,所述吡唑片断可通过吡唑环上的任一氮原子连接到分子的剩余部分。在这些情况下,两种区域异构体类型都已经证实了生物性质,并且都已在所有所附权利要求的范围内,不论是否明显画出。

        本领域那些技术人员也意识到,在有机化学的标准后处理步骤中,常常使用酸和碱。若在本专利所述实验步骤中母体化合物本身具有酸性或碱性,则有时会制得所述化合物的盐。

        实施例1

        可以多种方式使哌嗪环形式上与末端芳基单元相连:通过芳香亲核取代反应,金属催化的偶合反应(仲胺的芳基化反应),扩环,重排和环化反应等?;箍梢圆捎貌煌谋;?脱?;げ呗?。因此,在关键的芳基偶合步骤可存在全部或只有一部分的最终分子结构。下面列出了各种这类芳基偶合方法的例子。

        方案A:仲胺的金属催化芳基化反应

        合成(5-氯-2-哌嗪-1-基-苯基)-苯基-甲酮

        室温下,哌嗪(3.6g,42.5mmol)、乙酸钯(II)(0.007g,0.043mmol)、叔丁醇钠(0.22g,2.4mmol)和BINAP(0.042g,0.068mmol)在10mL无水甲苯中搅拌15分钟。然后,将(2-溴-5-氯-苯基)-苯基-甲酮(0.5g,1.7mmol)的10mL无水甲苯溶液加入上述反应混合物。反应混合物在110℃回流20小时,通过硅藻土层过滤,用甲苯洗涤,浓缩,吸收在乙酸乙酯中,并用1.5(N)HCl溶液萃取三次。合并的水层用乙醚洗涤。水层用10%氢氧化钠水溶液中和,然后用乙酸乙酯萃取三次。合并的乙酸乙酯层用水和饱和盐水溶液洗涤,用无水硫酸钠干燥后浓缩。通过快速层析纯化(用CHCl3-MeOH洗脱),生成标题化合物产物。

        合成1-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪

        室温下,哌嗪(0.588g,6.84mmol)、乙酸钯(II)(0.027g,0.123mmol)、叔丁醇钠(0.837g,10.06mmol)和BINAP(0.154g,0.286mmol)在10mL无水甲苯中搅拌15分钟。将4-三氟甲氧基溴苯(1.5g,6.22mmol)的10mL无水甲苯溶液加入上述反应混合物。然后,该反应混合物在110℃回流20小时。反应混合物通过硅藻土层过滤,用甲苯洗涤,浓缩,加入乙酸乙酯,然后用1.5(N)HCl水溶液萃取三次。合并的水层用乙醚洗涤。水层用10%氢氧化钠水溶液中和,然后用乙酸乙酯萃取三次。合并的乙酸乙酯层用水和饱和盐水溶液洗涤,用无水硫酸钠干燥后浓缩,生成该产物。

        合成1-(4-甲磺?;?苯基)-哌嗪

        室温下,哌嗪(0.98g,11.5mmol)、乙酸钯(II)(0.017g)、叔丁醇钠(0.37g,4.2mmol)和BINAP(0.049g)在10mL无水甲苯中搅拌15分钟。将1-溴-4-甲磺?;?苯(0.9g,3.8mmol)的10mL无水甲苯溶液加入上述反应混合物。然后,该反应混合物在110℃回流20小时。反应混合物通过硅藻土层过滤,并用甲苯洗涤。该甲苯浓缩,将反应混合物吸收在乙酸乙酯中,用1.5(N)HCl溶液萃取三次。合并的水层用乙醚洗涤。水层用10%氢氧化钠水溶液中和,然后,用乙酸乙酯萃取三次。合并的乙酸乙酯层用水和饱和盐水溶液洗涤,用无水硫酸钠干燥,浓缩和进行层析(9/1-CHCl3/MeOH),生成该产物。

        合成1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪

        在烘箱干燥的小玻瓶加入5-溴-2-氯苯甲醚(1.0mmol)、N-Boc哌嗪(1.2mmol)、NaOtBu(1.4mmol)、三(二亚苄基丙酮)-二钯(O){Pd2dba3}(0.0025mmol,0.5mol%)和BINAP(0.0075mmol),然后,小瓶用氮气吹扫后用帽盖紧。该混合物加热至80℃过夜,然后冷却至室温,吸收在醚中,过滤并浓缩。粗产物通过使用乙酸乙酯的快速硅胶柱层析纯化,产生4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。

        将该产物(ca.1mmol)溶于二氯甲烷(10mL),冷却该反应混合物至0℃。在该反应混合物中缓慢加入TFA∶CH2Cl2(2∶1)(占总量的50%),使反应温热至室温。当TLC(1∶1乙酸乙酯∶己烷)显示起始物质完全反应时除去溶剂,油状残余物被吸收在乙酸乙酯(2×25mL)中,用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层用MgSO4干燥,除去溶剂,得到标题化合物,为黄色油状物,静置时固化。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18-7.22(d,1H),6.44-6.48(d,1H),6.36-6.42(dd,1H),4.8(s,2H),6.62-3.8(m,4H),3.46-3.6(m,4H)。13C?NMR(400?MHz,CDCl3)δ?164,158.2,156.4,148,119.2,117,52.8,52.2,48.5,46.2,42,40.4。

        采用关键的Buchwald偶合,进行类似的反应以制备相关的苯基哌嗪,一些实施例如下。

        合成1-(4-氯-3-异丙氧基-苯基)-哌嗪

        将1-溴-3-异丙氧基-4-氯苯(采用另述的方法制备)与1.11g(6mmol)1-Boc哌嗪、672mg(7.0mmol)叔丁醇钠、93mg(0.15mmol)rac-2,2’-二(二苯基膦)-1,1’-联萘和45mg(0.05mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(O)在一烧瓶中在N2气氛中混合,将该混合物在85℃加热3.5小时。形成的残余物在乙醚和乙酸乙酯与水的1/1的混合物中分配,并进行相分离。醚/乙酸乙酯相用1体积的己烷稀释,同0.5MpH=7的磷酸盐缓冲剂洗涤两次,并用1M?NaOH和盐水各洗涤一次。最终的有机相用Na2SO4干燥,过滤并在真空下浓缩至油状。将此油状物溶于乙酸乙酯,加入在乙醚中的2M?HCl和甲醇中的2M?HCl各10mL,并在结晶后通过过滤分离产物。1HNMR(D2O,400MHz),δ7.23(d,1H),6.69(s,1H),6.59(d,1H),4.53(m,1H),3.28(m,8H),1.20(d,6H)ppm。

        合成1-(4-氯-3-乙氧基-苯基)-哌嗪

        用和上述得到盐酸1-(4-氯-3-异丙氧基-苯基)-哌嗪同样的方法获得标题化合物,不同之处在于,在形成醚的反应中用加入乙醇来代替异丙醇。1HNMR(D2O,400MHz),7.22(d,1H),6.64(s,1H),6.54(d,1H),4.03(q,2H),3.29(m,8H),1.25(t,3H)ppm。

        合成4-哌嗪-1-基-苯甲酸甲酯

        将BINAP(230mg,0.37mmol)、乙酸钯(II)(417mg,0.186mmol)、tBuONa(1.25g,13mmol)、N-boc哌嗪(1.9g,10.2mmol)和THF(40mL)混合,并在室温,氮气氛下搅拌30分钟。在该混合物中滴加4-溴苯甲酸甲酯(2g,9.3mmol)的THF(10mL)溶液,并在70℃加热14小时。然后蒸发去过量的THF并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤并干燥后将乙酸乙酯层浓缩得到粗产物。在硅胶上进行快速层析,用含8%的乙酸乙酯的石油醚洗脱,得到纯的N-BOC?;さ牟?。将这种中间体(650mg,2.01mmol)溶于甲醇(20mL),然后加入HCl饱和的乙醚(7mL)。室温搅拌混合物14小时后进行浓缩。用石油醚洗涤此浓缩产物以得到白色固体4-哌嗪-1-基-苯甲酸甲酯。

        合成1-(2,4-二氯-苯基)-哌嗪

        将BINAP(219mg)、乙酸钯(II)(397mg,0.176mmol)、tBuONa(1.19g,12.3mmol)、哌嗪(837mg,9.73mmol)和THF(40mL)混合,并在室温氮气氛中搅拌30分钟。在该混合物中滴加2,4-二氯溴苯(2g,8.84mmol)的THF(10mL)溶液,于70℃加热14小时。然后蒸发去过量的THF并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤并干燥后将乙酸乙酯层浓缩得到粗产物。在硅胶上进行快速层析,用含2%MeOH的CHCl3洗脱,得到1-(2,4-二氯-苯基)-哌嗪。

        合成1-(4-氯-苯基)-3-(R)-甲基-哌嗪

        在单颈圆底烧瓶中加入1-氯-4-碘苯(1.0g,0.0041mol)和R(-)-2-甲基哌嗪(0.5g,0.005mol)、叔丁醇钾(0.705g,0.0062mol)、三(亚苄基丙酮)二钯(O)(0.095g,0.0002mol)和1,3二(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基)(0.073g,0.0001mol)。将烧瓶排空并用氮气充满。加入无水二_烷(20mL)并在70℃搅拌过夜。反应混合物用二氯甲烷稀释并过滤。粗制化合物通过柱层析纯化。将化合物溶于乙醚并用HCl气体吹扫,得到1-(4-氯-苯基)-3-甲基-哌嗪。

        合成1-(4-氯-2-氟苯基)-哌嗪

        室温下,将哌嗪(1.5g,17.8mmol)、乙酸钯(II)(0.032g,0.143mmol)、叔丁醇钠(0.688g,10.06mmol)和BINAP(0.18g,0.286mmol)在10mL无水甲苯中搅拌15分钟。在该反应混合物中加入1-溴-4-氯-2-氟苯(1.5g,7.15mmol)的10mL无水甲苯溶液。然后,反应混合物在110℃回流20小时。反应混合物通过硅藻土层过滤,用甲苯洗涤,然后浓缩,反应混合物被吸收到乙酸乙酯中,并用1.5(N)HCl溶液萃取三次。合并的水层用乙醚洗涤。水层用10%氢氧化钠水溶液中和,然后用乙酸乙酯萃取三次。合并的乙酸乙酯层用水和饱和盐水溶液洗涤,用无水硫酸钠干燥,浓缩后生成白色固体的产物。

        合成1-(3-甲氧基-苯基)-3-(S)-甲基-哌嗪:

        在一个4mL小瓶中混合467mg(2.5mmol,1.0eq)3-溴苯甲醚、300mg(2.99mmol,1.2eq)S-(+)-2-甲基哌嗪、336mg?NaOtBu(3.5mmol,1.4eq)、50mgBINAP(0.08mmol,0.03eq)、27mg?Pd2Dba3(0.03mmol,0.01eq)和500μL甲苯。短暂搅拌混合物,然后置于90℃油浴中。LC/MS显示1小时内完全转变。在反应混合物中加入过量的2M?HCl/Et2O,真空过滤收集固体,并干燥得到700mg的二盐酸盐。

        合成1-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪:

        按照方案A,100℃,氩气氛下,将1-溴-3-(三氟甲氧基)-苯(1.0g,0.0042mol)、哌嗪(5.4g,0.0632mol)、叔丁醇钾(0.72g,0.0076mol)、乙酸钯(0.94g,0.0002mol)和氯化二异丙基咪唑鎓(0.08g,0.0002mol)在5mL无水二_烷中加热24小时。反应混合物冷却至室温,用水猝灭,用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用水和盐水各洗涤一次,进行浓缩。残余物通过柱层析进行纯化,获得标题化合物。

        1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-(S)-甲基-哌嗪:

        按照方案A,110℃,氩气氛下,5-溴-2-氯苯甲醚(0.5g,0.0023mol)、(S)-(+)-2-甲基哌嗪(0.35g,0.0035mol)、乙酸钯(0.026g,0.0001mol)、BINAP(0.14g,0.00023mol)和叔丁醇钠(0.35g,0.0037mol)在5mL无水甲苯中加热18小时。反应混合物用水猝灭,用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、盐水洗涤,真空浓缩。产物通过柱层析进行纯化,得到一油状物。

        1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-(R)-甲基-哌嗪:

        按照方案A制备标题化合物,使用(R)-(+)-2-甲基哌嗪作为起始物质。分离产物为低熔化固体。

        1-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-哌嗪:

        于80℃,将-氯-3-甲氧基-苯胺(25g,158mmol)溶于浓HCl(160mL),冷却该溶液至-10℃。搅拌下滴加NaNO2水溶液(12.04g,174.6mmol)。再20分钟后,搅拌下加入HPF6(80mL),同时保持温度等于或低于0℃。再30分钟后,过滤固体并用冷水和乙醚-甲醇混合物(4∶1)洗涤,真空干燥过夜。170℃,搅拌下将该固体分批加入到矿物油中。添加完成后,混合物冷却至室温,缓慢加入175mL?10%Na2CO3?;旌衔镉谜羝袅?,馏出液用二氯甲烷萃取。二氯甲烷相用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤、浓缩后获得2-氯-5-氟苯甲醚。

        按照方案A,将单Boc-哌嗪(7.64g,41.12mmol)、乙酸钯(II)(153mg,0.65mmol)、叔丁醇钠(4.61g,47mmol)和BINAP(0.853g,1.37mmol)混合,并在室温氮气氛中,在100mL无水甲苯中搅拌15分钟。然后,加入2-氯-5-氟苯甲醚(5.5g,34.2mmol)的无水甲苯(10mL)溶液,混合物回流20小时。冷却后,反应混合物通过硅藻土层过滤,随后用甲苯洗涤。洗涤后的甲苯浓缩,残余物用乙酸乙酯萃取。滗析出乙酸乙酯,并浓缩后获得粗制物,该粗制物能直接用于下一步骤。

        将由前一步骤获得的粗制化合物溶于20mL二氯甲烷,在其中加入2M?HCl在无水乙醚中的溶液(20mL)。搅拌反应混合物过夜,蒸发溶剂。残余物溶于水,并用乙酸乙酯洗涤一次。水层用10%氢氧化钠溶液碱化至pH12,用乙酸乙酯萃取三次。合并的乙酸乙酯层用水和饱和盐水溶液洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤和浓缩后生成白色固体的1-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-哌嗪。

        合成1-[4-氯-3-(2-乙氧基-乙氧基)-苯基]-哌嗪:

        按照方案F1(下面),0℃,在1.11g(4.24mmol)三苯基膦的25mL?CH2Cl2溶液中加入0.67mL(4.24mmol)偶氮二羧酸二乙酯。10分钟后,加入0.80g(3.86mmol)5-溴-2-氯苯酚,随后迅速加入0.38?g(4.24mmol)2-乙氧基乙醇。反应在3小时内完成,并分配在乙醚和水之间。进行相分离,醚相用己烷稀释并用10%含水甲醇洗涤两次,用盐水洗涤一次。该乙醚/己烷相用Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩,得到为透明油状物的(5-溴-2-氯-乙氧基-乙氧基-苯。

        将418mg(1.5mmol)(5-溴-2-氯-乙氧基-乙氧基-苯、335mg(1.8mmol)1-Boc-哌嗪、202mg(2.1mmol)叔丁醇钠、30mg(0.045mmol)rac-binap和14mg(0.015mmol)Pd2DBA3在0.5mL无水甲苯中制成淤浆,该混合物在90℃加热12小时。该反应物分配在水和乙酸乙酯之间,进行相分离。乙酸乙酯相用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤和浓缩成油状物。该油状物通过层析获得1-[4-氯-3-(2-乙氧基-乙氧基)-苯基]-哌嗪。

        通过金属催化芳基化方法合成芳基哌嗪的其它实施例(方案A)

        除了上面列出的特定的实施例,还用类似的钯介导的偶合法制备了许多其它的芳基哌嗪衍生物。具体例子如下。

        方案B:通过环化反应形成哌嗪环

        合成1-(3,4-二氟苯基)哌嗪

        3,4-二氟-苯胺(1g,7.7mmol)溶于无水正丁醇(10mL)并在其中加入无水碳酸钠(3.2g,30mmol),在氮气中搅拌该反应混合物1小时。然后用注射器在该混合物中加入盐酸二(2-氯乙基)胺(1.38g,7.7mmol)的n-BuOH(10mL)溶液。然后将反应物在120℃加热48小时。在真空下蒸发去nBuOH并用乙酸乙酯萃取残余物。用硫酸钠干燥有机层,然后浓缩,得到粗制产物。用快速柱层析(氯仿/甲醇)纯化,得到米色固体状的1-(3,4-二氟-苯基)-哌嗪。

        合成1-(4-溴-苯基)-哌嗪

        4-溴-苯胺(2g,1.162mmol)加入到无水nBuOH(25mL)中,在氮气中,在其中加入无水碳酸钾(4.8g,34.8mmol),并于室温搅拌1小时。然后,用注射器在该混合物中加入盐酸二-(2-氯乙基)胺2(2.49g,13.9mmol)在n-BuOH(10mL)中的溶液。然后反应物在100℃加热12小时。真空蒸发去n-BuOH,残余物用乙酸乙酯萃取。有机层用Na2SO4进行干燥,随后浓缩,生成粗产物,该产物经硅胶柱(氯仿/甲醇)纯化后,生成标题化合物。

        方案C:通过开环/环化方法形成哌嗪环

        合成3-[2-(5-甲氧基-2-甲基-苯基氨基)-乙基]-_唑烷-2-酮:

        在一个烧瓶中加入2.95g(10.3mmol)甲苯-4-磺酸2-(2-氧代-_唑烷-3-基)-乙酯、1.56g(11.4mmol)2-甲基-5-甲氧基苯胺、2.58g(18.7mmol)碳酸钾和22mL无水二甲基甲酰胺,混合物在100℃加热7小时。使反应物冷却至室温,并分配在乙酸乙酯和水之间。进行相分离,乙酸乙酯相用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并浓缩成油状物。该油状物通过层析纯化(120mL二氧化硅,60乙酸乙酯/40己烷),得到为透明油状物的相应产物,该产物干燥时固化:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)6.81(d,1H),6.11(s,1H),6.04(d,1H),4.92(t,1H),4.21(t,2H),3.65(s,3H),3.59(m,2H),3.31(m,2H),3.23(m,2H),1.95(s,3H)ppm。

        合成1-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-哌嗪

        向烧瓶中的505mg(2.0mmol)3-[2-(5-甲氧基-2-甲基-苯基氨基)-乙基]-_唑烷-2-酮加入2mL?48%HBr的乙酸溶液、1mL乙酸和1mL苯甲醚,该混合物在90℃加热6小时。使溶液冷却至室温,加入5mLCH2Cl2。产物结晶并且通过过滤分离。将固体溶解在55mL乙醇,加入201mg(2mmol)三乙胺,该溶液回流下加热3小时。然后溶液在真空下浓缩,形成一残余物,将该残余物分配在乙醚和水之间。进行相分离,水相用1M?NaOH碱化。然后,用乙酸乙酯萃取该水相两次。合并的乙酸乙酯相用盐水洗涤一次,用Na2SO4干燥,过滤,并用在乙醚中的2M?HCl酸化。通过过滤分离产物。????

        通过芳基-卤素置换法将各种哌嗪加成到芳基卤化物和杂芳基卤化物

        直接卤素置换法,需要时可加热,可作为上述金属参与的方法的补充,被用于构建这里所述的环系统。

        合成4-哌嗪-1-基-苯甲酸乙酯

        在4-溴苯甲酸(25g)和乙醇(1000mL)中逐滴加入浓硫酸(20g)。于85℃加热反应混合物过夜。冷却反应物,并通过蒸馏除去乙醇,反应混合物用水猝灭,用乙酸乙酯萃取。萃取液用10%碳酸氢钠、水、盐水洗涤,然后浓缩,生成粗制酯。将苯甲酸4-溴乙酯(10.0g,0.0437mol)加入250mL无水DMF中,加入哌嗪(37g,0.437mol),随后加入30g(0.2185mol)无水碳酸钾、1.0g?TBAI和1.5g碘化钾。135℃加热反应混合物过夜。该反应混合物用水猝灭,用乙酸乙酯萃取。萃取液用水,然后是盐水洗涤,浓缩后得到为米色固体的4-哌嗪-1-基-苯甲酸乙酯。

        合成1-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-哌嗪:

        向在一个加压烧瓶中的756mg(5.29mmol)2-氯-4-甲氧基吡啶和2.27g(26mmol)哌嗪中加入2.7mL二甲基甲酰胺,混合物在115℃加热5小时。打开该烧瓶前使该溶液冷却,并将形成的淤浆分配在乙酸乙酯和水之间。进行相分离,水相用乙酸乙酯反萃取一次。合并的乙酸乙酯相用盐水洗涤一次,用Na2SO4干燥,过滤,滤液用在乙醚中的2M?HCl酸化。让产物结晶过夜,过滤分离出固体,得到为白色固体的产物:1H?NMR(D2O,400MHz)7.72(d,1H),6.61(d,1H),6.48(s,1H),3.88(s,3H),3.79(m,4H),3.36(m,4H)ppm。

        合成1-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-哌嗪:

        在一个加压烧瓶中的966mg(6.7mmol)2-氯-6-甲氧基吡啶和2.90g(34mmol)哌嗪中加入3.3mL二甲基甲酰胺,混合物在115℃加热5小时。打开该烧瓶前,使溶液冷却,形成的淤浆分配在乙酸乙酯和水之间。进行相分离,水相用乙酸乙酯反萃取一次。合并的乙酸乙酯相用盐水洗涤一次,用Na2SO4干燥,过滤,滤液用在乙醚中的2M?HCl酸化。让产物结晶过夜,并通过过滤分离,得到白色固体:1HNMR(D2O,400MHz)7.73(t,1H),6.52(d,1H),6.31(d,1H),3.81(s,3H),3.68(m,4H),3.26(m,4H)ppm。

        方案D:通过芳基-卤素置换法合成哌嗪并将所得哌嗪加成到芳基卤化物和杂芳基卤化物

        合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-哌嗪-1-基-乙酮

        0℃,向1.69g(9.1mmol)Boc-哌嗪、2.0g(8.3mmol)(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸和1.12g(8.3mmol)1-羟基苯并三唑在20mL二甲基甲酰胺的溶液中加入1.73g(9.1mmol)盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺。搅拌反应物并温热至室温过夜,然后分配在乙醚和水之间。进行相分离,醚相用1M?HCl、水、1M?NaOH和盐水各洗涤一次。醚相用Na2SO4干燥,过滤,并浓缩为残余物。

        将该粗残余物溶于20mL乙醚和8mL乙酸乙酯中,加入20mL在异丙醇中的5M?HCl。1小时后,将混合物置于冷藏箱中过夜。该产物通过过滤分离,获得白色固体。1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)9.21(br?s,2H),5.38(s,2H),3.69(m,4H),3.32(m,4H),2.20(s,3H)ppm。

        另一种合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-哌嗪-1-基-乙酮的方法

        将(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸(1.5g,6.18mmol)加入到无水DCM(20mL)中并冷却至0℃。在该冷的混合物中加入N-boc哌嗪(1.15g,6.18mmol),随后加入T3P(8g,12.4mmol,50%的EtOAc溶液)。使反应物室温过夜?;旌衔镉肅H2Cl2稀释,用NaHCO3溶液、盐水、无水(Na2SO4)洗涤,并浓缩,生成粗产物,该粗产物用乙醚-石油醚(ether-pet?ether)彻底洗涤,提供4-[2-(4-氯-5甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?;鵠-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.2g,2.9mmol)。将该产物溶于冷却至0℃的甲醇(25mL),在其中加入HCl饱和的乙醚(3mL)。室温搅拌该混合物4小时后进行浓缩。从MeOH/石油醚结晶,得到产物。

        合成1-[4-(5-溴-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮(方案D)

        向在一个小瓶中的86mg(0.25mmol)盐酸2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-哌嗪-1-基-乙酮、76mg(0.6mmol)碳酸钾和48mg(0.3mmol)5-溴-2-氯嘧啶中加入0.7mL无水二甲基甲酰胺,混合物在120℃加热12小时。使反应物冷却至室温,并分配在乙酸乙酯和水之间。进行相分离,水相用乙酸乙酯进行反萃取一次。合并的乙酸乙酯相用水、0.5M?pH=7磷酸盐缓冲剂、水、1M?NaOH和盐水各洗涤一次。乙酸乙酯相用Na2SO4干燥,过滤,并用在乙醚中的2M?HCl进行酸化,沉淀出粉末状产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)8.48(s,2H),5.37(s,2H),3.81(m,2H),3.72(m,2H),3.57(m,4H),2.18(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=467.0,发现值为466.9。

        采用芳基-卤素置换法制备的本发明的其它化合物

        合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(7H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-基]-乙酮:

        按照方案D制备标题化合物,其中,使用6-氯嘌呤作为杂芳基卤化物组分:1HNMR(DMSO-d6,400MHz)8.23(s,1H),8.14(s,1H),5.39(s,2H),4.32(br,2H),4.22(br,2H),3.60(m,4H),2.19(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=429.1,发现值为429.0。

        合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-(4-喹啉-2-基-哌嗪-1-基)乙酮:

        按照方案D制备标题化合物,其中,使用2-氯喹啉作为杂芳基卤化物组分:1HNMR(DMSO-d6,400MHz)8.44(d,1H),8.29(br,1H),7.91(d,1H),7.77(t,1H),7.57(d,1H),7.48(t,1H),5.44(s,2H),4.14(br,2H),4.01(br,2H),3.78(br,2H),3.70(br,2H),2.20(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=438.1,发现值为438.0。

        合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-乙酮:

        按照方案D制备标题化合物D,其中,使用2,5-二氯吡啶作为杂芳基卤化物组分:MS(ES)M+H预期值=422.1,发现值=422.0;HPLC保留时间=4.75分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-(2,3,5,6-四氢-[1,2’]联吡嗪-4-基)-乙酮:

        按照方案D制备标题化合物,其中,使用2-氯吡嗪作为杂芳基卤化物组分:1HNMR(DMSO-d6,400MHz)8.34(s,1H),8.09(d,1H),7.85(d,1H),5.38(s,2H),3.68(m,2H),3.58(m,4H),3.44(m,2H),2.19(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=389.1,发现值为389.0。

        合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(6-甲基-哒嗪-3-基)-哌嗪-1-基]-乙酮:

        按照方案D制备标题化合物,其中,使用3-氯-6-哒嗪作为杂芳基卤化物组分:MS(ES)M+H预期值=403.1,发现值=403.0;HPLC保留时间=1.68分钟(AgilentZorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4,6-二甲氧基-[1,3,5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-基]-乙酮:

        按照方案D制备标题化合物,其中,使用2-氯-4,6-二甲氧基三嗪作为杂芳基卤化物组分:MS(ES)M+H预期值=450.1。发现值=450.0;HPLC保留时间=4.24分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(2-甲硫基(methylsulfanyl)-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酮:

        按照方案D制备标题化合物,其中,使用4-氯-2-甲硫基嘧啶作为杂芳基卤化物组分:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)8.16(d,1H),6.87(d,1H),5.41(s,2H),3.90(brm,4H),3.62(m,4H),2.57(s,3H),2.19(s,3H)ppm;MS(ES)M+Na预期值=435.1,发现值为435.0。

        合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-乙酮:

        按照方案D制备标题化合物,其中,使用2-氯-4,6-二甲氧基嘧啶作为杂芳基卤化物组分:MS(ES)M+H预期值=449.1,发现值=449.0;HPLC保留时间=4.92分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        合成1-[4-(6-氯-5-甲基-哒嗪-3-基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        按照方案D制备标题化合物,其中,使用3,6-二氯-4-甲基哒嗪作为杂芳基卤化物组分:MS(ES)M+H预期值=437.1,发现值=437.0;HPLC保留时间=4.17分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(5-甲氧基-1-H-苯并咪唑-2-基)-哌嗪-1-基]-乙酮:

        按照方案D制备标题化合物,其中,2-氯-5-甲氧基苯并咪唑作为杂芳基卤化物组分:MS(ES)M+H预期值=457.1,发现值=457.0;HPLC保留时间=2.85分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        芳基哌嗪环系统正式形成后的进一步官能化

        除了其它经过选择的取代基,本发明的关键化合物还在2-或4-位有卤素原子。下面描述了对其进行的研究。

        通常,芳基哌嗪环系统内芳环的官能化可在哌嗪环被引入之前或之后发生,如下面的实施例所述。

        方案E:联结哌嗪环系统后芳香系统卤化的经选择的实施例

        合成盐酸1-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-哌嗪:

        0℃,向2.33g(8.8mmol)二盐酸1-(3-甲氧基苯基)哌嗪和756mg(9.7mmol)乙酸钠在70mL乙酸和15mL水中的溶液中加入1.55g(9.7mmol)溴。1小时后,反应物真空浓缩成油状物,使该油状物分配在乙酸乙酯和1M?NaOH之间。进行相分离,乙酸乙酯相用水和盐水各洗涤一次,用Na2SO4干燥,过滤,滤液真空浓缩为油状物。将该油状物溶于少量甲醇中,该溶液用乙醚中的2M?HCl酸化。通过过滤分离产物。1H?NMR(D2O,400MHz)7.36(d,1H),6.73(s,1H),6.50(d,1H),3.75(s,3H),3.32(m,8H)ppm。

        合成盐酸1-(4-溴-3-甲基-苯基)-哌嗪:

        0℃,向966mg(4.0mmol)二盐酸1-(3-甲基苯基)哌嗪在9mL乙酸和1mL水中的溶液中加入640mg(4.0mmol)溴。1小时后,反应物真空浓缩为油状物,将该油状物分配在乙酸乙酯和1M?NaOH之间。进行相分离,乙酸乙酯相用水和盐水各洗涤一次,用Na2SO4干燥,过滤,滤液真空浓缩为油状物。将该油状物溶于少量甲醇,该溶液用乙醚中的2M?HCl进行酸化。通过过滤分离产物。1H?NMR(D2O,400MHz)7.37(d,1H),6.85(s,1H),6.76(d,1H),3.37(m,8H),2.17(s,3H)ppm。

        合成盐酸1-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-哌嗪:

        0℃,向在120mL乙酸和30mL水中的5.3g(20mmol)二盐酸1-(3-甲氧基苯基)哌嗪溶液加入3.3g(20mmol)N-氯琥珀酰亚胺。5小时后,反应物真空浓缩为油状物,使该油状物在乙酸乙酯和1M?NaOH之间分配。进行相分离,乙酸乙酯相用水和盐水各洗涤一次,用Na2SO4干燥,过滤,滤液真空浓缩为油状物。将该油状物溶于少量甲醇,该溶液用乙醚中的2M?HCl酸化。通过过滤分离产物。1H?NMR(D2O,400MHz)7.28(d,1H),6.66(m,3H),3.70(s,3H),3.32(m,4H),3.20(m,4H)ppm。

        合成盐酸1-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯基)-哌嗪:

        0℃,向在7mL乙酸和4mL水中的530mg(2.0mmol)二盐酸1-(3-甲氧基苯基)哌嗪溶液加入700mg(4.4mmol)N-氯琥珀酰亚胺。2小时后,该反应从冰/水浴中取出,搅拌过夜。12小时后,反应物真空浓缩为油状物,使该油状物在乙醚和水之间分配。进行相分离,水相用1M?NaOH碱化,并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用水和盐水各洗涤一次,用Na2SO4干燥,过滤,滤液真空浓缩为油状物,将该油状物溶于少量甲醇,该溶液用异丙醇中5M?HCl进行酸化,并用乙酸乙酯稀释,以进行结晶。通过过滤分离产物。1H?NMR(D2O,400MHz)7.38(s,1H),6.72(s,1H),3.78(s,3H),3.32(m,4H),3.19(m,4H)ppm。

        合成1-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基-苯基)-哌嗪

        按照方案E,0℃,向在1.3mL乙酸和1mL水中的90mg(0.32mmol)盐酸1-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-哌嗪加入58mg(0.36mmol)N-氯琥珀酰亚胺。使反应物在2小时内温热至室温,14小时后,真空浓缩为深色残余物。使该残余物在乙醚和水之间分配,进行相分离。水相用1M?NaOH碱化至pH>10,用乙酸乙酯萃取两次。合并的乙酸乙酯相用盐水洗涤一次,用Na2SO4干燥,过滤,并浓缩为油状物。将该油状物溶于甲醇,用在乙醚中的2M?HCl酸化,并用乙醚稀释,得到固体产物。

        合成1-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-3-(S)-甲基-哌嗪:

        向在5mL?1∶1?AcOH/DCM中的500mgS-(+)-3-甲基-N1-(4-氯-3-甲氧基)苯基哌嗪(1.79mmol,1.0eq)加入91μL?Br2(1.79mmol,1.0eq),得搅拌的淤浆。LC/MS显示为多卤化物的混合物。粗混合物经制备HPLC纯化,得到标题的中间体。

        合成1-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯基)-3-(S)-甲基-哌嗪:

        向在2mL?1∶1?AcOH/DCM中的500mg?S-(+)-3-甲基-N1-(4-氯-3-甲氧基)苯基哌嗪(1.44mmol,1.0eq)加入85mg?NCS(0.64mmol,0.44eq)得搅拌的淤浆。LC/MS显示为多卤化物的混合物。粗混合物通过制备HPLC纯化,得到所需的中间体。

        方案F1:芳香族前体的去甲基化/醚化法用来连接哌嗪环系统,以获得关键芳基哌嗪部分的选择的的实施例

        合成3-溴-6-氯苯酚:

        0℃,向在CH2Cl2中的50mL?1M三溴化硼溶液加入5.71g(25.8mmol)5-溴-2-氯苯甲醚。2小时后,使反应温热至室温。5小时后,溶液冷却至0℃,用甲醇猝灭。形成的溶液在水和乙酸乙酯之间分配,进行相分离。水相用乙酸乙酯反萃取一次。合并的乙酸乙酯相用1个体积的乙醚稀释,用1M?NaOH萃取两次。合并的碱性水相用12M?HCl酸化,并用乙酸乙酯萃取一次。最后的乙酸乙酯相用盐水洗涤一次,用MgSO4干燥,过滤,并浓缩,得到为棕褐色固体的酚。1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)10.66(s,1H),7.27(d,1H),7.08(s,1H),6.95(d,1H)ppm。

        合成1-溴-3-异丙氧基-4-氯苯:

        0℃,向在25mL?CH2Cl2中的1.70g(6.5mmol)三苯基膦加入1.14g(6.5mmol)偶氮二羧酸二乙酯。10分钟后,加入390mg(6.5mmol)异丙醇,随后迅速加入1.03g(5.0mmol)3-溴-6-氯苯酚。该反应在3小时内完成,使反应物在乙醚和水之间分配。进行相分离,醚相用己烷稀释,用10%含水甲醇洗涤两次,用盐水洗涤一次。醚/己烷相用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩,形成为透明油状物的产物。

        方案F2:用类似的去甲基化/醚化法构建类似环系统的其它实施例

        合成2-氯-5-溴-O-(4-甲基苯磺?;?苄醇:

        向在5mL无水THF的1.0g?2-氯-5-溴苄醇(4.5mmol,1.0eq)中加入200mg60%NaH/矿物油分散液(5.0mmol,1.1eq),在氮气中搅拌形成的淤浆0.5小时。加入900mg的4-甲基苯磺酰氯(4.8mmol,1.05eq),搅拌该混合物过夜达12小时。将反应物倒入25mL含水K2CO3,该溶液用2×10mL?20%己烷/EtOAc萃取。丢弃水相,合并的有机相真空干燥,获得白色结晶固体。

        制备(2-氯-5-哌嗪-1-基-苄基)-甲基-氨基甲酸苄酯:

        向在500μL无水THF中的200mg?2-氯-5-溴-O-(4-甲基苯磺?;?苄醇(0.53mmol,1.0eq)中加入230mg?60%NaH在矿物油(0.58mmol,1.1eq)中分散液,随后加入1.5eq?N-Cbz-甲基胺。该混合物在60℃加热过夜,粗产物通过制备HPLC纯化,得到(5-溴-2-氯-苄基)-甲基-氨基甲酸苄酯。

        在0.5mL甲苯中将500mg(5-溴-2-氯-苄基)-甲基-氨基甲酸苄酯(1.36mmol)、303mg(1.63mmol)N-Boc-哌嗪、182mg(1.90mmol)NaOtBu、27mg(0.04mmol)BINAP和12mg(0.01mmol)Pd2Dba3于90℃加热过夜。粗制物通过制备HPLC纯化,得到4-{3-[(苄氧基羰基-甲基-氨基)甲基]-4-氯-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。

        220mg?4-{3-[(苄氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-4-氯-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于2mL?1∶2?TFA∶二氯甲烷溶液。0.5小时后,真空除去溶剂和TFA,得到为油状物的(2-氯-5-哌嗪-1-基-苄基)-甲基-氨基甲酸苄酯。

        采用这种方法制备的其他取代的芳基哌嗪:

        (2-氯-5-哌嗪-1-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯:

        向在400mL甲醇中的25g(0.106mol)4-溴-1-氯-2-硝基苯加入30g(0.528mol)铁粉。加热混合物至50℃,缓慢加入45g(0.8456mol)氯化铵的200mL水溶液。反应加热至70℃过夜,冷却至室温,通过滤纸过滤。滤液真空浓缩,残余物溶于水,该溶液用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用水和盐水各洗涤一次,用Na2SO4干燥,过滤,并浓缩,得到5-溴-2-氯苯胺。

        向在300mL无水二氯甲烷中的10g(0.048mol)5-溴-2-氯苯胺加入15g(0.1452mol)三乙胺。反应冷却至0℃,加入13g(0.0581mol)Boc-酸酐。反应温热至环境温度,加入6g(0.048mol)DMAP。14小时后,真空下除去溶剂,残余物通过层析纯化,获得5-溴-2-氯苯基氨基甲酸叔丁酯,为淡橙色固体。

        按照方案A,5g(0.02mol)5-溴-2-氯苯基氨基甲酸叔丁酯、14g(0.1628mol)哌嗪、8.6g(0.025mol)碳酸铯、0.1g(0.0025mol)乙酸钯和0.1g(0.002mol)BINAP在5mL无水甲苯中于110℃加热12小时。冷却至环境温度后,反应用水猝灭,混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并浓缩。残余物通过60-120硅胶,使用0.5%甲醇的氯仿溶液纯化,得到为低熔化固体的(2-氯-5-哌嗪-1-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯。

        1-(4-氯-3-甲氧基甲基-苯基)-哌嗪:

        0℃,将在无水THF中的1g(0.0045mol)5-溴-2-氯苄醇加入在无水THF中的0.4g(0.00032mol)氢化钠,该混合物在0℃搅拌1小时。加入1.28g(0.009mol)甲基碘,使反应温热至环境温度。搅拌12小时后,反应用水猝灭,用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用水和盐水各洗涤一次,用Na2SO4干燥,过滤,并浓缩,得到4-溴-1-氯-2-甲氧基甲基-苯。

        按照方案A,氩气氛中,0.98g(0.0041mol)4-溴-1-氯-2-甲氧基甲基-苯、0.35g(0.0041mol)哌嗪、0.0466g(0.0002mol)乙酸钯、0.25g(0.00041mol)BINAP和0.63g(0.0066mol,1.6eq)叔丁醇钠在10mL无水甲苯中在110℃加热24小时。反应混合物用水猝灭,用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和盐水各洗涤一次,用Na2SO4干燥,过滤并浓缩。残余物通过层析纯化,得到为低熔点固体的1-(4-氯-3-甲氧基甲基-苯基)-哌嗪。

        1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(R)-甲基-哌嗪:

        将2g(0.02mol)R-(-)-2-甲基哌嗪、2.5g(0.0197mol)苄基氯和5g(0.0599mol)碳酸氢钠在25mL乙醇中于85℃加热12小时。冷却后,反应物通过滤纸过滤,真空除去乙醇。残余物通过层析纯化,得到为黄色液体的1-苯甲基-3-(R)-甲基-哌嗪。

        1.2g(0.0054mol)5-溴-2-氯苯甲醚、1g(0.0054mol)1-苯甲基-3-(R)-甲基-哌嗪、0.06g(0.00027mol)乙酸钯、0.34g(0.00054mol)BINAP和0.83g(0.0086mol)叔丁醇钠在无水甲苯(5mL)中于110℃加热48小时。冷却后,反应混合物用水猝灭,用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用水和盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并浓缩。残余物通过层析纯化,得到黄色半固体的4-苯甲基-1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(R)-甲基-哌嗪。

        将在20mL无水1,2-二氯乙烷中的0.3g(0.00091mol,1eq)4-苯甲?;?1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(R)-甲基-哌嗪冷却至0℃。滴加0.16g(0.0011mol)氯甲酸1-氯乙酯,形成的混合物在0℃搅拌15分钟。然后,混合物在70℃加热1小时,随后真空下除去1,2-二氯乙烷。残余物溶于30mL甲醇,在65℃加热1小时。真空除去甲醇,残余物溶于10mL水,该溶液用乙醚洗涤两次。水相用固体碳酸氢钠碱化至pH>9,用二氯甲烷萃取。二氯甲烷相用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤,并浓缩,得到为低熔点的固体的1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(R)-甲基-哌嗪。

        1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪:

        该化合物按照用来合成1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(R)-甲基-哌嗪的相同方法,使用2-(S)-(+)-甲基-哌嗪作为起始物质制备,得到为淡黄色半固体的标题化合物。

        合成2-(R)-苄氧基甲基-1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪:

        按照方案A,818mg(3.70mmol)5-溴-2-氯苯甲醚、1.15g(3.88mmol)1-苯甲基-3-(R)-苄氧基甲基-哌嗪、0.50g(5.18mmol)叔丁醇钠、33mg(0.037mmol)三-二亚苄基丙酮-二钯(O)和66mg(0.11mmol)rac-Binap在2mL无水甲苯中在85℃加热6小时?;旌衔锢淙粗潦椅?,在乙酸乙酯和水之间进行分配。进行相分离,乙酸乙酯相用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并浓缩。残余物进行层析,得到4-苯甲基-2-(R)-苄氧基甲基-1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪。

        将在50mL二氯甲烷中的1.05g(2.40mmol)4-苯甲基-2-(R)-苄氧基甲基-1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪冷却至0℃,加入406mg(2.88mmol)氯甲酸1-氯乙酯。30分钟后,使混合物温热至环境温度,在一密封容器内在75℃加热3小时。然后,该溶液真空浓缩,残余物溶于30mL甲醇,该溶液在60℃加热2小时。该溶液真空浓缩,使残余物在乙酸乙酯和1M?NaOH之间分配。进行相分离,乙酸乙酯相用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤,并浓缩,得到2-(R)-苄氧基甲基-1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪。

        合成[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-2-(S)-基]-甲醇:

        按照方案A,1.41g(6.34mmol)5-溴-2-氯苯甲醚、2.04g(6.66mmol)N1-Boc-2-(R)-苄氧基甲基-哌嗪、0.85g(8.86mmol)叔丁醇钠、28mg(0.032mmol)三-二亚苄基丙酮-二钯(O)和58mg(0.095mmol)rac-Binap在3mL无水甲苯中于90℃加热6小时?;旌衔锢淙粗潦椅?,在乙酸乙酯和水之间进行分配。进行相分离,乙酸乙酯相用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并浓缩。残余物进行层析,得到白色发泡体。

        将由上述纯化的物质在25mL48%HBr的乙酸中于75℃加热1小时。使反应冷却至室温,在乙醚和水之间分配。进行相分离,水相用固体K2CO3碱化至pH>10,用乙酸乙酯萃取两次。合并的乙酸乙酯相用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤,浓缩得到为棕褐色固体的[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-2-(S)-基]-甲醇。

        合成1-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪:

        将在75mL10%氢氧化钠中的5.0g(34.1mmol)2-氯-4-氟苯酚冷却至0℃,加入4.0g(42.6mmol)氯甲酸甲酯。45分钟后,通过过滤除去固体,获得碳酸2-氯-4-氟-苯基酯-甲基酯。

        0℃向在3mL浓硫酸中的6.0g(29.3mmol)碳酸2-氯-4-氟-苯基-甲基酯加入6mL硝化混合物。45分钟后,该反应用冰-水猝灭,通过过滤分离固体,得到碳酸2-氯-4-氟-5-硝基苯基甲基酯。

        0℃,向在100mL甲醇中的7.0g(28.0mmol)碳酸2-氯-4-氟-5-硝基苯基酯甲基酯加入75mL?0.5M?NaOH。1小时后,真空除去甲醇,溶液用1.5M?HCl进行酸化,用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用水和盐水洗涤,并浓缩,得到2-氯-4-氟-5-硝基苯酚。

        向在250mL无水丙酮中的5.6g(29.2mmol)2-氯-4-氟-5-硝基苯酚加入21g(146mmol)甲基碘和20g(146mmol)碳酸钾,混合物在55℃加热3小时,真空除去丙酮,使残余物分配在乙酸乙酯和水之间。进行相分离,乙酸乙酯相用盐水洗涤,并浓缩,得到2-氯-4-氟-5-硝基-苯甲醚。

        向在75mL甲醇中的4.5g(22.2mmol)2-氯-4-氟-5-硝基-苯甲醚加入6g(11mmol)铁粉,加热混合物至50℃,加入10g(175mmol)氯化铵的150mL水溶液。再加热反应至70℃,并搅拌12小时?;旌衔锢淙粗潦椅?,通过硅藻土过滤,滤液真空浓缩。残余物分配在乙酸乙酯和水之间,进行相分离。乙酸乙酯相用盐水洗涤,浓缩得到4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯胺。

        将在23mL氢溴酸和23mL水中的3.0g(17.1mmol)4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯胺冷却至0℃。在该溶液中加入1.5g(21.4mmol)亚硝酸钠的2mL水溶液。加入在30mL?50%氢溴酸中的9g(36mmol)溴化铜。添加后,混合物在55℃加热1小时。冷却该混合物,用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用水和盐水各洗涤一次,浓缩得到5-溴-2-氯-4-氟苯甲醚。

        1.0g(4.2mmol)5-溴-2-氯-4-氟苯甲醚、47mg(0.21mmol)乙酸钯、180mg(0.29mmol)binap、0.65g(6.7mmol)叔丁醇钠和3.6g(42mmol)哌嗪在3mL无水甲苯中在110℃加热24小时。使反应物分配在乙酸乙酯和水之间,进行相分离。乙酸乙酯相用水和盐水各洗涤一次,并进行浓缩。残余物通过层析纯化,得到1-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪。

        合成1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-甲氧基甲基-哌嗪:

        0℃,向在15mL无水N,N-二甲基甲酰胺中的1.26g(4.90mmol)[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-2-(S)-基]-甲醇和779mg(6.37mmol)2,4,6-三甲基吡啶加入1.18g(5.40mmol)二碳酸二-叔丁酯。2小时后,使反应温热至环境温度,再搅拌14小时。反应物在水和乙酸乙酯之间分配,进行相分离。乙酸乙酯相用1MNaHSO4、水、盐水各洗涤一次,用Na2SO4干燥,过滤,并浓缩,得到为油状物的4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(R)-羟基甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯,该产物静置时固化。

        0℃,向在无水N,N-二甲基甲酰胺中的122mg(0.34mmol)4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(R)-羟基甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯和57mg(0.41mmol)甲基碘加入20mg(0.48mmol)在油中的60%氢化钠。10分钟内使反应温热至环境温度,1小时后,该反应用水猝灭?;旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?,进行相分离。乙酸乙酯相用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤,并浓缩,得到为油状物的4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。

        将上述的油状物溶于在异丙醇中的1mL的乙酸乙酯和1mL?5M?HCl。10小时后,溶液浓缩,将残余物在1M?NaOH和乙酸乙酯之间分配。进行相分离,乙酸乙酯相用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤,并浓缩,得到1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-甲氧基甲基-哌嗪。

        合成4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-2-羧酸(-)-_醇酯:

        将8.75g(43.4mmol)2-哌嗪羧酸和16.4g(195mmol)碳酸氢钠溶于140mL水中,加入140mL乙腈,冷却混合物至0℃。在该溶液中加入20.9g(95.4mmol)二碳酸二叔丁酯,2小时后使混合物温热至环境温度。搅拌12小时后,混合物真空浓缩,以除去乙腈,混合物用乙醚洗涤。水溶液用1M?NaHSO4酸化,用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤,并浓缩,得到哌嗪-1,2,4-三羧酸1,4-二-叔丁酯。

        将13g(39mmol)哌嗪-1,2,4-三羧酸1,4-二-叔丁酯、13.4g(86mmol)(-)-_醇和940mg(7.8mmol)4-N,N-二甲基氨基-吡啶在200mL二氯甲烷的溶液冷却至0℃,加入8.90g(47mmol)盐酸1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺。2小时后使该溶液温热至环境温度,再搅拌12小时。反应物真空浓缩,使残余物在乙醚和水之间分配,进行相分离。有机相用1M?NaHSO4和盐水各洗涤一次,用Na2SO4干燥,过滤,并浓缩,得到半固体。

        上面得到的半固体溶于300mL乙酸乙酯,100mL二氯甲烷和在异丙醇中的100mL?5M?HCl中。20小时,通过过滤分离固体,得到二盐酸哌嗪-2-羧酸2-(-)-_醇酯。

        1.36g(4.0mmol)二盐酸哌嗪-2羧酸2-(-)-_醇酯、803mg(3.63mmol)5-溴-2-氯苯甲醚、1.09g(11.4mmol)叔丁醇钠、62mg(0.10mmol)rac-Binap和30mg(0.034?mmol)三-二亚苄基丙酮二钯(O)在5mL甲苯中制成淤浆,该混合物在80℃加热12小时。使反应物在乙酸乙酯和水之间分配,进行相分离。乙酸乙酯相用水和盐水各洗涤一次,用Na2SO4干燥,过滤并浓缩。残余物进行层析,得到4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-2-羧酸(-)-_醇酯。

        合成1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(S)-(2-甲磺?;?乙基)-哌嗪:

        将在5mL二氯甲烷中的1.00g(3.99mmol)1-苯甲基-3-(S)-(2-甲硫基-乙基)-哌嗪和81mg(0.8mmol)三乙胺冷却至0℃,加入1.05g(4.79mmol)二碳酸二叔丁酯。搅拌2小时后,使该溶液温热至环境温度,再搅拌12小时。使该反应物在乙醚和水之间分配,进行相分离。有机相用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤,并浓缩,得到为油状物的1-苯甲基-3-(S)-(2-甲硫基-乙基)-4-叔丁氧基羰基哌嗪。

        将608mg(1.74mmol)1-苯甲基-3-(S)-(2-甲硫基-乙基)-4-叔丁氧基羰基哌嗪溶于8mL二氯甲烷,冷却该溶液至0℃。在其中加入899mg(5.21mmol)间氯过苯甲酸,使混合物在1小时内温热至环境温度。使反应物在乙酸乙酯和水之间分配,进行相分离。有机相用1M?NaOH和盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤,并浓缩,得到为油状物的1-苯甲基-3-(S)-(2-甲基磺?;?乙基)-4-叔丁氧基羰基哌嗪。

        在2.5mL甲醇中的180mg(0.47mmol)1-苯甲基-3-(S)-(2-甲基磺?;?乙基)-4-叔丁氧基羰基哌嗪用氮气吹扫,加入20mg?20%碳负载的Pd(OH)2,在氢气氛中搅拌混合物30小时?;旌衔镉玫瞪?,通过硅藻土过滤,并浓缩,得到为油状物的3-(S)-(2-甲基磺?;?乙基)-4-叔丁氧基羰基哌嗪。

        96mg(0.33mmol)3-(S)-(2-甲基磺?;?乙基)-4-叔丁氧基羰基哌嗪、73mg(0.33mmol)5-溴-2-氯苯甲醚、6mg(0.01mmol)rac-Binap、3mg(0.003mmol)三-亚苄基丙酮二钯(O)和44mg(0.46mmol)叔丁醇钠在0.6mL甲苯中制成淤浆,混合物在85℃加热8小时。反应物在乙酸乙酯和水之间分配,进行相分离。乙酸乙酯相用水和盐水各洗涤一次,用Na2SO4干燥,过滤并浓缩。残余物进行层析,得到4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-(2-甲磺?;?乙基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。

        将30mg(0.07mmol)4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-(2-甲磺?;?乙基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于1mL乙酸乙酯,加入0.5mL在异丙醇中的5M?HCl。20小时后,通过过滤分离固体,得到为盐酸盐的1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(S)-(2-甲磺?;?乙基)-哌嗪。

        合成1-(4-氯-3-甲硫基-苯基)-哌嗪:

        向在9mL水中的5-溴-2-氯苯酚(1.7g,0.0087mol)中加入碳酸钾(0.5g,0.0087mol),搅拌该混合物15分钟,然后冷却至10℃。加入在3mL?THF中的N,N-二甲基硫代氨基甲酰氯(1.4g,0.0117mol),使反应物温热至环境温度并搅拌2小时?;旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?,用水和盐水各洗涤一次,并浓缩,得到为黄色固体的二甲基硫代氨基甲酸O-(5-溴-2-氯苯基)酯。

        在60mL二苯醚中的二甲基硫代氨基甲酸O-(5-溴-2-氯苯基)酯(1.8g,0.0061mol)在砂浴中加热至260℃保持15小时。使反应冷却至环境温度,并直接加到二氧化硅床层。该柱用石油醚洗脱,得到为固体的二甲基硫代氨基甲酸S-(5-溴-2-氯苯基)酯。

        向在10mL乙二醇中的二甲基硫代氨基甲酸S-(5-溴-2-氯苯基)酯(0.5g,0.0022mol)加入氢氧化钾(0.19g,0.0033mol)的3mL水溶液。反应加热至150℃保持4小时。反应冷却至室温,用水猝灭,用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用水和盐水各洗涤一次,浓缩得到为米色固体的5-溴-2-氯苯硫醇。

        5-溴-2-氯苯硫醇(0.34g,0.0015mol)、甲基碘(1.1g,0.5mL,0.0075mol)和无水碳酸钾(0.64g,0.0045mol)在15mL无水丙酮中加热至50℃保持9小时。真空除去溶剂,将残余物溶于乙酸乙酯,用水和盐水各洗涤一次,并浓缩,得到为黄色液体的5-溴-2-氯硫代苯甲醚。

        在氩气氛中,5-溴-2-氯硫代苯甲醚(0.3g,0.0012mol)、哌嗪(1.0g,0.012mol)、乙酸钯(0.015g,0.00006mol)、BINAP(0.075g,0.00012mol)和叔丁醇钠(0.17g,0.0018mol)在5mL无水甲苯中加热至110℃保持18小时。反应混合物冷却至室温,用水猝灭,用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用水和盐水各洗涤一次,浓缩为残余物。残余物通过柱层析,使用2%甲醇的氯仿溶液进行纯化,得到低熔点固体的1-(4-氯-3-甲硫基-苯基)-哌嗪。

        5-氯-4-甲氧基-2-哌嗪-1-基-苯基胺:

        将17.5g(0.09943mol)2,5-二氯苯甲醚溶于4mL浓硫酸,冷却该溶液至0℃,加入18mL硝化混合物(0℃在9mL硝酸中加入9mL浓硫酸)。使反应温热至环境温度,搅拌2小时。过滤分离固体,并用石油醚洗涤,得到2,5-二氯-4-硝基苯甲醚。

        5g(0.0225mol)2,5-二氯-4-硝基苯甲醚,8.3g(0.0450mol)单-boc哌嗪、7.7g(0.056mol)无水碳酸钾和0.2g?TBAI在100mL无水DMSO中于120℃加热10小时。冷却后,反应混合物用水猝灭,用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用水和盐水洗涤,并浓缩。残余物通过层析纯化,得到4-(4-氯-5-甲氧基-2-硝基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。

        搅拌100mL二氯甲烷中5.3g(0.0142mol)4-(4-氯-5-甲氧基-2-硝基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯和5.4mL(0.07mol)三氟乙酸过夜。反应混合物用1M?NaOH碱化,用二氯甲烷萃取。二氯甲烷相用水和盐水洗涤,用Na2SO4干燥并浓缩,得到4-(4-氯-5-甲氧基-2-硝基-苯基)-哌嗪。

        向在25mL甲醇中的3.5g(0.012mol)4-(4-氯-5-甲氧基-2-硝基-苯基)-哌嗪加入0.4g?10%乙酸钯,在1个大气压下搅拌该混合物15分钟。反应混合物通过硅藻土过滤,并浓缩。残余物通过柱层析进行纯化,得到5-氯-4-甲氧基-2-哌嗪-1-基-苯基胺。

        合成1-(4-_唑-5-基-苯基)-哌嗪:

        向在20mL无水甲醇中的4-溴苯甲醛(1.0g,0.0054mol)加入TOSMIC试剂(1.2g,0.0059mol),随后加入无水碳酸钾(0.8g,0.0058mol)。加热反应混合物至65℃保持2小时。反应混合物溶于乙酸乙酯,用水和盐水各洗涤一次,并浓缩。残余物通过柱层析,使用石油醚中的10%乙酸乙酯进行纯化,得到4-溴-_唑-5-基-苯。

        在氩气氛中,4-溴-_唑-5-基-苯(0.5g,0.0023mol)、哌嗪(1.9g,0.022mol)、乙酸钯(0.026g,0.00011mol)、BINAP(0.14g,0.00023mol)和叔丁醇钠(0.35g,0.0037mol)在5mL无水甲苯中加热至110℃保持18小时。反应混合物冷却至室温,用水猝灭,用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用水和盐水各洗涤一次,并浓缩。残余物通过柱层析,使用在氯仿中的2%甲醇进行纯化,得到为黄色固体的1-(4-_唑-5-基-苯基)-哌嗪。

        方案G1:由苯胺合成芳基溴化物的常规方法

        合成4-氯-2-氟-1-溴苯

        在-10℃浴温,将亚硝酸钠(2.35g,34.13mmol)溶液(40mL)滴加到在170mLHBr中的4-氯-2-氟苯胺(4.5g,31mmol),然后在同样温度搅拌该混合物30分钟。同时,混合硫酸铜(10.22g,24.29mmol)和溴化钠(3.79g,36.8mmol),该反应混合物在60℃加热30分钟。在该硫酸铜反应混合物中加入亚硫酸钠(2.66g,21.2mmol),并在95℃加热30分钟。冷却反应混合物至室温,形成的固体用水洗涤,得到白色固体的溴化亚铜。在-10℃浴温,重氮盐分批加入到在40mL?HBr中的新制备的溴化亚铜,反应混合物温热至室温。反应混合物在55℃加热20分钟,冷却后用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用水和饱和盐水溶液洗涤,用硫酸钠干燥,并浓缩。粗制物通过柱层析进行纯化(5∶95?乙酸乙酯∶石油醚),提供固体产物。

        合成(2-溴-5-氯-苯基)-苯基-甲酮

        在-10℃浴温,将亚硝酸钠(2.5g,36.28mmol)溶液(40mL)滴加到在100mLHBr中的苯胺(7g,30.2mmol)中,然后于同样温度搅拌混合物30分钟,制备重氮盐。

        硫酸铜(10.22g,24.29mmol)和溴化钠(3.79g,36.8mmol)在60℃加热30分钟。然后,将亚硫酸钠(2.66g,21.2mmol)加入硫酸铜反应混合物,并于95℃加热30分钟。然后冷却反应混合物至室温,形成的固体用水洗涤,提供白色固体的溴化亚铜。

        在-10℃浴温,将重氮盐分批加入在40mL?HBr中的新制备的溴化亚铜,反应混合物温热至室温。然后,反应混合物在55℃加热20分钟,冷却至室温,用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用水和饱和盐水溶液洗涤,用硫酸钠干燥,并浓缩。产物通过从DCM/石油醚结晶进行纯化。

        方案G2:采用类似的SANDMEYER型方法构建类似环系统的其它例子

        前述这些芳基溴和类似的底物可用于已述的各种化学方法,来获得下面列出的那些芳基哌嗪。

        合成杂芳香环系统:形成核心环结构

        下面列出可应用于合成关键杂芳基环结构的化学类型。它们可分成形成环和环官能化反应的例子。

        方案H:通过肼加成于α,β-乙炔基酮来合成吡唑

        合成5-丁基-3-三氟甲基-1H-吡唑

        向在THF(30mL)中的1-己炔(3.37mL,29.4mmol)加入n-BuLi(2.78M,10.2mL,29.4mmol)。该溶液在-78℃搅拌30分钟,然后顺序加入CF3CO2Et(3.5mL,29.35mL)和BF3-OEt2。在-78℃再搅拌反应物2小时,用饱和NH4Cl猝灭。然后温热至室温。除去THF,将残余物溶入乙醚中,用饱和盐水溶液洗涤,用Na2SO4干燥并还原。将粗产物溶于苯(25mL),加入肼(29.4mmol)。反应混合物回流过夜,然后冷却,蒸发溶剂,将残余物溶入CH2Cl2(30mL),用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,并浓缩,得到无色油状物的标题化合物。

        合成5-异丙基-3-三氟甲基-1H-吡唑。

        按照方案H,3-甲基丁炔用n-BuLi、CF3CO2Et和BF3-OEt2在THF中进行处理。在类似的反应条件下与肼在苯中反应,生成标题化合物。

        合成5-丙基-3-三氟甲基-1H-吡唑。

        按照方案H,1-戊炔用n-BuLi、CF3CO2Et和BF3-OEt2在THF中处理。在类似的反应条件下与肼在苯中反应,产生标题化合物。

        合成5-(3-氟苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑。

        按照方案H,1-乙炔基-3-氟-苯用n-BuLi、CF3CO2Et和BF3-OEt2在THF中处理。在类似反应条件下,与肼在苯中反应产生标题化合物。

        通过这种方法合成的其它吡唑:

        方案I:通过肼与β-二酮的缩合来合成吡唑的常规方法:

        合成5-乙基-3-三氟甲基-1H-吡唑

        0℃,向1,1,1-三氟-己-2,4-二酮(1g,5.95mmol)在无水乙醇(10mL)中的溶液中滴加NH2NH2.xH2O。反应混合物1小时内温热至室温,并回流过夜。然后蒸发出乙醇,残余物溶解于乙酸乙酯(20mL),顺序用饱和盐水溶液和水洗涤,用Na2SO4干燥,并浓缩,得到无色油状物的标题化合物。

        合成4-氯-3-甲基-5-噻吩-2-基-吡唑:

        -78℃,向在200mL?THF中的2-乙?;?噻吩(5g,0.04mol)溶液加入24.5mLNaHMDS(0.05mol)的己烷溶液。添加完成后,反应在该温度保持1小时。然后滴加乙酰氯(3.4g,0.04mol),然后使反应混合物温热到环境温度,继续搅拌2小时。反应用饱和NH4Cl溶液猝灭,真空除去THF。水性混合物用乙酸乙酯萃取,进行相分离。乙酸乙酯层用水和盐水各洗涤一次,用Na2SO4干燥,过滤并浓缩。残余物通过柱层析进行纯化,得到二酮。

        将上述二酮(1.6g,9.5mmol)溶于乙醇(60mL)并冷却至0℃。搅拌下在该溶液中滴加肼水合物(0.6g,11.4mmol)。添加完成后,混合物回流过夜。真空蒸发乙醇,将残余物溶于乙酸乙酯。溶液用水和盐水各洗涤一次,用Na2SO4干燥,过滤,并浓缩,得到3-甲基-5-噻吩-2-基-吡唑。

        将3-甲基-5-噻吩-2-基-吡唑(1.4g,8.5mmol)溶于50mL氯仿,加入N-氯琥珀酰亚胺(1.6g,11.9?mmol)。在环境温度下搅拌混合物过夜。该溶液用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。残余物通过层析纯化,得到4-氯-3-甲基-5-噻吩-2-基-吡唑。

        方案J:通过肼与β-氰基酮缩合合成吡唑

        合成5-苯基-1-吡唑-3-胺

        向在40mL无水乙醇中的2.0g(0.0138mol,1eq)苯甲酰乙腈加入2.0g(0.0399mol,3eq)无水肼,在85℃搅拌反应混合物2小时。于50℃真空下除去乙醇?;竦梦粕烫宓?-苯基-1-吡唑-3-胺,该产物用石油醚(100mL)洗涤并真空干燥。

        合成官能化的杂芳环系统

        吡唑的氯化或溴化

        方案K:吡唑与NaOCl在冰乙酸中氯化

        合成4-氯-1H-吡唑。

        向吡唑(0.5g,7.34mmol)的冰乙酸(4mL)溶液中加入NaOCl(0.55g,7.34mmol)。反应混合物于室温保持18小时,然后用饱和Na2CO3溶液中和,用CH2Cl2(2×25mL)萃取,使合并的有机层蒸发,然后用NaOH稀释,再用CH2Cl2(3×20mL)萃取。合并有机萃取液,用Na2SO4干燥并蒸发,得到为白色固体的标题化合物。合成4-氯-3-三氟甲基-1H-吡唑

        按照方案K,3-三氟甲基吡唑用冰乙酸和NaOCl处理,产生标题化合物。

        合成4-氯-3-甲基-1H-吡唑

        按照方案K,3-甲基吡唑用冰乙酸和NaOCl处理,产生标题化合物。

        合成4-氯-5-丙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

        按照方案K,在类似的反应条件下,5-丙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯用冰乙酸和NaOCl处理,产生标题化合物。

        方案L:吡唑与N-氯琥珀酰亚胺(NCS)或N-溴琥珀酰亚胺(NBS)氯化或溴化:

        合成4-氯-3-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑

        3-甲基-5-三氟甲基吡唑或3,5-二(三氟甲基)吡唑加入到无水DMF(20mL),并分批加入N-氯琥珀酰亚胺(1.78g)。然后混合物于70℃加热22小时,冷却至室温,然后加入水(100mL),混合物用乙酸乙酯萃取(4×25mL)萃取。有机层用水和盐水洗涤,用Na2SO4干燥。蒸发溶剂,提供标题化合物。

        采用方案L制备的其它卤代吡唑

        合成4-氯-5-(4-氟-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑:

        按照方案L,5-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-1-H-吡唑用NCS在乙腈中处理,产生标题化合物。

        合成4-氯-5-(4-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑:

        按照方案L,5-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-1-H-吡唑用NCS在乙腈中处理,产生标题化合物。

        合成4-氯-5-(4-三氟甲基-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑:

        按照方案L,5-(4-三氟甲基-苯基)-3-三氟甲基-1-H-吡唑用NCS在乙腈中处理,产生标题化合物。

        合成4-氯-5-(2-氟-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑:

        按照方案L,5-(2-氟-苯基)-3-三氟甲基-1-H-吡唑用NCS在乙腈中处理,产生标题化合物。

        合成(4-氯-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-甲醇:

        按照方案L,(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-甲醇用NCS在乙腈中处理,产生标题化合物。

        合成4-氯-5-甲氧基甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑:

        按照方案L,5-甲氧基甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑用NCS在乙腈中处理,产生标题化合物。

        合成4-氯-5-环丙基-3-三氟甲基-1H-吡唑:

        按照方案L,5-环丙基-3-三氟甲基-1H-吡唑用NCS在乙腈中处理,产生标题化合物。

        合成4-氯-5-噻吩-2-基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯

        在DMF(0.14M溶液)中吡唑(1eq)用NCS(1.5eq.)分批进行处理,当所有NCS溶于反应混合物时,在70℃加热过夜。然后冷却反应混合物至室温,用水猝灭,用乙酸乙酯萃取,用MgSO4干燥。对两种产物进行分离,其中包含标题化合物。合成4-氯-3,5-二异丙基-吡唑

        按照方案L,剧烈搅拌下,在3,5-二异丙基-吡唑(0.5g,3.57mmol)在DMF(10mL)的溶液中分批加入NCS(0.72g,5.3mmol)。然后在80℃加热反应混合物14小时,该反应用水猝灭。然后用乙酸乙酯萃取(2×30mL)。合并的有机物用盐水洗涤。合并有机萃取液,并用Na2SO4干燥,最后蒸发得到为无色油状物的标题化合物。

        合成4-氯-3-噻吩-2-基-1H-吡唑。

        按照方案L,3-噻吩-2-基-1H-吡唑用NCS在DMF中处理,产生标题化合物。

        合成5-叔丁基-4-氯-3-三氟甲基-1H-吡唑

        按照方案L,5-叔丁基-3-三氟甲基-1H-吡唑用NCS在DMF中处理,产生标题化合物。

        合成4-氯-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯

        按照方案L,3-甲基-2H-吡唑-5-羧酸乙酯用NCS在DMF中处理,产生标题化合物。

        合成4-氯-3-噻吩-2-基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯

        按照方案L,3-噻吩-2-基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯用NCS在DMF中处理,产生标题化合物。

        合成4-氯-5-(5-氯-噻吩-2-基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯

        按照方案L,3-噻吩-2-基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯用NCS在DMF中处理,产生标题化合物。

        合成4-氯-3-(4-氟-苯基)-5-甲硫基-1H-吡唑

        按照方案L,3-(4-氟-苯基)-5-甲硫基-1H-吡唑用NCS处理,产生标题化合物。

        合成5-丁基-4-氯-3-三氟甲基-1H-吡唑

        按照方案L,5-丁基-3-三氟甲基-1H-吡唑用NCS在DMF中处理,产生标题化合物。

        合成4-氯-5-苯基-1-吡唑-3-胺

        按照方案L,分批向在25mL无水乙腈中的0.5g(0.0031mol,1eq)5-苯基-1-吡唑-3-胺中加入0.4g(0.0031mol,1eq)N-氯琥珀酰亚胺,室温搅拌反应混合物30分钟。反应混合物用水猝灭,用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤,并浓缩。产物通过60-120硅胶柱纯化(1%甲醇的氯仿溶液)。

        合成4-溴-5-苯基-1-吡唑-3-胺

        按照方案L,分批向在25mL无水乙腈中的0.5g(0.0031mol,1eq)5-苯基-1-吡唑-3-胺加入0.55g(0.0031mol,1eq)N-溴琥珀酰亚胺,室温搅拌反应混合物30分钟。反应混合物用水猝灭,用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗并浓缩。产物通过60-120硅胶柱纯化(1%甲醇的氯仿溶液)。

        合成4-氯-5-异丙基-3-三氟甲基吡唑

        按照方案L,剧烈搅拌下,分批向在CH3CN(10mL)中的3-三氟甲基-5-异丙基-吡唑(0.22g,1.23mmol)加入NCS(0.19g,1.43mmol)。然后反应混合物回流加热14小时,冷却,反应用饱和NaHCO3猝灭,用二氯甲烷(2×30mL)萃取,合并的有机萃取液用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,蒸发,得到为白色固体的标题化合物。合成4-氯-5-乙基-3-三氟甲基-1H-吡唑

        按照方案L,5-乙基-3-三氟甲基-1H-吡唑用NCS在CH3CN中处理,产生标题化合物。

        合成4-氯-5-丙基-3-三氟甲基-1H-吡唑

        按照方案L,5-丙基-3-三氟甲基-1H-吡唑用NCS在CH3CN中处理,产生标题化合物。

        合成4-氯-5-(3-氟苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑

        按照方案L,5-(3-氟苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑用NCS在CH3CN中处理,产生标题化合物。

        合成4-氯-3,5-二(三氟甲基)-1H-吡唑

        按照方案L,3,5-二(三氟甲基)-1H-吡唑用NCS在CH3CN中处理,产生标题化合物。

        合成N-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2,2-三氟-乙酰胺

        按照方案L,2,2,2-三氟-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-乙酰胺用NCS在CH3CN中处理,产生标题化合物。

        方案M:还原硝基吡唑的常规方法

        合成3-七氟丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基胺

        向锌粉(1.5g)在冰乙酸(10mL)中的悬浮液中滴加3-七氟丙基-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑(0.295g,1.0mmol)的冰乙酸(5mL)溶液。然后,反应混合物于室温搅拌14小时。过滤除去锌盐,残余物用乙酸乙酯洗涤。合并的有机萃取液真空浓缩,再溶解于CHCl3,用NaHCO3、水和盐水洗涤。最后,有机层用Na2SO4干燥,蒸发溶剂后得到为白色固体的标题化合物。

        合成用于芳基-芳基交联偶合反应和用于金属参与的胺化的溴-吡唑

        氨基吡啶的三氟乙?;9娣椒ǎ?br>
        合成2,2,2-三氟-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-乙酰胺

        10℃,向3-氨基-5-甲基吡唑(0.97g,10mmol)和Et3N(1.39mL,10mmol)在二_烷(25mL)中的溶液中滴加三氟乙酸酐(TFAA)(1.39mL,10mmol)。在此温度下搅拌反应混合物1小时,然后再在1小时内缓慢温热至室温。反应一结束,蒸发二_烷,残余物溶于水(20mL),用二氯甲烷(30mL)洗涤。然后,用Na2SO4干燥有机层,并浓缩,得到为白色固体的标题化合物。

        方案N:烷基取代的杂芳环系统的功能化:氨基甲基化

        合成(5-溴甲基-4-氯-3-甲基-吡唑-1-基)-乙酸乙酯

        试剂和条件:i)BrCH2CO2Et/K2CO3/CH3CN;ii)NBS/AIBN/CCl4

        将4-氯-3-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑(10g,54mmol)溶于乙腈(100mL),加入碳酸钾(30g,0.215mol)。室温搅拌1小时后,加入溴乙酸乙酯(11g,65mmol)。保持70℃14小时后,过滤混合物,浓缩滤液,获得粗产物,该产物可从石油醚重结晶。

        将该中间体酯(5g,0.019mol)溶入CCl4(100mL)中,在氮气中于其中加入AIBN(0.053g,0.33mmol)?;旌衔镉贸9娴牡婆莘?。使混合物回流,然后,相隔15分钟,在混合物中分四份加入NBS(3.42g,0.019mol)。添加完成后,混合物在该灯光作用下回流3小时。然后过滤反应混合物,滤液用水和盐水洗涤。干燥有机层(Na2SO4),随后蒸发溶剂,提供(5-溴甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸乙酯。

        方案O:合成(5-叠氮甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸:

        向在40mL无水二甲基甲酰胺中的4.6g(13.2mmol)(5-溴甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸乙酯加入1.03g(15.8mmol)叠氮化钠。搅拌12小时后,使该溶于在乙酸乙酯和水之间分配。进行相分离,水相用乙酸乙酯反萃取,合并的乙酸乙酯相用水和盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩,产生橙色油状物。

        将该油状物溶于25mL四氢呋喃,加入25mL?1M?NaOH,剧烈搅拌混合物3小时。然后真空除去四氢呋喃,水溶液用乙醚洗涤一次。水相用1M?HCl酸化,用乙酸乙酯萃取两次。合并的乙酸乙酯相用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤,并浓缩,产生为橙色固体的标题化合物。

        吡唑基系统与羧酸等价体的偶合

        下面的合成是这种类型化学方法的一个例子:上面已经描述了其它例子(方案N)。

        合成4-氯-3-甲基-5-三氟甲基吡唑-1-基)-乙酸

        试剂和条件:BrCH2CO2Et/K2CO3/CH3CN,然后LiOH/THF

        将4-氯-3-甲基-5-三氟甲基吡唑(10g,0.0539mol)溶入乙腈(100mL),在其中加入K2CO3(30g,0.213mol)。室温搅拌该混合物1小时,缓慢加入溴乙酸乙酯(11g,0.065mol)。然后在70℃搅拌混合物12小时。过滤混合物,浓缩滤液,得到粗制混合物。该粗制产物由石油醚重结晶,获得相应的酯。

        将该酯(14.8g,0.0565mol)溶于THF(100mL),在其中加入LiOH(6.9g)的水溶液(50mL)。室温搅拌该混合物10小时。减压下蒸发过量THF,水层用乙酸乙酯洗涤,以除去所有未水解的物质。水层用1.5N?HCl酸化,用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层干燥并浓缩,获得粗制酸。由乙醚/石油醚重结晶,获得为白色固体的产物。

        方案P:芳基哌嗪与吡唑基-乙酸衍生物的偶合-通过HATU参与的偶合制备的化合物:

        合成2-(5-叠氮甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮:

        向在40mL无水二甲基甲酰胺中的2.71g(13.7mmol)1-(4-氯苯基)哌嗪和3.58g(12.5mmol)(5-叠氮甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸加入4.36mL(31.2mmol)三乙胺。将该溶液冷却至0℃,加入5.21g(13.7mmol)六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(HATU)。2小时后,反应用2体积的水稀释,从产生的油状物滗析出溶剂。将该油状物溶于甲醇并加入少量水,使该油状物结晶。过滤分离出为白色固体的产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)7.23(d,2H),6.97(d,2H),5.48(s,2H),4.62(s,2H),3.60(m,4H),3.24(m,2H),3.12(m,2H)ppm;MS(ES)M+H预期值=462.1,发现值=462.0。

        合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        向在1.6mL无水二甲基甲酰胺中的38mg(0.20mmol)1-(2,5-二甲基苯基)哌嗪和53mg(0.22mmol)(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸中加入62mg(0.6mmol)三乙胺,随后加入84mg(0.22mmol)六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(HATU)。6小时后,使反应物在乙酸乙酯和水之间分配,进行相分离。水相用乙酸乙酯反萃取一次,合并的乙酸乙酯相用0.5M?pH=7的磷酸盐缓冲剂、水、1M?NaOH、水、盐水各洗涤一次。然后乙酸乙酯相用Na2SO4干燥,过滤,并真空浓缩为残余物。该残余物溶于少量在异丙醇中的5M?HCl,通过用乙酸乙酯稀释该溶液进行沉淀。通过过滤分离产物,得白色固体:1H?NMR(DMSO-d6400MHz)7.07(d,1H),6.90(s,1H),6.82(d,1H),5.39(s,2H),3.66(m,4H),2.98(m,2H),2.89(m,2H),2.26(s,3H),2.24(s,3H),2.20(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=415.1,发现为415.1。

        通过HATU参与的偶合制备的另外的化合物的例子:

        合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮:

        按照方案P制备标题化合物,其中使用1-(3-甲氧基苯基)哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为白色固体的产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)7.15(t,1H),6.65(d,1H),6.60(s,1H),6.47(d,1H),5.38(s,2H),3.72(s,3H),3.65(m,4H),3.28(m,2H),3.19(m,2H),2.18(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=417.1,发现值=417.1。

        合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-苯基)-2-(R)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮:

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(4-氯苯基)-3-(R)-甲基哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为白色固体的产物:1H?NMR(CDCl3,300MHz)7.25(d,2H),6.83(d,2H),4.91(m,3H),4.28(m,1H),3.80-3.10(m,4H),2.86(m,1H),2.71(m,1H),2.29(s,3H),1.40(m,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=435.1,发现为435.0。

        合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-(4-o-甲苯基-哌嗪-1-基)-乙酮:

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(2-甲基苯基)哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)7.14(m,2H),6.98(m,2H),5.37(s,2H),3.60(m,4H),2.89(m,2H),2.81(m,2H),2.27(s,3H),2.20(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=401.1,发现值=401.1。

        合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮:

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(4-氯苯基)-3-(S)-甲基哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(CDCl3,300MHz)7.25(d,2H),6.83(d,2H),4.91(m,3H),4.28(m,1H),3.80-3.10(m,4H),2.86(m,1H),2.71(m,1H),2.29(s,3H),1.40(m,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=435.1,发现值=435.0。

        合成2-(4-氯-3-三氟甲基-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(2-甲氧基-5-氟苯基)哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)6.93(m,1H),6.77(m,3H),5.36(s,2H),3.77(s,3H),3.59(m,4H),3.07(m,2H),2.98(m,2H),2.19(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值435.1,发现值435.0。

        合成2-{4-氯-3-甲基-5-三氟甲基-吡唑-1-基}-1-[4-(3-甲硫基烷基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(3-甲硫基苯基)哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)7.21(t,1H),6.98(s,1H),6.91(d,1H),6.81(d,1H),5.39(s,2H),3.68(m,4H),3.34(m,2H),3.24(m,2H),2.44(s,3H),2.19(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值433.1,发现值433.0。

        合成1-[4-(4-溴-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(4-溴苯基)哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)7.36(d,2H),6.92(d,2H),5.37(s,2H),3.60(m,4H),3.24(m,2H),3.14(m,2H),2.18(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=465.0,发现值=465.0。

        合成2-(4-氯-3-三氟甲基-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(2,3-二甲基-苯基)哌嗪-1-基]-乙酮

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(2,3-二甲基苯基)哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)7.04(t,1H),6.99(m,2H),5.38(s,2H),3.64(m,4H),2.89(m,2H),2.81(m,2H),2.21(m,9H)ppm;MS(ES)M+H预期值为415.1,发现值为415.1。

        合成2-(4-氯-3-三氟甲基-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(2-氯-5-甲氧基苯基)哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)7.31(d,1H),6.65(m,2H),5.37(s,2H),3.73(s,3H),3.62(m,4H),3.02(m,2H),2.96(m,2H),2.19(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=451.1,发现值=451.0。

        合成1-[4-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(4-溴-3-甲氧基苯基)哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)7.34(d,1H),6.71(s,1H),6.52(d,1H),5.39(s,2H),3.82(s,3H),3.62(m,4H),3.30(m,2H),3.20(m,2H),2.19(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=495.0,发现值=495.0。

        合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(2,4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮:

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(2,4-二氯苯基)哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)7.56(s,1H),7.36(d,1H),7.15(d,1H),5.37(s,2H),3.61(m,4H),3.01(m,2H),2.94(m,2H),2.19(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值为455.0,发现值=454.9。

        合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-乙酮:

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)7.92(d,1H),6.67(s1H),6.63(d,1H),5.42(s,2H),3.96(s,3H),3.88(m,2H),3.73(m,4H),3.62(m,2H),2.19(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=418.1,发现值=418.0。

        合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(3,4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮:

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(3,4-二甲基苯基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)7.03(d,1H),6.94(br?s,1H),6.84(brs,1H),5.38(s,2H),3.68(m,4H),3.25(m,2H),3.15(m,2H),2.18(s,6H)、2.14(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=415.1,发现值=415.1。

        合成2-(4-氯-3-三氟甲基-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(4-三氟甲氧基苯基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)7.20(d,2H),7.04(d,2H),5.38(s,2H),3.60(m,4H),3.27(m,2H),3.17(m,2H),2.18(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=471.1,发现值=471.0。

        合成2-(4-氯-3-三氟甲基-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)7.50(s,1H),6.84(s,1H),5.37(s,2H),3.85(s,3H),3.62(m,4H),3.07(m,2H),3.00(m,2H),2.19(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=485.1,发现值=485.0。

        合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]乙酮:

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(4-硝基苯基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为黄色固体的产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)8.05(d,2H),7.01(d,2H),5.38(s,2H),3.62(m,6H),3.52(m,2H),2.19(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=432.1,发现值=432.0。

        合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)7.02(s,1H),6.93(m,2H),5.36(s,2H),3.82(s,3H),3.60(m,4H),3.03(m,2H),2.95(m,2H),2.19(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=451.1,发现值=451.0。

        合成1-[4-(4-溴-3-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(4-溴-3-甲基苯基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)7.38(d,1H),7.01(s,1H)、6.78(d,1H),5.38(s,2H),3.60(m,4H),3.26(m,2H),3.16(m,2H),2.28(s,3H),2.19(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=479.0,发现值=478.9。

        合成1-[4-(4-乙?;?苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(4-乙?;?苯基)哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)7.80(d,1H),6.98(d,2H)、5.38(s,2H),3.61(m,4H),3.48(m,2H),3.39(m,2H),2.46(s,3H),2.19(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=429.1,发现值=429.0。

        合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(3,4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮:

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(3,4-二氯苯基)哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)7.40(d,1H),7.16(s,1H),6.95(d,1H),5.37(s,2H),3.59(m,4H),3.31(m,2H),3.21(m,2H),2.18(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=455.0,发现值=455.0。

        合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮:

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(3-氯苯基)哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)7.23(t,1H),7.19(s,1H),6.90(d,1H),6.79(d,1H),5.37(s,2H),3.58(m,4H),3.29(m,2H),3.19(m,2H),2.18(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=421.1,发现值=421.0。

        合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-(4-m-甲苯基-哌嗪-1-基)-乙酮

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(3-甲基苯基)哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)7.17(t,1H),6.97(br,2H),6.77(d,1H),5.39(s,2H),3.68(m,4H),3.31(m,2H),3.22(m,2H),2.27(s,3H),2.19(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=401.1,发现值=401.1。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)7.21(d,1H),6.74(s,1H)、6.56(d,1H),5.39(s,2H),3.82(s,3H),3.63(m,4H),3.30(m,2H),3.19(m,2H),2.19(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=451.1,发现值451.0。

        合成4-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?;鵠-哌嗪-1-基}-苯甲酸甲酯:

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用4-哌嗪-1-基-苯甲酸甲酯和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)7.78(d,2H),6.98(d,2H),5.38(s,2H),3.71(s,3H),3.60(m,4H),3.46(m,2H),3.37(m,2H),2.19(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=445.1,发现值445.0。

        合成2-(4-氯-3,5-二甲基-吡唑-1-基)-1-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙酮

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(4-吡啶基)哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)8.28(d,2H),7.18(d,2H)、5.41(s,2H),3.83(m,2H),3.72(m,4H),3.63(m,2H),2.18(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=388.1,发现值=388.0。

        合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(3-甲氧基-5-甲基苯基)哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)7.06(d,1H),6.56(m,2H)、5.38(s,2H),3.69(s,3H),3.62(m,4H),2.92(m,2H),2.84(m,2H),2.20(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=431.1,发现值=431.1。

        合成2-(4-氯-3-三氟甲基-5-甲基-吡唑-1-基)-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙酮:

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-苯基哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1HNMR(DMSO-d6,400MHz)7.32(m4H),7.02(m,1H),5.40(s,2H),3.74(m,4H),3.39(m,2H),3.29(m,2H),2.19(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=387.1,发现值为387.1。

        合成1-[4-(4-氯-3-乙氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(4-氯-3-乙氧基苯基)哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)7.20(d,1H),6.66(s,1H)、6.48(d,1H),5.38(s,2H),4.08(q,2H),3.61(m,4H),3.25(m,2H),3.16(m,2H),2.18(s,3H),1.33(t,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=465.1,发现值为465.0。

        合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙酮:

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(2-吡啶基)哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)8.11(d,1H),7.53(t,1H),6.85(d,1H)、6.65(t,1H),5.37(s,2H),3.59-3.50(m,8H)、2.18(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=388.1,发现值=388.0。

        合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-(4-p-甲苯基-哌嗪-1-基)-乙酮:

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(4-甲基苯基)哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)7.20(m,4H),5.40(s,2H),3.79(m,4H),3.37(m,2H),3.28(m,2H),2.49(s,3H),2.19(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=401.1,发现值为401.0。

        合成1-[(4-甲磺?;?苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(4-甲磺?;?苯基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)7.69(d,2H),7.08(d,2H)、5.38(s,2H),3.59(m,4H),3.49(m,2H),3.38(m,2H),3.09(s,3H),2.19(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=465.1,发现值=465.0。

        合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮.?

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(4-氯苯基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(CDCl3,400MHz)??7.22(d,2H),6.83(d,2H),4.99(s,2H),3.77(m,2H),3.72(m,2H),3.19(m,2H),3.16(m,2H),2.28(s,3H)ppm;MS(ES)M+Na预期值=443.0,发现值为443.0。

        合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮.

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(4-甲氧基苯基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(CDCl3,400MHz)6.88(m,4H),5.00(s,2H),3.78(m,3H),3.76(m,2H),3.70(m,2H),3.08(m,4H),2.30(s,3H)ppm;MS(ES)M+Na预期值=439.0,发现值为439.0。

        合成4-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?;鵠-哌嗪-1-基}-苄腈

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(4-氰基苯基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(CDCl3,400MHz)7.44(d,2H),6.77(d,2H),4.90(s,2H),3.67(m,4H),3.29(m,4H),2.22(s,3H)ppm;MS(ES)M+Na预期值=434.0,发现值为434.0。

        合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(2-氟苯基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(CDCl3,400MHz)7.02(m,4H),5.00(s,2H),3.80(m,2H),3.70(m,2H),3.53(m,2H),3.25(m,2H),2.30(s,3H)ppm;MS(ES)M+Na预期值=427.0,发现值为427.0。

        合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(2-甲氧基苯基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(CDCl3,400MHz)6.62(m,1H),6.48(m,3H),5.01(s,2H),3.73(s,3H),3.61(m,4H),3.43(m,2H),2.31(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=439.0,发现值为439.1。

        合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮.

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(3-三氟甲基苯基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(CDCl3,400MHz)??7.38(m,1H),7.11(m,3H),5.00(s,2H),3.79(m,2H),3.73(m,2H),3.27(m,2H),3.23(m,2H),2.30(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=455.0,发现值为455.0。

        合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙酮:

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(2-嘧啶基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:MS(ES)M+H预期值=389.1,发现值=389.0;HPLC保留时间=3.99分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        合成1-[4-(4-氯-3-异丙氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(4-氯-3-异丙氧基-苯基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)7.21(d,1H),6.71(s,1H)、6.53(d,1H),5.38(s,2H),4.66(m,1H),3.58(m,4H),3.25(m,2H),3.15(m,2H),2.18(s,3H),1.26(d,6H)ppm;MS(ES)M+H预期值=479.1,发现值=479.0。

        合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(3,4-二氟-苯基)哌嗪-1-基]-乙酮

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(3,4-二氟苯基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz,未F-去偶合)7.25(q,1H),7.04(m,1H)、6.74(d,1H),5.37(s,2H),3.57(m,4H),3.24(m,2H),3.12(m,2H),2.18(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=423.1,发现值为423.0。

        合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)7.45(t,1H),6.34(d,1H)、6.05(d,1H),5.37(s,2H),3.77(s,3H),3.50(m,6H)、3.34(m,2H),2.18(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=418.1,发现值=418.0。

        合成4-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?;鵠-哌嗪-1-基}-N,N-二甲基-苯磺酰胺:

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用N,N-二甲基-4-哌嗪-1-基-苯磺酰胺和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)7.54(d,2H),7.08(d,2H),5.38(s,2H),3.62(m,4H),3.48(m,2H),3.37(m,2H),2.19(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=494.1,发现值=494.0。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(4-氯-3-甲基苯基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)7.25(d,1H),7.05(s,1H)、6.90(d,1H),5.38(s,2H),3.64(m,4H),3.27(m,2H),3.17(m,2H),2.26(s,3H),2.19(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=435.1,发现值=435.0。

        合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(3-羟基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(3-羟基苯基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)7.10(t,1H),6.66(m,2H)、6.45(d,1H),5.39(s,2H),3.74(m,4H),3.33(br,2H),3.24(br,2H),2.19(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=403.1,发现403.0。

        合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(4-三氟甲基苯基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)7.50(d,2H),7.07(d,2H)、5.38(s,2H),3.60(m,4H),3.41(m,2H),3.31(m,2H),2.19(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=455.1,发现值=455.0。

        合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-(3-甲基-4-m-甲苯基-哌嗪-1-基)-乙酮:

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(3-甲基苯基)-2-甲基-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)7.68(br,1H),7.17(br,1H),6.71(br,2H),5.41(m,2H),4.08(m,4H),3.70(m,2H),3.50(br?m,2H),2.30(s,3H),2.18(s,3H),1.01(m,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=415.1,发现值=415.1。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-(S)-甲基-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz,95℃)δ7.16(d,1H),6.62(s,1H),6.48(d,1H),5.26(br,2H),3.65(m,1H),3.53(m,1H),3.01(m,4H),2.84(m,1H),2.21(s,3H),1.29(d,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=465.1,发现值=465.0。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲硫基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(4-氯-3-甲硫基-苯基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.27(m,1H),6.81(m,2H),5.40(s,2H),3.64(m,4H),3.31(m,2H),3.21(m,2H),2.50(s,3H),2.92(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=467.0,发现值=467.0。

        合成1-[4-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.33(t,1H),6.99(m,1H),6.90(s,1H),6.76(m,1H),5.39(s,2H),3.62(m,4H),3.33(m,2H),3.23(m,2H),2.19(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=471.0,发现值=471.0。

        合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-_唑-5-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮:

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(4-_唑-5-基-苯基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)δ?8.34(s,1H),7.59(d,2H),7.48(s,1H),7.07(d,2H),5.40(s,2H),3.63(m,4H),3.35(m,2H),3.25(m,2H),2.20(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=454.0,发现值=454.0。

        合成1-[4-(3-氯-4-甲氧基-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-[4-(3-氯-4-甲氧基-萘-1-基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.22(m,1H),8.07(m,1H),7.64(m,2H),7.13(s,1H),5.43(s,2H),3.91(s,3H),3.73(m,4H),3.10(m,2H),3.01(m,2H),2.21(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=501.0,发现值=501.0。

        合成2-(5-叠氮甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮:

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪和(5-叠氮甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.21(d,1H),6.71(d,1H),6.53(dd,1H),5.50(s,2H),4.64(s,2H),3.80(s,3H),3.62(m,4H),3.29(m,2H),3.18(m,2H)ppm;MS(ES)M+H预期值=492.0,发现值=492.0。

        合成1-[4-(5-溴-6-甲氧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(5-溴-6-甲氧基-吡啶-2-基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)7.69(d,1H),6.37(d,1H),5.39(s,2H),3.87(s,3H),3.62(m,4H),3.55(m,4H),2.20(s,3H)pm;MS(ES)M+H预期值=496.0,发现值=496.0。

        合成1-[4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基-苯基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:MS(ES)M+H预期值=465.0,发现值=465.0;HPLC保留时间=5.27分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        合成1-[4-(5-氯-4-甲氧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(5-氯-4-甲氧基-吡啶-2-基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.13(m,1H),6.92(m,1H),5.38(s,2H),3.91(s,3H),3.62(m,4H),3.29(m,2H),3.21(m,2H),2.19(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=452.0,发现值=452.0。

        合成1-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基-4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(3-叔丁氧基羰基氨基-4-氯-苯基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.43(s,1H),7.25(s,1H),7.21(m,1H),6.78(m,1H),5.39(s,1H),3.62(m,4H),3.22(m,2H),3.13(m,2H),2.19(s,3H),1.45(s,9H)ppm;MS(ES)M+H预期值=536.0,发现值=536.0。

        合成1-{4-[4-氯-3-(2-乙氧基-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-[4-氯-3-(2-乙氧基-乙氧基)-苯基]-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(CDCl3,400MHz)δ7.22(d,1H),6.57(s,1H),6.45(d,1H),4.99(s,2H),4.17(t,2H),3.84(t,2H)3.77(t,2H),3.71(t,2H),3.64(q,2H),3.16(m,4H),2.30(s,3H),1.25(t,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=449.0,发现值=449.0。

        合成1-[4-(2-氨基-4-氯-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(2-氨基-4-氯-5-甲氧基-苯基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(CDCl3,400MHz)δ6.79(s,1H),6.59(s,1H),5.00(s,2H),3.82(s,3H),3.70(m,4H),2.92(m,4H),2.31(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=449.0,发现值=449.0。

        合成1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(d,1H),6.50(d,1H),5.02(s,2H),3.87(s,3H),3.83-3.74(m,4H),3.14-3.08(m,4H),2.31(s,3H)MS(ES)(M+H)预期值=469.1,发现值=469.0。

        合成1-[4-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-溴-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-3-(S)-甲基-哌嗪和(4-溴-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(d,1H),6.42(s,1H),6.37(d,1H),5.00(s,2H),3.89(s,3H),3.60-2.90(m,7H),2.32(s,3H),1.41(d,3H);HPLC保留时间=7.25分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用2.0起始无梯度时间,随后20-95%B的5.0分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈),最后在95%B时采用2.5分钟无梯度时间。

        合成1-[4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-溴-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯基)-哌嗪和(4-溴-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(s,1H),6.55(s,1H),5.02(s,2H),3.89(s,3H),3.82-3.73(m,4H),3.08-3.02(m,4H),2.33(s,3H);HPLC保留时间=7.72分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃)采用2.0起始无梯度时间,随后为20-95%B的5.0分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈),最后在95%B时采用2.5分钟无梯度时间。

        合成1-[4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-溴-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯基)-3-(S)-甲基-哌嗪和(4-溴-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(s,1H),6.55(s,1H),4.99(d,2H),3.90(s,3H),3.54-2.73(m,7H),2.32(s,3H),1.52(d,3H);HPLC保留时间=7.92分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用2.0起始无梯度时间,随后为20-95%B的5.0分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈),最后在95%B时采用2.5分钟无梯度时间。

        合成1-[4-(4-氯-3-乙基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(4-氯-3-乙基-苯基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.26(m,1H),7.03(,1H),6.90(m,1H),5.40(d,2H),3.64(m,4H),3.29(m,2H),3.20(m,2H),2.64(q,2H),2.20(s,3H),1.16(t,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=449.0,发现值=449.0。

        合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮:

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.01(m,1H),6.93(m,1H),6.73(m,1H),5.38(s,2H),3.83(s,3H),3.63(m,4H),3.06(m,2H),2.97(m,2H),2.19(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=435.0,发现值=435.0。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(R)-甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(R)-甲基-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.21(m,1H),6.65(m,1H),6.52(m,1H),5.53(m,1H),5.27(m,1H),4.22(m,1H),3.85(s,3H),3.80-3.49(m,4H),3.10-2.83(m,2H),2.19(s,3H),1.38-1.10(m,3H)ppm(旋转异构体的混合物);MS(ES)M+H预期值=465.0,发现值=465.0。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-(2-甲磺?;?乙基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(S)-(2-甲磺?;?乙基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.20(m,1H),6.67(m,1H),6.52(m,1H),5.49(m,1H),5.37(m,1H),4.75(m,1H),4.21(par.obsc.m,1H),3.83(s,3H),3.81-3.65(m,4H),3.41(m,1H),3.06(m,1H),2.95(s,3H),2.81(m,1H),2.26(m,1H),2.19(s,3H),2.05(m,1H)ppm(旋转异构体);MS(ES)M+H预期值=557.0,发现值=557.0。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(R)-羟基甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(R)-羟基甲基-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.21(d,1H),6.66(m,1H),6.52(m,1H),5.50(m,1H),5.32(m,1H),5.24(t,1H),4.22(m,1H),4.06(m,1H),3.84(s,3H),3.83-3.63(m,4H),3.04-2.62(m,3H),2.17(s,3H)ppm(旋转异构体);MS(ES)M+H预期值=481.0,发现值=481.0。

        合成1-[4-(4-氯-3-二甲基氨基甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中(2-氯-5-哌嗪-1-基-苄基)-二甲基-胺和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸被用作偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(CDCl3,400MHz)δ7.32(d,1H),7.25(s,1H),6.88(dd,1H),5.01(s,3H),4.88(s,2H),4.35(s,2H),3.75(t,2H),3.65(t,2H),3.25(t,2H),3.20(t,2H),2.86(s,6H)ppm;MS(ES)M+H预期值=481.0,发现值=481.0。

        合成(2-氯-5-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?;鵠-哌嗪-1-基}-苄基)-甲基-氨基甲酸苄酯:

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中,(2-氯-5-哌嗪-1-基-苄基)-甲基-氨基甲酸苄酯和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸被用作偶合组分,得到为固体的产物:MS(ES)M+H预期值=481.0,发现值=481.0。

        合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-{4-[4-氯-3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙酮:

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-[4-氯-3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.27(d,1H),6.79(m,1H),6.60(m,1H),5.41(s,2H),4.48(m,2H),4.01(m,2H),3.75(m,2H),3.62(m,8H)、3.30(par?obsc?m,6H)、3.20(m,2H),2.20(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=550.0,发现值=551.1。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(R)-甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(R)-甲基-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(CDCl3,400MHz)δ7.25(s,1H),6.55(d,1H),6.47(d,1H),5.07-4.91(m,2H),3.88(s,3H),3.76-3.13(m,5H)、2.30(s,3H),1.01(q,3H)ppm(旋转异构体的混合物);MS(ES)M+H预期值=465.0,发现值=465.0。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(S)-甲基-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到为固体的产物:1H?NMR(CDCl3,400MHz)δ7.25(s,1H),6.55(d,1H),6.47(d,1H),5.07-4.91(m,2H),3.88(s,3H),3.76-3.13(m,5H)、2.30(s,3H),1.01(q,3H)ppm(旋转异构体的混合物);MS(ES)M+H预期值=465.0,发现值=465.0。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(4-氯-3-甲氧基甲基-苯基)-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到固体产物:1H?NMR(CDCl3,400MHz)δ7.25(s,1H),7.05(d,1H),6.78(dd,1H),4.99(s,2H),4.52(s,2H),3.75(dt,4H),3.48(s,3H),3.21(dt,4H),2.30(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=465.1,发现值=465.0。

        合成2-(5-氨基甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮:

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯基)-哌嗪和(5-叠氮甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分。完成偶合反应后,将10倍过量的氯化锡(II)直接加入该反应中,再持续搅拌4小时。反应物通过反相HPLC纯化,得到产物:1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(s,1H),6.73(d,2H),6.56(s,1H),5.32(d,2H),4.41(d,2H)3.89(s,3H),3.80-3.73(m,4H),3.37-3.02(m,4H);HPLC保留时间=5.83分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用2.0起始无梯度时间,随后为20-95%B的5.0分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈),最后在95%B时采用2.5分钟无梯度时间。

        合成2-(5-氨基甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮:

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-哌嗪和(5-叠氮甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分。完成偶合反应后,将10倍过量的氯化锡(II)直接加入该反应中,再持续搅拌4小时。反应物通过反相HPLC纯化,得到产物:1H?NMR(400?MHz,CDCl3)δ7.53(d,1H),6.82(s,1H),6.68(d,1H),5.35(s,2H),4.41(s,2H),3.93(s,4H),3.90(s,3H),3.52-3.39(m,4H);HPLC保留时间=5.44分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用2.0起始无梯度时间,随后为20-95%B的5.0分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈),最后在95%B时采用2.5分钟无梯度时间。

        合成2-(5-氨基甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮:

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪和(5-叠氮甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分。完成偶合反应后,将10倍过量的氯化锡(II)直接加入该反应中,再持续搅拌4小时。反应物通过反相HPLC纯化,得到产物:1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(d,1H),6.48(d,1H),5.33(s,2H),4.39(s,2H),3.85(s,3H),3.78(m,4H),3.05(m,4H)MS(ES)(M+H)预期值=484.1,发现值=484.0。

        合成2-(5-氨基甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮:

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(S)-甲基-哌嗪和(5-叠氮甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分。完成偶合反应后,将10倍过量的氯化锡(II)直接加入该反应中,再持续搅拌4小时。反应物通过反相HPLC纯化,得到产物:1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(d,1H),6.46(s,1H),6.42(s,1H),5.27(m,2H),4.35(s,2H),3.81(s,3H),3.76-3.42(m,4H),3.35-2.96(m,4H),1.45(d,3H)MS(ES)(M+H)预期值=480.1,发现值=480.1。

        合成2-(5-氨基甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮:

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-3-(S)-甲基-哌嗪和(5-叠氮甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分。完成偶合反应后,将10倍过量的氯化锡(II)直接加入该反应中,再持续搅拌4小时。反应物通过反相HPLC纯化,得到产物:1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(d,1H),6.98(s,1H),6.59(d,1H),5.35(m,2H),4.45(s,2H),3.90(s,3H),3.83-3.60(m,5H),3.32-3.19(m,4H),1.45(d,3H);HPLC保留时间=5.72分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用2.0起始无梯度时间,随后为20-95%B的5.0分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈),最后在95%B时采用2.5分钟无梯度时间。

        方案Q:合成2-(5-氨基甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        将2.85g(6.2mmol)2-(5-叠氮甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮溶于80mL甲醇,加入3.61g(16.0mmol)SnCl2水合物。2小时后,反应物真空浓缩,除去甲醇。残余物在0.5M?NaOH和乙酸乙酯之间分配,进行相分离。水相用乙酸乙酯反萃取一次。合并的乙酸乙酯相用1M?HCl萃取两次。酸性的水相用1M?NaOH碱化,用乙酸乙酯萃取一次。最后的乙酸乙酯相用盐水洗涤一次,用Na2SO4干燥,过滤,并浓缩为油状物。将该油状物溶于甲醇,用乙醚中的2M?HCl酸化,沉淀后通过过滤分离产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)8.58(s,3H),7.27(d,2H),7.03(d,2H),5.71(s,2H),4.10(d,2H),3.64(m,4H),3.32(m,2H),3.19(m,2H)ppm;MS(ES)M+H预期值=436.1,发现值=436.0。

        合成2-(5-N,N-二甲基氨基甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮:

        向50mg(0.1mmol)盐酸2-(5-氨基甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和13mg(0.20mmol)氰基氢硼化钠在0.7mL甲醇的溶液中加入0.025mL(0.3mmol)37%甲醛水溶液。搅拌4小时后,反应用0.1mL12M?HCl猝灭。1小时后,该溶液真空浓缩。残余物在水和乙醚之间分配,进行相分离。醚相用水反萃取一次。合并的水相用1M?NaOH碱化,用乙酸乙酯萃取一次。乙酸乙酯相用盐水洗涤一次,用Na2SO4干燥,过滤,并浓缩成油状物。将该油状物溶于甲醇,用乙醚中2M?HCl酸化,过滤分离为白色固体的产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)11.07(br,1H),7.26(d,2H),7.02(d,2H),5.76(s,2H),4.43(s,2H),3.62(m,4H),3.31(m,2H),3.18(m,2H),2.81(s,6H)ppm;MS(ES)M+H预期值=464.1,发现值=464.0。

        合成2-(5-氨基甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮:

        按照方案Q,将224mg(0.46mmol)2-(5-叠氮甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮溶于5mL甲醇,加入256mg(1.14mmol)氯化锡(II)。4小时后,溶液真空浓缩为油状物,该油状物在乙醚和水之间分配,进行相分离。水相用1M?NaOH碱化至pH>9,用乙酸乙酯萃取两次。合并的乙酸乙酯相用水洗涤两次,用盐水洗涤一次,用Na2SO4干燥,过滤,并浓缩为油状物。该油状物溶于甲醇,用乙醚中的2M?HCl酸化,用乙醚稀释,得到固体产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.50(br,3H),7.23(m,1H),6.74(m,1H),6.56(m,1H),5.70(s,2H),4.13(m,2H),3.84(s,3H),3.64(m,4H),3.35(m,2H),3.23(m,2H)ppm;MS(ES)M+H预期值=466.0,发现值=466.0。

        方案R:在吡唑环系统上氨基甲基功能团的脲衍生化

        合成1-(4-氯-2-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-脲:

        0℃,5分钟内,向12mg(0.07mmol)羰基二咪唑和25mg(0.05mmol)盐酸2-(5-氨基甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮在1.0mL?CH2Cl2的淤浆中加入溶于0.2mL?CH2Cl2的23mg(0.22mmol)三乙胺。1小时后,使混合物温热至室温,再搅拌1小时。

        加入在1.0mL(0.5mmol)二_烷中的0.5M氨,搅拌形成的溶液12小时。该溶液真空浓缩,形成的残余物在乙酸乙酯和水之间分配。进行相分离,水相用乙酸乙酯反萃取一次。合并的乙酸乙酯相用水,1M?NaOH,盐水各洗涤一次,用Na2SO4干燥,过滤,并浓缩成残余物。残余物与乙酸乙酯磨碎,过滤分离出为白色固体的产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)7.23(d,2H),6.96(d,2H),6.48(t,1H),5.62(s,2H),5.48(s,2H),4.16(d,2H),3.57(m,4H),3.25(m,2H),3.14(m,2H)ppm;MS(ES)M+H预期值=479.1,发现值=479.0。

        合成3-(4-氯-2-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-1,1-二甲基-脲:

        按照方案R制备标题化合物,使用四氢呋喃中的2M二甲胺作为第二步骤的胺组分,得到为固体的所需组分:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.23(d,2H),6.96(d,2H),6.81(t,1H),5.43(s,2H),4.21(d,2H),3.56(m,4H),3.22(m,2H),3.13(m,2H),2.73(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=507.1,发现值=507.1。

        合成1-(4-氯-2-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-3-甲基-脲:

        按照方案R制备标题化合物,使用四氢呋喃中的2M甲胺作为第二步骤的胺组分,得到为固体的所需组分:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)7.23(d,2H),6.96(d,2H),6.45(t,1H),5.86(m,1H),5.48(s,2H),4.18(d,2H),3.58(m,4H),3.31(s,3H),3.25(m,2H),3.13(m,2H)ppm;MS(ES)M+H预期值=493.1,发现值=493.0。

        合成3-(4-氯-2-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-1-甲氧基-1-甲基-脲:

        按照方案R制备标题化合物,使用四氢呋喃中的1M?N,O-二甲基羟胺作为第二步骤的胺组分,得到为固体的所需组分:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)7.63(t,1H),7.23(d,2H),6.96(d,2H),5.42(s,2H),4.25(d,2H),3.57(m,4H),3.52(s,3H),3.25(m,2H),3.13(m,2H),2.89(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=523.1,发现值523.0。

        合成1-(4-氯-2-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-3-乙基-脲:

        按照方案R制备标题化合物,使用四氢呋喃中的2M乙胺作为第二步骤的胺组分,得到为固体的所需组分:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)7.26(d,2H),7.03(d,2H),6.95(br,1H),6.47(br,1H),5.49(s,2H),4.17(s,1H),3.61(m,4H),3.28(m,2H),3.17(m,2H),2.95(q,2H),0.93(t,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=507.1,发现值=507.0。

        方案S:制备氯乙?;蓟哙?br>
        合成2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        将1-(4-氟苯基)哌嗪(2.8mmol)溶于10mLCH2Cl2。在其中加入三乙胺(5.5mmol),冷却反应物至0℃?;郝尤肼纫阴B?4.2mmol),该反应温热至室温过夜。完成后,反应用盐水溶液猝灭,反应混合物用二氯甲烷萃取。合并的有机相用盐水和水洗涤,用硫酸镁干燥。蒸发溶剂,化合物通过柱层析纯化(己烷/乙酸乙酯=1.5/1),提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ6.9-7.2(m,2H),6.82-6.92(m,2H),4.1(s,2H),6.62-3.8(m,4H),3.46-3.6(m,4H)。13C?NMR(400MHz,CDCl3)δ164,158,156.2,148.5,118.2,116.8,52.6,52.2,48,46,42.1,40.6。

        合成2-氯-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案S,使用1-(4-氯-苯基)哌嗪、Et3N、氯乙酰氯和二氯甲烷。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1.5/1),提供为白色固体的标题化合物。

        合成2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案S,使用1-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪、Et3N、氯乙酰氯和二氯甲烷。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1.5/1),提供为白色固体的标题化合物。

        合成2-氯-1-[4-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案S,使用1-(4-溴-3-甲氧基苯基)哌嗪、Et3N、氯乙酰氯和二氯甲烷。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1.5/1),提供为白色固体的标题化合物。

        合成2-氯-1-[4-(4-氯-苯基)-2-甲基-(R)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案S,使用1-(4-氯-苯基)-3-(R)-甲基-哌嗪、Et3N、氯乙酰氯和二氯甲烷。进行柱层析,提供标题化合物。

        合成2-氯-1-[4-(4-氯-苯基)-2-甲基-(S)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案S,使用1-(4-氯-苯基)-3-(S)-甲基-哌嗪、Et3N、氯乙酰氯和二氯甲烷。进行柱层析,提供标题化合物。

        方案T:氯乙?;蓟哙河脒吝虻腒2CO3参与的偶合反应

        合成1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-吡唑-1-基-乙酮

        将吡唑(112.33mg、1.65mmol)溶于DMF(10mL)。在其中加入K2CO3(228.05mg、1.65mmol)和2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(300mg、1.67mmol)。加热反应至80℃保持14小时。完成后,冷却反应至室温,用盐水猝灭,然后用乙酸乙酯萃取。有机层再用水(2×25mL)和盐水(2×25mL)洗涤,用硫酸镁干燥。旋转蒸发除去溶剂,得到粗产物,该产物可通过硅胶柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/1)进行纯化,提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.2-7.58(d,2H),6.94-7.2(t,2H),6.84-6.9(dd,2H),6.32-6.36(t,1H),5.6(s,2H),3.76-3.82(m,2H),3.68-3.74(m,2H),3.04-3.1(m,2H),3.0-3.04(m,2H)。13C?NMR(400MHz,CDCl3)δ165,158,146.5,140,130,118.4,118.2,116,115.8,107,54,51,50.845.8,42.8。

        合成2-(4-氯-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和2-(4-氯-3-苯基-5-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案T,使用4-氯-5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3,2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1.5/1),提供都是白色固体的标题化合物的混合物。

        1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.54(m,5H),6.94-7.2(t,2H),6.84-6.9(dd,2H),4.94(s,1H),3.72-3.8(m,2H),3.5-3.6(m,2H),3.0-3.1(m,4H)。13C?NMR(400MHz,CDCl3)δ163.8,158,146.5,130,128.6,128.2,118.2,114.5,52,50,44.5,42。

        1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82-7.88(m,2H),7.38-7.48(m,3H),6.96-7.04(m,2H),6.86-6.94(m,2H),5.2(s,1H),3.76-3.86(m,2H),3.62-3.68(m,2H),3.06-3.22(m,4H)。13C?NMR(400MHz,CDCl3)δ164,130,128.4,126,118,116.4,52,50,43.8,41.6。

        合成2-{2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-噻吩-2-基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯

        按照方案T,使用5-噻吩-2-基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1.5/1),提供标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.36(m,1H),7.22-7.26(m,1H),7.08(s,1H),7.02-7.08(dd,1H),6.96-7.2(m,2H),6.86-6.92(m,2H),4.3-4.4(q,2H),3.52-3.58(m,4H),3.05-3.25(m,4H),1.3-1.42(m,3H)。13C?NMR(400MHz,CDCl3)δ164,130,126.8,126.4,120,118.2,115.4,62.3,54,50.5,42,44.5,14.6。

        合成2-(3-氨基-4-溴-5-苯基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案T,使用4-溴-5-苯基-1H-吡唑-3-基胺、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=3/7),提供为黄色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74-7.78(m,2H),7.24-7.36(m,3H),6.86-6.92(m,2H),6.74-6.78(m,2H),4.9(s,2H),4.22(s,2H),3.64-3.74(m,4H),2.86-3.04(m,4H)。13C?NMR(400MHz,CDCl3)δ164,146.2,144.8,128,126.8,118,114.8,60,50.2,50,48.8,46,42,20。

        合成2-(3-氨基-4-溴-5-苯基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案T,使用4-溴-5-苯基-1H-吡唑-3-基胺、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/4),提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.7-7.8(m,2H),7.24-7.3(m,3H),6.8-6.92(m,2H),6.74-6.78(m,2H),4.9(s,2H),4.2(s,2H),3.6-3.7(m,4H),2.86-3.04(m,4H)。13C?NMR(400MHz,CDCl3)δ164,146,145,128,127,118,114.8,60.2,50.4,50,48.8,46,42,22。

        合成1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-七氟丙基-5-甲基-4-硝基-吡唑-1-基)-乙酮

        按照方案T,使用3-七氟丙基-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=3/7),提供为油状物的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ6.9-7.0(m,2H),6.8-6.9(m,2H),5.06-5.14(d,2H),3.6-3.8(m,4H),3.06-3.18(m,4H),2.56-2.66(d,3H)。13C?NMR(400MHz,CDCl3)δ160,146.2,144,119.2,118,52.2,50.8,50.4,46,42.2,12。

        合成1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮

        按照方案T,使用4-氯-5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=2/3),提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82-7.84(m,2H),7.4-7.48(m,3H),6.9-7.04(m,2H),6.88-6.94(m,2H),5.22(s,1H),3.76-3.88(m,2H),3.6-3.68(m,2H),3.1-3.22(m,4H)。13C?NMR(400MHz,CDCl3)δ164.2,130.4,128,126,118.2,116.4,52.2,50,44,41.8。

        合成1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-溴-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮

        按照方案T,使用4-溴-5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=2/3),提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ6.96-7(m,2H),6.84-6.9(m,2H),5(s,2H),3.6-3.8(m,4H),3.02-3.16(m,4H),2.3(s,3H)。13C?NMR(400MHz,CDCl3)δ162.6,146.5,142,118.5,116,52.2,50.4,46,42.2,15。

        合成1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-溴-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮

        按照方案T,使用4-溴-5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=2/3),提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ6.96-7.1(m,2H),6.84-6.89(m,2H),5.2(s,2H),3.6.2-3.8(m,4H),3.0-3.16(m,4H),2.32(s,3H)。13C?NMR(400MHz,CDCl3)δ162,146.4,142.2,118.5,116.2,52,50.4,46.2,42.2,15.2。

        合成1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-七氟丙基-5-甲基-4-硝基-吡唑-1-基)-乙酮

        按照方案T,使用3-七氟丙基-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/4,Rf=0.81),提供为无色油状物的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ6.92-7.02(m,2H),6.82-6.9(m,2H),5.04-5.14(m,2H),3.64-3.82(m,4H),3.06-3.18(m,4H),2.6-2.66(d,3H)。13C?NMR(400MHz,CDCl3)δ160.4,146,144.2,119.2,118.2,52,50.8,50.6,46,42,12.2。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮

        按照方案T,使用4-氯-5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=2/3)提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.4-7.52(m,5H),7.18-7.22(d,1H),6.44-6.48(d,1H),6.36-6.42(dd,1H),4.72(s,2H),3.86(s,3H),3.5-3.78(m,4H),3.1(s,4H)。13C?NMR(400?MHz,CDCl3)164,156.2,150.4,130.5,130,128.5,110,102.2,56,52,50,44.8,42。

        合成1-[4-(4-溴-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-3-苯基-5-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮

        按照方案T,使用4-氯-5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=2/3)提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.52(m,4H),7.36-7.38(d,1H),6.42-6.46(d,1H),6.34-6.38(dd,1H),4.72(s,2H),3.88(s,3H),3.74-3.78(m,2H),3.54-3.58(m,2H),3.12-3.18(m,4H)。13C?NMR(400MHz,CDCl3)δ164,156.2,152,132.6,130.2,130,128.8,110,102.2,56,52,50,44.8,42。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-哌嗪-1-基]-2-(4-溴-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮

        按照方案T,使用4-溴-5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/4),提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18-7.22(d,1H),6.44-6.48(d,1H),6.36-6.42(dd,1H),5.0(s,2H),3.6.2-3.8(m,4H),3.1-3.2(m,4H),2.3(s,3H)。13C?NMR(400MHz,CDCl3)δ162,146.6,142.2,118.8,116,52.2,50.4,46.2,42.2,15.2。

        合成2-(3-氨基-4-溴-5-苯基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案T,使用4-溴-5-苯基-1H-吡唑-3-基胺、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/4),提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400?MHz,CDCl3)δ7.78-7.84(d,2H),7.32-7.42(m,3H),7.18-7.22(d,1H),6.44-6.48(d,1H),6.36-6.42(dd,1H),4.94(s,2H),4.28(s,2H),3.88(s,3H),3.76-3.86(m,4H),3.12-3.18(m,4H)。13CNMR(400?MHz,CDCl3)δ164.6,154.8,150.2,144.6,130,128.2,128,126.4,109.2,102,56,51,50,49.6,45.6,42。

        合成2-(3-氨基-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案T,使用4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基胺、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/4),提供为无色油状物的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18-7.22(d,1H),6.44-6.48(d,1H),6.36-6.42(dd,1H),5.0(s,2H),4.24(s,2H),2.4(s,3H),3.76-3.86(m,4H),3.12-3.18(m,4H)。13C?NMR(400MHz,CDCl3)δ164.6,154.8,144.6,130.2,130,128.8,109.2,102,56,51,49.6,45.6,42。

        合成1-[4-(4-溴-3-甲氧基-哌嗪-1-基]-2-(4-溴-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮

        按照方案T,使用4-溴-5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/4),提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.4(d,1H),6.44-6.46(d,1H),6.26-6.4(dd,2H),5.0(s,2H),3.88(s,3H),3.68-3.8(m,4H),3.14-3.22(m,4H),2.3(s,3H)。13C?NMR(400MHz,CDCl3)δ164.4,158,152.2,144,134,110,102.2,56.6,54.2,50,48.8,46,42.2,12。

        合成1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-噻吩-2-基-吡唑-1-基)-乙酮

        按照方案T,使用3-(2-噻吩基)吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/1)提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48-7.52(d,1H),7.24-7.28(dd,1H),7.14-7.2(dd,1H),6.98-7.2(m,1H),6.88-6.96(m,2H),6.78-6.84(m,2H),6.46-6.52(d,1H),5.0(s,2H),3.64-3.8(m,4H),2.94-3.1(m,4H)。13C?NMR(400MHz,CDCl3)δ164.4,158,152.2,144,134,132,126,124,123.8,118,116,115.8,102.2,54,51.2,50.8,45.8,42.2。

        合成2-(4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案T,使用4-氯-3-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/1),提供为无色油状物的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64-7.68(d,1H),6.98-7.4(m,2H),6.86-6.92(m,2H),6.98-7.2(m,1H),5.4(s,2H),3.78-3.84(m,2H),3.68-3.92(m,2H),3-3.1(m,4H)。13C?NMR(400MHz,CDCl3)δ164.4,158,152.2,144,132,118.2,116,54,50.2,50.0,46.0,42.2。

        合成1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3,4,5-三溴-吡唑-1-基)-乙酮

        按照方案T,使用3,4,5-三溴-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/4),提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ6.96-7.2(m,2H),6.84-6.9(m,2H),5.4(s,2H),3.74-3.8(m,2H),3.6-3.68(m,2H),3.04-3.14(m,4H)。13C?NMR(400MHz,CDCl3)δ164.4,158,156,144.2,128,118.4,118.2,116,100,52.8,50.2,50.0,46.0,42.2。

        合成2-(3-叔丁基-4-氯-5-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案T,使用5-叔丁基-4-氯-3-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/1),提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ6.94-7.22(m,2H),6.84-6.92(m,2H),5.3(s,2H),3.68-3.8(m,2H),3.6-3.68(m,2H),3.04-3.2(m,4H),1.4(s,9H)。13C?NMR(400MHz,CDCl3)δ164.8,119,118.4,118.2,116.2,116,54,51,50.8,45.4,42.2,30,29,27。

        合成2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲硫基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案T,使用3-(4-氟-苯基)-5-甲硫基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=2/3),提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.7-7.76(m,2H),6.96-7.1(m,4H),6.88-6.92(m,2H),6.64(s,1H),5.3(s,2H),3.7-3.84(m,4H),3.04-3.2(m,4H),2.5(s,3H)。13C?NMR(400MHz,CDCl3)δ164.8,152,140,127.4,119,118.4,118.2,116.2,116,108,52.8,52,51.8,45.4,42.2,20。

        合成2-[4-氯-5-(4-氟-苯基)-3-甲硫基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案T,使用4-氯-3-(4-氟-苯基)-5-甲硫基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=2/3),提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82-7.88(m,2H),7.06-7.12(m,2H),6.96-7.1(m,2H),6.88-6.92(m,2H),5.2(s,2H),3.68-3.84(m,4H),3.06-3.18(m,4H),2.4(s,3H)。13C?NMR(400MHz,CDCl3)δ164.8,158,147,135,127.4,127,119,112.4,112.2,110,108.8,52.8,52,51.8,45.4,42.2,18.6。

        合成2-[4-氯-3-(4-氟-苯基)-5-甲硫基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案T,使用4-氯-3-(4-氟-苯基)-5-甲硫基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=2/3),提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.5(m,2H),7.12-7.18(m,2H),6.96-7.1(m,2H),6.88-6.92(m,2H),4.86(s,2H),3.72-3.78(m,2H),3.56-3.62(m,2H),3.06-3.18(m,4H),2.54(s,3H)。

        合成2-{2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-4-氯-3-噻吩-2-基-2H-吡唑-5-羧酸乙酯

        按照方案T,使用4-氯-3-噻吩-2-基-2H-吡唑-5-羧酸乙酯、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1.5/1:Rf=0.62),提供标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.06-7.36(m,1H),6.96-7.2(m,3H),6.84-6.92(m,3H),54.46(s,2H),4.3-4.4(q,2H),3.6-3.82(m,4H),3.05-3.25(m,4H),1.3-1.42(m,3H)。

        合成2-(4-氨基-3-七氟丙基-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案T,使用4-氨基-3-七氟丙基-5-甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/4),提供为无色油状物的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ6.92-7.02(m,4H),5.14(s,2H),3.64-3.82(m,4H),3.6(s,2H),3.1-3.22(m,4H),2.16(s,3H)。13C?NMR(400MHz,CD6CO)δ160.4,158,146,144.2,119.8,118.2,52,50.8,50.6,46,42,12.2。

        合成2-(5-丁基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案T,使用5-正丁基-3-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/4),提供为无色油状物的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18-7.24(m,2H),6.78-6.84(m,2H),6.32(s,1H),5.0(s,2H),3.66-3.78(m,4H),3.08-3.18(m,4H),2.58-2.64(t,2H),1.6-1.7(m,2H),1.38-1.48(m,2H),0.6-1.0(t,3H)。13C?NMR(400MHz,CDCl3)δ160.4,150,148,142,130,126,119.8,103.2,52,50.8,50.6,46,42,30,26,22,14。

        合成2-(4-氯-5-丁基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案T,使用4-氯-5-正丁基-3-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/4),提供为无色油状物的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18-7.24(m,2H),6.78-6.84(m,2H),5.0(s,2H),3.66-3.78(m,4H),3.08-3.2(m,4H),2.58-2.64(t,2H),1.5-1.54(m,2H),1.38-1.48(m,2H),0.6-1.0(t,3H)。13C?NMR(400MHz,CDCl3)δ160.4,148,142,130,128,119.8,52,50.8,50.6,46,42,30.4,26,23,14。

        合成2-(3-氨基-4-溴-5-苯基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-溴-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案T,使用4-溴-5-苯基-1H-吡唑-3-基胺、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/1.5),提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78-7.84(d,2H),7.32-7.42(m,3H),7.18-7.22(d,1H),6.44-6.52(d,1H),6.36-6.42(dd,1H),4.94(s,2H),4.28(s,2H),3.84(s,3H),3.76-3.82(m,4H),3.12-3.18(m,4H)。13CNMR(400MHz,CDCl3)δ164.6,154.8,150.2,144.6,130,128.8,128.6,126.4,109.2,102,56,51,50,49.6,45.6,42。

        合成2-(4-溴吡唑基)-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案T,使用4-溴-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/1)提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52-7.58(d,1H),7.48-7.52(d,1H),6.95-7.0(m,2H),6.82-6.92(dd,2H),5.00(s,2H),3.72-3.80(t,2H),3.64-3.72(t,2H),3.02-3.12(m,4H)。13C?NMR(400MHz,CDCl3)δ164.6,158.2,156.2,146.6,141.6,140.2,130.5,129.6,118.2,118.0,115.2,116.4,94.2,53.8,50.8,50.2,45.4,42。

        合成2-(4-碘吡唑基)-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案T,使用4-碘-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/1)提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58-7.62(d,1H),7.52(s,1H),6.95-7.1(m,2H),6.84-6.92(dd,2H),5.00(s,2H),3.72-3.80(t,2H),3.64-3.72(t,2H),3.02-3.12(m,4H)。13C?NMR(400MHz,CDCl3)δ164.6,158.2,156.2,146.8,140.8,140.2,130.5,129.6,118.2,118.0,115.4,116.8,96.0,53.4,51.2,50.2,45.2,42。

        合成2-(3,5-二异丙基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案T,使用3,5-二异丙基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/1),提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ6.92-7.0(m,2H),6.80-6.88(dd,2H),5.88(s,1H),4.92(s,2H),3.70-3.80(t,4H),2.90-3.10(m,4H),1.40-1.60(m,12H)。13C?NMR(400MHz,CDCl3)δ160.6,158.2,150.2,119.2,118.0,100.0,50.8,50.5,50.2,45.2,42,28.2,26.0,22.4。

        合成1-{2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯

        按照方案T,使用3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/1),提供为无色油状物的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),6.98-7.04(m,2H),6.86-6.92(m,2H),5.1(s,2H),4.28-4.38(q,2H),3.78-3.84(m,2H),3.62-3.74(m,2H),3.04-3.2(m,4H),1.3-1.4(t,3H)。13C?NMR(400MHz,CDCl3)δ163.4,160.5,159.2,156.2,147,137.2,119,118.8,116,115.8,61,54,50.8,50.0,45.0,42.2,14.2。

        合成1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-碘-3,5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酮

        按照方案T,使用4-碘-3,5-二甲基-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/1)提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ6.95-7.1(m,2H),6.84-6.92(dd,2H),5.00(s,2H),3.62-3.82(m,4H),3.02-3.12(m,4H),2.22-2.32(d,6H)。13C?NMR(400MHz,CDCl3)δ165,158.2,156.2,150.2,146.8,141.8,118.8,115.4,115.2,52.8,51.6,50.2,45.2,42,14.8,12.6。

        合成2-(3-氯-吲哚-1-基)-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案T,使用3-氯-1H-吲哚、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/4)提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64-7.70(m,1H),7.38-7.48(m,2H),7.18-7.26(m,2H),6.94-7.0(m,2H),6.82-6.88(dd,2H),5.2(s,2H),3.72-3.82(m,4H),3.02-3.08(m,4H)。13C?NMR(400MHz,CDCl3)δ165,158.2,142.8,134.8,128.8,128.4,122,121.6,118.8,118.6,115.4,115.2,110.6,110.0,51.8,50.6,50.2,45.2,42。

        合成2-{2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-丙基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯

        按照方案T,使用5-丙基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/1)提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ6.94-7.0(m,2H),6.82-6.90(dd,2H),6.7(s,1H),5.5(s,2H),4.26-4.32(q,2H),3.62-3.82(m,4H),3.04-3.18(m,4H),2.58-2.64(t,2H),1.64-1.74(m,2H),1.34-1.38(t,3H),0.96-1.0(t,3H)。13C?NMR(400MHz,CDCl3)δ165,160,156.2,152.4,146.8,132.8,118.2,118.1,115.8,115.4,110.2,61,53,50.6,50.2,45,42,30,22.8,14.2,14。

        合成2-{2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-丙基-2H-吡唑-5-羧酸乙酯

        按照方案T,使用5-丙基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯、K2CO3,2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/1),提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ6.94-7.0(m,2H),6.82-6.90(dd,2H),6.2(s,1H),5.06(s,2H),4.34-4.40(q,2H),3.62-3.8(m,4H),3.02-3.12(m,4H),2.54-2.60(t,2H),1.64-1.78(m,2H),1.34-1.38(t,3H),0.98-1.4(t,3H)。13C?NMR(400MHz,CDCl3)δ165,160,156.4,152.2,146.6,132.8,118.4,118.2,115.8,115.4,113.2,61,53,50.6,50.2,45.2,42,28,21.8,14.2,14。

        合成2-(3,5-二-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案T,使用3,5-二-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/1)提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ6.94-7.0(m,2H),6.92(s,1H),6.82-7.90(dd,2H),5.2(s,2H),3.72-3.8(t,2H),3.58-3.66(t,2H),3.12-3.18(t,2H),3.02-3.12(t,2H)。13C?NMR(400MHz,CDCl3)δ162.2,158.2,156.4,146.5,118.4,116.2,115.8,113.2,60.4,53.2,50.6,50.2,45.2,42.2,21.2,14.2。

        合成1-{2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯

        按照方案T,使用1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/1)提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(s,1H),6.94-7.0(m,2H),6.82-7.90(dd,2H),5.54(s,2H),4.36-4.42(q,2H),4.26-4.32(q,2H),3.60-3.80(m,4H),3.02-3.20(m,4H),1.22-1.42(m,6H)。13C?NMR(400MHz,CDCl3)δ164.2,162.2,158.2,157.4,156.2,148.5,144.4,134.2,118.4,116.2,115.8,114.2,62,61.8,54.2,50.6,50.2,45.2,42.2,14.6,14.2。

        合成2-(3-氨基-4-t-丁基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案T,使用5-叔丁基-1H-吡唑-3-基胺、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=3/7:Rf=0.49),提供为无色油状物的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ6.92-7.98(t,2H),6.82-6.88(dd,2H),4.84(s,2H),3.95(s,2H),3.70-3.90(m,4H),2.95-3.10(m,4H),1.25(s,9H)。

        合成2-{2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-4-氯-5-丙基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯

        按照方案T,使用4-氯-5-丙基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯,K2CO3,2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=3/7)提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ6.94-7.0(m,2H),6.82-6.90(dd,2H),5.0(s,2H),4.36-4.40(q,2H),3.62-3.82(m,4H),3.04-3.18(m,4H),2.58-2.66(t,2H),1.64-1.76(m,2H),1.34-1.38(t,3H),0.94-1.0(t,3H)。13C?NMR(400MHz,CDCl3)δ165,160.2,156.2,152.4,147,133,118.4,118.2,115.8,115.4,112.2,61,53,50.6,50.2,45,42,30,22.8,14.4,14.2。

        合成2-(3-叔丁基-5-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案T,使用5-叔丁基-3-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/1),提供为无色油状物的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ6.92-7.08(t,2H),6.82-6.88(dd,2H),6.52(s,1H),5.08(s,2H),3.70-3.80(m,2H),3.58-3.68(m,2H),3.05-3.15(m,4H),1.3(s,9H)。13C?NMR(400MHz,CDCl3)δ164,161.2,158.2,156.4,147.2,118.4,118.2,115.8,115.4,108.2,54,50.6,50.2,45,44,30。

        合成2-(5-氨基-3-呋喃-2-基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案T,使用3-呋喃-2-基-2H-吡唑基-5-基胺,K2CO3,2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用100%乙酸乙酯,提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CD6CO)δ7.48-7.52(m,1H),6.98-7.06(m,2H),6.52-6.56(m,2H),6.44-6.48(m,2H),5.74(s,1H),4.98(s,2H),3.68-3.88(m,4H),3.12-3.24(m,4H)。MS(ES)M+H)预期值=369.4,发现值为370.1。

        合成1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-溴-3,5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酮

        按照方案T,使用4-溴-3,5-二甲基-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/1)提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ6.95-7.1(m,2H),6.84-6.92(dd,2H),4.90(s,2H),3.62-3.82(m,4H),3.02-3.12(m,4H),2.24-2.34(d,6H)。13C?NMR(400MHz,CDCl3)δ165,158.4,156.6,150.6,146.8,141.4,119,115.6,115.2,52.6,51.6,50.4,45.2,42.2,14.8,12.6。

        合成2-[4-氯-3-(5-氯-噻吩-2-基)-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案T,使用4-氯-3-(5-氯-噻吩-2-基)-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=2/3),提供为黄色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)67.58(s,1H),7.38-7.42(d,1H),6.94-7.1(m,2H),6.84-6.88(dd,2H),4.96(s,2H),3.62-3.81(m,4H),3.02-3.14(m,4H)。13C?NMR(400MHz,CDCl3)δ165,158.8,156.8,142.4,131,126.8,124.8,119,116,115.6,54,52,51.6,46,42.6。

        合成4-氯-2-{2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯

        按照方案T,使用4-氯-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=2/3)提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ6.94-7.1(m,2H),6.846.88(dd,2H),5.04(s,2H),4.38-4.44(q,2H),3.62-3.80(m,4H),3.02-3.14(m,4H),2.3(s,3H),1.36-1.42(t,3H)。13C?NMR(400MHz,CDCl3)δ182,165,119,116.2,116,61.4,52.3,51,50.8,45.8,42.6,14.4,10。

        合成4-氯-5-(5-氯-噻吩-2-基)-2-{2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-2H-吡唑-3-羧酸乙酯

        按照方案T,使用4-氯-5-(5-氯-噻吩-2-基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=2/3),提供为黄色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.48(m,1H),6.94-7.1(m,2H),6.84-6.92(m,3H),5.4(s,2H),4.34-4.4(q,2H),3.62-3.81(m,4H),3.04-3.24(m,4H),1.36-1.44(m,3H)。MS(ES)M+H预期值=511.41,发现值为511。

        合成2-(3-氨基-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案T,使用4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基胺、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/4),提供为无色油状物的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18-7.22(d,1H),6.78-6.84(d,2H),4.8(s,2H),4.4(s,2H),3.72-3.82(m,4H),3.08-3.18(m,4H),2.14(s,3H)。

        合成1-[4-(4-溴-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮

        按照方案T,使用4-氯-5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=2/3:Rf=0.58)提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81-7.86(m,1H),7.36-7.44(m,4H),6.42-6.48(d,1H),6.34-6.38(dd,2H),5.2(s,2H),3.88(s,3H),3.62-3.82(m,4H),3.12-3.22(m,4H)。

        合成1-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-三氟甲基-吡唑基)-乙酮

        按照方案T,使用3-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/1)提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54-7.60(m,1H),6.94-7.0(m,2H),6.80-6.88(m,2H),6.52-6.58(d,1H),5.2(s,2H),3.72-3.80(t,2H),3.62-3.72(t,2H),3.02-3.12(m,4H)。MS(ES)M+H预期356.33,发现值为357.1。

        合成1-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-甲基-吡唑基)-乙酮

        按照方案T,使用3-甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/1)提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.41(m,1H),6.94-7.0(m,2H),6.80-6.88(m,2H),6.08-6.10(d,1H),4.95(s,2H),3.74-3.82(t,2H),3.62-3.72(t,2H),3.0-3.1(m,4H),2.28(s,3H)。MS(ES)M+H预期302.05,发现值为303.1。

        合成1-{2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯

        按照方案T,使用1H-吡唑-4-羧酸乙酯、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/1)提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ8.2(s,1H),7.92(s,1H),6.94-7.0(m,2H),6.82-6.88(m,2H),5.0(s,2H),4.1-4.2(q,2H),3.74-3.82(t,2H),3.62-3.72(t,2H),3.0-3.12(m,4H),1.28-1.42(t,3H)。MS(ES)M+H预期360.39,发现值为361.1。

        合成1-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-甲基-吡唑基)-乙酮

        按照方案T,使用4-甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/1)提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.32(m,1H),6.94-7.0(m,2H),6.80-6.88(m,2H),5.0(s,2H),3.62-3.82(m,4H),3.0-3.1(m,4H),2.1(s,3H)。MS(ES)M+H预期302.35,发现值为303.1。

        合成1-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-氨基-4-溴吡唑)-乙酮

        按照方案T,使用4-溴-3-氨基吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=3/7),提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(s,1H),6.94-7.0(m,2H),6.80-6.88(m,2H),4.9(s,2H),4.2(s,2H),3.72-3.82(m,4H),3.0-3.14(m,4H)。MS(ES)M+H预期382.24,发现值为382。

        合成1-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-氨基-4-氰基吡唑)-乙酮

        按照方案T,使用3-氨基-4-氰基-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=3/7),提供为固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(s,1H),6.96-7.2(m,2H),6.86-6.92(m,2H),4.96(s,2H),4.88(s,2H),3.78-3.86(m,4H),3.08-3.16(m,4H)。MS(ES)M+H预期328.25,发现值为329.1。

        合成3-氨基-5-氰基甲基-1-{2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑-4-甲腈(carbonitrile)

        按照方案T,使用5-氨基-3-氰基甲基-1H-吡唑-4-甲腈,K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=3/2),提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ6.96-7.2(m,2H),6.86-6.92(m,2H),5.2(s,2H),4.86(s,2H),3.78-3.86(m,4H),3.7(s,2H),3.08-3.16(m,4H)。MS(ES)M+H预期367.39,发现值为368.1。

        合成1-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-吡唑基)-乙酮

        按照方案T,使用4-氯-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=3/2),提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54-7.56(d,2H),7.46(s,1H),6.94-7.2(m,2H),6.84-6.88(m,2H),4.98(s,2H),3.62-3.82(m,4H),3.0-3.1(m,4H)。MS(ES)M+H预期322.77,发现值为323.1。

        合成2-(3-氨基-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案T,使用5-甲基-1H-吡唑-3-基胺、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/4),提供为无色油状物的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12-7.18(m,3H),7.0-7.08(t,2H),4.8(s,2H),5.1(s,2H),3.78-3.88(m,4H),3.18-3.38(m,4H),2.28(s,3H)。MS(ES)M+H预期317.37,发现值为318.1。

        合成3-氨基-1-{2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯

        按照方案T,使用3-氨基-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/4),提供为无色油状物的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ6.94-7.1(m,2H),6.84-6.88(m,2H),5.52(s,2H),4.78(s,2H),4.24-4.32(q,2H),3.74-3.82(m,4H),3.0-3.1(m,4H),2.3(s,3H),1.31-1.38(t,3H)。MS(ES)M+H预期389.43,发现值为390.1。

        合成2-(3-氨基-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案T,使用4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基胺、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/4),提供为无色油状物的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.02-7.08(m,2H),6.94-7.0(t,2H),4.85(s,2H),4.2(s,2H),3.80-3.88(m,4H),3.14-3.34(m,4H),2.34(s,3H)。MS(ES)M+H预期值317.37,发现值为318.1。MS(ES)M+H预期值351.81,发现值为352.1。

        合成2-(3-氨基-4-溴-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案T,使用4-溴-5-甲基-1H-吡唑-3-基胺、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用乙酸乙酯,提供为无色油状物的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ6.94-7.02(m,2H),6.82-6.88(t,2H),4.84(s,2H),4.1(s,2H),3.72-3.78(m,4H),3.04-3.08(m,4H),2.16(s,3H)。MS(ES)M+H预期值317.37,发现值为318.1。MS(ES)M+H预期值396.27,发现值为396。

        合成2-(5-叔丁基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案T,使用5-叔丁基-3-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/1),提供为无色油状物的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ6.94-7.08(t,2H),6.82-6.88(dd,2H),6.32(s,1H),5.14(s,2H),3.62-3.80(m,4H),3.05-3.18(m,4H),1.35(s,9H)。MS(ES)M+H预期值412.43,发现值为413.1。

        合成2-{2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯

        按照方案T,使用5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/1)提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ6.94-7.0(m,2H),6.84-6.88(dd,2H),6.58(s,1H),5.04(s,2H),4.3-4.38(q,2H),3.62-3.80(m,4H),3.02-3.14(m,4H),2.3(s,3H),1.32-1.38(t,3H)。13C?NMR(400MHz,CDCl3)δ180,165,119,116.2,116,109,61.8,52,51.5,50.8,45.8,42.6,14.4,10.2。

        合成2-(3,5-二异丙基-4-氯-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案T,使用3,5-二异丙基-4-氯-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/1,Rf=0.76),提供为白色固体的标题化合物。MS(ES)M+H)预期值=406.9,发现值为407.1。

        合成2-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-噻吩-2-基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯

        按照方案T,使用5-噻吩-2-基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1.5/1),提供标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.38(m,1H),7.24-7.26(m,1H),7.12(s,1H),7.04-7.08(dd,1H),6.96-7.2(m,2H),6.88-6.94(m,2H),4.32-4.42(q,2H),3.52-3.58(m,4H),3.05-3.35(m,4H),1.32-1.42(m,3H)。13C?NMR(400MHz,CDCl3)δ164.2,128,126.8,126.6,120.2,118.4,115.2,62.5,54.2,50.5,42.6,44,14.6。

        合成2-(4-氨基-3-七氟丙基-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案T,使用4-氨基-3-七氟丙基-5-甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/4,Rf=0.42),提供为无色油状物的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ6.88-6.94(d,2H),7.22-7.26(d,2H),4.98(s,2H),3.64-3.82(m,4H),3.1-3.22(m,4H),2.98(s,2H),2.18(s,3H)。MS(ES)M+H)预期值=501.82,发现值为502.1。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-乙基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        按照方案T,使用4-氯-5-乙基-3-三氟甲基-1-H-吡唑、K2CO3、1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=2/3,Rf=0.53),提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18-7.22(d,2H),6.38-6.48(m,2H),4.98(s,2H),3.86(s,3H),3.66-3.76(m,4H),3.1-3.2(m,4H),2.66-2.74(q,2H),1.18-1.28(m,3H)。MS(ES)M+H)预期值=464.82,发现值为465。

        合成2-(4-氯-5-异丙基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮:

        按照方案T,使用4-氯-5-异丙基-3-三氟甲基-1-H-吡唑、K2CO3、1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=5.5/4.5,Rf=0.52),提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19-7.22(d,2H),6.42-6.48(m,2H),5.18(s,2H),3.88(s,3H),3.56-3.78(m,4H),3.22-3.44(m,4H),3.04-3.14(m,1H),1.44-1.48(d,6H)。13C?NMR(400MHz,CDCl3)δ164.2,154.8,151,130,109.8,102,56.2,54,50.5,50,45.2,42.6,26.2,22.1。

        合成2-(4-氯-3-异丙基-5-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮:

        按照方案T,使用4-氯-3-异丙基-5-三氟甲基-1-H-吡唑、K2CO3、1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=2/3,Rf=0.45),提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19-7.22(d,2H),6.38-6.48(m,2H),5(s,2H),3.86(s,3H),3.62-3.78(m,4H),3.08-3.18(m,4H),2.98-3.04(m,1H),1.35-1.41(d,6H)。13C?NMR(400MHz,CDCl3)δ163.8,154.8,150.5,130,109.8,102,56.4,52.8,50,49.8,45.2,42.6,26.8,20。

        合成2-(4-氯-3-n-丙基-5-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮:

        按照方案T,使用4-氯-3-正丙基-5-三氟甲基-1-H-吡唑基、K2CO3、1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-yl]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=3/7,Rf=0.78),提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22-7.24(d,2H),6.42-6.48(m,2H),5.7(s,2H),3.8(s,3H),3.72-3.78(m,4H),3.22-3.42(m,4H),2.66-2.72(t,2H),1.58-1.68(m,2H),0.98-1.02(t,3H)。13CNMR(400MHz,CDCl3)δ164,154.8,150.5,130,109.8,102.2,56.4,52.8,50,49.8,45.2,42.6,26,21.8,14。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-溴-3-苯基-5-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮

        按照方案T,使用4-溴-3-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/1,Rf=0.51)提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.52(m,5H),7.18-7.22(d,1H),6.38-6.42(dd,1H),6.46-6.48(d,1H),4.94(s,2H),3.88(s,3H),3.5-3.78(m,4H),3.18(s,4H)。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮

        按照方案T,使用4-氯-5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=2/3,Rf=0.92)提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78-7.84(m,2H),7.36-7.52(m,4H),6.38-6.48(m,2H),5.2(s,2H),3.88(s,3H),3.62-3.78(m,4H),3.18-3.26(s,4H)。13C?NMR(400MHz,CDCl3)164.4,156,150.4,130.4,130,128.6,110.2,102.4,56.4,52,50.4,44.6,42。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-3-[3-氟-苯基]-5-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮

        按照方案T,使用4-氯-3-[3-氟苯基]-5-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=2/3,Rf=0.51),提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.52(m,1H),7.18-7.28(m,4H),6.38-6.48(m,2H),4.94(s,2H),3.84(s,3H),3.52-3.78(m,4H),3.12(s,4H)。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-[3-氟-苯基]-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮

        按照方案T,使用4-氯-5-[3-氟苯基]-3-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=2/3,Rf=0.59),提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64-7.68(d,1H),7.56-7.62(d,1H),7.36-7.42(m,1H),7.22-7.24(m,2H),7.08-7.12(m,1H),6.42-6.52(m,2H),5.2(s,2H),3.9(s,3H),3.62-3.82(m,4H),3.12-3.22(m,4H)。

        1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-3,5-二-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        按照常规方案T,使用4-氯-3,5-二-三氟甲基-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/1),提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22-7.24(m,2H),6.42-6.52(m,2H),5.2(s,2H),3.88(s,3H),3.58-3.82(m,4H),3.14-3.24(m,4H)。MS(ES)(M+H)预期值=505.24,发现值为506。

        1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-甲基-4,5-二溴吡唑-1-基)-乙酮:

        按照常规方案T,使用3-甲基-4,5-二溴-吡唑、K2CO3、2氯-1-[4(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/1),提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22-7.23(m,1H),6.42-6.50(m,2H),4.95(s,2H),3.90(s,3H),3.68-3.78(m,4H),3.14-3.24(m,4H)。MS(ES)(M+H)预期值=506.6,发现值为506.9。

        2-(3-氨基-4-氯-5-苯基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮:

        按照常规方案T,使用4-氯-5-苯基-1H-吡唑-3-基胺、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/4,Rf=0.68),提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79-7.81(d,2H),7.32-7.42(m,3H),7.18-7.22(d,1H),6.44-6.48(d,1H),6.36-6.42(dd,1H),4.94(s,2H),4.28(s,2H),3.88(s,3H),3.76-3.86(m,4H),3.12-3.18(m,4H)。MS(ES)(M+H)预期值=460.36,发现值为460。

        1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-3,5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        按照常规方案T,使用4-氯-3,5-二甲基-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/1,Rf=0.28),提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19-7.22(m,2H),6.39-6.49(m,2H),4.86(s,2H),3.84(s,3H),3.64-3.78(m,4H),3.1-3.18(m,4H),2.12-2.42(d,6H)。MS(ES)(M+H)预期值=397.3,发现值为397。

        1-[4(4-氯3甲氧基苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]2-(4-氯3-苯基-5-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        按照常规方案T,使用4-氯-5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=2/3,Rf=0.6),提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.4-7.52(m,5H),7.19-7.22(d,1H),6.38-6.48(d,2H),4.78-5.22(m,3H),4.4-4.42(m,2H),4.0(s,1H),3.88(s,3H),3.42-3.58(m,2H),3.32-3.38(d,1H),3.15(s,1H),2.72-2.96(m,3H)1.28-1.38(m,4H)。MS(ES)(M+H)预期值=527.4,发现值为527。

        1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-甲基-4-氯-5-溴吡唑-1-基)-乙酮:

        按照常规方案T,使用3-甲基-4-氯-5-溴-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/1),提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22-7.23(m,1H),6.42-6.50(m,2H),4.92(s,2H),3.90(s,3H),3.70-3.80(m,4H),3.12-3.22(m,4H)。MS(ES)(M+H)预期值=462.17,发现值为462.9。

        1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3-甲基-4-氯-5-溴吡唑-1-基)-乙酮:

        按照常规方案T,使用3-甲基-4-氯-5-溴-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/1),提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18-7.22(m,1H),6.38-6.46(m,2H),4.78-5.22(m,3H),4.38-4.42(m,1H),4.2(s,1H),3.85(s,3H),3.8(s,1H),3.42-3.58(m,2H),3.32-3.38(d,1H),3.15(s,1H),2.72-2.96(m,3H),1.26-1.38(m,4H)。MS(ES)(M+H)预期值=476.19,发现值为476.9。

        1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-[2-氟-苯基]-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        按照常规方案T,使用4-氯-5-[2-氟苯基]-3-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=2/3,Rf=0.6),提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.56(m,2H),7.26-7.32(t,1H),7.18-7.26(m,2H),6.44-6.46(d,1H),6.36-6.42(dd,1H),4.95(s,2H),3.86(s,3H),3.5-3.68(m,4H),3.02-3.14(s,4H)。MS(ES)(M+H)预期值=531.3,发现值为531。

        1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-苯基-吡唑-1-基)-乙酮:

        按照常规方案T,使用4-氯-5-甲基-3-苯基-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/3,Rf=0.7),提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82-7.88(m,2H),7.38-7.42(t,2H),7.32-7.36(m,1H),7.18-7.22(d,1H),6.38-6.48(m,2H),4.99(s,2H),3.88(s,3H),3.72(m,4H),3.083.18(m,4H),2.34(s,3H)。MS(ES)(M+H)预期值=459.38,发现值为459。

        1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-3-[2-氟-苯基]-5-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        按照常规方案T,使用4-氯-5-[2-氟苯基]-3-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=2/3,Rf=0.6),提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52-7.58(m,1H),7.38-7.46(m,1H),7.14-7.26(m,3H),6.44-6.51(m,2H),5.22(s,2H),3.84(s,3H),3.62-3.82(m,4H),3.12-3.24(m,4H)。MS(ES)(M+H)预期值=531.0,发现值为531。

        1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-3-[4-三氟甲基-苯基]-5-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        按照常规方案T,使用4-氯-5-[4-三氟甲基苯基]-3-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/3,Rf=0.91),提供为无色油状物的标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.99-8.12(d,1H),7.66-7.71(d,1H),7.22-7.24(m,1H),6.44-6.52(m,2H),5.22(s,2H),3.85(s,3H),3.62-3.82(m,4H),3.16-3.24(m,4H)。MS(ES)(M+H)预期值=581.35,发现值为581。

        1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-[4-三氟甲基-苯基]-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        按照常规方案T,使用4-氯-3-[4-三氟甲基苯基]-5-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/3,Rf=0.85),提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78-7.8(d,1H),7.62-7.66(d,1H),7.20-7.22(m,1H),6.40-6.48(m,2H),4.92(s,2H),3.88(s,3H),3.60-3.78(m,4H),3.16-3.20(m,4H)。MS(ES)(M+H)预期值=581.35,发现值为581。

        1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-3-[4-甲氧基苯基]-5-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        按照常规方案T,使用4-氯-5-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=3/7,Rf=0.45),提供为无色油状物的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76-7.78(d,1H),7.22-7.24(d,1H),6.94-6.96(d,1H),6.42-6.52(m,2H),4.98(s,2H),3.88(s,3H),3.82(s,3H),3.62-3.82(m,4H),3.16-3.24(m,4H)。MS(ES)(M+H)预期值=543.38,发现值为543。

        1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        按照常规方案T,使用4-氯-5-[4-甲氧基苯基]-3-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=3/7,Rf=0.36),提供为无色油状物的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.39(d,1H),7.20-7.22(d,1H),6.88-7.22(d,2H),6.38-6.48(m,2H),4.92(s,2H),3.88(s,3H),3.84(s,3H),3.56-3.78(m,4H),3.14-3.18(m,4H)。MS(ES)(M+H)预期值=543.38,发现值为542.9。

        2-[4-氯-5-(4-氟-苯基)-3-甲硫基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮:

        按照常规方案T,使用4-氯-5-(4-氟-苯基)-3-甲硫基-吡唑-]-基、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/4,Rf=0.77),提供为无色油状物的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82-7.88(m,2H),7.21-7.25(m,1H),7.04-7.14(t,2H),6.42-6.51(m,2H),5.4(s,2H),3.9(s,3H),3.7-3.8(m,4H),3.25-3.52(m,4H),2.4(s,3H)。13C?NMR(400MHz,CDCl3)δ164.8,158,152,147,135,131,130,119,115.4,115,110,104,56.5,52.8,50.8,50,45.4,42.2,18.6。

        1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-[4-氟苯基]-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        按照常规方案T,使用4-氯-3-[4-氟苯基]-5-三氟甲基-1H-吡唑、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=3.5/6.5,Rf=0.83),提供为白色固体的标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.49(m,2H),7.14-7.22(m,3H),6.38-6.48(m,2H),4.9(s,2H),3.89(s,3H),3.54-3.78(m,4H),3.14(s,4H)。13C?NMR(400MHz,CDCl3)δ164.8,162,155,152,143,132,131,122,115.4,115,110,100,56.2,52.2,50.8,50,45.4,42.2。

        2-[4-氯-3-(5-氯-噻吩-2-基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮:

        按照常规方案T,使用4-氯-3-(5-氯-噻吩-2-基)-5-甲基-吡唑-1-基、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/4,Rf=0.8),提供标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.41(d,1H),7.21-7.24(m,1H),6.86-6.88(d,1H),6.42-648(dd,1H),6.48-6.51(m,1H)4.95(s,2H),3.88(s,3H),3.72-3.82(m,4H),3.11-3.21(m,4H),2.3(s,3H)。

        2-[4-氯-3-(2-噻吩)-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮:

        按照常规方案T,使用4-氯-3-(5-氯-噻吩-2-基)-5-甲基-吡唑-1-基、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/4,Rf=0.8),提供标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62-7.66(m,1H),7.24-7.26(m,1H),7.18-7.22(d,1H),7.45-7.8(m,1H),6.39-6.48(m,2H),4.95(s,2H),3.86(s,3H),3.70-3.78(m,4H),3.09-3.18(m,4H),2.3(s,3H)。

        2-(4-氯-5-羟甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮:

        按照常规方案T,使用4-氯-5-羟甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/8,Rf=0.5),提供标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21-7.28(m,1H),6.41-6.51(m,2H),5.18(s,2H),4.66(s,2H),3.86(s,3H),3.70-3.78(m,4H),3.11-3.24(m,4H)。

        2-(4-氯-5-甲氧基甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮:

        按照常规方案T,使用4-氯-5-甲氧基甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/4,Rf=0.65),提供标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15-7.18(d,1H),6.65-6.68(d,1H),6.51-6.58(dd,1H),5.32(s,2H),4.58(s,3H),4.52(s,2H),3.86(s,3H),3.70-3.75(m,4H),3.18-3.28(m,4H)。MS(ES)(M+H)预期值=481.31,发现值为481.2。

        4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯:

        按照常规方案T,使用4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/4,Rf=0.81),提供标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18-7.21(d,1H),6.66-6.68(d,1H),6.52-6.55(dd,1H),5.42(s,2H),4.30-4.36(q,2H),3.85(s,3H),3.70-3.77(m,4H),3.18-3.28(m,4H),2.22(s,3H),1.32-1.38(t,3H)。MS(ES)(M+H)预期值=455.34,发现值为455.2。

        4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯:

        按照常规方案T,使用4-氯-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/4,Rf=0.75),提供标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19-7.22(d,1H),6.64-6.66(d,1H),6.54-6.58(dd,1H),5.44(s,2H),4.30-4.35(q,2H),3.85(s,3H),3.70-3.77(m,4H),3.20-3.28(m,4H),2.24(s,3H),1.34-1.38(t,3H)。MS(ES)(M+H)预期值=455.34,发现值为455.2。

        2-(4-氯-5-环丙基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮:

        按照常规方案T,使用4-氯-5-环丙基-3-三氟甲基-吡唑-1-基、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/5,Rf=0.88),提供标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20-7.24(d,1H),6.48-6.50(d,1H),6.42-6.46(dd,1H),5.03(s,2H),3.85(s,3H),3.58-3.78(m,4H),3.14-3.24(m,4H),1.86-1.94(m,1H),0.51-0.59(m,4H)。MS(ES)(M+H)预期值=477.32,发现值为477.2。

        4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯:

        按照常规方案T,使用4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/4,Rf=0.81),提供标题化合物:HPLC保留时间=4.51分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        2-(4-氯-3-(3-甲氧基苯基)-5-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮:

        按照常规方案T,使用4-氯-3-(3-甲氧基苯基)-5-三氟甲基-吡唑-1-基、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/5,Rf=0.82),提供标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.48(m,2H),7.28-7.34(m,1H),7.19-7.22(d,1H),6.86-6.91(dd,1H),6.39-6.47(m,2H),4.99(s,2H),3.88(s,3H),3.84(s,3H),3.72-3.8(m,4H),3.12-3.18(m,4H),2.3(3H)。MS(ES)(M+H)预期值=491.34,发现值为491.2。13CNMR(400MHz,CDCl3)δ164.8,160,156,152,145,140,132,131,120,115.4,115,110,108,100,56.2,52.2,50.8,50,45.4,42.2,20。

        4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯:

        按照常规方案T,使用4-氯-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/4,Rf=0.75),提供标题化合物:HPLC保留时间=4.74分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        2-(4-氯-3-环丙基-5-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮:

        按照常规方案T,使用4-氯-3-环丙基-5-三氟甲基-吡唑-1-基、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/5,Rf=0.83),提供标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20-7.24(d,1H),6.46-6.49(d,1H),6.42-6.46(dd,1H),5.1(s,2H),3.88(s,3H),3.65-3.78(m,4H),3.14-3.24(m,4H),1.65-1.72(m,1H),1.01-1.12(m2H),0.51-0.59(m,2H)。MS(ES)(M+H)预期值=477.32,发现值为477.22。

        2-(4-氯-5-环丙基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮:

        按照常规方案T,使用4-氯-5-环丙基-3-三氟甲基-吡唑-1-基、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/5,Rf=0.68),提供标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19-7.22(d,1H),6.41-6.49(m,2H),4.94-5.26(m,2H),4.8(s,1H),4.41-4.44(d,1H),4.0(s,1H),3.91(s,3H),3.52-3.58(d,2H),3.36-3.42(m,1H),3.2(s,1H),2.8(s,1H),1.84-1.94(m,1H),1.3-1.5(m,3H),0.51-0.59(m,4H)。MS(ES)(M+H)预期值=491.34,发现值为491.2。

        2-(4-氯-3-环丙基-5-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮:

        按照常规方案T,使用4-氯-3-环丙基-5-三氟甲基-吡唑-1-基、K2CO3、2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮和DMF。进行柱层析,使用溶剂混合物(己烷/乙酸乙酯=1/5,Rf=0.62),提供标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19-7.22(d,1H),6.39-6.48(m,2H),5.01-5.21(m,2H),4.75(s,1H),4.38-4.42(d,1H),4.18(s,1H),3.92(s,3H),3.53-3.59(d,2H),3.42-3.48(m,1H),3.25(s,1H),2.8(s,1H),1.84-1.94(m,1H),1.3-1.5(m,3H),0.98-1.41(d,2H),0.51-0.59(m,2H)。MS(ES)(M+H)预期值=491.34,发现值为491.2。

        方案U:氨乙?;〈姆蓟哙河胄掠钡脑臃蓟废低秤蒏2CO3参与的偶合反应

        合成1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[5-硝基-吲唑-1-基]-乙酮

        将2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(0.834g,3.3mmol)溶入无水DMF(15mL),并在其中加入无水碳酸钾(1.6g,11.6mmol),在氮气中室温搅拌该反应混合物1小时。然后通过注射器加入在DMF(2mL)中的5-硝基-1H-吲唑(0.5g,2.9mmol)。反应在70℃加热14小时,冷却,然后用水猝灭,用乙酸乙酯萃取。有机层用Na2SO4干燥,随后浓缩,通过在中性氧化铝柱上纯化(石油醚/乙酸乙酯),得到为淡黄色固体的标题化合物。

        合成1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[7-硝基-吲唑-1-基]-乙酮

        将2-氯-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(0.834g,3.3mmol)溶入无水DMF(15mL)中,在其中加入和无水碳酸钾(1.6g,11.6mmol),在氮气中室温搅拌反应混合物1小时。然后通过注射器在该混合物中加入在DMF(2mL)中的7-硝基-1H-吲唑(0.5g,2.9mmol)。反应在70℃加热14小时,冷却,然后用水猝灭,用乙酸乙酯萃取。有机层用Na2SO4干燥,随后浓缩,通过在中性氧化铝柱上纯化(石油醚/乙酸乙酯)提供物质。该固体从DCM/石油醚重结晶,获得为淡黄色固体的纯产物。

        合成2-苯并咪唑-1-基-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        将苯并咪唑(0.785g,0.7mmol)溶入无水DMF(15mL)中,在其中加入无水碳酸钾(340mg)和KI(20mg),在氮气中室温搅拌反应混合物1小时。然后通过注射器在该混合物中加入在DMF(5mL)中的2-氯-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(200mg,1.1mmol)。反应在140℃加热14小时,冷却然后用水猝灭,用乙酸乙酯萃取。有机层用Na2SO4干燥,随后浓缩提供一种物质,该物质通过快速层析(CHCl3/MeOH)进行纯化,提供纯产物:1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ8.10-7.65(m,4H),7.26(d,2H),6.83(d,2H),4.99(s,2H),3.79-3.66(m,4H),3.14(br,4H)。

        合成1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2,4-二甲基-咪唑-1-基)-乙酮

        将2,4-二甲基咪唑(0.633g,0.7mmol)溶入无水DMF(15mL)中,在其中加入无水碳酸钾(340mg)和KI(20mg),在氮气中室温搅拌反应混合物1小时。然后通过注射器向该混合物中加入在DMF(5mL)中的2-氯-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(200mg,1.1mmol)。反应在140℃加热14小时,冷却然后用水猝灭,用乙酸乙酯萃取。有机层用Na2SO4干燥,随后浓缩提供一种物质,该物质通过硅胶柱(CHCl3/MeOH)进行纯化。δ1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ7.25(d,2H),6.80(d,2H),6.53(s,1H),4.62(s,2H),3.78(br,2H),3.59(br,2H),3.21(br,4H),2.31(s,3H),2.17(s,1H)。

        合成2-(5-氨基-3-甲硫基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        将5-甲硫基-2H-[1,2,4]三唑-3-基胺(0.216g,1.7mmol)溶入无水DMF(15mL)中,在其中加入无水碳酸钾(800mg)和KI(20mg),氮气中室温搅拌反应混合物1小时。然后通过注射器在该混合物中加入在DMF(5mL)中的2-氯-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(500mg,1.8mmol)。反应在140℃加热14小时,冷却然后用水猝灭,用乙酸乙酯萃取。有机层用Na2SO4干燥,随后浓缩提供粗产物,该产物通过柱层析(CHCl3/MeOH)进行纯化。δ1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.24(d,2H),6.98(d,2H),6.24(s,2H),4.84(s,2H),3.57(m,4H),3.21(m,2H),3.13(m,2H),2.37(s,3H)。

        合成2-[5-(2-溴-苯基)-四唑-1-基]-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        将5-苯基-1H-四唑(0.1216g,0.832mmol)溶入无水DMF(15mL)中,在其中加入无水碳酸钾(400mg)和KI(20mg),氮气中室温搅拌反应混合物1小时。然后通过注射器向该混合物中加入在DMF(5mL)中的2-氯-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(250mg,0.92mmol)。反应在140℃加热14小时,冷却然后用水猝灭,用乙酸乙酯萃取。有机层用Na2SO4干燥,随后浓缩提供一种物质,该物质通过快速柱层析(乙酸乙酯/石油醚)进行纯化。1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ8.17(br,2H),7.49(br,3H),7.24(br,2H),6.85(br,2H),5.60(s,2H),3.82(m,2H),3.71(m,2H),3.19(m,4H)。

        合成2-[5-(2-溴-苯基)-四唑-1-基]-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        将5-(2-溴-苯基)-1H-四唑(0.374g,1.66mmol)溶入无水DMF(15mL)中,在其中加入无水碳酸钾(800mg)和KI(20mg),在氮气中室温搅拌1小时。然后通过注射器向该混合物中加入在DMF(5mL)中的2-氯-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(500mg,1.8mmol)。反应在140℃加热14小时,冷却然后用水猝灭,用乙酸乙酯萃取。有机层用Na2SO4干燥,随后浓缩提供一种物质,该物质通过快速柱层析(乙酸乙酯/石油醚)进一步纯化。1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ7.90(d,1H),7.74(d,1H),7.45(t,1H),7.35(t,1H),7.25(d,2H),6.87(d,2H),5.65(s,2H),3.84(m,2H),3.73(m,2H),3.20(m,4H)。

        合成2-(5-甲基-3-三氟甲基-1,2,4-三唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮:

        将0.04g(0.00026mol)5-甲基-3-三氟甲基-1,2,4-三唑、0.078g(0.00026mol)1-(氯乙?;?-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪和0.04g(0.0004mol)碳酸钾在3mL无水DMF中于80℃加热14小时。反应混合物用水猝灭,用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用水和盐水各洗涤一次,用Na2SO4干燥,过滤,并浓缩,得到2-(5-甲基-3-三氟甲基-1,2,4-三唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮:1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.22(m,1H),6.48(s,1H),6.443(m,1H),5.07(s,2H),3.87(s,3H),3.71(m,4H),3.18(m,4H),2.50(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=418.0,发现值=418.2。

        方案V:通过酸或碱参与的脱?;ぶ票富衔?br>
        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(R)-羟甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮和乙酸1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?;鵠-哌嗪-2-(R)-基甲酯:

        0℃,向在6mL?of?N,N-二甲基甲酰胺中的620mg(1.79mmol)2-(R)-苄氧基甲基-1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪、500mg(2.05mmol)(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸和280mg(2.05mmol)1-羟基苯并三唑中加入430mg(2.24mmol)盐酸1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺。2小时后,使反应温热至环境温度,再搅拌12小时。使该溶液在水和乙酸乙酯之间分配,进行相分离。乙酸乙酯相用1M?NaHSO4、水、1M?NaOH、水和盐水各洗涤一次,用Na2SO4干燥,过滤,并浓缩为油状物。

        将上面获得的油状物在6mL48%HBr的乙酸溶液与另外5mL乙酸一起在70℃加热1小时,随后冷却至环境温度。该混合物在乙酸乙酯和水之间分配,进行相分离。乙酸乙酯相用1M?NaOH和盐水各洗涤一次,用Na2SO4干燥,过滤,并浓缩。残余物进行层析,得到为白色泡沫体的1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(R)-羟甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.18(m,1H),6.59(m,1H),6.51(m,1H),5.43(m,1H),5.24(m,1H),5.14(m,1H),4.34-3.90(m,2H),3.18(s,3H),3.17(par.obsc.m,1H),3.49-3.30(m,4H),3.27-3.07(m,3H),2.18(m,3H)ppm(旋转异构体);MS(ES)M+H预期值=481.0,发现值=481.0。

        此外,还分离出为无色玻璃状的乙酸1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?;鵠-哌嗪-2-基甲酯:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.19(m,1H),6.68(s,1H),6.46(m,1H),5.50(m,1H),5.37(m,1H),4.28-3.87(m,5H),3.82(s,3H),3.59-3.10(m,4H),2.18(s,3H),1.84(m,3H)ppm(旋转异构体);MS(ES)M+H预期值=523.0,发现值=523.0。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲基氨基甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        室温,90mg(0.15mmol)(2-氯-5-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?;鵠-哌嗪-1-基}-苄基)-甲基-氨基甲酸苄酯用过量HBr/AcOH处理几小时,然后通过制备HPLC纯化,得到1-[4-(4-氯-3-甲基氨基甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:1H?NMR(CDCl3,400MHz)δ7.30(d,1H),7.10(s,1H),6.87(d,1H),5.08(s,2H),4.24(s,2H),3.71(d,4H),3.21(d,4H),2.71(s,3H),2.28(s,3H)ppm?MS(ES)M+H预期值=464.1,发现值=464.0。

        合成1-[4-(3-氨基-4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        284mg(0.5mmol)1-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基-4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮溶于乙腈、甲醇各1mL以及异丙醇中的5M?HCl1mL。几小时后,过滤分离出固体的标题化合物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.24(m,1H),7.15(br,4H),6.88(s,1H),6.67(m,1H),5.41(s,2H),3.70(m,4H),3.31(m,2H),3.22(m,2H),2.20(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=436.0,发现值=436.0。

        合成4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-1-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?;鵠-哌嗪-2-羧酸:

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-2-羧酸(-)-_醇酯和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到固体产物。该产物还用10倍过量的1/1?THF/水中的LiOH处理24小时,反应物通过反相HPLC纯化,得到为油状物的产物:1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(s,1H),6.79(d,1H),6.59(d,1H),5.22(m,2H),3.91(s,3H),3.05-2.99(m,3H),3.32-3.19(m,4H),2.29(m,3H),2.06(m,1H)MS(ES)(M+H)预期值=495.1,发现值=495.1。

        方案W:通过氢硼化物参与的还原烷基化制备化合物

        合成1-[4-(4-氯-3-甲基氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        向在1mL甲醇中的60mg(0.13mmol)1-[4-(3-氨基-4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮中加入13mg(0.19mmol)氰基氢硼化钠和14μL(0.16mmol)12.3M甲醛水溶液。3小时后,通过加入50μL浓HCl来猝灭反应。30分钟后,使溶液在乙醚和水之间分配,进行相分离。水相用1M?NaOH碱化,并用乙酸乙酯萃取两次。合并的乙酸乙酯相用盐水洗涤一次,用Na2SO4干燥,过滤,并浓缩为油状物。将该油状物溶于甲醇,用乙醚中的2M?HCl酸化,用乙醚稀释,得到固体产物:MS(ES)M+H预期值=450.0,发现值=450.0;HPLC保留时间=4.89分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        合成2-(4-氯-3-二甲基氨基-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮:

        将120mg(0.30mmol)2-(4-氯-3-氨基-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮溶于5mL四氢呋喃,加入0.10mL?0.1M?H2SO4。在该混合物加入0.75mL(9mmol)37%甲醛水溶液,随后加入113mg(3mmol)氢硼化钠。4小时后,该溶液用50μL浓HCl猝灭。然后使混合物在1/1的乙醚/己烷和水之间分配,进行相分离。水相用1M?NaOH碱化至pH>10,并用乙酸乙酯萃取两次。合并的乙酸乙酯相用水洗涤两次,用盐水洗涤一次,用Na2SO4干燥,过滤,并浓缩为油状物。该油状物通过层析纯化,得到固体产物:1H?NMR(CDCl3,300MHz)δ7.20(d,1H),6.48(s,1H),6.42(d,1H),4.84(s,2H),3.86(s,3H),3.74(m,2H),3.63(m,2H),3.17(m,4H),2.79(s,6H),2.16(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=426.0,发现值=426.0。

        合成1-[4-(4-氯-3-二甲基氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        向在1mL甲醇中的80mg(0.17mmol)1-[4-(3-氨基-4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮中加入30mg(0.39mmol)氰基氢硼化钠和32μL(0.39mmol)12.3M的甲醛水溶液。3小时后,通过加入50μL浓HCl使该反应猝灭。30分钟后,使溶液在乙醚和水之间分配,进行相分离。水相用1M?NaOH碱化,用乙酸乙酯萃取两次。合并的乙酸乙酯相用盐水洗涤一次,用Na2SO4干燥,过滤,并浓缩为油状物。将该油状物溶于甲醇,用乙醚中的2M?HCl酸化,用乙醚稀释,得到固体产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.35(m,1H),7.14(s,1H),6.89(m,1H),5.41(s,2H),3.68(m,4H),3.35(m,2H),3.25(m,2H),2.91(br?s,6H),2.20(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=464.0,发现值=464.0。

        方案X:通过?;蚧酋;票富衔?br>
        合成N-(2-氯-5-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?;鵠-哌嗪-1-基}-苯基)-甲磺酰胺:

        向在1.5mL二氯甲烷中的50mg(0.1mmol)1-[4-(4-氯-3二甲基氨基-苯基)哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮加入39mg(0.5mmol)吡啶和21mg(0.12mmol)甲磺酸酐。20小时后,使该溶液在乙酸乙酯和水之间分配,进行相分离。乙酸乙酯相用盐水洗涤一次,用Na2SO4干燥,过滤,并浓缩为油状物。该油状物用乙醚磨碎,得到为固体的标题化合物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.33(s,1H),7.34(m,1H),6.97(m,1H),6.90(m,1H),5.39(s,2H),3.63(m,4H),3.26(m,2H),3.17(m,2H),3.03(s,3H),2.20(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=514.0,发现值=514.0。

        合成N-(2-氯-5-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?;鵠-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酰胺:

        向在1.5mL二氯甲烷中的50mg(0.1mmol)1-[4-(4-氯-3-二甲基氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮加入39mg(0.5mmol)吡啶和11mg(0.12mmol)乙酸酐。20小时后,使该溶液在乙酸乙酯和水之间分配,进行相分离。乙酸乙酯相用盐水洗涤一次,用Na2SO4干燥,过滤,并浓缩为油状物。该油状物用乙醚磨碎,得到为固体的标题产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.38(s,1H),7.33(s,1H),7.29(m,1H),6.81(m,1H),5.39(s,2H),3.61(m,4H),3.22(m,2H),3.13(m,2H),2.19(s,3H),2.07(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=478.0,发现值=478.0。

        合成N-(2-氯-5-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?;鵠-哌嗪-1-基}-苯基)-甲酰胺:

        向在1.5mL?N,N-二甲基甲酰胺中的50mg(0.1mmol)1-[4-(4-氯-3-二甲基氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮加入22mg(0.2mmol)三乙胺和30μL(0.25mmol)甲酸氰基甲酯,混合物在90℃加热18小时。使该溶液在乙酸乙酯和水之间分配,进行相分离。乙酸乙酯相用盐水洗涤一次,用Na2SO4干燥,过滤,并浓缩为油状物。将该油状物用乙醚磨碎,得到为固体的标题产物:1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.76(s,1H),8.34(s,1H),7.79(m,1H),7.32(m,1H),6.79(m,1H),5.40(s,2H),3.61(m,4H),3.23(m,2H),3.14(m,2H),2.20(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=464.0,发现值=464.0。

        方案Y:通过烷基化制备化合物

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(R)-甲氧基甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        向在0.7mL?N,N-二甲基甲酰胺中的53mg(0.11mmol)1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(R)-羟甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮和19mg(0.13mmol)甲基碘中加入9mg(0.22mmol)在油中的60%氢化钠。1小时后,反应用水猝灭,用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤,并浓缩,得到为泡沫体的标题产物:MS(ES)M+H预期值=495.0,发现值=495.0;HPLC保留时间=5.08分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(R)-甲氧基甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        标题化合物是按照HATU参与的偶合方案P制备的,其中使用1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(R)-甲氧基甲基-哌嗪和(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸作为偶合组分,得到固体产物:1H?NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.20(m,1H),6.63(m,1H),6.49(m,1H),5.50(m,1H),5.25(m,1H),4.21(m,1H),3.82(s,3H),3.81-3.40(m,5H),3.25(s,3H),3.08-2.82(m,2H),2.63(m,1H),2.16(m,3H)ppm(旋转异构体);MS(ES)M+H预期值=495.0,发现值=495.0。

        方案Z:通过过酸参与的N-氧化制备化合物

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-4-氧代-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        0℃,向在3mL二氯甲烷中的103mg(0.23mmol)1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮加入60mg(0.34mmol)间-氯过苯甲酸。30分钟后,使反应物在1/1乙醚/乙酸乙酯和水之间分配,进行相分离。有机相用1M?NaOH、水、盐水各洗涤一次,用Na2SO4干燥,过滤,沉淀出固体产物:1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.09(s,1H),7.70(m,1H),7.52(m,1H),5.40(m,2H),4.28(m,1H),4.10(m,2H),3.98(m,1H),3.90(s,3H),3.85(par.obs.m,1H),3.66(m,1H),2.90(m,2H),2.20(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=467.0,发现值=467.0。

        方案AA:通过SUZUKI偶合来合成三取代的吡唑

        4-氯-3-甲基-5-苯基-吡唑:

        将4-氯-3-甲基-5-溴吡唑(1.27mmole)溶入无水DMF(20mL)中,在其中加入Pd(PPH3)4(0.44mmole),随后加入Na2CO3(在1mL水中的344.1mg)和苯基硼酸(1.41mmole)。然后,混合物在150℃回流22小时,冷却至室温,然后过滤除去无机盐。在其中加入20mL二氯甲烷,用水洗涤以除去所有DMF。有机层用Na2SO4干燥,除去后得到粗产物,该产物然后进行层析获得纯的化合物。

        通过方案AA制备的其它吡唑:

        方案BB:通过酰肼和硫代酰胺的环化缩合得三唑

        5-甲基-3-三氟甲基-1,2,4-三唑

        2.3g(0.03125mol)硫代乙酰胺和4g(0.03125mol)三氟乙酰肼(trifluoroaceticacid?hydrazide)在150℃加热2天?;竦玫陌咨烫逵靡颐严吹?,真空干燥,得到5-甲基-3-三氟甲基-1,2,4-三唑。

        制备有经修饰的键合基区的化合物

        α-取代的乙?;匣?br>
        合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮

        将溶于无水CH2Cl2(20mL)的1-(4-氟苯基)-哌嗪(1g,5.5mmol)冷却至0℃,在其中加入三乙胺(1.66g,16.5mmol)?;郝尤?-溴丙酰氯(1.14g,6.6mol),在同一温度下再搅拌反应混合物1小时?;旌衔镉锰妓崆饽坪脱嗡吹?,用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后提供中间体烷基溴(0.68g,3.7mmol),将该中间体溶入无水DMF(20mL)中。加入碳酸钾(2.1g)。在氮气中室温搅拌1小时后,通过注射器在该混合物中加入在DMF(5mL)中的3-甲基-4-氯-5-三氟甲基-(1H)-吡唑(1.3g,4.1mmol)。然后,反应在70℃加热14小时,冷却并用水猝灭,用乙酸乙酯萃取。有机层用Na2SO4干燥,随后浓缩,提供的物质在中性氧化铝柱(氯仿/甲醇)上纯化。

        合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-苯基-乙酮

        向在20mL无水CH2Cl2中的4-氯-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基乙酸(0.1g,0.00036mol)和1-(4-氯苯基)哌嗪(0.060g,0.00031mol)中加入0.2mL三乙胺,室温搅拌反应混合物30分钟。然后加入TBTU(0.1g,0.00031mol),室温搅拌反应混合物17小时。反应混合物用60mL?CH2Cl2稀释,用饱和NaHCO3水溶液(2×50mL)、盐水洗涤,然后用硫酸钠干燥。浓缩后获得的粗产物通过柱层析纯化,得到为米色固体的产物:1H?NMR(CDCl3,300MHz)7.40-6.61(m,10H),3.99(m,1H),3.80(m,1H),3.50-2.81(m,6H),1.90(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=497.1,发现值497.2。

        合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-甲氧基-苯基)-乙酮

        将AIBN(10mg)加入(3-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯(2g,11mmol)的CCl4(30mL)溶液。然后,加热该溶液回流,分批加入NBS(2.3g,13mmol)。添加完成后,反应混合物回流4小时。冷却后,过滤出固体残余物,浓缩滤液,产生溴-(3-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯产物,该产物用石油醚反复洗涤。

        将4-氯-3-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑(610mg,3.3mmol)溶入无水CH3CN(15mL)中,在其中加入无水碳酸钾(1.15g),氮气中室温搅拌形成的混合物1小时。然后通过注射器向该混合物中加入在CH3CN(5mL)中的溴-(3-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯(900mg,2.8mmol)。然后,回流加热该反应10小时,冷却然后通过硅藻土滤层过滤。浓缩滤液,获得(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-(3-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯,该产物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯)纯化。

        然后,将(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-(3-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯溶于THF(20mL),加入在水(5mL)中的LiOH(0.39g)。室温搅拌混合物4小时。该时期后,真空下从反应混合物完全蒸发除去THF。残余水层用乙酸乙酯(3×5mL)萃取,丢弃有机层。水性层在冰中冷却,用浓HCl中和。该中和的水层用乙酸乙酯(3×10mL)萃取,有机层用Na2SO4干燥,浓缩并通过快速层析(CHCl3/MeOH)纯化,得到(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-(3-甲氧基-苯基)-乙酸。

        将该化合物(90mg,0.275mmol)溶入无水CH2Cl2(10mL),冷却至0℃。在该冷的混合物中首先加入4氯苯基-哌嗪(0.059g,0.31mmol),随后加入T3P(0.35g,0.55mmol,50%的EtOAc溶液)。反应于室温静置过夜?;旌衔镉肅H2Cl2稀释,然后顺序用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤,用Na2SO4干燥,并浓缩,提供粗制产物。通过在中性氧化铝上柱层析进行纯化,得到2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-甲氧基-苯基)-乙酮:1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ7.37-7.21(m,3H),6.96-6.79(m,4H),6.60(s,1H),5.31(s,1H),3.99(m,1H),3.80(s,3H),3.79(m,1H),3.46(m,2H),3.24(m,1H),3.13(m,2H),2.91(m,1H),1.95(s,3H)。

        实施例2

        在以下实施例中提到的方案是实施例2所述的方案。

        方案A:金属催化的仲胺芳基化反应

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-[1,4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯:

        5-溴-2-氯苯甲醚(1.10g,5mmol,1.0equiv)、N-Boc-高哌嗪(1.0g,1equiv)、NaOtBu(0.72g,1.5eq)、外消旋-BINAP(58mg,0.015equiv)和Pd2Dba3(28mg,0.005eq)的混合物在3mL甲苯中于90℃加热过夜。冷却至室温后,将残余物溶入EtOAc中,并用水和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥,过滤,蒸发,并进行快速柱层析(1∶4?EtOAc/己烷),得到1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-[1,4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(d,1H),6.22(d,1H),6.20(dd,1H),3.86(s,3H),3.45(m,6H),3.32(m,2H),3.20(m,2H),1.95(m,2H),1.20(s,9H)。对(M+H-Boc)+观察到的LCMS:241。

        二盐酸1-(4-氯-3-丙氧基-苯基)-哌嗪

        按照方案A,偶合4-溴-1-氯-2-丙氧基苯和N-Boc-哌嗪,得到Boc-?;さ闹屑涮?。

        Boc-?;さ闹屑涮逵?M?HCl在对二_烷中处理,得到标题化合物。

        二盐酸1-(4-氯-3-(2,2,2-三氟)乙氧基-苯基)-哌嗪

        按照方案A,偶合4-溴-1-氯-2-(2,2,2-三氟)乙氧基苯和N-Boc-哌嗪,得到相应的Boc?;さ闹屑涮?。

        Boc-?;さ闹屑涮逵?M?HCl在对二_烷中处理,得到标题化合物。

        二盐酸1-(4-氯-3-(2-氟)乙氧基-苯基)-哌嗪

        按照方案A,4-溴-1-氯-2-(2-氟)乙氧基苯和N-Boc-哌嗪偶合,得到相应的Boc?;さ闹屑涮?。

        Boc-?;さ闹屑涮逵?M?HCl在对二_烷中处理,得到标题化合物。

        1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-哌嗪

        按照方案A,2-三氟甲基哌嗪和5-溴-2-氯-苯甲醚偶合,得到标题化合物。

        (S)-1-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-哌嗪

        在25mL烧瓶中加入467mg?3-溴苯甲醚(2.5mmol,1.0eq)、300mg(S)-2-甲基哌嗪(2.99mmol,1.2eq)、27mg?Pd2dba3(0.03mmol,0.01eq)、50mg?BINAP(0.08mmol,0.03eq)、336mg?NaOtBu(3.5mmol,1.4eq)和5mL甲苯。在N2中,85℃油浴中搅拌该混合物过夜,然后真空除去溶剂,粗制物质用含水HCl处理,得到二盐酸盐。

        1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2,3-(顺)-二甲基-哌嗪

        步骤1:将26gm乙二胺(0.43mole)和37.2gm?2,3-丁二酮(0.433mole)溶于1.21无水乙醚中,搅拌反应混合物过夜。除去溶剂,蒸馏出油性残余物,获得22gm(45%)中间体二亚胺。

        步骤2:于0℃向LAH(1.86gm,0.049mole)在无水THF(10ml)中的溶液中加入溶于THF(5ml)的中间体二亚胺(5gm,0.047mole)。然后,反应混合物在70℃回流过夜。反应冷却至室温,用5mL?15%NaOH猝灭,通过硅藻土过滤。浓缩滤液,获得中间体顺-2,3-二甲基哌嗪。

        步骤3:按照方案A,2,3-二甲基哌嗪和5-溴-2-氯-苯甲醚偶合,得到标题化合物。

        合成1-(7-氯-苯并呋喃-4-基)-哌嗪:

        步骤1:按照方案A,单-BOC-哌嗪和4-溴-7-氯-苯并呋喃偶合,得到Boc-?;さ闹屑涮?。

        步骤2:将上述的0.139g(0.41mmol)Boc-?;さ闹屑涮迦苡谖匏颐?,加入2mL乙醚中的1M?HCl。9小时后,过滤分离固体,并用无水乙醚洗涤,得到标题化合物。

        1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-顺-2,5-二甲基-哌嗪

        按照方案A,顺-2,5-二甲基哌嗪和5-溴-2-氯-苯甲醚偶合,得到标题化合物。

        合成1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-反-2,5-二甲基-哌嗪:

        步骤1:按照方案A,反-2,4-二甲基哌嗪和5-溴-2-氯苯甲醚偶合,得到粗制的标题化合物。不可能进行纯化,因此取该混合物进行步骤2:

        步骤2:0.159g(0.624mmol)含杂质标题化合物、0.204g(0.936mmol)BOC-酐和0.26mL(1.87mmol)三乙胺溶于无水二氯甲烷(10ml),搅拌该溶液4小时。然后,溶液用10%柠檬酸洗涤两次,用10%NaHCO3洗涤一次,用Na2SO4干燥,并浓缩。残余物通过柱层析纯化。

        步骤3:在N2气氛中,向在甲醇中的150mg(0.42mmol)上述BOC-中间体加入乙醚中的5m?HCl,搅拌混合物7小时。过滤分离形成的固体,得到为盐酸盐的标题化合物(0.110g,85%)。

        方案B:通过环化反应形成哌嗪环

        合成1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-哌嗪:

        步骤1:将浓HCl(54.26g,1.486mol)加入在一个3L的三口圆底烧瓶中的2-甲氧基-4-硝基苯胺(50g,0.29mol)。反应混合物在80℃加热0.5小时。然后冷却至-10℃。在其中加入硝酸钠水溶液(24.62g,0.356mol)。然后加入六氟磷酸(86.82g,0.594mol),同时保持温度在-2℃至0℃范围,搅拌0.5小时。分离固体。过滤出固体并用冷水洗涤,随后用50%乙醚中甲醇洗涤。然后,该固体在高真空下室温干燥过夜。

        将该固体加入到矿物油(170℃)中并于170℃搅拌0.5小时,然后冷却至室温静置。加入碳酸钠溶液(300mL),进行蒸汽蒸馏,获得4-氟-3-甲氧基硝基苯(3.5g,6.8%)。

        步骤2:阮内镍(0.6g)加入到4-氟-3-甲氧基硝基苯(3.5g,0.02046mol)的无水甲醇溶液,溶液在10PSI氢气中,在par-振荡器中振荡12小时。然后滤出阮内镍,浓缩滤液,获得粗制化合物。该化合物通过柱层析纯化,使用石油醚∶乙酸乙酯(100∶3)作为洗脱液,得到微红色液体的4-氟-3-甲氧基苯胺(1.4g,48%)。

        步骤3:将4-氟-3-甲氧基苯胺(0.5g,0.00354mol)溶于正丁醇(10mL),室温下,将该溶液加入盐酸二(2-氯乙基)胺(0.632g,0.00354mol)的正丁醇溶液中。然后,反应混合物回流2天,冷却至室温,加入无水碳酸钠(1.12g,0.01062mol)?;旌衔镌倩亓?天,之后蒸发出溶剂。残余物溶于乙酸乙酯,用水、盐水溶液洗涤,用Na2SO4干燥,并浓缩。粗残余物通过柱层析纯化,使用氯仿∶甲醇作为洗脱液(100∶5),得到米色固体的标题化合物(58mg,7%)。

        方案D:合成哌嗪并通过芳基-卤素置换法加成于芳基和杂芳基的卤化物

        2-氯-5-哌嗪-1-基-苯甲酸乙酯:

        步骤1:0℃,向在乙醇(200ml)中的5-氯-2-硝基苯甲酸(15g,0.07mol)中滴加亚硫酰氯(27ml,0.37mol)。反应混合物在85℃回流过夜。反应冷却至室温,真空除去甲醇,将残余物加到冰水中。形成的混合物用固体NaHCO3进行碱化,用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水、盐水洗涤,用Na2SO4干燥,并浓缩,得到相应的乙酯。

        步骤2:5-氯-2-硝基苯甲酸乙酯(15g,0.0655mol)、苄基哌嗪(28.8g,0.16mol)、无水K2CO3(9g,0.16mol)、碘化四丁铵(1.5g)在无水DMSO(150ml)中于120℃加热过夜。冷却该混合物至环境温度,用水猝灭,用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用1.5N?HCl萃取,丢弃。酸层用乙醚洗涤,用NaHCO3碱化,用新的乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水和盐水洗涤,用Na2SO4干燥,并浓缩,得到2-硝基-5-哌嗪-1-基-苯甲酸乙酯。

        步骤3:氮气中,向在甲醇(150ml)中的2-硝基-5-哌嗪-1-基-苯甲酸乙酯(22g,0.059mol)加入钯碳(2.2g,10%)。H2中搅拌反应混合物2小时。过滤混合物并浓缩,得到相应的苯胺。

        步骤4:向在乙腈(50ml)中的氯化铜(3.0g,0.017mol)缓慢加入亚硝酸叔丁酯(1.7ml,0.015mol),加热该混合物至60℃保持15分钟?;郝尤朐谝译?10ml)中的上述苯胺(5.0g,0.015mol),60℃搅拌该混合物30分钟。反应冷却至室温,用水猝灭,用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用水和盐水洗涤,用Na2SO4干燥,并浓缩。粗产物通过柱层析纯化,得到2-氯-5-哌嗪-1-基-苯甲酸乙酯。

        步骤5:向在无水二氯乙烷(20ml)中的2-氯-5-哌嗪-1-基-苯甲酸乙酯(0.8g,0.0022mol)加入氯甲酸1-氯乙酯(0.3ml,0.0026mol),混合物在85℃加热3.0小时。真空除去溶剂,残余物溶于甲醇(10ml),溶液在85℃回流1小时。冷却溶液至环境温度,真空除去甲醇,残余物溶于水。该溶液用乙醚和氯仿洗涤。水层用NaHCO3碱化,用二氯甲烷萃取,用Na2SO4干燥,并浓缩。残余物通过层析纯化,得到标题化合物。

        1-(2-溴-4-氯-5-甲氧基-苯基)-哌嗪

        步骤1:将2,5-二氯苯酚(25g,0.15mol)、甲基碘(108g,0.76mol)和无水K2CO3(105g,0.76mol)混合在无水丙酮(250ml)中,搅拌该混合物12小时。浓缩反应混合物。残余物在乙酸乙酯中制成淤浆,用水和盐水洗涤,用Na2SO4干燥,并浓缩,得到2,5-二氯苯甲醚。

        步骤2:0℃,向在乙酸(50ml)中的2,5-二氯苯甲醚(17.5g,0.099mol)中加入浓硝酸(9ml)和浓硫酸(13ml)的混合物。搅拌反应混合物2小时。过滤分离固体,用水洗涤,并干燥?;旌衔镉檬兔严吹?,除去邻位异构体,其余的固体是纯的2,5-二氯-4-硝基苯甲醚。

        步骤3:将2,5-二氯-4-硝基苯甲醚(6.0g,0.027mol)、苄基哌嗪(9.5g,0.05mol和无水K2CO3(9.36g,0.067mol)混合在无水DMSO(150ml)中。加入碘化四丁铵(0.6g),混合物在120℃加热12小时。反应冷却至室温,用水猝灭,用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用Na2SO4干燥,并浓缩,得到N-苄基哌嗪中间体。

        步骤4:向步骤3获得的中间体(11g,0.033mol)的无水甲醇溶液中加入铁粉(7.38g,0.13mol),随后滴加氯化铵(12.7g,0.23mol)水溶液(100ml),混合物在75℃加热14小时。反应混合物冷却至环境温度,过滤,并浓缩。残余物溶于乙酸乙酯,用水和盐水洗涤,用Na2SO4干燥,并浓缩,得到2-(4-苄基哌嗪-1-基)-5-氯-4-甲氧基-苯胺。

        步骤5:按照方案G,2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-5-氯-4-甲氧基-苯胺用溴化铜和亚硝酸叔丁酯处理,得到1-苄基-4-(2-溴-4-氯-5-甲氧基-苯基)-哌嗪。

        步骤6:向在无水1,2-二氯乙烷(20ml)中的1-苄基-4-(2-溴-4-氯-5-甲氧基-苯基)-哌嗪(1.0g,0.0025mol)加入氯甲酸1-氯乙酯(0.3ml,0.0026mol),反应在85℃加热3.0小时。真空除去溶剂,加入甲醇(10ml),溶液回流1小时。真空除去甲醇,残余物溶于水,水层用乙醚洗涤。该水层用NaHCO3碱化,用二氯甲烷萃取。二氯甲烷相用Na2SO4干燥,并浓缩。粗产物通过层析纯化,得到标题化合物。

        方案E:连接哌嗪环系统后芳族系统卤化的经选择的例子

        1-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯基)-3-(S)-甲基-哌嗪

        将在5mL?1∶1?DCM∶AcOH中的500mg?1-(3-甲氧基-苯基)-3-(S)-甲基-哌嗪(1.79mmol,1.00eq)加至25mL烧瓶?;旌衔镌诒≈欣淙粗?℃,然后立刻在搅拌的溶液中加入550mg?NCS(3.58mmol,2.00eq)。取下冰浴,在室温搅拌该混合物约1小时。LC/MS显示:氯化产物的混合物,该混合物可通过制备HPLC分离。

        (S)-1-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-3-甲基-哌嗪

        将在5mL?1∶1?DCM∶AcOH中的500mg(S)-1-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-哌嗪(1.79mmol,1.00eq)加至25mL烧瓶?;旌衔镌诒≈欣淙粗?℃,然后立刻在该搅拌的溶液中加入91μL?Br2(1.79mmol,1.00eq)。取下冰浴,在室温搅拌该混合物约1小时。LC/MS显示为溴化产物的混合物,该混合物可通过制备HPLC分离。

        方案F:将芳香族前体去甲基化/醚化用于哌嗪环系统的连接以得到关键芳基哌嗪部分的经选择的例子

        合成4-溴-7-氯-苯并呋喃:

        步骤1:混合1.46g(6.99mmol)3-溴-6-氯苯酚、1.93g(13.98mmol)无水K2CO3与2.07g(10.48mmol)溴乙醛缩二乙醇(bromoacetaladehyde?diethyl?acetate)并在140℃加热3小时。然后反应冷却至环境温度,在乙酸乙酯和水之间分配,进行相分离。乙酸乙酯层用水和盐水各洗涤一次,用Na2SO4干燥,并浓缩,得到粗制的缩醛(2.3g,99%)。

        步骤2:在20mL甲苯中混合2.29g上述的粗制缩醛和4g多磷酸,混合物在90℃加热3小时。然后反应冷却至环境温度,在乙酸乙酯和水之间分配,进行相分离。乙酸乙酯层用水、10%?NaHCO3和盐水各洗涤一次,用Na2SO4干燥,并浓缩。残余物通过柱层析纯化得到标题化合物(0.550g,31%)。

        4-溴-1-氯-2-(2,2,2-三氟)乙氧基苯

        在一个500mL圆底烧瓶中混合14.7g?5-溴-2-氯苯酚(71mmol,1.0eq)、18.6g三苯基膦(71mmol,1.0eq)和200mL无水THF,该烧瓶配备N2进口管?;旌衔镌诒≈欣淙?,然后加入12.4g偶氮二羧酸二乙酯(71mmol,1.0eq)。搅拌1小时后,加入5.7mL?2,2,2-三氟乙醇(78mmol,1.1eq),从冰浴中取出烧瓶,在室温搅拌过夜。反应用少量水猝灭,真空除去溶剂。残余物溶于150mL?DCM,用己烷稀释,直到变混浊。将溶液置于冰箱中几小时,丢弃结晶的氧化三苯膦副产物,母液真空浓缩,通过柱层析纯化(EtOAc/己烷)。

        4-溴-1-氯-2-(2-氟)乙氧基苯

        在一个配备N2进口管的500mL圆底烧瓶中混合14.7g?5-溴-2-氯苯酚(71mmol,1.0eq)、18.6g三苯基膦(71mmol,1.0eq)和200mL无水THF?;旌衔镌诒≈欣淙?,然后加入12.4g偶氮二羧酸二乙酯(71mmol,1.0eq)。搅拌1小时后,加入4.6mL?2-氟乙醇,从冰浴取出烧瓶,在室温搅拌过夜。反应用少量水猝灭,真空除去溶剂。残余物溶于150mL?DCM,用己烷稀释,直到变为混浊。将溶液置于冰箱中几小时,丢弃结晶的氧化三苯膦副产物,母液真空浓缩,通过柱层析纯化(EtOAc/己烷)。

        4-溴-1-氯-2-丙氧基苯

        在一个配备回流冷凝器和N2进口管的50mL圆底烧瓶中混合1.2g?5-溴-2-氯苯酚(5.9mmol,1.0eq)、1.6g?K2CO3(11.8mmol,2.0eq)、1.0g碘丙烷(5.9mmol,1.0eq)和16mL丙酮?;旌衔镌贜2中回流过夜。LC/MS显示反应完成。在烧瓶中加入5mL?H2O,混合物用2×20mL的1∶1?EtOAc/己烷萃取。丢弃水相,合并的有机物真空干燥,得到1.8g纯产物。

        方案H:通过将肼加到α,β-炔酮来合成吡唑:

        合成2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-三氟甲基吡啶

        步骤1:向在DMF(1mL)中的2-氯-6-三氟甲基吡啶(91mg)、2-丁炔醇(0.043mL)、Pd2(PPh3)2Cl2(17.5mg)和CuI(4.8mg)的溶液中加入Et3N(0.3mL)。在25℃搅拌反应混合物12小时,残余物在制备HPLC上纯化,提供偶合的醇。

        步骤2:将该醇溶于CH2Cl2(2mL),加入Dess-Martin高碘酸盐(320mg)。反应混合物在25℃搅拌2小时,真空蒸发。残余物通过制备HPLC纯化,提供酮。

        步骤3:将该酮溶于EtOH(10mL),加入肼。加热反应混合物回流1小时,冷却至室温,真空蒸发。残余物通过制备HPLC纯化,提供标题化合物。

        5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-甲腈

        步骤1:N2下,向在DMF(100ml)中的2,5-二溴吡啶(10gm,0.0422mol)溶液加入Cu(I)CN(2.5g,3.4mole)。反应混合物加热至115℃过夜。反应混合物冷却至环境温度,倒入水中,用EtOAc萃取四次。浓缩合并的乙酸乙酯相,残余物通过层析纯化,产生5-溴-2-氰基吡啶。

        步骤2和3:向在无水THF(50ml)中的5-溴-2-氰基吡啶(1.8g,9.84mmol)加入Et3N(2.75ml,19.7mmol)、3-丁炔-2-醇(1.03gm,14.75mmol)和PdCl2(PPh3)2(200mg),反应混合物在80℃回流过夜。反应混合物冷却至环境温度,真空除去THF。残余物用水制成淤浆,用氯仿萃取。分离氯仿层,用水、NaHCO3、1M柠檬酸和盐水各洗涤一次。氯仿层用Na2SO4干燥,并浓缩。粗残余物溶于丙酮(25ml),冷却至0℃,加入Jones试剂(4ml)。12小时后,除去丙酮,残余物用水和盐水洗涤,用Na2SO4干燥,并浓缩,得到相应的炔酮。

        步骤4:将该炔酮中间体(1.83g,10.75mmol)溶于无水THF(30ml),加入肼水合物(0.582g,11.83mmol),搅拌该溶液3小时。然后浓缩反应混合物,使残余物在水和CHCl3之间分配。氯仿层用水和盐水洗涤,用Na2SO4干燥,并浓缩。残余物通过层析纯化,得到标题化合物。

        6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-羧酸甲基酰胺

        步骤1:按照方案X,6-溴吡啶甲酸与甲胺偶合,得到相应的酰胺。

        步骤2和3:按照与前面实施例相同的两步方法,6-溴-N-甲基吡啶酰胺转化为相应的共轭酮。

        步骤4:按照与前面实施例相同的方法,共轭酮与肼反应,得到标题化合物。

        6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-羧酸乙酯

        步骤1和2:向在无水THF(60ml)中的6-溴吡啶甲酸乙酯(5.37g,0.23mole)加入Et3N(3ml,0.0215mole)、3-丁炔-2-醇(1.5ml,0.0214mole)和PdCl2(PPh3)2(200mg),反应混合物在80℃回流过夜。反应混合物冷却至环境温度,除去溶剂,残余物在水和氯仿之间分配。氯仿层用水、NaHCO3、1M柠檬酸和盐水各洗涤一次,用Na2SO4干燥,并浓缩。残余物溶于丙酮(25ml),冷却至0℃,加入Jones试剂(25ml)。搅拌过夜后,真空除去丙酮,使残余物在水和CHCl3之间分配。氯仿层用水和盐水洗涤,用Na2SO4干燥,并浓缩,得到相应的酮。

        步骤3:按照方案H,中间体酮用肼处理,得到标题化合物。

        2-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶

        步骤1:将2-甲基吡啶(25g,0.268mole)溶于150mL冰乙酸,在其中加入20mL?50%H2O2。反应混合物加热至85℃过夜。当TLC显示起始物质完全消耗时,冷却反应混合物至环境温度,用Pd/C处理,以破坏过量的H2O2。然后滤出Pd/C,旋转蒸萃过量AcOH。然后再用甲苯处理,共沸除去过量甲苯,产生27g?N-氧化物1,产率为95%。

        步骤2:将该N-氧化物1(27g,0.247mole)溶于62mL浓H2SO4,冷却至0℃。然后缓慢加入90mL?H2SO4和115mL?HNO3的混合物,形成的混合物在95℃加热12小时。冷却溶液至环境温度,用NH3水碱化至pH?3,然后用CHCl3萃取三次。合并的CHCl3层用水和盐水各洗涤一次,用Na2SO4干燥,浓缩得到为黄色固体是产物2(37g,96%)。

        步骤3:冷却2-甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物2(10g,0.0649mole),然后在其中滴加CH3COBr(30ml)。添加完成后,在50℃加热反应混合物5小时。反应混合物冷却至环境温度,用10%NaHCO3碱化,用CHCl3萃取。氯仿相用水和盐水洗涤,用Na2SO4干燥,并浓缩。残余物通过层析纯化,得到3。

        步骤4:将3(7g,0.0372mole)溶于CHCl3(45ml),冷却该溶液至0℃。然后通过滴液漏斗加入PCl3(14ml),使反应混合物保持12小时。反应用10%NaHCO3猝灭,用CHCl3萃取。CHCl3层用水和盐水洗涤,用Na2SO4干燥,并浓缩,获得吡啶4(5.9g,91%)。

        步骤5和6:将吡啶4(5.8g,0.0337mole)溶于无水THF(30ml)。加入Et3N(9.5ml,0.0674mole)、3-丁炔-2-醇(3.6ml,0.505mole)和PdCl2(PPh3)2(400mg),反应混合物在75℃回流过夜。反应混合物冷却至环境温度,真空除去THF。残余物在水和氯仿之间分配,将两层分离。氯仿层用水、NaHCO3、1M柠檬酸和盐水各洗涤一次,用Na2SO4干燥,并浓缩。

        上述的残余物溶于丙酮(25ml),冷却至0℃,加入Jones试剂(10ml)。搅拌12小时后,真空除去丙酮,使残余物在水和CHCl3之间分配。氯仿层用水和盐水洗涤,然后用Na2SO4干燥,并浓缩,得到产物5,产率为20%。

        步骤7:将中间体5(0.6g,0.0038mole)溶于乙醇(15ml),加入肼水合物(3.5ml),搅拌该溶液12小时。浓缩反应混合物,使残余物在水和CHCl3之间分配。氯仿层用水和盐水洗涤,用Na2SO4干燥,然后浓缩。残余物通过层析纯化,得到标题化合物。

        方案I:通过缩合肼和β-二酮来合成吡唑的一般方法:

        合成3-(2-吡啶基)-5-甲基吡唑:

        步骤1:室温搅拌下,将NaH(9.6g,400mmol)一次加入到二苯并-18-冠-6(1.24g,3.4mmol)和2-乙?;拎?22.4mL,200mmol)的THF(80mL)溶液中。室温搅拌该混合物30分钟,加入EtOAc(25mL)。然后加热该混合物回流2小时,冷却至室温。再加入EtOAc(300mL),反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(150mL)猝灭。分离有机层,水层用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机溶剂经干燥(Na2SO4),过滤并真空蒸发。粗混合物不经处理使用。

        步骤2:室温搅拌上面步骤的粗混合物在变性的EtOH(500mL)中的溶液,加入肼水合物(15mL)。然后加热该溶液回流1小时,冷却至室温,真空蒸发。将残余物溶于EtOAc(300mL),用饱和NaCl水溶液洗涤(3×50mL)。有机层干燥(Na2SO4),过滤和真空蒸发。粗混合物不经处理即使用。

        合成3-(3-吡啶基)-4-氯-5-甲基吡唑:

        按照与上面实施例相同的方法,首先将3-乙?;拎ぷ嘤Φ亩?,然后用肼在甲醇中处理,得到吡唑。该中间体用N-氯琥珀酰亚胺处理,得到标题化合物。

        合成2-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶:

        按照在前面实施例中前两个步骤制备上面的吡唑,得到标题化合物:LCMS(M+1)=214.1。

        4-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶

        按照与制备3-(3-吡啶基)-4-氯-5-甲基吡唑相同的方法,由4-乙?;拎て鹗?,制备标题化合物。

        合成2-甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶:

        步骤1:在氮气中,环境温度下将在THF中的6-甲基吡啶甲酸乙酯(10g,0.061mol)和丙酮(8.91ml,0.12mol)加到无水THF(10ml)中的NaOMe(4.19g,0.091mol)。反应混合物于65℃回流过夜。然后反应冷却至-10℃,用水(150ml)稀释,真空除去THF。用乙酸调节pH至3.5,混合物用氯仿萃取。氯仿层用水和盐水各洗涤一次,用Na2SO4干燥,并浓缩,获得相应的二酮。

        步骤2:按照方案I,步骤1的二酮用肼处理,得到标题化合物。

        合成嘧啶-4-羧酸乙酯:

        步骤1:10分钟内,搅拌下向在吡啶(50ml)中的4-甲基嘧啶(5g,0.05mol)分批加入二氧化硒。反应混合物在60℃加热2小时,然后冷却至环境温度,再搅拌12小时。浓缩该溶液,获得的棕色固体用水洗涤,真空干燥,得到8gm?4-嘧啶羧酸。

        步骤2:向在无水乙醇(150ml)中的4-嘧啶羧酸(8g,0.06mol)中加入硫酸(3.16ml),混合物回流12小时。浓缩反应混合物,在10%碳酸氢钠和乙酸乙酯之间分配,进行相分离。乙酸乙酯层用水和盐水洗涤用硫酸钠干燥,并浓缩,得到7.7gm标题化合物。

        合成4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-嘧啶:

        步骤1:在氮气氛中,向在无水THF(15ml)中的甲醇钠(0.02mol)加入无水丙酮(0.07mol),搅拌该溶液30分钟。滴加在无水THF(20ml)中的嘧啶-4-羧酸乙酯(3.0g,0.02mol)。搅拌反应混合物30分钟,随后回流加热1小时。冷却反应混合物至室温,用乙酸中和,用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水和盐水各洗涤一次,用硫酸钠干燥,并浓缩,得到相应的二酮。

        步骤2:按照方案I,将步骤1的二酮用肼处理,得到标题化合物。

        5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-羧酸乙酯

        步骤1:按照前面实施例采用的方法,2-氰基-烟酸甲酯与丙酮反应,得到相应的二酮中间体。

        步骤2:向在50mL乙醇中的二酮中间体(1.85gm)加入2.5mL浓HCl。反应混合物在100℃加热12小时。旋转蒸除溶剂,加入10%NaHCO3,直到反应的pH>8?;旌衔镉肅HCl3萃取。氯仿层用水洗涤,用Na2SO4干燥,并浓缩,得到相应的乙酯。

        步骤3:按照方案I,来自步骤2的中间体与肼反应,得到标题化合物。

        嘧啶-2-羧酸甲酯:

        无水甲醇中的2-氰基嘧啶(3g,0.0285mol)用HCl气搅动2小时。塞住反应器并在4℃保持3天。浓缩反应混合物,残余物用10%碳酸氢钠溶液碱化,用二氯甲烷萃取。二氯甲烷层用水和盐水洗涤,用硫酸钠干燥,并浓缩得到标题化合物。

        合成2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-嘧啶:

        步骤1:向在无水THF(20ml)中的甲醇钠(0.86g,0.0159mol)加入无水丙酮(0.9g,0.015mol),搅拌约30分钟。滴加在无水THF(20ml)中的嘧啶-2-羧酸甲酯(1.1g,0.007mol)。搅拌反应混合物30分钟,随后回流加热1小时。冷却反应混合物至室温,用乙酸中和,用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水和盐水各洗涤一次,用硫酸钠干燥,并浓缩,得到相应的二酮。

        步骤2:按照方案I,来自步骤1的二酮用肼水合物处理,得到标题化合物。

        1-氧化-异烟酸甲酯:

        向在乙酸(135ml)中的异烟酸甲酯(44g,0.2913mol)滴加H2O2(44ml),在90℃加热混合物12小时?;旌衔锢淙粗粱肪澄露?,缓慢加入Pd/C(0.5g),搅拌混合物15分钟。然后,反应混合物通过硅藻土过滤,浓缩滤液,得到标题化合物。

        合成4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶1-氧化物:

        步骤1:向在无水乙醚(300ml)中的NaOMe(19.4g,0.3592mol)加入无水丙酮(27.7g,0.4790mol),搅拌反应混合物20分钟?;郝尤朐?00mL乙醚中的1-氧化-异烟酸甲酯(40g,0.2395),加热混合物至回流,并搅拌1小时。反应混合物冷却至环境温度,用乙酸中和,用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水和盐水各洗涤一次,用Na2SO4干燥,并浓缩,得到相应的二酮。

        步骤2:按照方案I,来自步骤1的二酮用肼水合物处理,得到标题化合物。

        合成4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-甲腈:

        向在水/1,4-二_烷混合物(140/175ml)中的4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶1-氧化物(7.0g,0.024mol)加入NaCN(3g,0.0614mol)。搅拌反应混合物14小时,随后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水和盐水各洗涤一次,用Na2SO4干燥,并浓缩。粗残余物通过柱层析纯化得到标题化合物。

        合成2-甲基-5-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶:

        步骤1:向在无水THF(20ml)中的甲醇钠(1.5g,0.027mol)加入无水丙酮(3.2g,0.055mol)搅拌该混合物约30分钟。滴加在无水THF(20ml)中的6-甲基-烟酸甲酯(2.3g,0.027mol)。搅拌反应混合物30分钟,随后回流下加热1小时。反应混合物冷却至室温,用乙酸中和,用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水和盐水各洗涤一次,用硫酸钠干燥,并浓缩,得到相应的二酮。

        步骤2:按照方案I,来自步骤1的二酮用肼水合物处理,得到标题化合物。

        合成4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶:

        步骤1:氮气氛中,向在无水THF(100ml)中的甲醇钠(5.9g,0.1mol)加入无水丙酮(12.7g,0.2mol),搅拌30分钟。滴加在无水THF(100ml)中的异烟酸甲酯(15g,0.1mol)。搅拌反应混合物30分钟,随后回流下加热1小时。反应混合物冷却至室温,用乙酸中和,用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水和盐水各洗涤一次,用硫酸钠干燥,并浓缩,得到相应的二酮。

        步骤2:按照方案I,来自步骤1的二酮用肼水合物处理,得到标题化合物。

        合成2-氯-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶:

        步骤1:将5g(0.0269mol)6-氯烟酸乙酯溶于无水THF,将该溶液加到在无水THF中的2.18g(0.041mols)甲醇钠。在氮气氛中,在其中加入3.96mL(0.054mol)丙酮,该混合物在65℃回流12小时。反应混合物冷却至环境温度,用水猝灭。真空除去THF,用乙酸调节pH至3.5,混合物用氯仿萃取。氯仿相用水和盐水各洗涤一次,用Na2SO4干燥,并浓缩。生成的残余物是1-(6-氯吡啶-3-基)丁-1,3-二酮和1-(6-乙氧基吡啶-3-基)丁-1,3-二酮的混合物。

        步骤2:按照方案I,上面的混合物用肼水合物处理,得到粗制吡唑。

        步骤3:将1.7g上述粗制吡唑溶于20mL无水二_烷中,在其中加入10mLPOCl3,混合物于80℃加热12小时。反应混合物冷却至-20℃,加入50mL水,用NaHCO3溶液调节pH至9?;旌衔镉寐确螺腿?。氯仿相用水洗涤三次,用盐水洗涤一次,用Na2SO4干燥,并浓缩。残余物通过柱层析纯化,使用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱液,得到标题化合物。

        5-呋喃-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑

        按照方案I,使用可商购的二酮,合成上面的化合物:1H?NMR(400MHz,CDCl3):δ6.51(dd,J=1.8?&?3.3Hz,1H),6.67-6.68(m,1H),6.71(s,1H),7.48-7.49(m,1H)。

        方案L:用N-氯琥珀酰亚胺(NCS)或N-溴琥珀酰亚胺(NBS)将吡唑氯化或溴化:

        4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

        按照方案L,5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯用NCS处理,得到标题化合物。

        (4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-甲醇

        将3.0g4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(15.9mmol,1.0eq)溶于17mL无水THF,该溶液在冰水浴中冷却。在氮气中,分批加入1.2gLiAlH4(31.8mmol,2.0eq),当心反应不要变得太剧烈?;疑俳亓?小时?;旌衔镌诒≈欣淙?,并用1M?NaOH小心猝灭。真空除去溶剂,固体用热MeOH洗涤后丢弃。真空浓缩甲醇溶液,并通过制备HPLC纯化。

        5-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-甲腈

        按照方案L,5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-甲腈用N-氯琥珀酰亚胺处理,得到目标化合物。

        合成2-(4-氯-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶:

        按照方案L,2-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶用N-氯琥珀酰亚胺处理。粗产物通过从己烷和乙酸乙酯(9∶1)中重结晶进行纯化:1H?NMR(400MHz,CDCl3):δ7.35-7.38(m,1H),7.85-7.90(m,1H),8.20(d,J=8.1Hz,1H),8.63(d,J=4.0Hz,1H)。

        6-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-羧酸甲基酰胺

        按照方案L,6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-羧酸甲基酰胺用N-氯琥珀酰亚胺处理,得到标题化合物。

        4-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-甲腈

        按照方案L,4(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-甲腈用NCS处理,得到标题化合物。

        2-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-三氟甲基-吡啶

        按照方案L,2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-三氟甲基-吡啶用NCS处理,得到标题化合物。

        3-溴吲唑

        按照方案L,吲唑转化为3-溴吲唑。

        合成3-(2-吡啶基)-4-氯-5-甲基吡唑:

        按照方案L,3-(2-吡啶基)-5-甲基吡唑用N-氯琥珀酰亚胺处理,得到为淡黄色固体的标题化合物。

        合成2-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-吡啶:

        按照方案L,2-甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶用N-氯琥珀酰亚胺处理,得到标题化合物。

        合成2-(4-溴-5甲基-1H-吡唑-3-基)6-甲基-吡啶:

        按照方案L,2-甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶用N-溴琥珀酰亚胺处理,得到标题化合物。

        合成3-甲基-4-碘-5-(三氟甲基)吡唑

        3-甲基-5(三氟甲基)吡唑(1.5g,10mmol)、[二(三氟乙酰氧基)碘]苯(4.8g,11mmol)和碘(2.8g,11mmol)混合在120mL?DCM中,室温搅拌2小时。在该混合物中加入0.5L?EtOAc,用1M?Na2S2O5和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,并浓缩,形成棕色固体。该固体用己烷洗涤,提供标题化合物:HPLC保留时间=3.52分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);MS(ES)M+H预期值=276.9,发现值=277.1。

        合成3-甲基-4-氟-5(三氟甲基)吡唑

        3-甲基-5-(三氟甲基)吡唑(0.30g,2mmol)、selectfluor试剂(3.54g,10mmol)在DMF中混合,并于60℃搅拌过夜。加入EtOAc,过滤混合物,滤液用饱和NaHCO3、盐水洗涤,用Na2SO4干燥,并浓缩,提供产物。

        6-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-羧酸乙酯

        按照方案L,6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-羧酸乙酯用N-氯琥珀酰亚胺处理,得到标题化合物。

        合成4-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-嘧啶:

        按照方案L,4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-嘧啶用N-氯琥珀酰亚胺在乙腈中处理,得到标题化合物。

        合成4-氯-3-碘-5-甲基-1H-吡唑:

        将7.0gm(60mmol)4-氯-3-甲基吡唑、34gm(78mmol)二-(三氟乙酰氧基)碘苯和20gm(78mmol)碘加到带大搅拌棒的烧瓶中的350mL二氯甲烷中。14小时后,将混合物在3M偏亚硫酸氢钠和己烷之间分配,进行相分离。己烷相用3M偏亚硫酸氢钠和盐水各洗涤-次,用硫酸钠干燥,过滤,并浓缩。残余物从己烷结晶,得到标题化合物。

        合成4-(4-溴-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶:

        按照方案X,4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶用NBS在乙腈中处理,得到标题化合物。

        合成4-(4-氯-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶:

        按照方案X,4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶用NCS在乙腈中处理,得到标题化合物。

        合成2-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-嘧啶:

        按照方案L,2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-嘧啶用N-氯琥珀酰亚胺在60℃处理1小时。反应混合物冷却至室温,浓缩,残余物在乙酸乙酯和水之间分配。进行相分离,水相用乙酸乙酯反萃取两次。合并的乙酸乙酯相用1M?NaOH、盐水洗涤,用Na2SO4干燥,并浓缩。残余物在乙醚中制成淤浆,过滤分离固体,得到标题化合物。

        合成2-甲基-5-(4-氯-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶:

        按照方案L,2-甲基-5-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶用N-氯琥珀酰亚胺在乙腈中处理,得到标题化合物。

        4-氯-3,5-二吡啶-2-基-吡唑-1-基

        按照方案L,使用商购二吡啶基吡唑,合成上面的化合物。

        2-甲基-4-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶

        按照方案L,2-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶用N-氯琥珀酰亚胺处理,得到标题化合物。

        5-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-羧酸乙酯

        按照方案L,5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-羧酸乙酯用NCS处理,得到标题化合物。

        合成3-溴-4-氯-5-甲基-1H-吡唑:

        在一密闭容器中,5.0mL(61mmol)3-甲基吡唑和8.95gm(67.1mmol)N-氯琥珀酰亚胺在50mL冰乙酸中于60℃加热2小时。之后,加入5.5gm(74mmol)乙酸钠、40mL水和3.2mL(61mmol)溴,密封该容器,将暗色混合物在100℃加热3小时。将淡橙色溶液冷却至环境温度,缓慢加入100mL水。过滤分离固体,用水洗涤,干燥后得到标题化合物。

        方案M:硝基吡唑还原的常规方法

        合成3-甲基-4-硝基-5(三氟甲基)吡唑:

        剧烈搅拌下将3-甲基-5(三氟甲基)吡唑(3.0g,20mmol)溶于2mL浓H2SO4。在其中缓慢加入6mL硝酸。在60℃搅拌反应混合物过夜。反应混合物冷却至室温,将其倒入在冰浴中的50mL饱和NaHCO3,形成的混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,并浓缩,提供标题化合物(3.9g,产率:100%)。HPLC保留时间=4.55分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。MS(ES)M+H预期值=196.0,发现值=196.1。

        合成3-甲基-4-氨基-5(三氟甲基)吡唑:

        按照方案M,3-甲基-4-硝基-5(三氟甲基)吡唑用锌在乙酸中处理,提供标题化合物:MS(ES)M+H预期值=166.0,发现值=165.0。

        方案P:芳基哌嗪与吡唑基-乙酸衍生物的偶合-通过HATU参与的偶合制备的化合物:

        2-(4-溴-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案P,使用HATU,偶合1-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯基)-哌嗪与(4-溴-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸,得到标题化合物:HPLC保留时间=4.96分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮

        按照方案P,使用HATU,偶合1-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪与4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸,得到标题化合物:HPLC保留时间=7.38分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20%B的2.0分钟无梯度时间,随后是20-95%B的5.0分钟梯度,在95%B时采用2.5分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);(M/Z)+=469(M+H)。

        2-(4-溴-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[(S)-4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案P,使用HATU,偶合(S)-1-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯基)-3-甲基-哌嗪与(4-溴-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸,得到标题化合物:HPLC保留时间=6.86分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20%B的2.0分钟无梯度时间,随后为20-95%B的5.0分钟梯度,在95%B时采用2.5分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);(M/Z)-=463(M-Br)。

        2-(4-溴-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[(S)-4-(4-溴-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案P,使用HATU,偶合(S)-1-(4-溴-5-甲氧基-苯基)-3-甲基-哌嗪与(4-溴-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸,得到标题化合物:HPLC保留时间=7.32分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20%B的2.0分钟无梯度时间,随后为20-95%B的5.0分钟梯度,在95%B时采用2.5分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);(M/Z)-=473(M-Br)。

        1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-顺-2,3-二甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮

        按照HATU参与的偶合方案P,将1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2,3-顺-二甲基-哌嗪与(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸偶合,得到标题化合物:HPLC保留时间=7.5分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20%B的2.0分钟无梯度时间,随后为20-95%B的5.0分钟梯度,在95%B时采用2.5分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);

        2-氯-5-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?;鵠-哌嗪-1-基}-苯甲酸乙酯

        按照方案P,使用HATU,偶合2-氯-5-哌嗪-1-基-苯甲酸乙酯与(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸,得到标题化合物:HPLC保留时间=7.38分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20%B的2.0分钟无梯度时间,随后为20-95%B的5.0分钟梯度,在95%B时采用2.5分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        1-[4-(2-溴-4-氯-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮

        按照方案P,使用HATU,偶合1-(2-溴-4-氯-5-甲氧基-苯基)-哌嗪与(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸,得到标题化合物:HPLC保留时间=7.82分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20%B的2.0分钟无梯度时间,随后为20-95%B的5.0分钟梯度,在95%B时采用2.5分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        5-氯-2-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?;鵠-哌嗪-1-基}-4-甲氧基-苯甲酸甲酯

        按照方案P,使用HATU,偶合5-氯-4-甲氧基-2-哌嗪-1-基-苯甲酸甲酯与(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸,得到标题化合物:HPLC保留时间=7.44分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20%B的2.0分钟无梯度时间,随后为20-95%B的5.0分钟梯度,在95%B时采用2.5分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈):(M/Z)-=506.9(M-H)。

        合成外消旋1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-三氟甲基哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基吡唑-1-基)乙酮

        按照方案P获得标题化合物:LCMS(ES):M+H?519.0;HPLC保留时间=5.57分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-顺-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基吡唑-1-基)乙酮

        按照方案P获得标题化合物:LCMS(ES):M+H?479.1;HPLC保留时间=5.49分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        合成外消旋1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-反-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基吡唑-1-基)乙酮

        按照方案P获得标题化合物:LCMS(ES):M+H?479.1;HPLC保留时间=5.47分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        合成2-(3-氰基-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基]-乙酮:

        步骤1:室温,1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-[1,4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(68mg,0.2mmol,1equiv)样品用2mL?4N?HCl在二_烷中处理2小时后蒸发。

        步骤2:室温下,向该残余物在1mL?DMF中的溶液中加入(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸(48mg,1equiv)、HATU(84mg,1.1equiv)、TEA(84μL,3equiv)过夜?;旌衔镉肊tOAc稀释,用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥,过滤,蒸发,并进行反相HPLC(乙腈-H2O,含有0.1%TFA,作为洗脱液),产生标题化合物:来自该主要异构体的NMR信号是1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(d,1H),6.76(d,1H),6.60(dd,1H),5.00(s,2H),3.84(s,3H),4.00-3.50(m,8H),2.33(m,2H),2.08(s,3H)。LCMS:(M+H)+观察值:466。

        4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸甲基酰胺

        按照方案P,使用HATU,偶合4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸与盐酸甲胺,得到标题化合物:HPLC保留时间=4.78分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20%B的2.0分钟无梯度时间,随后为20-95%B的5.0分钟梯度,在95%B时采用2.5分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);(M/Z)+=440.1(M+H)。

        4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸二甲基酰胺

        按照方案P,使用HATU,偶合4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸与二甲胺,得到标题化合物:HPLC保留时间=4.899分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20%B的2.0分钟无梯度时间,随后为20-95%B的5.0分钟梯度,在95%B时采用2.5分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);(M/Z)+=454.1(M+H)。

        4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙基酰胺

        按照方案P,使用HATU,偶合4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸与乙胺,得到标题化合物:HPLC保留时间=5.02分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20%B的2.0分钟无梯度时间,随后为20-95%B的5.0分钟梯度,在95%B时采用2.5分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);(M/Z)+=454.1(M+H)。

        合成2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基吡唑-1-基)-1-[4-(2,4-二甲基-苯基)哌嗪-1-基]乙酮

        按照方案P获得标题化合物:LCMS(ES):M+H?415.1;HPLC保留时间=5.374分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-反-2,5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-吡啶-2-基-吡唑-1-基)-乙酮

        按照方案P,制备标题化合物:1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87-8.92(m,3H),6.02-6.95(s,2H),5.11(s,2H),4.18(q,1H),3.68(q,1H),3.41(q,1H),2.45(s,3H),1.52(t,3H),1.42(d,3H),1.21(d,3H);LCMS(ES)M+H=488.4,RT4.364min(乙腈/H2O?20-95%法)。

        1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-[4-氯-5-甲基-3-(1-氧化吡啶-4-基)吡唑-1-基]乙酮

        按照方案P获得标题化合物:LCMS(ES):M+H?476.0;HPLC保留时间=4.00分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        合成1-[(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基]-2-[4-氯-5-甲基-3-(1-氧化吡啶-4-基)吡唑-1-基]乙酮

        按照方案P获得标题化合物:LCMS(ES):M+H?490.1;HPLC保留时间=4.36分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-[4-氯-5-甲基-3-(1-氧化-吡啶-3-基)-吡唑-1-基]-乙酮:

        按照方案P,[4-氯-5-甲基-3-(1-氧化-吡啶-3-基)-吡唑-1-基]-乙酸钠与1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(S)-甲基-哌嗪偶合,得到标题化合物:MS(M+H+):490.1;HPLC保留时间=4.06分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[4-氯-5-甲基-3-(1-氧代-吡啶-3-基)-吡唑-1-基]-乙酮:

        按照方案P,[4-氯-5-甲基-3-(1-氧化-吡啶-3-基)-吡唑-1-基]-乙酸钠和1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪偶合,得到标题化合物:MS(M+H+):476.1;HPLC保留时间=3.80分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        1-[4-(4-氯-3-甲氧基苄基)哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基吡唑-1-基)乙酮

        按照方案P获得标题化合物:LCMS(ES)M+H:M+H=465.0;HPLC保留时间=3.733分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸异丙基酰胺

        按照方案P,使用HATU,使4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸与异丙基胺偶合,得到标题化合物:HPLC保留时间=5.23分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20%B的2.0分钟无梯度时间,随后为20-95%B的5.0分钟梯度,在95%B时采用2.5分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);(M/Z)+=468.1(M+H)。

        1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-吡咯烷-1-基甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮

        将约0.28mmol?4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-吡咯烷-1-基甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于1mL1/1的二氯甲烷和三氟乙酸中。30分钟后,浓缩该溶液为残余物。将粗残余物溶于500μL?DMF,顺序加入82mg?4-氯-3-三氟甲基-5-甲基吡唑-1-乙酸(0.34mmol)、293μL?DIEA(1.7mmol)和128mg?HATU(0.34mmol)。室温搅拌小瓶几小时,然后置于60℃油浴过夜。粗制混合物通过制备HPLC纯化。LC/MS(ES)(M+H)534.5;HPLC保留时间=6.47分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20%B的2.0分钟无梯度时间,随后为20-95%B的5.0分钟梯度,在95%B时采用2.5分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮

        将约0.28mmol?4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于1mL?1/1二氯甲烷和三氟乙酸中。30分钟后,浓缩该溶液为残余物。将残余物溶于500μL?DMF,顺序加入82mg?4-氯-3-三氟甲基-5-甲基吡唑-1-乙酸(0.34mmol)、293μL?DIEA(1.7mmol)和128mg?HATU(0.34mmol)。室温下搅拌小瓶几小时,然后置于60℃油浴过夜。粗混合物通过制备HPLC纯化。LC/MS(ES)(M+H)550.5;HPLC保留时间=6.33分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20%B的2.0分钟无梯度时间,随后为20-95%B的5.0分钟梯度,在95%B时采用2.5分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮

        将约0.28mmol的4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于1mL?1/1二氯甲烷和三氟乙酸。30分钟后,浓缩该溶液为残余物。将残余物溶于500μL?DMF,顺序加入82mg?4-氯-3-三氟甲基-5-甲基吡唑-1-乙酸(0.34mmol)、293μL?DIEA(1.7mmol)和128mg?HATU(0.34mmol)。室温下搅拌小瓶几小时,然后置于60℃油浴过夜。粗混合物通过制备HPLC纯化。

        LC/MS(ES)(M+H)=563.5;HPLC保留时间=7.25分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20%B的2.0分钟无梯度时间,随后为20-95%B的5.0分钟梯度,在95%B时采用2.5分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[4-氯-5-甲基-3-(吗啉-4-羰基)-吡唑-1-基]-乙酮

        按照方案P,使用HATU,使4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸与吗啉偶合,得到标题化合物:HPLC保留时间=4.90分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20%B的2.0分钟无梯度时间,随后为20-95%B的5.0分钟梯度,在95%B时采用2.5分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);(M/Z)+=496.1(M+H)。

        方案S:制备氯乙?;蓟哙?br>
        4-氯甲基羰基-1-(4-氯-3-(2-氟)乙氧基-苯基)-哌嗪

        按照方案S,二盐酸1-(4-氯-3-(2-氟)乙氧基-苯基)-哌嗪

        (1.53mmol,1.0eq)、1.0g?K2CO3(7.5mmol,5.0eq)与4mL?NMP在一小瓶中混合。将小瓶在冰水浴中冷却,然后加入197μL氯乙酰氯(1.8mmol,1.2eq),室温搅拌混合物过夜。该物质通过柱层析纯化,得到100mg纯产物。

        4-氯甲基羰基-1-(4-氯-3-(2,2,2-三氟)乙氧基-苯基)-哌嗪

        按照方案S,使二盐酸1-(4-氯-3-(2,2,2-三氟)乙氧基-苯基)-哌嗪与氯乙?;确从?,得到标题化合物。

        4-氯甲基羰基-1-(4-氯-3-丙氧基-苯基)-哌嗪

        按照方案S,使二盐酸1-(4-氯-3-丙氧基-苯基)-哌嗪与氯乙?;确从?,得到标题化合物。

        方案T:氯乙?;蓟哙河脒吝蛴蒏2CO3参与的偶合反应

        1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-吡啶-4-基-吡唑-1-基)-乙酮

        按照方案T,使用1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪,制备标题化合物:HPLC保留时间=5.57分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20%B的2.0分钟无梯度时间,随后为20-95%B的5.0分钟梯度,在95%B时采用2.5分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);(M/Z)+=460.1(M+H)。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(5-羟基-3-甲基-吡唑-1-基)-乙酮和1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-羟基-5-甲基-吡唑-1-基)-乙酮

        按照方案T制备标题化合物,其中,使用(3-甲基-5-(羟基)吡唑:1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-羟基-5-甲基-吡唑-1-基)-乙酮:HPLC保留时间=2.89分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);MS(ES)M+H预期值=365.1,发现值=365.4。1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(5-羟基-3-甲基-吡唑-1-基)-乙酮:HPLC保留时间=3.33分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);MS(ES)M+H预期值=365.1,发现值=365.4;1HNMR(DMSO,400MHz)7.20(d,1H),70(s1H),6.52(d,1H),5.50(s,1H),4.84(s,2H),3.83(s,3H),3.5-3.6(Par.Obsc.s,4H),3.1-3.3(d,4H),2.15(s,3H)ppm。

        1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-[4-氯-5-甲基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-吡唑-1-基]-乙酮

        按照方案T,组合2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基]-乙酮和2-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-吡啶,得到标题化合物:HPLC保留时间=6.76分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20%B的2.0分钟无梯度时间,随后为20-95%B的5.0分钟梯度,在95%B时采用2.5分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);(M/Z)+=488.1(M+H)。

        4-(1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-腈

        按照方案T,制备标题化合物:HPLC保留时间=6.90分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20%B的2.0分钟无梯度时间,随后20-95%B的5.0分钟梯度,在95%B时采用2.5分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);(M/Z)+=465.3(M+H)。

        4-(4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-甲腈

        按照方案T,组合2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和2-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-吡啶,得到标题化合物:HPLC保留时间=7.14分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20%B的2.0分钟无梯度时间,随后为20-95%B的5.0分钟梯度,在95%B时采用2.5分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);(M/Z)+=486.2(M+H)。

        4-(4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-甲腈

        按照方案T,组合2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮和2-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-吡啶,得到标题化合物:HPLC保留时间=7.42分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20%B的2.0分钟无梯度时间,随后为20-95%B的5.0分钟梯度,在95%B时采用2.5分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);(M/Z)+=499.2(M+H)。

        1-{4-[4-氯-3-(2-氟-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-2-(4-氯-5-甲基-3-吡啶-2-基-吡唑-1-基)-乙酮

        按照方案T,制备标题化合物:LC/MS(ES)(M+H)492.4;HPLC保留时间=5.91分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20%B的2.0分钟无梯度时间,随后为20-95%B的5.0分钟梯度,在95%B时采用2.5分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        2-(4-氯-5-甲基-3-吡啶-2-基-吡唑-1-基)-1-{4-[4-氯-3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙酮

        按照方案T,制备标题化合物:LC/MS(ES)(M+H)528.4;HPLC保留时间=6.47分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20%B的2.0分钟无梯度时间,随后为20-95%B的5.0分钟梯度,在95%B时采用2.5分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        2-(4-氯-5-甲基-3-吡啶-2-基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-丙氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案T,制备标题化合物:LC/MS(ES)(M+H)488.4;HPLC保留时间=6.52分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20%B的2.0分钟无梯度时间,随后为20-95%B的5.0分钟梯度,在95%B时采用2.5分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮

        按照方案T,使2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮与3-甲基-5-三氟甲基吡唑偶合,得到标题化合物:HPLC保留时间=7.18分钟(AgilentZorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20%B的2.0分钟无梯度时间,随后为20-95%B的5.0分钟梯度,在95%B时采用2.5分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);(M/Z)+=417.2(M+H)。

        1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮

        按照方案T,使2-氯-1-[4-(4-氯-6-氟-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮与3-甲基-5-三氟甲基吡唑反应,得到标题化合物:HPLC保留时间=7.35分钟(AgilentZorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20%B的2.0分钟无梯度时间,随后为20-95%B的5.0分钟梯度,在95%B时采用2.5分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);(M/Z)+=435.2(M+H)。

        2-(4-氯-3-羟基甲基-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案T,使(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-甲醇与2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮偶合,得到标题化合物:HPLC保留时间=6.45分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20%B的2.0分钟无梯度时间,随后为20-95%B的5.0分钟梯度,在95%B时采用2.5分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);(M/Z)+=413.2(M+H)。

        1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-吡啶-4-基吡唑-1-基)乙酮

        按照方案T获得标题化合物:LCMS(ES):M+H?474.1;HPLC保留时间=3.645分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        6-(4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-羧酸甲基酰胺

        按照方案T制备标题化合物:LCMS(ES)M+H=518.4;HPLC?RT=4.308min(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-吡啶-2-基-吡唑-1-基)乙酮

        按照方案T获得标题化合物:LCMS(ES):M+H?460.1;HPLC保留时间=3.77分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        6-(4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-羧酸二甲基酰胺

        按照方案T制备标题化合物:1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98-7.41(m,3H),6.47(m,3H),5.05(s,1H),3.89(q,2H),3.89(s,3H),3.21-3.13(dt,2H),2.34(s,3H),2.18(s,3H),1.63(s,1H);LCMS(ES)M+H=531.5;HPLC?RT=4.113分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        合成2-(3-甲基磺?;?4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案T,使2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮和3-甲基磺?;?4-氯-5-甲基-吡唑-1-基偶合,得到标题化合物:1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(d,1H),7.18(br,1H),6.80(br,1H),6.05(bt,3H),5.50(br,1H),4.95(br,1H),4.42(br,1H),3.90(s,3H),3.42(br,3H),3.18(s,3H),2.30(s,3H),1.70(d,1.5H),1.58(d,1.5H);LCMS:(M+H)+观察值475。

        1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-吡啶-2-基吡唑-1-基)乙酮

        按照方案T制备标题化合物:LCMS(ES)M+H=474.1;HPLC保留时间=4.95分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        合成1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-吡啶-2-基吡唑-1-基)乙酮

        按照方案T获得标题化合物:LCMS(ES):M+H?478.1;HPLC保留时间=3.92分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-[4-氯-5-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)吡唑-1-基]乙酮

        按照方案T获得标题化合物:LCMS(ES):M+H?488.1;HPLC保留时间=4.32分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-吡啶-2-基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮和1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-3-吡啶-2-基-5-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        采用相同的方案T合成上面两种异构体。这些异构体通过制备TLC(50%?EtOAc∶n-己烷)纯化。

        1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)-2-(4-氯-5-吡啶-2-基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮(主要异构体):LC?MS?514(M+,20-95法,RT=4.99分钟);1HNMR(400MHz,CDCl3):δ3.06(t,J=4.7Hz,2H),3.19(t,J=4.7Hz,2H),3.63(apparent?q,J=7.5Hz,4H),3.87(s,3H),5.63(s,2H),6.39(dd,J=2.6?&8.8Hz,1H),6.46(d,J=2.6Hz,1H),7.20(d,J=8.8Hz,1H),7.29-7.32(m,1H),7.81(dt,J=1.8?&?8.1Hz,1H),7.92(d,J=7.7Hz,1H),8.60(d,J=5.1Hz,1H)。

        1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)-2-(4-氯-3-吡啶-2-基-5-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮(次要异构体):LC?MS?514(M+,20-95法,RT=4.68分钟);1HNMR(400MHz,CDCl3):δ3.06(t,J=4.3Hz,2H),3.21(t,J=4.3Hz,2H),3.60(apparent?q,J=6.5Hz,2H),3.76(apparent?q,J=6.5Hz,2H)3.85(s,3H),5.24(s,2H),6.39(dd,J=2.6?&?8.8Hz,1H),6.46(d,J=2.6Hz,1H),7.20(d,J=8.8Hz,1H),7.29-7.32(m,1H),7.76(dt,J=1.8?&?8.1Hz,1H),7.98(d,J=7.7Hz,1H),8.74(d,J=5.1Hz,1H)。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-嘧啶-4-基吡唑-1-基)乙酮

        按照方案T获得标题化合物:LCMS(ES):M+H?475.1;HPLC保留时间=4.59分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        合成1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2(S)-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氯-5-吡啶-2-基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)乙酮和1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2(S)-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氯-3-吡啶-2-基-5-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2(S)-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氯-5-吡啶-2-基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)乙酮:采用相同的方案T合成上面的化合物:LCMS?528(M+H);HPLC?RT=5.29分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2(S)-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氯-3-吡啶-2-基-5-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:采用相同的方案T合成上面的化合物:LCMS?528(M+H);HPLC?RT=4.95分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        合成1-(4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-2(S)-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氯-5-吡啶-2-基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮和1-(4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-2(S)-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氯-3-吡啶-2-基-5-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        1-(4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-2(S)-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氯-5-吡啶-2-基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:采用方案T合成上面的化合物:LC?MS546(M+H);HPLC?RT=5.52分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        1-(4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-2(S)-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氯-3-吡啶-2-基-5-三氟甲基-吡唑-1-基)乙酮:采用相同的方案XX合成上面的化合物:LC?MS546(M+H);HPLC?RT=5.19分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-嘧啶-2-基吡唑-1-基)乙酮

        按照方案T获得标题化合物:1H?NMR:δ(400MHz,CDCl3)8.95(d,2H),7.60(ddd,1H),7.39(m,1H),6.52(br,2H),5.28-4.77(br,2H),4.47-4.18(br,2H),3.89(s,3H),3.78-2.73(br,5H),2.36(s,3H),1.53-0.78(br,3H);LCMS(ES):M+H?475.1;HPLC保留时间=4.41分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氟-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮

        按照方案T制备标题化合物,其中,使用1-(3-甲氧基苯基-4-氯)哌嗪-4-氯甲基-酮和(3-甲基-4-氟-5-(三氟甲基)吡唑作为偶合组分:HPLC保留时间=4.69分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);MS(ES)M+H预期值=435.1,发现值=435.3。

        6-(4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-甲腈

        按照方案T制备标题化合物:LCMS(ES)M+H=485.4;HPLC?RT=6.859min(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-嘧啶-4-基吡唑-1-基)乙酮

        按照方案T获得标题化合物:LCMS(ES):M+H?461.1;HPLC保留时间=4.37分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        合成1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲腈

        按照方案T制备标题化合物,其中,使用1-(3-甲氧基苯基-4-氯)哌嗪-4-氯甲基-酮和(3-甲基-4-氰基-5-(三氟甲基)吡唑作为偶合组分:HPLC保留时间=4.59分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);MS(ES)M+H预期值=442.1,发现值=442.4。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-碘-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮

        按照方案T制备标题化合物:HPLC保留时间=4.89分钟,(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);MS(ES)M+H预期值=543.2,发现值=543.3。

        合成N-(1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-乙酰胺

        按照方案T制备标题化合物,其中,使用1-(3-甲氧基苯基-4-氯)哌嗪-4-氯甲基-酮和3-甲基-4-乙?;被?5-(三氟甲基)吡唑作为偶合组分:HPLC保留时间=3.66分钟,(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);MS(ES)M+H预期值=474.1,发现值=474.4。

        合成2-(2-苯基咪唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案T,使2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和2-苯基咪唑偶合,得到标题化合物:LCMS保留时间:2.86分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);LCMS:(M+H)+观察值411。

        合成2-苯并咪唑-1-基-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案T,使2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮与苯并咪唑反应,得到标题化合物:LCMS保留时间:2.57分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);LCMS:(M+H)+观察值385。

        5-(4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-羧酸甲基酰胺

        按照方案T制备标题化合物:1H?NMR(400MHz,CDCl3):δ9.21-8.12(m,3H),6.47(m,3H),4.64(s,2H),3.81(q,2H),3.89(s,1H),3.89(d,2H),3.79-3.32(dt,2H),2.35(s,3H),2.18(s,3H);LCMS(ES)M+H=531.5;HPLC?RT=4.360分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        2-[4-氯-3-(6-甲磺?;?吡啶-2-基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案T制备标题化合物:1H?NMR(400MHz,CDCl3)δδ8.12-7.82(m,3H),6.47(m,3H),5.51(s,2H),3.89(s,1H),3.89(s,3H),3.81(d,2H),3.79(d,2H),3.36(s,3H),3.18-3.13(dt,2H),2.35(s,3H),2.34(s,3H),1.60(s,1H);LCMS(ES)M+H=532.5;HPLC?RT=4.582分钟(Agi?lent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        合成1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-嘧啶-2-基吡唑-1-基)乙酮

        按照方案T获得标题化合物:LCMS(ES):M+H?479.1;HPLC保留时间=4.65分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        2-[4-氯-3-(6-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案T,2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基]-乙酮和2-氯-5-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶偶合,得到标题化合物:HPLC保留时间=7.83分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20%B的2.0分钟无梯度时间,随后为20-95%B的5.0分钟梯度,在95%B时采用2.5分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);(M/Z)-=506(M-H)。

        4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

        按照方案T,组合2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯,得到标题化合物:HPLC保留时间=7.14分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20%B的2.0分钟无梯度时间,随后为20-95%B的5.0分钟梯度,在95%B时采用2.5分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);(M/Z)+=455.1(M+H)。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-[4-氯-5-甲基-3-(6-甲基吡啶-2-基)吡唑-1-基]乙酮

        按照方案T获得标题化合物:LCMS(ES):M+H?474.1;HPLC保留时间=4.39分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基]-2-[4-氯-5-甲基-3-(6-甲基吡啶-2-基)吡唑-1-基]乙酮

        按照方案T获得标题化合物:LCMS(ES):M+H?488.1;HPLC保留时间=4.42分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        合成2-[4-溴-5-甲基-3-(6-甲基吡啶-2-基)吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙酮

        按照方案T获得标题化合物:LCMS(ES):M+H?518.1;HPLC保留时间=4.43分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        合成2-[4-溴-5-甲基-3-(6-甲基吡啶-2-基)吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基]乙酮

        按照方案T获得标题化合物:LCMS(ES):M+H?532.1;HPLC保留时间=4.25分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-[4-氯-5-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)吡唑-1-基]乙酮

        按照方案T获得标题化合物:LCMS(ES):M+H?474.1;HPLC保留时间=3.76分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-[4-氯-5-甲基-3-(6-三氟甲基吡啶-2-基)吡唑-1-基]乙酮

        按照方案T,组合2-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-三氟甲基-吡啶和2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮,得到标题化合物:LCMS(ES):M+H528.1;HPLC保留时间=5.36分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-吡啶-2-基-吡唑-1-基)-乙酮

        按照方案T,组合2-氯-1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮和2-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶,得到标题化合物:HPLC保留时间=6.50分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20%B的2.0分钟无梯度时间,随后为20-95%B的5.0分钟梯度,在95%B时采用2.5分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);(M/Z)+=492.1(M+H)。

        合成2-(4-氯-3-碘-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮:

        按照方案T,2-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶和2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮用碳酸钾在N,N-二甲基甲酰胺中处理,产生标题化合物:LCMS(ES)M+H=509.0;HPLC保留时间=4.85分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        合成1-[4-(4-氯-5-乙氧基-2-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-吡啶-2-基吡唑-1-基)乙酮:

        按照方案T,2-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶和2-氯-1-[4-(4-氯-3-乙氧基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮用碳酸钾在N,N-二甲基甲酰胺中处理,产生标题化合物:1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87-7.12(m,3H),6.47(d,3H),5.11(s,2H),3.8(q,2H),3.21-3.83(dt,2H),2.35(s,3H)。LCMS(ES)M+H=492.1,HPLC保留时间=5.469分钟(乙腈/H2O?20-95%法)。

        合成1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)-2-(3-三氟甲基)-5-(2-呋喃基)-吡唑-1-基)乙酮:

        按照方案T合成上面的化合物:LCMS?M+H=469;HPLC?RT=4.81分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ3.14-3.21(m,4H),3.65-3.78(m,4H),3.88(s,3H),5.30(s,2H),6.42(dd,J=2.4?&?6.7Hz,1H),6.48-6.50(m,2H),6.70(d,J=3.3Hz,1H),6.75(s,1H),7.21(s,1H),7.46(d,J=1.8Hz,1H)。

        合成2-(4-氯-3,5-二吡啶-2-基-吡唑-1-基)-1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)乙酮:

        按照方案T合成上面的化合物:LCMS?M+H=523;HPLC?RT=4.29分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);1H?NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.10(br,2H),3.25(br,2H),3.51(br,2H),3.68(br,2H),3.87(s,3H),5.65(s,2H),6.52(dd,J=2.6?&?8.8Hz,1H),6.71(d,J=2.6Hz,1H).7.23(d,J=8.8Hz,1H)6.48-6.50(m,2H),6.70(d,J=3.3Hz,1H),6.75(s,1H),7.21(s,1H),7.46(d,J=1.8Hz,1H),7.43-7.50(m,2H),7.90-7.94(m,2H),8.01(dt,J=1.8?&?7.7Hz,1H),8.70-8.73(m,2H)。

        合成2-(4-氯-3,5-二吡啶-2-基-吡唑-1-基)-1-(4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基)乙酮:

        按照方案T合成上面的化合物:LCMS?M+H=555;HPLC?RT=4.77分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);1H?NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.11(d,J=6.3Hz,1.5H),1.41(d,J=6.5Hz,1.5H)3.25(br,2H),2.67-3.01(m,3H),3.43-3.50(m,1H),3.88(s,3H),4.10-4.13(m,1H),4.28(br,1H),4.45(br,1H),5.60(s,1H),5.68(s,1H),6.74(d,J=8Hz,1H),7.38-7.56(m,3H),7.90-7.97(m,2H),8.02(t,J=7.7Hz,1H),8.71-8.75(m,2H)。

        合成1-[4-(4-氯-3-乙氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-吡啶-2-基吡唑-1-基)乙酮:

        按照方案T,组合2-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶和2-氯-1-[4-(4-氯-3-乙氧基苯基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基]-乙酮,产生标题化合物:1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87-7.12(m,3H),6.47(d,3H),5.11(s,2H),3.8(q,2H),3.21-3.83(dt,2H),2.35(s,3H),1.52(d,3H);LCMS(ES)M+H=488.1;HPLC?RT=5.993分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        合成6-(4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-甲腈:

        按照方案T,2-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-氰基吡啶和2-氯-1-[4-(4-氯-3-乙氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮用碳酸钾在N,N-二甲基甲酰胺中处理,产生标题化合物:1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87-8.92(m,3H),6.57-6.45(m,3H),5.11(s,2H),4.18(q,2H),3.21-3.68(dt,4H),2.45(s,3H),1.52(t,3H);LCMS(ES)M+H=499.2;HPLC?RT=4.807分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        合成6-(4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-乙氧基苯基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-甲腈:

        按照方案T,2-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-氰基吡啶和2-氯-1-[4-(4-氯-3-乙氧基苯基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基]-乙酮用碳酸钾在N,N-二甲基甲酰胺中处理,产生标题化合物。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87-8.92(m,3H),6.57-6.45(m,3H),5.11(s,2H),4.18(q,2H),3.21-3.68(dt,4H),2.45(s,3H),1.52(d,3H),1.40(q,1H);LCMS(ES)M+H=513.4;HPLC?RT=5.192分钟。(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        合成2-[4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-异烟酸乙酯

        按照方案T制备标题化合物:HPLC保留时间=5.9分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);MS(ES)M+H预期值=532.14,发现值=532.2。

        合成2-[4-氯-3-(6-甲磺?;?吡啶-2-基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案T制备标题化合物:HPLC保留时间=5.55分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);MS(ES)M+H预期值=538.1,发现值=538.1。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-嘧啶-2-基-吡唑-1-基)-乙酮(异构体I)和1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-3-甲基-5-嘧啶-2-基-吡唑-1-基)-乙酮(异构体II)

        按照方案T制备标题化合物:异构体I:HPLC保留时间=3.8分钟(AgilentZorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。MS(ES)M+H预期值=461.1,发现值=461.3。

        异构体II:HPLC保留时间=4.16分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。MS(ES)M+H预期值=461.1,发现值=461.3。

        合成1-[4-(4-氯-3-乙氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-嘧啶-2-基-吡唑-1-基)-乙酮(异构体I)和1-[4-(4-氯-3-乙氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-3-甲基-5-嘧啶-2-基-吡唑-1-基)-乙酮(异构体II)

        按照方案T制备标题化合物:异构体I:HPLC保留时间=4.09分钟(AgilentZorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);MS(ES)M+H预期值=475.1,发现值=475.4;1H?NMR(CDCl3,400MHz)8.88(d,2H),7.31-7.25(m,4H),6.64(s,1H),6.52(d,1H),5.15(s,2H),4.5-4.3,4.08(q,2H),3.83(m,4H),3.25-3.19(m,4H),2.37(s,3H),1.47(t,3H)ppm;NOESY显示α-H(5.1ppm)和吡唑中CH3-(2.4ppm)之间的关联性;

        异构体II:HPLC保留时间=4.45分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。MS(ES)M+H预期值=475.1,发现值=475.4;1H?NMR(CDCl3,400MHz)1H?NMR(CDCl3,400MHz)8.80(d,2H),7.2(m,4H),6.62(s,1H),6.61(d,1H),5.64(s,2H),4.10(d,2H),3.77-3.23(d,d,8H),3.17(d,4H),2.34(s,3H),1.48(t,3H)ppm;NOESY显示α-H(5.64ppm)和吡唑中CH3-(2.34ppm)之间不存在关联性。

        合成1-[4-(4-氯-3-乙氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-嘧啶-2-基-吡唑-1-基)-乙酮(异构体I)和1-[4-(4-氯-3-乙氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-3-甲基-5-嘧啶-2-基-吡唑-1-基)-乙酮(异构体II)

        按照方案T制备标题化合物:异构体I:HPLC保留时间=4.35分钟(AgilentZorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。MS(ES)M+H预期值=489.2,发现值=489.4。

        异构体II:HPLC保留时间=4.71分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。MS(ES)M+H预期值=461.1,发现值=489.4。

        合成1-[4-(4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-乙氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-嘧啶-2-甲腈

        按照方案T制备标题化合物:HPLC保留时间=4.94分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。MS(ES)M+H预期值=499.1,发现值=499.4。

        合成2-[4-氯-3(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(3-甲氧基-4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(异构体I)和2-[4-氯-5(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(3-甲氧基-4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(异构体II):

        按照方案T,组合2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和2-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-丙-2-醇,得到标题化合物。异构体I:HPLC保留时间=5.34分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);MS(ES)M+H预期值=441.1,发现值=423.1(-H2O);1HNMR(CDCl3,400MHz)7.63(s,3H),7.32(d1H),6.80(s,1H),6.65(d1H),5.04(s,2H),3.89(m,3H),3.93-3.85(Par.Obsc.m,4H),3.38(t,2H),3.30(t,2H),2.27(s,2H),1.63(s,6H)ppm;NOESY显示在α-H(5.0ppm)和吡唑中CH3(2.2ppm)之间的关联性。

        异构体II:HPLC保留时间=5.5分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);MS(ES)M+H预期值=441.1,发现值=423.1(-H2O);1H?NMR(CDCl3,400MHz)9.6(s,1H),7.25(d,1H),6.5(s1H),6.45(d,1H),4.86(s,2H),3.88(s,3H),3.38(m,8H),2.24(s,3H),1.82(s,6H)ppm;NOESY显示在α-H(4.86ppm)和吡唑中CH3-(2.24ppm)之间没有关联性。

        合成2-[4-氯-3-异丙基-5-甲基吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案T制备标题化合物:HPLC保留时间=6.0分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);MS(ES)M+H预期值=425.1,发现值=425.1。

        合成1-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)-2-(3,5-二吡啶-2-基-吡唑-1-基)乙酮:

        按照方案T,制备标题化合物:LC?MS?489(M+,20-95法,RT=3.79分钟);1HNMR(400MHz,CDCl3):δ3.13(bs,2H),3.25(bs,2H),3.74(bs,4H),3.88(s,3H),5.82(s,2H),6.43(dd,J=2.6?&?8.5Hz,1H),6.48(d,J=2.4Hz,1H),7.17-7.24(m,3H),7.37(d,J=1.1Hz,1H),7.68-7.76(m,3H),7.97(dd,J=0.7?&7.3Hz,1H),8.49-8.52(m,1H),8.60-8.62(m,1H)。

        合成6-(4-氯-1-{2-[4-(4-氯-5-乙氧基-2-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-甲腈:

        按照方案T,组合2-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-氰基吡啶和2-氯-1-[4-(4-氯-3-乙氧基-2-氟苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮,产生标题化合物:1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87-8.92(m,3H),6.02-6.95(s,2H),5.11(s,2H),4.18(q,2H),3.21-3.68(dt,4H),2.45(s,3H),1.52(t,3H)。LCMS(ES)M+H=517.4,RT=5.130分钟(乙腈/H2O?20-95%法)。

        合成1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-3-(5-甲基-异_唑-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯:

        按照方案T,组合5-甲基-3-(5-甲基-异_唑-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮,得到标题化合物:MS(M+H+):488.2;HPLC保留时间=5.21分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        合成2-(3-溴吲唑-1-基)-1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)乙酮

        按照方案T,制备标题化合物:LCMS?M+H=464;HPLC?RT=4.73min.(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);1H?NMR(400MHz,CDCl3):δ3.07(apparent?q,J=4.4Hz,4H),3.75(apparent?q,J=4.4Hz,4H),3.87(s,3H),5.23(s,2H),6.37(dd,J=1.4&?8.4Hz,1H),6.48(d,J=1.8Hz,1H),7.18-7.24(m,2H),7.42-7.45(m,2H),7.59(d,J=8.0Hz,1H)。

        5-(4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-羧酸二甲基酰胺

        按照方案T制备标题化合物:1H?NMR(400MHz,CDCl3)δδ9.21-8.12(m,3H),6.47(m,3H),4.48(s,2H),3.8(q,2H),3.89(s,1H),3.79-3.32(dt,2H),2.35(s,3H),2.18(s,3H);LCMS(ES)M+H=532.4;HPLC?RT=4.483分钟(AgilentZorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        5-(4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-羧酸二甲基酰胺

        按照方案T制备标题化合物:1H?NMR(400MHz,CDCl3)δδ9.21-8.12(m,3H),6.47(m,3H),4.64(s,2H),3.81(q,2H),3.89(s,1H),3.89(d,2H),3.79-3.32(dt,2H),2.35(s,3H),2.18(s,3H);LCMS(ES)M+H=546.5;HPLC?RT=6.887分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-吡啶-2-基-吡唑-1-基)-乙酮

        4-氯-5-甲基-3-吡啶基吡唑(3.61g,18.7mmol)、苯基哌嗪-羰基甲基氯(5.75g,19.0mmol)和K2CO3(27.6g,200mmol)在CH3CN(50mL)和DMF(5mL)中的混合物加热至80℃保持2小时。过滤并真空蒸发该混合物。残留的DMF的残余物进一步通过在高真空下过夜除去。在热乙醇中重结晶后,提供为白色固体的标题化合物。将该固体溶于乙醇(200mL),缓慢搅拌下,加入在乙醚中的氯化氢(2.0M,400mL)。过滤出形成的沉淀物,获得为白色固体的标题化合物。1H?NMR:δ(400MHz,d-DMSO)主要旋转异构体:8.69(br?d,1H),8.15(br,1H),8.07(br?d,1H),7.59(br,d,1H),7.20(d,1H),6.64(br,1H),6.41(br?d,1H),5.55-5.18(br?m,2H),3.83(s,3H),3.74-3.48(br?m,4H),3.18-2.59(br?m,3H),2.22(s,3H),1.42-1.16(br?m,3H)。MS(M+H+):474.1。

        1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-吡啶-3-基-吡唑-1-基)-乙酮:

        按照方案T,3-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶和2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮用碳酸钾在N,N-二甲基甲酰胺中处理,得到标题化合物:MS(M+H+):474.1;HPLC保留时间=3.96分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-吡啶-3-基-吡唑-1-基)-乙酮:

        按照方案T,3-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶和2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮用碳酸钾在N,N-二甲基甲酰胺中处理,得到标题化合物:MS(M+H+):460.1;HPLC保留时间=3.59分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        方案V:通过酸或碱参与的脱?;ぶ票富衔?br>
        4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸.

        将4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(100mg)溶于THF(7ml),在该溶液中加入5mL?1N?NaOH,搅拌反应混合物过夜。然后,用1N?HCl酸化,用乙酸乙酯萃取。然后干燥并且除去溶剂,得到纯产物:1H?NMR(CDCl3,400MHz)7.18-7.22(d,1H),6.74-6.76(d,1H),6.54-6.58(dd,2H),5.3(s,2H),3.88(s,3H),3.68-3.82(m,4H),3.22-3.38(m,4H),2.24(s,3H)ppm。MS(ES)M+H预期值=427,发现值=427。

        6-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-羧酸酰胺:

        向在10mL无水THF中的6-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-羧酸乙酯(1.0gm,0.78mmol)加入10mL液氨。然后加热至60℃回流6小时,此时反应结束固体产物沉淀。冷却该反应,旋转蒸除THF,产生0.5gm标题化合物。

        6-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-甲腈:

        将6-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-羧酸酰胺(0.15gm,0.63mmol)溶于5mL无水CH2Cl2,在其中加入1mL?TEA(7.29mmol)。然后冷却至0℃,用(CF3CO)2O(0.2ml,0.952mmol)进行处理。反应混合物缓慢温热至环境温度,再搅拌4小时?;旌衔镉?0%NaHCO3、5%柠檬酸各洗涤一次,最后用饱和盐水洗涤。浓缩二氯甲烷相,残余物通过层析纯化,得到标题化合物。

        6-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-羧酸:

        将6-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-羧酸乙酯(0.23gm,0.78mmol)溶于5mL无水THF和5mL水,在其中加入LiOH(0.3gm)。6小时后,旋转蒸除THF,残余物用柠檬酸酸化。分离所形成的固体,得到标题化合物。

        方案W:通过氢硼化物参与的还原烷基化制备化合物

        1-(4-氯-3-甲氧基苄基)哌嗪

        按照方案W,使用4-氯-3-甲氧基苯甲醛和1-Boc-哌嗪,随后在异丙醇中用HCl进行N-Boc裂解,获得标题化合物。

        4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-甲?;?哌嗪-1-羧酸叔丁酯

        将500mg(1.40mmol)4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-羟基甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于5mL二氯甲烷,冷却该溶液至0℃,缓慢加入7.3mL(1.82mmol)在二氯甲烷中的0.25M?Des-Martin?periodinane。2小时后,混合物用饱和偏亚硫酸氢钠和盐水洗涤,用硫酸钠干燥。粗制醛就可使用。

        4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-吡咯烷-1-基甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯

        先在2.4mL二氯甲烷中的约0.28mmol?4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-甲?;?哌嗪-1-羧酸叔丁酯中加入0.5mL甲醇、0.1mL(1.1mmol)吡咯烷和35mg(0.56mmol)氰基氢硼化钠。4小时后,反应用50μL乙酸猝灭。1小时后,混合物用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤,用硫酸钠干燥,并浓缩为残余物。

        4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯

        向在2.4mL二氯甲烷中的约0.28mmol?of?4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-甲?;?哌嗪-1-羧酸叔丁酯加入0.5mL甲醇、0.1mL(1.1mmol)吗啉和35mg(0.56mmol)氰基氢硼化钠。4小时后,反应用50μL乙酸猝灭。1小时后,混合物用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤,用硫酸钠干燥,并浓缩为残余物。

        4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯

        向在2.4mL二氯甲烷中的约0.28mmol?4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-甲?;?哌嗪-1-羧酸叔丁酯加入0.5mL甲醇、0.12mL(1.1mmol)1-甲基哌嗪和35mg(0.56mmol)氰基氢硼化钠。4小时后,反应用50μL乙酸猝灭。1小时后,混合物用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤,用硫酸钠干燥,并浓缩为残余物。

        方案X:通过?;蚧酋;票富衔?br>
        N-(4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-甲磺酰胺

        向在二氯甲烷(20ml)中的2-(3-氨基-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(1.0g)中加入三乙胺(0.7ml)和MeSO2Cl(0.19ml),0℃搅拌混合物5小时。将形成的二磺?;幕衔锶苡诩状?10ml),加NaOH(0.42g,在5mL水中),于60℃搅拌2小时。真空除去甲醇,加入水,用柠檬酸调节pH呈酸性。过滤固体化合物,并通过层析纯化,得到标题化合物。

        合成3-甲基-4-乙?;被?5(三氟甲基)吡唑

        向溶于ACN的3-甲基-4-氨基-5(三氟甲基)吡唑(165mg,1mmol)中加入0.1mL乙酸酐。添加后形成沉淀物,过滤分离,得到标题化合物:HPLC保留时间=0.36分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);MS(ES)M+H预期值=208.1,发现值=208.2。

        方案Y:通过烷基化制备化合物

        合成2-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-丙-2-醇

        将4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.14g,0.8mmol)溶于6mL无水THF,冷却至0℃,滴加在乙醚中的3mL(9.0mmol)3M?MeMgBr。然后从冰浴中取出反应物,在环境温度搅拌1小时。将反应混合物倒入1M磷酸盐缓冲剂(pH=7)中,混合物用EtOAc萃取,进行相分离,乙酸乙酯层用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,并浓缩,提供标题化合物:MS(ES)?M-OH预期值=157.1,发现值=157.1;1H?NMR(CDCL3,400MHz)δ2.25(s,3H),1.64(s,6H)ppm。

        合成4-氯-3-异丙基-5-甲基-1H-吡唑:

        将2-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-丙-2-醇(52mg,0.3mmol)、2mL?DCM、1mL三乙基硅烷和0.1mL?TFA加在一起,在80℃搅拌过夜,然后真空除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯,用饱和NaHCO3和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,并浓缩,提供标题化合物。HPLC保留时间=4.9分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);MS(ES)M+H预期值=159.1,发现值=159.1。

        方案AA:通过Suzuki偶合合成三取代的吡唑

        2-[4-氯-3-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案AA制备标题化合物:LCMS(ES)M+H=509.3;HPLC?RT=4.714分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        2-[4-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        步骤1:将3-甲基-4-氯-5-溴吡唑(222.5mg)溶于DMF(10ml)。在该混合物中加入Pd(PPh3)4(44.6mg)、含水Na2CO3(306.16在2mL?H2O中),最后加入3-甲氧基苯基硼酸(190mg)。在约140℃油浴中加热反应混合物14小时。起始物质完全消耗后,冷却,滤除固体残余物。在反应混合物加入EtOAc,然后用水洗涤,除去DMF。然后干燥有机层,除去溶剂,得到粗产物。

        步骤2:将产物溶于DMF(7ml),用K2CO3(123.2mg)和2-氯-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮A(278mg)进行处理。然后在约80℃加热16小时后冷却,用水猝灭,用乙酸乙酯萃取。除去溶剂,粗产物通过层析纯化,得到标题化合物:Rf:0.7;1H?NMR(CDCl3,400MHz)7.4-7.48(2H,m),7.28-7.34(t,1H),7.2-7.22(d,1H),6.86-6.91(m,1H),6.4-6.48(m,2H),5.0(2H,s),3.84(s,3H),3.82(s,3H),3.72-3.8(m,4H),3.12-3.18(m,4H),2.3(s,3H)ppm。13CNMR(400MHz,CDCl3)δ161,160,158,152,148,140,134,130,128,120,112,111.5,110,109,100,58,56,54,50.2,50,46,42,10。

        2-(4-氯-3-呋喃-2-基-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案AA,2-(3-溴-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮与呋喃-2-硼酸交叉偶合,得到标题化合物:HPLC保留时间=7.42分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20%B的2.0分钟无梯度时间,随后20-95%B的5.0分钟梯度,在95%B时采用2.5分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);(M/Z)+=463.2(M+H)。

        合成2-[4-氯-3-(2,4-二氟-苯基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基]-乙酮:

        按照方案AA,2,4-二氟苯基硼酸和2-(3-溴-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮偶合,得到标题化合物。HPLC保留时间=5.39分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        2-[4-氯-3-(3-氟-吡啶-4-基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照Suzuki方案AA制备标题化合物:LCMS(ES)M+H=478.3;HPLC?RT=4.724分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        2-[4-氯-3-(2-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照Suzuki方案AA制备标题化合物:1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87-7.12(m,3H),6.47(d,3H),4.64(s,2H),3.89(s,1H),3.21-3.83(dt,2H),2.85(s,3H);LCMS(ES)M+H=494.4;HPLC?RT=4.514分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        2-[4-氯-3-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照Suzuki方案AA制备标题化合物:LCMS(ES)M+H=521.4;HPLC保留时间=4.499分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[4-氯-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-吡唑-1-基]-乙酮

        按照Suzuki方案AA制备标题化合物:LCMS(ES)M+H=512.4;HPLC?RT=5.038分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[4-氯-5-甲基-3-(5-甲基-呋喃-2-基)-吡唑-1-基]-乙酮

        按照Suzuki方案AA制备标题化合物:LCMS(ES)M+H=463.4;HPLC保留时间=4.961分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        2-(4-氯-3-呋喃-3-基-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照Suzuki方案AA,2-(3-溴-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮与呋喃-3-硼酸交叉偶合,得到标题化合物:HPLC保留时间=7.49分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20%B的2.0分钟无梯度时间,随后20-95%B的5.0分钟梯度,在95%B时采用2.5分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);(M/Z)+=463.2(M+H)。

        2-[4-氯-3-(4-氟-苯基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案AA,2-[4-氯-3-溴-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮与4-氟硼酸交叉偶合,得到标题化合物:Rf=0.57;1H?NMR(CDCl3,400MHz)7.8-7.9(2H,m),7.2-7.22(d,1H),7.05-7.12(m,2H),6.4-6.48(m,2H),5.0(2H,s),3.82(s,3H),3.7-3.8(m,4H),3.1-3.2(m,4H),2.3(s,3H)ppm。13CNMR(400MHz,CDCl3)δ162,160,155,152,148,140,134,130,118,112,110,109,100,58,56,54,52,46,42,10ppm。

        2-[4-氯-3-(2-氟-苯基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮.

        按照方案AA,2-[4-氯-3-溴-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮与2-氟硼酸偶合,得到标题化合物:Rf:0.521;1H?NMR(CDCl3,400MHz)7.5-7.56(1H,m),7.32-7.38(m,1H),7.1-7.21(m,3H),7.12-7.22(d,1H),6.4-6.48(m,2H),5.0(2H,s),3.83(s,3H),3.7-3.8(m,4H),3.08-3.18(m,4H),2.3(s,3H)ppm。13CNMR(400MHz,CDCl3)δ162,160,158,155,138,131,130,124,118,112,110,109,100,58,56,54,52,46,42,10ppm。

        2-[4-氯-3-(3-氟-苯基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案AA,2-[4-氯-3-溴-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮与3-氟硼酸偶合,得到标题化合物:Rf:0.68;1H?NMR(CDCl3,400MHz)7.68-7.72(1H,m),7.58-7.62(m,1H),7.32-7.38(m,1H),7.18-7.22(d,1H),6.98-7.04(m,1H),6.38-6.48(m,2H),4.98(2H,s),3.88(s,3H),3.7-3.8(m,4H),3.1-3.2(m,4H),2.3(s,3H)ppm;13CNMR(400MHz,CDCl3)δ164,156,150,144,130,129,124,118,114-116(m),110,100,56,52,50,49,46,42,10ppm。

        2-[4-氯-3-(2,4-二氟-苯基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案AA,2-[4-氯-3-溴-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮与2,4-二氟硼酸交叉偶合,得到标题化合物:Rf:0.7;1HNMR(CDCl3,400MHz)7.48-7.56(1H,m),7.18-7.22(d,1H),6.86-6.94(m,2H),6.38-6.48(m,2H),5.00(2H,s),3.88(s,3H),3.68-3.8(m,4H),3.1-3.2(m,4H),2.3(s,3H)ppm;13CNMR(400MHz,CDCl3)δ164,156,150,138,132,130,122,118,114-116(m),102,56,52,50,49,46,42,10ppm。

        1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-嘧啶-5-基-吡唑-1-基)-乙酮

        按照方案AA,2-[4-氯-3-溴-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮与4-嘧啶硼酸交叉偶合,得到标题化合物:Rf:0.7;1HNMR(CDCl3,400MHz)9.15(s,1H),9.23(s,2H),7.2-7.25(d,1H),6.38-6.48(m,2H),5.02(s,2H),3.88(s,3H),3.72-3.82(m,4H),3.12-3.22(m,4H),2.32(s,3H)ppm;MS(ES)M+H预期值=461,发现值=461.1。

        2-(4-氯-3-呋喃-3-基-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案AA,2-[4-氯-3-溴-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮与3-呋喃硼酸交叉偶合,得到标题化合物:Rf:0.7;1HNMR(CDCl3,400MHz)8.00(s,1H),7.42-7.44(t,1H),7.18-7.22(d,1H),6.82-6.84(d,2H),6.38-6.48(m,2H),4.84(s,2H),3.88(s,3H),3.68-3.8(m,4H),3.1-3.2(m,4H),2.3(s,3H)ppm;13CNMR(400MHz,CDCl3)δ164,156,151,143,141,138,130,118,116,110,111,102,56,52,50,49,46,42,10ppm。

        2-(4-氯-3-呋喃-2-基-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮.

        按照方案AA,2-[4-氯-3-溴-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮与2-呋喃硼酸交叉偶合,得到标题化合物:Rf:0.7;1HNMR(CDCl3,400MHz)7.48-7.52(d,1H),7.18-7.22(d,1H),6.91-6.92(d,1H),6.38-6.48(m,3H),5.00(s,2H),3.88(s,3H),3.68-3.78(m,4H),3.1-3.2(m,4H),2.3(s,3H)ppm;13CNMR(400MHz,CDCl3)δ164,156,151,146,142,138,130,114,111,109,108,100,56,52,50,49,46,42,10ppm。

        1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-嘧啶-5-基-吡唑-1-基)-乙酮

        按照方案AA,2-[4-氯-3-溴-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮与4-嘧啶硼酸交叉偶合,得到标题化合物:Rf:0.7;1HNMR(CDCl3,400MHz)9.15(s,1H),9.23(s,2H),7.2-7.25(d,1H),6.38-6.48(m,2H),4.32-5.2(m,5H),3.88(s,3H),2.52-3.52(m,7H),2.3-2.4(s,4H)ppm;MS(ES)M+H预期值=475,发现值=475.1。

        1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-喹啉-3-基-吡唑-1-基)-乙酮

        按照Suzuki方案AA制备标题化合物:1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21-7.43(m,6H),6.47(d,3H),4.64(s,2H),3.89(s,1H),3.21-3.83(dt,2H),2.85(s,3H);LCMS(ES)M+H=510.3,HPLC?RT=4.718分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        合成1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-(4-氯-3-呋喃-3-基-5-甲基吡唑-1-基)乙酮

        按照方案AA获得标题化合物:LCMS(ES):M+H?467.1;HPLC保留时间=4.98分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        方案CC:单罐的HATU参与的偶合和叠氮化物还原反应

        2-(5-氨基甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        在一个4mL小瓶中,将50mg1-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯基)-哌嗪二-HCl盐(0.14mmol,1.0eq)、48mg(5-叠氮甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸(0.17mmol,1.2eq)、100μL?DIEA(0.57mmol,4.0eq)和65mg?HATU(0.17mmol,1.2eq)混合在250μL?DMF中。4小时后,加入157mg(0.7mmol)氯化锡(II),密封该小瓶,在60℃油浴中加热过夜。反应物通过制备HPLC纯化,得到标题化合物:HPLC保留时间=5.01分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20%B的2.0分钟无梯度时间,随后为20-95%B的5.0分钟梯度,在95%B时采用2.5分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);(M/Z)+=496.7(M+H)。

        2-(5-氨基甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案CC,用HATU,使二盐酸1-(4-溴-5-甲氧基-苯基)-哌嗪与(5-叠氮甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸偶合,粗产物用氯化锡(II)原位还原,得到标题化合物:HPLC保留时间=5.46分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20%B的2.0分钟无梯度时间,随后为20-95%B的5.0分钟梯度,在95%B时采用2.5分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);(M/Z)+=509.0(M+H)。

        2-(5-氨基甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案CC,用HATU,使(S)-1-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-3-甲基-哌嗪与(5-叠氮甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸偶合,粗混合物用氯化锡(II)处理,得到标题化合物:HPLC保留时间=5.58分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20%B的2.0分钟无梯度时间,随后为20-95%B的5.0分钟梯度,在95%B时采用2.5分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);(M/Z)-=443.9(M-Br)。

        2-(5-氨基甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案CC,用HATU,使1-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪与(5-叠氮甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸偶合,粗混合物用氯化锡(II)处理,得到标题化合物:HPLC保留时间=5.84分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20%B的2.0分钟无梯度时间,随后为20-95%B的5.0分钟梯度,在95%B时采用2.5分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);(M/Z)+=481.9(M+H)。

        2-(5-氨基甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案CC,用HATU,使(S)-1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-甲基-哌嗪与(5-叠氮甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸偶合,粗混合物用氯化锡(II)处理,得到标题化合物:HPLC保留时间=5.74分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20%B的2.0分钟无梯度时间,随后为20-95%B的5.0分钟梯度,在95%B时采用2.5分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);(M/Z)=487.8(M+H)。

        方案DD:通过钯和铜参与的方法制备化合物

        合成2-(3-吗啉基-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        在110℃,加热2-(3-溴-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(46mg,0.1mmol,1equiv)、吗啉(44mg,45μL,5equiv)、外消旋-BINAP(20mg,0.3equiv)、Pd2(dba)3(10mg,0.1equiv)和K3PO4·H2O(138mg,6equiv)在1mL?DMF中的混合物过夜,然后冷却至室温,溶于1∶1的甲醇和EtOAc混合物中,通过硅藻土的薄层过滤,并浓缩。粗产物通过反相HPLC纯化(含0.1%TFA的乙腈-H2O作为洗脱液),产生2-(3-吗啉-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(d,1H),6.50(d,1H),6.42(dd,1H),4.95(s,1H),3.90(s,3H),3.78(m,8H),3.20(m,8H),2.30(s,3H)。LCMS:(M+H)+观察值468。

        合成2-(4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        在110℃,加热2-(3-溴-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(46mg,0.1mmol,1equiv)、吡咯烷(42mg,42μL,5equiv)、外消旋-BINAP(20mg,0.3equiv)、Pd2(dba)3(10mg,0.1equiv)和K3PO4·H2O(138mg,6equiv)在1mL?DMF中的混合物过夜,然后冷却至室温,溶于1∶1的甲醇和EtOAc混合物中,通过硅藻土薄层过滤,并浓缩。粗产物通过反相HPLC纯化(含0.1%TFA的乙腈-H2O作为洗脱液),产生2-(4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(s,1H),7.30(d,1H),6.74(d,1H),6.60(dd,1H),5.08(s,1H),3.90(s,3H),3.88(m,2H),3.80(m,2H),3.34(m,2H),3.25(m,2H),2.20(s,3H)。LCMS:(M+H)+观察值383。

        合成3-甲基-4-氰基-5(三氟甲基)吡唑

        在1mL?DMF中混合3-甲基-4-碘-5-(三氟甲基)吡唑(0.28g,1mmol)和氰化铜(I)(0.9g,10mmol),在150℃,搅拌1小时。在搅拌下,将该反应混合物缓慢倒入30mL加热的EtOAc/MeOH中,过滤除去固体。使混合物在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配,进行相分离。乙酸乙酯相用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,并浓缩,提供标题产物。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-甲磺?;?5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮

        制备标题化合物,具体是在110℃,在DMSO(1ml)中混合1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-碘-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮(109mg,0.2mmol)、NaSO2Me(61mg,0.6mmol)和CuI(114mg,0.6mmol)3小时。粗制反应物通过HPLC纯化:HPLC保留时间=4.21分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);MS(ES)M+H预期值=495.1,发现值=495.4。

        合成3-甲基磺?;?4-氯-5-甲基-吡唑

        在110℃加热3-碘-4-氯-5-甲基-吡唑(48mg,0.2mmol,1equiv)、NaSO2Me(72mg,3equiv)和CuI(114mg,3equiv)在1mL?DMSO中的混合物3小时,然后冷却至室温,溶于1∶1的甲醇和EtOAc混合物中,通过硅藻土薄层过滤,并浓缩。残余物溶于EtOAc,用水洗涤。有机层用Na2SO4干燥,过滤并浓缩。粗产物不需纯化可用于下一步骤。

        合成1-(4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-酮

        110℃,加热在1mL二_烷中的2-(3-溴-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(92mg,0.2mmol,1equiv)、2-吡咯烷酮(17mg,1equiv)、N,N-二甲基乙二胺(5.3mg,0.3equiv)、CuI(12mg,0.3equiv)和Cs2CO3(130mg,2equiv)的混合物过夜,然后冷却至室温,溶于1∶1的甲醇和EtOAc混合物中,通过硅藻土薄层过滤,并浓缩。粗产物通过反相HPLC纯化(含0.1%TFA的乙腈-H2O作为洗脱液),产生1-(4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡咯烷-2-酮。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(d,1H),6.78(d,1H),6.65(dd,1H),4.93(s,2H),3.90(s,3H),3.88(m,6H),3.35(m,2H),3.28(m,2H),2.60(m,2H),3.30(s,3H),2.24(m,2H)。LCMS:(M+H)+观察值466。

        合成2-(3-甲基磺?;?4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        110℃,加热在1mL?DMSO中的2-(3-溴-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(46mg,0.1mmol,1equiv)、NaSO2Me(36mg,3equiv)和CuI(57mg,3equiv)的混合物过夜,然后冷却至室温,溶于1∶1的甲醇和EtOAc的混合物中,通过硅藻土薄层过滤,并浓缩。粗产物通过反相HPLC纯化(含0.1%TFA的乙腈-H2O作为洗脱液),产生2-(3-甲基磺?;?4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(d,1H),6.82(d,1H),6.70(dd,1H),5.18(s,2H),3.92(m,4H),3.90(s,3H),3.40(m,2H),3.36(m,2H),3.19(s,3H),2.34(s,3H)。LCMS:(M+H)+观察值461。

        合成2-[4-氯-3-(2-苯基)咪唑-1-基-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        110℃,加热在1mL?DMSO中的2-(3-碘-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(102mg,0.2mmol,1equiv)、2-苯基咪唑(86mg,3equiv),8-羟基喹啉(5.8mg,0.2equiv)、CuI(7.6mg,0.2equiv)和K2CO3(42mg,1.5equiv)的混合物两个夜晚,然后冷却至室温,溶于1∶1的甲醇和EtOAc的混合物中,通过硅藻土薄层过滤,并浓缩。粗产物通过反相HPLC纯化,产生标题化合物:LCMS保留时间:4.04分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);LCMS:(M+H)+观察值525。

        合成2-(4-氯-3-[1,2,3]三唑-1-基-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        110℃,加热在1mL?DMSO中的2-(3-碘-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(102mg,0.2mmol,1equiv)、1,2,3-三唑(42mg,3equiv)、8-羟基喹啉(5.8mg,0.2equiv)、CuI(7.6mg,0.2equiv)和K2CO3(42mg,1.5equiv)的混合物两个夜晚,然后冷却至室温,溶于1∶1的甲醇和EtOAc的混合物中,通过硅藻土薄层过滤,并浓缩。粗产物通过反相HPLC纯化,产生标题化合物:LCMS保留时间=3.93分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);LCMS:(M+H)+观察值450。

        合成2-(3-氰基-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        175℃,加热在1mL?DMF中的2-(3-碘-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(51mg,0.1mmol,1equiv)和CuCN(180mg,20equiv)的混合物1小时,然后冷却至室温,溶于1∶1的甲醇和EtOAc的混合物中,通过硅藻土薄层过滤,并浓缩。粗产物通过反相HPLC纯化(有0.1%TFA的乙腈-H2O作为洗脱液),产生2-(3-氰基-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(d,1H),6.65(d,1H),6.56(dd,1H),5.02(s,2H),3.90(s,3H),3.88(m,2H),3.80(m,2H),3.35(m,2H),3.28(m,2H),2.32(s,3H)。

        合成2-[4-氯-3-(2-甲基咪唑-1-基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        110℃,加热在1mL?DMSO中的2-(3-碘-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(102mg,0.2mmol,1equiv)、2-甲基咪唑(32mg,2equiv)、8-羟基喹啉(5.8mg,0.2equiv)、CuI(7.6mg,0.2equiv)和K2CO3(42mg,1.5equiv)的混合物两个夜晚,然后冷却至室温,溶于1∶1的甲醇和EtOAc的混合物中,通过硅藻土薄层过滤,并浓缩。粗产物通过反相HPLC纯化(含0.1%TFA的乙腈-H2O作为洗脱液),得到标题化合物:1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(s,1H),7.66(d,1H),7.40(d,1H),7.28(d,1H),7.21(d,1H),6.53(d,1H),6.42(dd,1H),5.00(s,2H),3.90(s,3H),3.80(m,2H),3.71(m,2H),3.28(m,2H),3.20(m,2H),2.72(s,3H),2.37(s,3H);LCMS:(M+H)+观察值463。

        合成2-[4-氯-3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照与前面实施例相同的方法,2-(3-碘-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮与4-甲基咪唑偶合,得到标题化合物:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(s,1H),7.40(s,1H),7.20(d,1H),6.52(d,1H),6.44(dd,1H),5.00(m,2H),3.90(s,3H),3.80(m,2H),3.73(m,2H),3.28(m,2H),3.20(m,2H),2.47(s,3H),2.35(m,3H);LCMS:(M+H)+观察值463。

        合成2-(4-氯-3-苯并咪唑-1-基-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照与前面实施例相同的方法,2-(3-碘-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮与苯并咪唑偶合,得到标题化合物:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.13(s,1H),8.00(m,1H),7.80(m,1H),7.53(m,2H),7.22(d,1H),6.52(d,1H),6.44(dd,1H),5.06(s,2H),3.88(s,3H),3.84(m,2H),3.76(m,2H),3.26(m,2H),3.22(m,2H),2.40(s,3H);LCMS:(M+H)+观察值499。

        合成2-(4-氯-3-吡唑-1-基-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        照与前面实施例相同的方法,2-(3-碘-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮与吡唑偶合,得到标题化合物:1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(br,1H),7.63(br,2H),7.40(d,1H),7.18(d,1H),6.42(br,1H),5.40(br,2H),4.40(br,2H),4.24(br,2H),3.90(s,3H),3.55(br,2H),3.36(br,2H),2.36(s,3H);LCMS:(M+H)+观察值449。

        合成2-[4-氯-3-(3-甲基)-吡唑-1-基-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照前面实施例,2-(3-碘-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮与3-甲基吡唑偶合,得到标题化合物:1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,1H),7.30(d,1H),6.74(d,1H),6.60(dd,1H),6.24(d,1H),5.00(s,2H),3.82(s,3H),3.80(m,4H),3.33(m,2H),3.24(m,2H),2.37(s,3H),2.30(s,3H);LCMS:(M+H)+观察值463。

        合成2-[4-氯-3-(3-三氟甲基)-吡唑-1-基-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照前面实施例,2-(3-碘-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮与3-三氟甲基吡唑偶合,得到标题化合物:1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,1H),7.30(d,1H),6.73(d,1H),6.70(d,1H),6.60(dd,1H),5.10(s,2H),3.90(s,3H),3.89(m,4H),3.30(m,4H),2.38(s,3H);LCMS:(M+H)+观察值517。

        合成1-(4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡啶-2-酮

        按照前面实施例,3-碘-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮与2-羟基吡啶偶合,得到标题化合物:1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(m,1H),7.74(m,1H),7.22(d,1H),7.06(m,2H),6.60(d,2H),6.48(dd,1H),4.92(s,2H),3.90(s,3H),3.80(m,4H),3.70(m,2H),3.22(m,2H),2.32(s,3H);LCMS:(M+H)+观察值476。

        合成1-[4-(4-氯-3-羟基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[4-氯-5-甲基-3-(吡啶-2-基氧)-吡唑-1-基]-乙酮

        从前面反应分离出标题化合物:1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50-7.00(m,5H),6.58(d,1H),6.23(d,1H),4.95(s,2H),4.20-4.00(m,4H),3.95(s,3H),3.42(m,2H),3.36(m,2H),2.40(s,3H)。LCMS:(M+H)+观察值476。

        方案EE:用于在吡唑上以_唑取代的常规方法:

        4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰氯

        向最后-反应获得的4-溴-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-氧乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸在CH2Cl2(1mL)中的溶液加入草酰氯(1mL)。60℃搅拌反应混合物12小时,冷却至室温,真空蒸发,提供标题化合物,该化合物可直接使用。

        1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-_唑-2-基-吡唑-1-基)乙酮

        加热最后一反应获得的4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰氯、1,2,3-三唑(0.008mL)和K2CO3(41mg)在四氢噻吩砜(0.5mL)的混合物至140℃保持10分钟,冷却至室温。残余物以制备HPLC纯化,提供标题化合物。1H?NMR:δ(400MHz,CDCl3)(400MHz,CDCl3)7.71(d,1H),7.29(d,1H),7.22(s,1H),6.48(d,1H),6.44(dd,1H),5.06(s,2H),3.89(s,3H),3.86(m,4H),3.19(m,4H),2.35(s,3H)。LCMS(ES):M+H?450.1;HPLC保留时间=4.45分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        方案FF:用于吡唑上以1.3,4-_二唑取代的常规合成方法:

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-[1,3,4]_二唑-2-基-吡唑-1-基)乙酮

        步蓝1:向在MeOH(20mL)中的吡唑羧酸酯(140mg)溶液加入肼水合物(2mL)。25℃搅拌反应混合物2小时,真空蒸发,提供相应的肼,该肼可直接使用。

        步骤2:将上述酰肼溶于原甲酸三甲酯(30mL),在正压氮气流中搅拌并加热到80℃保持3小时。冷却反应混合物至室温,真空蒸发。残余物通过制备HPLC纯化,提供标题化合物:1H?NMR:δ(400MHz,CDCl3)8.46(s,1H),7.22(d,1H),6.49(s,1H),6.35(dd,1H),5.09(s,2H),3.89(s,3H),3.76(m,4H),3.20(m,4H),2.36(s,3H)。LCMS(ES):M+H?451.1;HPLC保留时间=4.13分钟(Agilent?ZorbaxSB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-[1,3,4]_二唑-2-基吡唑-1-基)乙酮

        按照与前面实施例相同的方案获得标题化合物:LCMS(ES):M+H?465.1:HPLC保留时间=5.02分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-[4-氯-5-甲基-3-(5-甲基-[1,3,4]嗯二唑-2-基)吡唑-1-基]乙酮

        按照与前面实施例相同的方案获得标题化合物:使用原乙酸三甲酯:LCMS(ES):M+H?465.3;HPLC保留时间=3.90分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        方案GG:在吡唑上以_唑取代的常规合成方法:

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-[4-氯-5-甲基-3-(4-甲基_唑-2-基)吡唑-1-基]乙酮

        步骤1:按照方案P,吡唑羧酸与2-氨基丙醛缩二甲醇偶合,提供相应的酰胺。

        步骤2:将上述酰胺溶于POCl3,加热至90℃保持24小时。冷却反应混合物至室温,真空蒸发。残余物通过制备HPLC纯化,提供标题化合物:LCMS(ES):M+H464.3;HPLC保留时间=4.22分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        方案HH:末端炔经Sonagashira法至3-卤代吡唑偶合

        合成2-[4-氯-3-(3-羟基-丙-1-炔基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮:

        在氮气氛中,向在1.4mL?1,2-二甲氧基乙烷和0.4mL水中的100mg(0.21mmol)2-(3-溴-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮、0.12mL(2.0mmol)炔丙醇、4mg(0.02mmol)碘化亚铜、43mg(0.30mmol)碳酸钾和23mg(0.02mmol)四-三苯基膦钯(O)加入0.2mL三乙胺,容器密封,在135℃加热混合物4小时?;旌衔锢淙粗粱肪澄露?,在乙酸乙酯和水之间分配。进行相分离,水相用乙酸乙酯反萃取一次。合并的乙酸乙酯相用水、pH=7的1M磷酸盐缓冲剂和盐水各洗涤一次,用硫酸钠干燥,并浓缩。残余物通过层析纯化,得到标题化合物:LCMS(ES)M+H=451.2;HPLC保留时间=4.49分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        合成2-[4-氯-3-(3-羟基-丙-1-炔基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮:

        按照方案HH,2-(3-溴-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮与炔丙醇交叉偶合,得到标题化合物:LCMS(ES)M+H=437.1;HPLC保留时间=4.24分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        合成2-(4-氯-3-乙炔基5-甲基-吡唑-1-基)-1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)乙酮

        按照方案HH,TMS乙炔交叉偶合到2-(4-氯-3-碘-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮,得到TMS-?;さ哪┒巳玻篖C?MS?479(M+,20-95法,RT=5.43分钟);1H?NMR(400MHz,CDCl3):δ0.24(s,9H),2.25(s,3H),3.12(apparent?q,J=4.8Hz,4H),3.68(t,J=5.1Hz,2H),3.74(t,J=5.1Hz,2H),3.87(s,3H),4.92(s,2H),6.40(dd,J=2.5?&?8.8Hz,1H),6.46(d,J=2.5Hz,1H),7.20(d,J=8.4Hz,1H)。

        0℃在氮气中,向在THF(2mL)中的来自上述的TMS?;さ娜?480mg,1mmol)溶液中加入TBAF(1.4mL,1.4mmol)。2小时后,反应用饱和NH4Cl水溶液猝灭,用Et2O(4×20mL)萃取。合并的醚层干燥(Na2SO4),并浓缩。残余物通过层析纯化,得到标题化合物:LC?MS?407(M+,20-95法,RT=4.42分钟);1H?NMR(400MHz,CDCl3):δ2.23(s,3H),3.14-3.18(m,4H),3.22(s,1H),3.69(t,J=4.8Hz,2H),3.74(t,J=5.1Hz,2H),3.87(s,3H),4.93(s,2H),6.40-6.43(m,1H),6.46(d,J=2.6Hz,1H),7.20(d,J=8.3Hz,1H)。

        方案II:制备氧代-吡啶物质:

        合成(4-氯-5-甲基-3-吡啶-3-基-吡唑-1-基)-乙酸乙酯:

        1.92gm(9.95mmol)3-(3-吡啶基)-4-氯-5-甲基吡唑、1.62gm(11.75mmol)碳酸钾和1.51gm(9.04mmol)溴乙酸乙酯在25mL无水N,N-二甲基甲酰胺中混合,混合物于85℃加热4小时。然后冷却混合物至环境温度,在1M?pH=7的磷酸盐缓冲剂和乙酸乙酯之间分配,进行相分离。乙酸乙酯相用水洗涤两次、用盐水洗涤一次,用Na2SO4干燥,过滤,并真空浓缩。残余物通过层析纯化,得到标题化合物。

        合成[4-氯-5-甲基-3-(1-氧代-吡啶-3-基)-吡唑-1-基]-乙酸乙酯:

        将370mg(1.32mmol)of(4-氯-5-甲基-3-吡啶-3-基-吡唑-1-基)-乙酸乙酯溶于6mL无水二氯甲烷,冷却该溶液至0℃,加入320mg(1.85mmol)约77%间-氯过苯甲酸。30分钟后,从冰水浴中取出烧瓶,使温热至室温。3小时后,反应在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间分配,进行相分离。乙酸乙酯相用Na2SO4干燥,过滤,并真空浓缩。用乙醚磨碎后,过滤分离固体,得到标题化合物。

        合成[4-氯-5-甲基-3-(1-氧代-吡啶-3-基)-吡唑-1-基]-乙酸钠:

        于50℃,将170mg(0.58mmol)[4-氯-5-甲基-3-(1-氧化-吡啶-3-基)-吡唑-1-基]-乙酸乙酯和46mg(1.6mmol)氢氧化钠在2.3mL无水甲醇中混合。30分钟后,反应完成,使烧瓶冷却至室温。该淤浆用乙酸乙酯稀释,过滤分离固体,得到标题化合物。

        [4-氯-5-甲基-3-(1-氧化吡啶-4-基)-吡唑-1-基]-乙酸

        按照方案II标题化合物。

        方案JJ:通过环加成和环化反应合成杂芳基取代的吡唑:

        合成2-(4-氯-3-四唑-5-基-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        2-(3-氰基-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(41mg,0.1mmol,1equiv)、NaN3(130mg,2equiv)和NH4Cl(110mg,2equiv)在1mL?DMF中的混合物在130℃加热3小时,然后冷却至室温。粗产物通过反相HPLC纯化(含0.1%TFA的乙腈-H2O作为洗脱液),产生标题化合物:1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(d,1H),6.82(d,1H),6.70(dd,1H),5.12(s,2H),3.90(s,3H),3.88(m,4H),3.50(m,2H),3.34(m,2H),2.33(s,3H);LCMS:(M+H)+观察值451。

        合成2-[4-氯-5-甲基-3-[1,2,3]_二唑-3-基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        50℃,加热在1mL乙醇中的2-(3-氰基-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(41mg,0.1mmol,1equiv)、NH2OH·HCl(35mg,5equiv)和Et3N(140μL,10equiv)混合物2小时,然后冷却至室温。收集白色固体,用甲酸三甲酯(1mL)和PTSA的晶体1在50℃处理2小时。反相HPLC(含0.1%TFA的乙腈-H2O作为洗脱液)得到标题化合物:1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(s,1H),7.30(d,1H),6.72(d,1H),6.62(dd,1H),5.18(s,2H),3.90(s,3H),3.92(m,2H),3.80(m,2H),3.38(m,2H),3.30(m,2H),2.39(s,3H);LCMS:(M+H)+观察值451。

        方案KK:采用Negishi偶合反应合成化合物

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[4-氯-5-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-吡唑-1-基]-乙酮

        -78℃,10mL?THF中的1-甲基咪唑(48mg,1.5equiv)用BuLi(2.5M的己烷溶液,0.28mL,1.5equiv)处理1小时。加入ZnCl2(1M,乙醚中(1.8mL,4.5equiv),于0℃搅拌混合物1小时。顺序加入2-(3-碘-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(204mg,0.4mmol,1equiv)和Pd(PPh3)4(46mg,0.1equiv)。形成的混合物回流过夜,冷却至室温,用水猝灭,用EtOAc萃取。有机层通过反相HPLC纯化,产生标题化合物:LCMS保留时间:3.3分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);LCMS:(M+H)+观察值463。

        方案LL:Mannich加成为芳环

        1-[4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基氨基甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮

        将250mg1-[4-(4-氯-5-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮(0.55mmol,1.0eq)、374mg甲胺HCl(5.5mmol,10.0eq)、414μL在H2O中的37%甲醛(5.5mmol,10.0eq)和1mL?DME在一个4mL小瓶中混合。在60℃油浴中加热混合物过夜,通过制备HPLC纯化:LC/MS(ES)(M+H)494.4;HPLC保留时间=5.71分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20%B的2.0分钟无梯度时间,随后为20-95%B的5.0分钟梯度,在95%B时采用2.5分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        实施例3

        在以下实施例中优选的方案是实施例3所述的方案。

        方案A:金属催化的仲胺芳基化反应

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-哌嗪-1-基-吡唑-1-基)-乙酮

        按照实施例1的方案A,于70℃,加热在1mL?THF中的2-(3-碘-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(204mg,1eq)、哌嗪(430mg,10eq、9,9-二甲基-4,5-二(苯基膦基)呫吨(Xantphos)(40mg,0.3eq)、Pd2(dba)3(72mg,0.1eq)和Cs2CO3(200mg,1.5eq)的混合物过夜,然后冷却至室温,溶于EtOAc,用水洗涤。有机层通过反相HPLC纯化(含0.1%TFA的乙腈-H2O作为洗脱液),产生标题化合物:LCMS保留时间:3.07分钟(Agilent?ZorbaxSB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);LCMS:(M+H)+观察值467。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-吡咯烷-1-基-吡唑-1-基)-乙酮

        按照方案A的一个变体制备标题化合物。LCMS保留时间:4.77分钟(AgilentZorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);LCMS:对(M+H)+观察值452。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-4-哌啶-1-基-吡唑-1-基)-乙酮

        按照方案A的一个变体制备标题化合物。LCMS保留时间:5.07分钟(AgilentZorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);LCMS:(M+H)+观察值466。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[4-氯-5-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡唑-1-基]-乙酮

        按照方案A的-个变体制备标题化合物。LCMS保留时间:3.24分钟(AgilentZorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);LCMS:(M+H)+观察值481。

        合成2-[4-氯-3-(1,1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案A的一个变体制备标题化合物。LCMS保留时间:4.26分钟(AgilentZorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);LCMS:(M+H)+观察值516。

        合成2-(4-氯-3-二甲基氨基-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案A的一个变体制备标题化合物。LCMS保留时间:5.29分钟(AgilentZorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);LCMS:(M+H)+观察值426。

        方案I:通过肼与β-二酮缩合合成吡唑的常规方法:

        合成3-三氟甲基-1,4,6,7-四氢-吡咯并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯:

        在一个配有Dean-Stark的50ml圆底烧瓶中加入5g?1-Boc-4-哌啶(25mmol)、15mg?p-TSA、25ml苯和2.2ml吗啉(25mmol),加热回流过夜。通过旋转蒸发器除去大部分苯后,加入15ml?DCM,在冰浴中冷却,加入0.35ml?TEA(25mmol),于0℃滴加0.35ml三氟乙酸酐(25mmol)。添加后,取下冰浴。室温搅拌反应混合物过夜。通过旋转蒸发器除去溶剂。将残余物溶于无水EtOH中,冰浴下加入3当量的肼,然后取下冰浴,室温搅拌过夜。通过旋转蒸发器除去溶剂?;衔锿ü嘀炕?柱:140g硅胶,展开缓冲剂:50%EtOAc/己烷),得到上面的标题产物以及一些Boc-脱?;さ牟?。

        方案L:用N-氯琥珀酰亚胺(NCS)或N-溴琥珀酰亚胺(NBS)将吡唑氯化或溴化:

        4-氯-3-三氟甲基-1H-吡唑:

        采用与实施例1的相同方案L制备上面化合物。

        4-氯-3-碘-5-三氟甲基吡唑:

        采用与合成4-氯-3-碘-5-甲基吡唑相同的方案制备上面的化合物。

        3-碘吲唑

        室温,在含吲唑(1.88g,16mmol)的DMF(30mL)中顺序加入碘(8g,32mmol)、氢氧化钾(3.36g,60mmol),持续搅拌1.5小时。然后,反应混合物用乙醚(100mL)稀释,用饱和硫代亚硫酸钠水溶液洗涤。水相用乙醚反萃取,醚层用水、盐水洗涤,干燥(MgSO4),并浓缩。碘吲唑的产率为95%,其纯度足以进行进一步的反应。

        方案P:芳基哌嗪与吡唑基-乙酸衍生物的偶合-通过HATU参与的偶合制备的化合物:

        2-(4-氯-5-(2-羟基丙基)-3-三氟甲基吡唑-1-基)-1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮:

        采用与实施例1相同方案P合成上面的化合物,粗产物通过HPLC纯化。LCMS:m/z?495(M+H),保留时间=4.71分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        合成1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2(R)-哌嗪-1-基)-2-(4-氯-3-(1-羟基-3-嘧啶-2-基-吡唑-1-基)乙酮:

        按照方案P合成上面的化合物,粗产物通过PTLC纯化,使用70乙酸乙酯:30%正己烷作为流动相。LC?MS:m/z?491(M+H),Rt=3.59分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(R)-羟基甲基-哌嗪-1-基]-2-[4-氯-5-甲基-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-吡唑-1-基]-乙酮:

        按照方案P制备标题化合物,其中,使用1-(3-甲氧基苯基-4-氯)-3-(R)-羟基甲基哌嗪和([4-氯-5-甲基-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-吡唑-1-基]-乙酸作为偶合组分。通过HPLC纯化(柱:Varian?Dynamax?250×21.4mm?Microsorb100-8?C18,缓冲剂A:0.1%TFA/H2O,缓冲剂B:0.1%TFA/ACN,梯度:60分钟内B从10%变至95%,流速:20ml/min),得到为白色粉末的标题产物:HPLC保留时间=4.94分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);MS(ES)M+H预期值=504.1,发现值=504.1.

        合成1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-嘧啶-2-基-吡唑-1-基)-乙酮

        按照方案P制备标题化合物,其中,使用1-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)哌嗪和[4-氯-5-甲基-3-嘧啶-2-基-吡唑-1-基]-乙酸作为偶合组分。通过TLC纯化(在DCM中的5%MeOH),得到为白色固体的标题化合物:HPLC保留时间=3.41分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);MS(ES)M+H预期值=479.1,发现值=479.1。

        合成1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-[4-氯-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-吡唑-1-基]-乙酮:

        按照方案P制备标题化合物,其中,使用1-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-3-(S)-甲基哌嗪和[4-氯-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-吡唑-1-基]-乙酸作为偶合组分。通过HPLC纯化(柱:Varian?Dynamax?250×21.4mm?Microsorb100-8?C18,缓冲剂A:0.1%TFA/H2O,缓冲剂B:0.1%TFA/ACN,梯度:60分钟内B从25%变至95%,流速:20ml/min),得到标题化合物:HPLC保留时间=4.48分钟(AgilentZorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);MS(ES)M+H预期值=473.1,发现值=455.1和473.1。

        合成2-(4-氯-3-碘-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案P,使1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(S)-甲基-哌嗪与(4-氯-3-碘-5-甲基-吡唑-1-基)-乙酸偶合,得到标题化合物:LCMS保留时间:5.20分钟(AgilentZorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);LCMS:(M+H)+观察值523。

        合成1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-3-碘-5-甲基-吡唑-1-基)-乙酮

        按照方案P,使1-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪与(4-氯-3-碘-5-甲基-吡唑-1-基)-乙酸偶合,得到标题化合物:LCMS保留时间:5.13分钟(Agilent?ZorbaxSB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);LCMS:(M+H)+观察值527。

        合成1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-3-碘-5-甲基-吡唑-1-基)-乙酮

        按照方案P,使1-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-3-(S)-甲基-哌嗪与(4-氯-3-碘-5-甲基-吡唑-1-基)-乙酸偶合,得到标题化合物:LCMS保留时间:5.23分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);LCMS:(M+H)+观察值541。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-_唑-2-基-吡唑-1-基)乙酮:

        按照肽偶合方案P,获得标题化合物。LCMS(ES)M+H?464.1;Rf?4.40分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-(R)-羟基甲基哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-_唑-2-基吡唑-1-基)乙酮:

        按照肽偶合方案P,获得标题化合物。LCMS(ES)M+H?480.2;Rf?3.95分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        合成2-[4-氯-5-甲基-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-吡唑-1-基]-1-[4-(2,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮:

        按照方案P制备标题化合物,其中,使用2,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪和[4-氯-5-甲基-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-吡唑-1-基]-乙酸作为偶合组分。通过HPLC纯化,得到标题化合物:HPLC保留时间=3.3分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);MS(ES)M+H预期值=476.1,发现值=476.1。

        合成2-[4-氯-3(1,2-二羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(3-甲氧基-4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案P制备标题化合物,其中,使用1-[4-(3-甲氧基-4-氯-苯基)]-哌嗪和2-[4-氯-3(1,2-二羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-吡唑-1-基]-乙酸作为偶合组分。通过HPLC纯化(柱:Varian?Dynamax?250×21.4mm?Microsorb100-8?C18,缓冲剂A:0.1%TFA/H2O,缓冲剂B:0.1%TFA/ACN,梯度:在40分钟内B从10%变至60%,流速:20ml/min),得到标题化合物。HPLC保留时间=3.41分钟(Agilent?ZorbaxSB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);MS(ES)M+H预期值=457.1,发现值=439.1(-H2O),457.1.

        合成1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯-5-吡唑-1-基甲基-3-三氟甲基吡唑-1-基)乙酮:

        按照方案P,使用(4-氯-5-吡唑-1-基甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸,合成上面的化合物。粗产物通过PTLC纯化,使用70%乙酸乙酯:30%正己烷作为流动相:LC?MS?m/z?517(M+H),Rt=5.47分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);1H?NMR(400MHz,CDCl3):δ3.17(t,J=5.1Hz,2H),3.23(t,J=5.1Hz,2H)3.64(t,J=5.2Hz,2H),3.77(t,J=5.2Hz,2H),3.89(s,3H),5.32(s,2H),5.38(s,2H),6.28(t,J=2.2Hz,1H),6.43(apparent?dd,J=2.9?&?8.5Hz,1H),6.49(d,J=2.6Hz,1H),7.22(d,J=8.3Hz,1H),7.47(t,J=1.9Hz,1H)。

        方案T:氯乙?;蓟哙河脒吝蛴蒏2CO3参与的偶合反应

        合成2-(4-氯-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-3-三氟甲基吡唑-1-基)-1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮:

        按照实施例1的方案T,使用2-(4-氯-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-丙-2-醇,合成上面的化合物,粗产物通过HPLC纯化。LC?MS:m/z?495(M+H),Rt=5.33分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        2-(4-氯-5-碘-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案T,使用4-氯-5-碘-3-三氟甲基-1-H-吡唑,制备上面的化合物。

        合成1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-嘧啶-2-基-吡唑-1-基)-乙酮和1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-3-甲基-5-嘧啶-2-基-吡唑-1-基)乙酮

        按照方案T制备标题化合物,其中,使用2-氯-1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮和4-氯-5-甲基-3-嘧啶-2-基-吡唑作为偶合组分。通过HPLC纯化(柱:Varian?Dynamax?250×21.4mm?Microsorb100-8?C18,缓冲剂A:0.1%TFA/H2O,缓冲剂B:0.1%TFA/ACN,梯度:在60分钟内B从10%变至95%,流速:20ml/min),得到为白色粉末的标题产物。

        异构体I:HPLC保留时间=4.31分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);MS(ES)M+H预期值=493.1,发现值=493.4。

        异构体II:HPLC保留时间=4.66分钟(按上面同样条件);MS(ES)M+H预期值=493.1,发现值=493.4。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-_唑-5-基吡唑-1-基)乙酮

        按照方案T合成标题化合物。LCMS(ES)M+H?450.1;Rf?4.15分钟(AgilentZorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        合成2-(3-氯吲唑-1-基)-1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮

        按照方案T合成上面的化合物:LCMS?419(M+H),Rt=4.79分钟(AgilentZorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃)采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        合成1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-吲唑-1-基-乙酮和1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-吲唑-2-基-乙酮:

        按照方案T获得上面的化合物:

        N1-异构体:LC?MS?385(M+H),Rt=4.22分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        N2-异构体:LC?MS?385(M+H),Rt=4.03分钟(按照上面的相同方法)。

        合成1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[4-氯-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-吡唑-1-基]-乙酮:

        按照方案T制备标题化合物,其中,使用1-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)哌嗪-4-氯甲基-酮和4-氯-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-吡唑作为偶合组分。通过HPLC纯化(柱:Varian?Dynamax?250×21.4mm?Microsorb100-8?C18,缓冲剂A:0.1%TFA/H2O,缓冲剂B:0.1%TFA/ACN,梯度:在40分钟内B从25%变至70%,流速:20ml/min),得到标题化合物:HPLC保留时间=5.26分钟(Agilent?ZorbaxSB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃)采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);MS(ES)M+H预期值=459.1,发现值=441.1和459.1。

        合成1-{2-[4-(4-氯-3-羟基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-三氟甲基-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯

        按照方案T制备标题化合物,其中,使用1-(3-甲氧基苯基-4-氯)哌嗪-4-氯甲基-酮和3-三氟甲基-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯作为偶合组分。用ACN/H2O重结晶进行纯化。HPLC保留时间=5.17分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);MS(ES)M+H预期值=558.2,发现值=502.2;1H?NMR(CDCl3,400MHz)7.22(d,1H),6.48(s,1H),6.43(d,1H),4.96(s,2H),4.50(s,2H),3.83(s,3H),3.65-3.80(m,6H),3.12-3.22(d,4H),2.73(m,2H),1.48(s,9H)ppm。

        合成1-[4-(2,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[4-氯-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-吡唑-1-基]-乙酮

        按照方案T制备标题化合物,其中,使用1-(2,4-二氟-5-甲氧基-苯基)哌嗪-4-氯甲基-酮和4-氯-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-吡唑作为偶合组分。通过常规相柱纯化(柱:40g硅胶,20%-30%EtOAc/DCM),通过ACN/水重结晶,得到为白色固体的标题产物:HPLC保留时间=3.9分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);MS(ES)M+H预期值=443.1,发现值=425.1(-H2O)和443.1。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-氟-5-甲基-3-吡啶-2-基-吡唑-1-基)-乙酮:

        按照方案T制备标题化合物,其中,使用1-(3-甲氧基苯基-4-氯-)-3-甲基-哌嗪-4-氯甲基-酮和4-氟-5-甲基-3-1吡啶-2-基-吡唑作为偶合组分。通过HPLC纯化,得到标题化合物:HPLC保留时间=3.75分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);MS(ES)M+H预期值=458.2,发现值=458.2。

        合成2-(3-碘吲唑-1-基)-1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮:

        按照方案T合成上面的化合物:LC?MS?511(M+H);Rt=4.89分钟(AgilentZorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        合成2-[4-氯-3(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(3-甲氧基-4-氯-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(异构体I)和2-[4-氯-5(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(3-甲氧基-4-氯-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(异构体II):

        按照方案T制备标题化合物,其中,使用1-(3-甲氧基苯基-4-氯)2-甲基-哌嗪-4-氯甲基-酮和4-氯-3(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-吡唑作为偶合组分,通过HPLC纯化(柱:Varian?Dynamax?250×21.4mm?Microsorb100-8?C18,缓冲剂A:0.1%TFA/H2O,缓冲剂B:0.1%TFA/ACN,梯度:在60分钟内B从10%变至95%,流速:20ml/min),得到为白色粉末的上面的2个异构体。

        异构体I:HPLC保留时间=4.28分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);MS(ES)M+H预期值=455.1,发现值=437.1(-H2O),455.1。

        异构体II:HPLC保留时间=4.54分钟(与异构体I相同的方法);MS(ES)M+H预期值=455.1,发现值=437.1(-H2O),455.1。

        方案V:通过酸或碱参与的脱?;ぶ票富衔?br>
        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-三氟甲基-4,5,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-乙酮:

        室温搅拌0.23g?1-{2-[4-(4-氯-3-羟基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-三氟甲基-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯与2ml?4N?HCl/二_烷40分钟。加入20ml乙醚,收集形成的固体并用乙醚洗涤?;衔锎覣CN/H2O重结晶,得到0.2g标题化合物:HPLC保留时间=3.03分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);MS(ES)M+H预期值=458.15,发现值=458.1。

        合成5-氯-2-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?;鵠-哌嗪-1-基}-4-甲氧基-苯甲酸锂

        按照方案V的变体,在5mL烧瓶中加入5-氯-2-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?;鵠-哌嗪-1-基}-4-甲氧基-苯甲酸甲酯(43mg,0.084mmol)、0.4mL?MeOH、0.9mL?THF和LiOH(0.42mL,0.25M)。搅拌2天后,溶液用水稀释,真空除去挥发性溶剂,期间羧酸锂发生沉淀。过滤固体并减压下干燥,提供36mg(86%)为白色固体的目标盐:1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.44(s,1H),6.58(s,1H),5.28(s,2H),3.89(s,3H),3.71-3.79(m,4H),3.16-3.21(m,2H),3.09-3.14(m,2H),2.26(s,3H);MS(ES)M+H预期495.1,发现495.1;HPLC(80∶20-5∶95?0.1%TFA/H2O∶0.08%TFA/MeCN)Rt=4.87分钟。

        方案X:通过?;蚧酋;票富衔?br>
        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(5-甲磺?;?3-三氟甲基-4,5,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-乙酮:

        冰浴下,向在2ml?DCM中的70mg(0.13mmol)1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-三氟甲基-4,5,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-乙酮溶液中加入0.046ml?TEA(0.33mmol),随后加入0.012ml(0.15mmol)甲磺酰氯。在冰浴中搅拌反应物30分钟。反应后再加入DCM,DCM层用饱和NaHCO3、盐水洗涤,用MgSO4干燥,并浓缩,得到为白色固体的标题化合物:HPLC保留时间=4.78分钟(AgilentZorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);MS(ES)M+H预期值=536.1,发现值=536.1。

        N-(5-氯-2-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?;鵠-哌嗪-1-基}-4-甲氧基-苄基)-N-甲基-甲磺酰胺:

        在配有搅拌棒的4mL小瓶中,加入在1.4mL二氯甲烷中的200mg?1-[4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基氨基甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮(0.42mmol,1.0eq)和126μL三乙胺(0.90mmol,2.1eq)。该溶液在冰水浴中冷却,加入34μL甲磺酰氯(0.43mmol,1.05eq)。取下该冰浴,搅拌溶液过夜。粗产物通过HPLC纯化,该产物用4M?p-二_烷中的HCl处理,得到标题化合物:LC/MS(ES)(M+H)=572.1;保留时间=7.32分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20%B的2.0分钟无梯度时间,随后是20-95%B的5.0分钟梯度,在95%B时采用2.5分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-乙?;被谆?3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮

        室温,搅拌1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-氨基甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮(50mg,1eq)、乙酰氯(13mg,1.5eq)和TEA(50mg,3eq)在2mL?DCM中的混合物1小时。反相HPLC(含0.1%TFA的乙腈-H2O作为洗脱液),得到标题化合物:LCMS保留时间:4.60分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);LCMS:(M+H)+观察值508。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基磺?;被谆?3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮

        室温搅拌1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-氨基甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮(50mg,1eq)、MeSO2Cl(19mg,1.5eq)和TEA(50mg,3eq)在2mL?DCM中的混合物1小时。反相HPLC(含0.1%TFA的乙腈-H2O作为洗脱液),得到标题化合物:LCMS保留时间:4.78分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);LCMS:(M+H)+观察值544。

        合成(4-氯-2-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-脲

        室温搅拌1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-氨基甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮(50mg,1eq)、TMSNCO(30mg,2.5eqin)在2mL?THF中的混合物1小时。反相HPLC(含0.1%TFA的乙腈-H20作为洗脱液),得到标题化合物:LCMS保留时间:4.26分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);LCMS:(M+H)+观察值509。

        方案Y:通过烷基化制备化合物

        合成2-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-丙-2-醇

        将4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.14g,0.8mmol)溶于6ml无水THF,冷却至0℃,滴加3ml(9.0mmol)3M?MeMgBr的乙醚溶液。从冰浴中取出反应物,环境温度下搅拌1小时。将反应混合物倒入1M磷酸盐缓冲剂(pH=7),混合物用EtOAc萃取。进行相分离,乙酸乙酯层用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,浓缩后提供标题化合物:MS(ES)?M-OH预期值=157.1,发现值=157.1;1H?NMR(CDCl3,400MHz)δ2.25(s,3H),1.64(s,6H)ppm。

        2-(4-氯-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-丙-2-醇

        按照与上面相同的方案,使用4-氯-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯,合成上面的化合物。

        (4-氯-5-吡唑-1-基甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸

        于60℃,(5-溴甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸乙酯用过量吡唑和碳酸钾在DMF中处理,该产物随后用氢氧化锂处理,得到标题化合物。

        1-{4-[4-氯-2-(1-羟基-乙基)-5-甲氧基-苯基]-哌嗪-1-基}-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        在一个配有搅拌棒、温度计以及配有N2进口管的加料漏斗的250mL三口烧瓶中,将10g?5-氯-2-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?;鵠-哌嗪-1-基}-4-甲氧基-苯甲醛(20.9mmol,1.0eq)在70mL?THF中制成淤浆?;旌衔镌诒≈欣淙粗?℃,然后滴加7.3mL?3.0M?MeMgBr在Et2O(21.9mmol,1.05eq)中的溶液。LC/MS显示反应只完成了约50%。再加入MeMgBr溶液,直到醛被消耗(需要约5mL)。反应用少量水猝灭,真空除去溶剂,粗产物通过柱层析纯化,得到标题化合物:LC/MS(ES)(M+H)495.1;保留时间5.41分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20%B的2.0分钟无梯度时间,随后20-95%B的5.0分钟梯度,在95%B时采用2.5分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[4-氯-5-甲基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吡唑-1-基]-乙酮和1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[4-氯-5-甲基-3-(2-甲基-1H-四唑-5-基)-吡唑-1-基]-乙酮

        室温,加热2-(4-氯-3-四唑-5-基-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(9mg,1eq)、MeI(3μL,5eq)和K2CO3(20mg,过量)在1mL?DMF中的混合物3天。粗产物通过反相HPLC纯化(含0.1%TFA的乙腈-H2O作为洗脱液),得到1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[4-氯-5-甲基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吡唑-1-基]-乙酮.LCMS保留时间:4.06分钟。LCMS:(M+H)+观察值465。由该反应,还可获得1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[4-氯-5-甲基-3-(2-甲基-1H-四唑-5-基)-吡唑-1-基]-乙酮。这两种产物从HPLC和TLC中一起洗脱。LCMS保留时间:两种异构体均为4.06分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。LCMS:(M+H)+观察值对两种异构体均为465。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-吗啉-4-基甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮

        室温搅拌(5-溴甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸乙酯(350mg,1eq)和吗啉(0.5mL,5eq)在1mL?DMF中混合物过夜,用乙酸乙酯稀释,用水洗涤。蒸发有机层,用3mL?THF稀释,并用3mL?1N?LiOH处理2小时。制备反相HPLC得到(4-氯-5-吗啉-4-基甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸。

        室温搅拌1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪(30mg,1eq)、(4-氯-5-吗啉-4-基甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸(44mg,1eq)、HATU(42mg,1.1eq)和TEA(0.2mL,6eq)在1mL?DMF中的混合物12小时。用EtOAc稀释,随后用饱和NaHCO3水溶液洗涤,反相HPLC(含0.1%TFA的乙腈-H2O作为洗脱液),得到标题化合物:LCMS保留时间:4.69分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);LCMS:(M+H)+观察值536。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-二甲基氨基甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮

        室温,搅拌(5-溴甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸乙酯(350mg,1eq和NHMe2(2M的THF溶液,2.5mL,5eq)在1mL?DMF中的混合物过夜,用乙酸乙酯稀释,用水洗涤。蒸发有机层,用3mL?THF稀释,用3mL?1N?LiOH处理2小时。制备反相HPLC得到(4-氯-5-二甲基氨基甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸。

        室温搅拌1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪(30mg,1eq)、(4-氯-5-二甲基氨基甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸(28mg,1eq)、HATU(42mg,1.1eq)和TEA(0.2mL,6eq)在1mL?DMF中的混合物12小时。用EtOAc稀释,随后用饱和NaHCO3水溶液洗涤,反相HPLC(含0.1%TFA的乙腈-H2O作为洗脱液),得到标题化合物:LCMS保留时间:3.42分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);LCMS:(M+H)+观察值494。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基磺?;谆?3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮

        室温搅拌(5-溴甲基-4-氯-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸乙酯(350mg,1eq)和NaSO2Me(510mg,5eq)在1mL?DMF中的混合物过夜,用乙酸乙酯稀释,用水洗涤。蒸发有机层,用3mL?THF稀释,用3mL?1N?LiOH处理2小时。制备反相HPLC得到(4-氯-5-甲基磺?;谆?3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸。

        室温搅拌1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪(30mg,1eq)、(4-氯-5-甲基磺?;谆?3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸(32mg,1eq)、HATU(42mg,1.1eq)和TEA(0.2mL,6eq)在1mL?DMF中的混合物12小时。用EtOAc稀释,随后用饱和NaHCO3水溶液洗涤,反相HPLC(有0.1%TFA的乙腈-H2O作为洗脱液),得到标题化合物:LCMS保留时间:5.08分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);LCMS:(M+H)+观察值529。

        方案Z:通过过酸参与的N-氧化制备化合物

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4-氧化哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-_唑-2-基吡唑-1-基)乙酮

        按照实施例1的方案Z合成标题化合物Z。LCMS(ES)M+H?466.1,Rf?0.62分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃)采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        方案DD:通过钯和铜参与的过程制备化合物

        合成2-(4-氯-5-甲磺?;?3-三氟甲基吡唑-1-基)-1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮和1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯-3-三氟甲基吡唑-1-基)乙酮:

        按照实施例2的方案DD中铜参与的方法获得上面的化合物,反应混合物通过PTLC纯化,使用50%乙酸乙酯:50%正己烷作为流动相.

        2-(4-氯-5-甲磺?;?3-三氟甲基吡唑-1-基)-1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮:LC?MS?m/z?515(M+H),Rt=5.34分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃)采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯-3-三氟甲基吡唑-1-基)乙酮:LC?MS?m/z?437(M+H),Rt=5.22分钟(按照上面的相同的方法);1H?NMR(400MHz,CDCl3):δ3.15(apparent?quintet,J=5.1Hz,4H),3.68(apparent?t,J=5.1Hz,2H),3.78(apparent?t,J=5.1Hz,2H),3.89s,3H),5.03(s,2H),6.42(apparent?dd,J=2.5?&?8.4Hz,1H),6.48(d,J=2.5Hz,1H),7.22(d,J=8.3Hz,1H),7.64(s,1H)。

        合成2-(3-苯基磺?;?4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        110℃加热在1mL?DMSO中中的2-(4-氯-3-碘-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(204mg,1eq)、NaSO2Ph(200mg,3eq)和CuI(228mg,3eq)过夜,冷却至室温,溶于1∶1的甲醇和EtOAc的混合物中,通过硅藻土薄层过滤,并浓缩。粗产物通过反相HPLC纯化(含0.1%TFA的乙腈-H2O作为洗脱液),产生标题化合物:LCMS保留时间:4.95分钟(Agilent?ZorbaxSB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);LCMS:(M+H)+观察值523。

        合成2-(4-氯-3-[1,2,4]三唑-1-基-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案DD的变体制备标题化合物。LCMS保留时间:3.80分钟(AgilentZorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);LCMS:(M+H)+观察值450。

        1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-[1,2,3]三唑-1-基-吡唑-1-基)-乙酮

        按照方案DD的变体制备标题化合物。LCMS保留时间:4.28分钟(AgilentZorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);LCMS:(M+H)+观察值464。

        1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-吡唑-1-基-吡唑-1-基)-乙酮

        按照方案DD的变体制备标题化合物。LCMS保留时间:4.56分钟(AgilentZorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);LCMS:(M+H)+观察值463。

        2-(4’-氯-3,5’-二甲基-[1,3’]联吡唑-1’-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案DD的变体制备标题化合物。LCMS保留时间:4.59分钟(AgilentZorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);LCMS:(M+H)+观察值477。

        1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-[1,2,3]三唑-1-基-吡唑-1-基)-乙酮

        按照方案DD的变体制备标题化合物。LCMS保留时间:5.75分钟(AgilentZorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);LCMS:(M+H)+观察值468。

        1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-吡唑-1-基-吡唑-1-基)-乙酮

        按照方案DD的变体制备标题化合物。LCMS保留时间:5.96分钟(AgilentZorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);LCMS:(M+H)+观察值467。

        2-(4’-氯-3,5’-二甲基-[1,3’]联吡唑-1’-基)-1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        按照方案DD的变体制备标题化合物。LCMS保留时间:6.02分钟(AgilentZorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);LCMS:(M+H)+观察值481。

        合成1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-3-氰基-5-甲基-吡唑-1-基)-乙酮

        在175℃,加热在1mL?DMF中的1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-3-碘-5-甲基-吡唑-1-基)-乙酮(260mg,1eq)和CuCN(450mg,10eq)的混合物1小时,冷却至室温,溶于1∶1的甲醇和EtOAc混合物中,通过硅藻土薄层过滤,并浓缩。粗产物通过反相HPLC纯化(有0.1%TFA的乙腈-H2O作为洗脱液),产生标题化合物:LCMS保留时间:5.12分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);LCMS:(M+H)+观察值426。

        合成2-(3-苯磺?;?4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮

        在110℃,加热在1mL?DMSO中的2-(3-碘-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基]-乙酮(204mg,1eq)、NaSO2Ph(200mg,3eq)和CuI(228mg,3eq)的混合物过夜,冷却至室温,溶于1∶1的甲醇和EtOAc混合中,通过硅藻土薄层过滤,并浓缩。粗产物通过反相HPLC纯化(含0.1%TFA的乙腈-H2O作为洗脱液),产生标题化合物:LCMS保留时间:5.40分钟(AgilentZorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);LCMS:(M+H)+观察值537。

        合成1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-3-甲磺?;?5-甲基-吡唑-1-基)-乙酮

        在110℃,加热在1mL?DMSO中的2-(3-碘-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(200mg,1eq),NaSO2Me(117mg,3eq)和CuI(217mg,3eq)的混合物过夜,冷却至室温,溶于1∶1的甲醇和EtOAc混合物,通过硅藻土薄层过滤,并浓缩。粗产物通过反相HPLC纯化(含0.1%TFA的乙腈-H2O作为洗脱液),产生标题化合物:LCMS保留时间:5.90分钟(Agilent?ZorbaxSB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);LCMS:(M+H)+观察值479。

        合成2-(3-氰基-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮

        在175℃,加热在1mL?DMF中的2-(3-碘-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基]-乙酮(260mg,1eq)和CuCN(450mg,10eq的混合物1小时,冷却至室温,溶于1∶1的甲醇和EtOAc混合物,通过硅藻土薄层过滤,并浓缩。粗产物通过反相HPLC纯化(含0.1%TFA的乙腈-H2O作为洗脱液),产生标题化合物:LCMS保留时间:5.96分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);LCMS:(M+H)+观察值422。

        合成1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-(3-吡唑-1-基-吲唑-1-基)乙酮:

        按照铜参与的胺芳基化的方案DD,使用2-(3-碘吲唑-1-基)-1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮和吡唑,合成上面的化合物。LC?MS?451(M+H);保留时间=5.89分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        合成1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲磺?;?吲唑-1-基)乙酮:

        按照铜参与的制备砜的方案DD的变体,合成上面的化合物。LC?MS?463(M+H),保留时间=5.46分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        方案EE:吡唑被_唑取代的常规合成方法:

        合成(5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇

        向在0℃搅拌的酯(308mg)在CH2Cl2(8mL)和THF(10mL)中的溶液中缓慢加入氢化锂铝溶液(1M的乙醚溶液,3.0mL)。再搅拌反应混合物30分钟,通过添加H2O(0.1mL)、NaOH水溶液(10%,0.2mL)和H2O(0.3mL)进行猝灭。过滤该混合物并真空蒸发,得到标题化合物。

        合成(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇

        向上述醇(1.32g)在CH2Cl2(30mL)的溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(1.74g)。室温搅拌反应混合物过夜,加入NaOH水溶液(30mL)。分离出有机层,水层用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机相(用Na2SO4)干燥,过滤和真空蒸发,得到标题化合物。

        合成4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醛

        向上述醇(14.6mg)在二甲氧基乙烷(1mL)中的溶液中一次加入MnO2(51mg)。加热反应混合物至110℃保持3小时,冷却至室温。过滤混合物,残余固体用热乙醇(3mL)洗涤。合并的有机溶液真空蒸发,得到标题的醛。

        合成5-(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)_唑

        向上述醛(14mg)在乙醇(1mL)中的溶液中加入NaOEt(14mg)和TosMic(20mg)。室温搅拌反应混合物1小时,真空蒸发。将混合物溶于饱和NaHCO3水溶液(1mL),用乙酸乙酯(3×1mL)萃取。合并的有机溶液干燥并蒸发,得到标题化合物。

        方案JJ:通过环加成和环化反应合成的杂芳基取代的吡唑:

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-[4-氯-5-甲基-3-(5-甲基-[1,2,4]_二唑-3-基)-吡唑-1-基]-乙酮

        在50℃,加热在1mL乙醇中的2-(3-氰基-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(41mg,1eq)、NH2OH·HCl(35mg,5eq)和Et3N(140μL,10eq)的混合物2小时,冷却至室温。收集白色固体,用原乙酸三甲酯(1mL)和PTSA的结晶1颗于50℃处理2小时。反相HPLC(含0.1%TFA的乙腈-H2O作为洗脱液),得到标题化合物:LCMS保留时间:4.26分钟(Agilent?ZorbaxSB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);LCMS:(M+H)+观察值465。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2(S)-甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-[1,2,4]_二唑-3-基-吡唑-1-基)-乙酮

        50℃,加热在1mL乙醇中的2-(3-氰基-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(160mg,1eq)、NH2OH·HCl(79mg,3eq)和Et3N(264μL,5eq)的混合物2小时,冷却至室温。收集白色固体,用原甲酸三甲酯(1mL)和CSA结晶1颗粒于50℃处理2小时。反相HPLC(含0.1%TFA的乙腈-H2O作为洗脱液),得到标题化合物:LCMS保留时间:5.24分钟(AgilentZorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);LCMS:(M+H)+观察值465。

        合成1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-[1,2,4]_二唑-3-基-吡唑-1-基)-乙酮

        50℃,加热在1mL乙醇中的1-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-3-氰基-5-甲基-吡唑-1-基)-乙酮(165mg,1eq)、NH2OH·HCl(79mg,3eq)和Et3N(264μL,5eq)的混合物2小时,冷却至室温。收集白色固体,用原甲酸三甲酯(1mL)和CSA的结晶1颗于50℃处理2小时。反相HPLC(含0.1%TFA的乙腈-H2O作为洗脱液),得到标题化合物:LCMS保留时间:5.30分钟(Agilent?ZorbaxSB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);LCMS:(M+H)+观察值469。

        方案KK:采用Negishi偶合反应合成化合物

        合成1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-(3-噻唑-2-基-吲唑-1-基)乙酮:

        按照实施例2的方案KK合成上面的化合物,使用1-[4-(4-氯-3甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-碘-吲唑-1-基)-乙酮,得到标题化合物:LC?MS?462(M+H),Rt=5.37分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);1H?NMR(400MHz,CDCl3):δ3.07(apparent?quintet,J=4.8Hz,4H),3.75(t,J=5.2Hz,2H),3.81(t,J=4.8Hz,2H),3.86(s,3H),5.34(s,2H),6.37(dd,J=2.6?&?8.4Hz,1H),6.42(d,J=2.5Hz,1H),7.18(d,J=8.5Hz,1H),7.30-7.35(m,2H),7.45-7.53(m,2H),7.96(d,J=3.0Hz,1H),8.46-8.48(m,1H)。

        合成(4-氯-5-甲基-3-_唑-2-基吡唑-1-基)乙酸叔丁酯

        按照Nigishi偶合方案KK,获得标题化合物

        合成(4-氯-5-甲基-3-_唑-2-基-吡唑-1-基)乙酸

        向上述酯(144mg)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.23mL)和三乙基硅烷(1mL)。室温搅拌反应混合物3小时,真空蒸发,得到标题化合物。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)乙酮

        按照方案KK,2-(3-碘-4-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(204mg,0.4mmol,1eq)、溴化2-噻唑基锌(0.5M的THF溶液,1.6mL,2eq)和Pd(PPh3)4(46mg,0.1eq)的混合物回流过夜,冷却至室温,用水猝灭,用EtOAc萃取。有机层通过反相HPLC纯化,得到标题化合物:LCMS保留时间:4.36分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);对(M+H)+观察的LCMS:观察的LCMS:466。

        方案LL:Mannich加成于芳环

        合成5-氯-2-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?;鵠-哌嗪-1-基}-4-甲氧基-苯甲醛:

        在一个配有搅拌棒、温度计以及配有N2进口管的加料漏斗的250mL三口烧瓶中投入7.6g无水DMF(97.5mmol,4.4eq)。烧瓶在盐水浴中冷却,直到温度约为-10℃,然后在5分钟内,以缓慢液流加入2.3mL?POCl3(24.4mmol,1.1eq)。搅拌该混合物15分钟,然后,在0.5小时内滴加10.0g?1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮(22.2mmol,1.0eq)在35mL无水DMF的溶液。滴加期间温度保持低于5℃。然后将该烧瓶转移到油浴中温热至35℃。4小时后,将该溶液倒入200mL剧烈搅拌的H2O,产生稠的浅米色沉淀。用40%NaOH水溶液调节pH至8,真空过滤收集固体,用H2O充分洗涤,真空干燥,得到标题化合物:LC/MS(ES)(M+H)479.0;保留时间7.24分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20%B的2.0分钟无梯度时间,随后20-95%B的5.0分钟梯度,在95%B时采用2.5分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        1-[4-(4-氯-2-羟基甲基-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        在配有搅拌棒的4mL小瓶中加入在500μL?THF中的100mg?5-氯-2-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?;鵠-哌嗪-1-基}-4-甲氧基-苯甲醛(0.20mmol,1.0eq)和15.3mg?NaBH4(0.40mmol,2.0eq)。松弛盖上小瓶,室温搅拌混合物3小时。反应物用少量含水HCl猝灭,真空过滤收集形成的白色沉淀物,并真空干燥,得到标题化合物:LC/MS(ES)(M+H)481.3,保留时间=4.51分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20%B的2.0分钟无梯度时间,随后20-95%B的5.0分钟梯度,在95%B时采用2.5分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        方案MM:通过C-C和C-N三键转化制备化合物

        合成2-(3-乙?;?4-氯-5-甲基吡唑-1-基)-1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮:

        将硫酸汞(16mg,0.05mmol)加到0℃搅拌的2-(4-氯-3-乙炔基-5-甲基-吡唑-1-基)-1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)乙酮(90mg,0.22mmol)和浓硫酸(0.2mL)在THF∶H2O溶剂(2mL∶1mL)混合物中的溶液。室温持续搅拌1小时,用饱和NaHCO3水溶液进行中和,用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤,用(Na2SO4)干燥,并浓缩。残余物通过HPLC纯化,使用20-80%法,得到纯的2-(3-乙?;?4-氯-5甲基吡唑-1-基)-1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮,其产率为60%:LC?MS:m/z?425M+H,Rt=4.33min(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);1H?NMR(400MHz,CDCl3):δ2.28(s,3H),2.55(s,3H),3.18(apparent?d,J=15.4Hz,4H),3.73(apparent?d,J=15.6Hz,4H),3.89(s,3H),5.01(s,2H),6.43(apparent?d,J=8.7Hz,1H),6.49(s,1H),7.21(d,J=8.3Hz,1H)。

        合成2-(4-氯-3-(1-羟基乙基)-5甲基吡唑-1-基)-1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮:

        将氢硼化钠加到2-(3-乙?;?4-氯-5甲基吡唑-1-基)-1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮(100mg,0.23mmol)在甲醇的0℃搅拌溶液中。从冰/水浴中取出反应物,持续搅拌2小时。然后反应混合物用水稀释,用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤,用Na2SO4干燥,并浓缩。残余物通过HPLC纯化,使用20-80%法,以得到2-(4-氯3-(1-羟基乙基)-5甲基吡唑-1-基)-1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮:LC?MS:m/z?427M+H,Rt=3.91分钟(Agilent?ZorbaxSB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        合成2-[3-(2-氨基甲基吡啶-4-基)-4-氯-5-甲基吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙酮

        向0℃的4-(4-氯-1-{2-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-2-甲腈(49mg)的MeOH(1mL)溶液加入CoCl2·6H2O(71mg)和NaBH4(114mg)。0℃再搅拌反应混合物30分钟,并通过添加水(1mL)进行猝灭。过滤混合物并通过制备HPLC纯化,得到标题化合物:LCMS(ES)M+H?489.1;Rf3.13分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        方案NN:使用镍和铬参与的反应制备化合物

        2-[4-氯-5-(1-羟基-乙基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

        将2-(4-氯-5-碘-3-三氟甲基吡唑-1-基)-1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮(100mg,0.18mmol)加到乙醛(156mg,3.56mmol)和氯化亚铬(218mg,1.78mmol)添加有1%NiCl2(2mg)在无水DMSO中的0℃搅拌的溶液。从浴中取出反应物,持续搅拌2小时。然后,反应混合物用饱和氯化铵水溶液稀释,用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤,干燥(Na2SO4),并浓缩。残余物通过HPLC纯化,得到标题化合物,产率为55%。LC?MS:m/z?481(M+H),保留时间=4.68分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        合成2-(4-氯-5-(1-羟基苯基甲基)-3-三氟甲基吡唑-1-基)-1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮:

        按照和上面相同的方案合成标题化合物。LC?MS:m/z?543(M+H),Rt=5.20分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);1H?NMR(400MHz,CDCl3):δ3.08-3.20(m,4H),3.40-3.45(m,1H),3.51-3.58(m,1H),3.75(apparent?t,J=5.1Hz,2H),3.89(s,3H),4.33(d,J=16.1Hz,1H),4.70(d,J=6.6Hz,1H),4.96(d,J=16.1Hz,1H),6.19(apparent?d,J=6.2Hz,1H),6.40(apparent?dd,J=3.6?&?8.8Hz,1H),6.46(apparent?d,J=2.6Hz,1H),7.20-7.40(m,5H)。

        合成2-(5-苯甲?;?4-氯-3-三氟甲基吡唑-1-基)-1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮:

        氮气中,环境温度下将MnO2(20mg)加到2-(4-氯-5-(1-羟基苯基甲基)-3-三氟甲基吡唑-1-基)-1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮(20mg)的无水二氯甲烷(1mL)的搅拌溶液。在同一温度下持续搅拌24小时。然后,反应混合物用丙酮稀释,通过一个SiO2短柱,除去无机杂质。浓缩流出液,残余物通过HPLC纯化,得到标题化合物,产率为85%。LC?MS:m/z?541(M+H),20-95法,Rt=5.64分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);1H?NMR(400MHz,CDCl3):δ3.07(t,J=5.1Hz,2H),3.21(t,J=4.8Hz,2H),3.60(t,J=5.1Hz,2H),3.65(t,J=5.1Hz,2H),3.89(s,3H),5.44(s,2H),4.33(d,J=16.1Hz,1H),4.70(d,J=6.6Hz,1H),6.40(apparent?dd,J=2.6?&?8.3Hz,1H),6.46(apparent?d,J=3Hz,1H),7.20-7.22(m,1H),7.50-7.54(m,2H),7.63-7.67(m,1H),7.89-7.91(m,2H)。

        合成[4-氯-5-(2-羟基-丙基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]-乙酸:

        通过两步法合成上面的化合物。第-步按照常规的氯化亚铬参与的方案NN,随后对该酯进行碱水解,得到标题化合物。

        方案OO:使用氢硼化物试剂对芳基醛进行还原胺化

        1-[4-(4-氯-2-二甲基氨基甲基-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)乙酮:

        在配有搅拌棒的4mL小瓶中加入200mg?5-氯-2-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?;鵠-哌嗪-1-基}-4-甲氧基-苯甲醛(0.42mmol,1.0eq)、5μLAcOH(约0.08mmol,0.10eq)、在甲醇(1.0mmol)的1M溶液的2.4eq二甲胺和1.0mL1∶1(v/v)THF∶MeOH;室温搅拌该混合物0.5小时,之后,加入79mgNaBH3CN(1.26mmol,3.0eq)。然后松弛地盖好小瓶,室温持续搅拌过夜。粗产物通制备过HPLC纯化,随后用在p-二_烷中的4M?HCl处理,得到标题化合物:LC/MS(ES)(M+H)508.2;保留时间5.42分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20%B的2.0分钟无梯度时间,随后20-95%B的5.0分钟梯度,在95%B时采用2.5分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        1-{4-[4-氯-2-(异丙基氨基-甲基)-5-甲氧基-苯基]-哌嗪-1-基}-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        按照上面方案OO,使用异丙基胺,得到标题化合物:LC/MS(ES)(M+H)522.2,采用和上面方案相同的方法,保留时间5.73分钟。

        1-{4-[4-氯-2-(乙基氨基-甲基)-5-甲氧基-苯基]-哌嗪-1-基}-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        按照上面方案OO,使用乙胺,得到标题化合物:LC/MS(ES)(M+H)508.2,采用和上面方案相同的方法,保留时间5.73分钟。

        1-[4-(4-氯-2-环戊基氨基甲基-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        按照上面方案OO,使用氨基环戊烷,得到标题化合物:LC/MS(ES)(M+H)548.2,采用和上面方案相同的方法,保留时间5.90分钟。

        1-[4-(4-氯-5-甲氧基-2-吗啉-4-基甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        按照上面方案OO,使用吗啉,得到标题化合物:LC/MS(ES)(M+H)550.2,采用和上面方案相同的方法,保留时间5.36分钟。

        1-[4-(2-乙?;?4-氯-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        在一个配有搅拌棒和N2进口管的200mL圆底烧瓶中在70mL吡啶中加入8.0g?1-{4-[4-氯-2-(1-羟基-乙基)-5-甲氧基-苯基]-哌嗪-1-基}-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮(16.2mmol,1.0eq)。加入9.1g?PDC(24.2mmol,1.5eq),室温搅拌过夜。真空下除去溶剂,粗产物通过柱层析纯化(氯仿/己烷),得到标题化合物:LC/MS(ES)(M+H)493.1;保留时间=4.90分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20%B的2.0分钟无梯度时间,随后20-95%B的5.0分钟梯度,在95%B时采用2.5分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        方案PP:使用氢硼化物试剂对芳基酮进行还原胺化

        1-{4-[4-氯-5-甲氧基-2-(1-甲基氨基-乙基)-苯基]-哌嗪-1-基}-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        在一个配有搅拌棒的4mL小瓶中在500μL?THF中加入100mg1-[4-(2-乙?;?4-氯-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮(0.20mmol,1.0eq)、180μL?Ti(OiPr)4(0.60mmol,3.0eq)和2.5eq甲胺(2M的THF溶液)。室温搅拌该混合物3小时,然后在小瓶中加入38mg?NaBH3CN(0.60mmole,3.0eq),搅拌混合物过夜。反应用少量含水HCl猝灭,形成的白色沉淀物通过真空过滤后丢弃。母液通过HPLC纯化。将该产物再溶于二氯甲烷,用0.5M含水EDTA洗涤。分离有机相并真空干燥。残余物用p-二_烷中的4M?HCl处理,得到为固体的标题化合物:LC/MS(ES)(M+H)508.1,保留时间=5.08分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20%B的2.0分钟无梯度时间,随后20-95%B的5.0分钟梯度,在95%B时采用2.5分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        1-{4-[4-氯-2-(1-二甲基氨基-乙基)-5-甲氧基-苯基]-哌嗪-1-基}-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        按照上面方案PP,使用二甲胺,得到标题化合物:LC/MS(ES)(M+H)522.1,采用与上面方案相同的方法,保留时间5.02分钟。

        1-{4-[4-氯-5-甲氧基-2-(1-乙基氨基-乙基)-苯基]-哌嗪-1-基}-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        按照上面方案PP,使用乙胺,得到标题化合物:LC/MS(ES)(M+H)522.1,采用与上面方案相同的方法,保留时间4.96分钟。

        1-{4-[4-氯-5-甲氧基-2-(1-异丙基氨基-乙基)-苯基]-哌嗪-1-基}-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        按照上面方案PP,使用异丙基胺,得到标题化合物:LC/MS(ES)(M+H)536.2,采用与上面方案相同的方法,保留时间5.10分钟。

        1-{4-[4-氯-5-甲氧基-2-(1-环戊基氨基-乙基)-苯基]-哌嗪-1-基}-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        按照上面方案PP,使用环戊胺,得到标题化合物:LC/MS(ES)(M+H)562.2,采用与上面方案相同的方法,保留时间5.19分钟。

        1-{4-[4-氯-5-甲氧基-2-(1-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-哌嗪-1-基}-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        按照上面方案PP,使用环戊胺,得到标题化合物:LC/MS(ES)(M+H)548.2,采用与上面方案相同的方法,保留时间5.12分钟。

        方案QQ:由芳醛和酮制备肟衍生物常规方法

        在-个配有搅拌棒的4mL小瓶中在500μL?THF中加入100mg适当的羰基化合物(0.20mmol,1.0eq)、90μL?Ti(OiPr)4(0.30mmol,1.5eq)和5.0eq适当的盐酸羟胺:在60℃搅拌混合物过夜。反应用少量浓HCl猝灭,通过制备HPLC纯化。通过将该产物溶于DCM并用含水K2CO3萃取,之后,分离有机相并且真空干燥,制备游离碱。通过LCMS,采用以下方法进行分析:(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20%B的2.0分钟无梯度时间,随后20-95%B的5.0分钟梯度,在95%B时采用2.5分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        5-氯-2-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?;鵠-哌嗪-1-基}-4-甲氧基-苯甲醛肟:

        按照方案QQ,使用5-氯-2-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?;鵠-哌嗪-1-基}-4-甲氧基-苯甲醛和羟胺,得到为顺式和反式异构体的混合物的标题化合物:LC/MS(ES)(M+H)494.1,保留时间=4.70分钟。

        5-氯-2-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?;鵠-哌嗪-1-基}-4-甲氧基-苯甲醛O-甲基-肟:

        按照方案QQ,使用5-氯-2-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?;鵠-哌嗪-1-基}-4-甲氧基-苯甲醛和O-甲基羟胺,得到为顺式和反方式异构的体混合物的标题化合物:LC/MS(ES)(M+H)508.1,保留时间=4.67分钟。

        1-{4-[4-氯-2-(1-(Z)-羟基亚氨基-乙基)-5-甲氧基-苯基]-哌嗪-1-基}-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        按照方案QQ,使用1-[4-(2-乙?;?4-氯-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮和羟胺,得到标题化合物:LC/MS(ES)(M+H)508.1,保留时间=4.73分钟。

        1-{4-[4-氯-2-(1-(E)-羟基亚氨基-乙基)-5-甲氧基-苯基]-哌嗪-1-基}-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        按照方案QQ,使用1-[4-(2-乙?;?4-氯-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮和羟胺,得到标题化合物:LC/MS(ES)(M+H)508.1,保留时间=4.67分钟。

        1-{4-[4-氯-5-甲氧基-2-(1-(Z)-甲氧基亚氨基-乙基)-苯基]-哌嗪-1-基}-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        按照方案QQ,使用1-[4-(2-乙?;?4-氯-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮和O-甲基羟胺,得到标题化合物:LC/MS(ES)(M+H)522.1,保留时间=5.27分钟。

        1-{4-[4-氯-5-甲氧基-2-(1-(E)-甲氧基亚氨基-乙基)-苯基]-哌嗪-1-基}-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        按照方案QQ,使用1-[4-(2-乙?;?4-氯-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮和O-甲基羟胺,得到标题化合物:LC/MS(ES)(M+H)522.1,保留时间=5.42分钟。

        方案RR:将有机金属试剂加成到醛,随后进行脱?;ず虰op参与的偶合的常规方案

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(1-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮:

        在-78℃迅速搅拌的4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-甲?;?哌嗪-1-羧酸叔丁酯(120mg,0.338mmol)的2.5mL?THF溶液中滴加MeMgBr(0.17mL,3.0M)。于-78℃搅拌该均相混合物1小时,除去冷却浴,然后用饱和氯化铵猝灭。形成的溶液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间分配,分离有机相,水相用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩,提供120mg羟乙基哌嗪。将粗产物(110mg,0.296mmol)溶于2.3mL二氯甲烷中,降低温度至0℃,滴加TFA(0.228mL,2.96mmol)。0℃搅拌反应物15分钟,除去冰浴,室温再搅拌265分钟。形成的溶液在减压下浓缩,提供脱?;さ陌?,为暗色泡沫体。在一个10mL烧瓶中顺序加入粗胺盐、(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸(86mg,0.355mmol)、二异丙基乙胺(0.226mL,1.30mmol)和DMF(4mL)。降低溶液温度至0℃,一次加入BOP(157mg,0.355mmol)。0℃搅拌反应10分钟,升温至室温,再搅拌3小时。形成的溶液用乙醚稀释,用饱和氯化铵猝灭,在碳酸氢钠和乙酸乙酯间分配,水层用乙酸乙酯(4×35mL)萃取。合并的有机层用30mL己烷稀释,用饱和碳酸氢钠(2×30mL)洗涤,用硫酸钠干燥,并真空浓缩。粗产物(168mg)通过柱层析纯化(30∶70EtOAc∶己烷),提供39mg标题化合物:MS(ES)M+H预期值495.1,发现值495.0;HPLC?Rt=5.05分钟,采用下面方法:(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(1-羟基-2-甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮

        按照方案RR的步骤顺序,使用氯化异丙基镁作为有机金属试剂,提供标题化合物:MS(ES)M+H预期值523.1,发现值523.1;HPLC?Rt=5.59分钟。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(羟基-苯基-甲基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮

        按照方案RR的步骤顺序,使用溴化苯基镁作为有机金属试剂,提供标题化合物:MS(ES)M+H预期值557.1,发现值557.1;HPLC?Rt=5.59分钟。

        合成1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(1-羟基-2-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮

        按照方案RR的步骤顺序,使用氯化苄基镁作为有机金属试剂,提供标题化合物:MS(ES)M+H预期值571.1,发现值571.1;HPLC?Rt=5.61分钟。

        合成(5-氯-2-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?;鵠-哌嗪-1-基}-4-甲氧基-苯基)-羟基-乙腈:

        步骤1:0℃向乙醇(0.018mL,0.313mmol)在25mL?THF中的溶液中滴加n-BuLi(0.125mL,0.313mmol)。搅拌该溶液10分钟,随后加入氰化三甲基甲硅烷(0.625mL,4.70mmol)。再搅拌反应10分钟,一次加入5-氯-2-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?;鵠-哌嗪-1-基)-4-乙氧基-苯甲醛(1.50g,3.13mmol)。从冰浴中取出形成的溶液,搅拌2.75小时,然后用饱和碳酸氢铵猝灭。水层随后用乙酸乙酯(3×40mL)萃取,合并的有机物用硫酸钠干燥,真空除去溶剂,提供1.78g(98%)粗制的TMS羟基腈,可以直接用于下一步骤。

        步骤2:在一个50mL烧瓶中加入粗制的TMS羟基腈、3.1mL?10%HCl、10mL水和10mL?THF。剧烈搅拌形成的溶液90分钟,随后用乙酸乙酯稀释,用饱和碳酸氢钠猝灭。搅拌混合物5分钟,分离有机层,水层用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥,真空浓缩,产生1.32粗制的羟基腈,它被约10%的相应6-苯甲醛污染。粗产物重结晶(EtOAc/CH2Cl2/己烷)后,提供780mg(50%)所需的羟基腈,含有<5%的醛副产物:1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(s,1H),6.81(s,1H),5.52(s,1H),5.00(s,2H),3.80(s,3H),3.65-3.83(m,4H),3.02-3.20(m,2H),2.85-2.98(m,2H),2.60(s,3H);MS(ES)M+H预期值506.1,发现值506.1;HPLCRt=4.68分钟。

        合成(5-氯-2-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?;鵠-哌嗪-1-基}-4-甲氧基-苯基)-氧代-乙腈

        将(5-氯-2-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?;鵠-哌嗪-1-基}-4-甲氧基-苯基)-羟基-乙腈(650mg,1.28mmol)溶于1mL?MeCN,用8mL二氯甲烷稀释,滴加Dess-Martin?Periodinane(5.7mL,0.25M)(由于重结晶后的起始物质在二氯甲烷中溶解度差,将羟基腈溶于THF,然后减压下除去溶剂,形成溶于MeCN的泡沫体)。搅拌3小时后,反应用饱和硫代硫酸钠猝灭,并搅拌10分钟。形成的溶液在乙酸乙酯和碳酸氢钠间分配,分离有机层,水层用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。合并的有机物用硫酸钠干燥,并真空蒸发,提供550mg(85%)所需的?;?,它被约10%6-苯甲醛污染,该产物可以直接用于下一步骤。

        方案SS:通过?;嬗氚贩从π纬甚0芳?br>
        合成5-氯-4-甲氧基-2-{4-[2-(5-甲基-4-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?;鵠-哌嗪-1-基}-苯甲酰胺:

        在4mL闪烁管中加入(5-氯-2-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?;鵠-哌嗪-1-基}-4-甲氧基-苯基)-氧代-乙腈(82mg,0.163mmol)、催化量的二甲基氨基吡啶、氨(0.813mL,2.0M的MeOH溶液)和二氯甲烷(0.8mL)。搅拌形成的溶液5小时,真空浓缩,通过反相HPLC纯化,提供标题化合物:MS(ES)M+H预期494.1,发现494.1;HPLC?Rt=4.26分钟,采用下面方法:(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈)。

        合成5-氯-2-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?;鵠-哌嗪-1-基}-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺:

        按照方案SS,使用甲胺,得到标题化合物:MS(ES)M+H预期值508.1,发现值508.1;HPLC?Rt=4.44分钟。

        合成5-氯-2-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?;鵠-哌嗪-1-基}-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺:

        按照方案SS,使用二甲胺,得到标题化合物:MS(ES)M+H预期值522.1,发现值522.1;HPLC?Rt=4.46分钟。

        合成5-氯-2-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?;鵠-哌嗪-1-基}-N-乙基-4-甲氧基-苯甲酰胺:

        按照方案SS,使用乙胺,得到标题化合物:MS(ES)M+H预期值522.1,发现值522.1;HPLC?Rt=4.66分钟。

        合成1-{4-[4-氯-5-甲氧基-2-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-哌嗪-1-基}-2-(5-甲基-4-苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮

        按照方案SS,使用吡咯烷,得到标题化合物:MS(ES)M+H预期值548.1,发现值548.1;HPLC?Rt=4.64分钟。

        合成1-{4-[4-氯-5-甲氧基-2-(吗啉-4-羰基)-苯基]-哌嗪-1-基}-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮

        按照方案SS,使用吗啉,得到标题化合物:MS(ES)M+H预期值564.1,发现值564.1;HPLC?Rt=4.42分钟。

        合成5-氯-2-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?;鵠-哌嗪-1-基}-4-甲氧基-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺:

        按照方案SS,使用2-甲氧基乙胺,得到标题化合物:MS(ES)M+H预期值552.1,发现值552.1;HPLC?Rt=4.66分钟。

        合成5-氯-2-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?;鵠-哌嗪-1-基}-4-甲氧基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺

        按照方案SS,使用2-N-吗啉基-乙胺,得到标题化合物:MS(ES)M+H预期值607.2,发现值607.2;HPLC?Rt=3.47分钟。

        合成1-{4-[4-氯-5-甲氧基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-哌嗪-1-基}-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮

        按照方案SS,使用1-(2-吡啶基)哌嗪,得到标题化合物:MS(ES)M+H预期值641.2,发现值641.1;HPLC?Rt=4.77分钟。

        合成5-氯-2-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?;鵠-哌嗪-1-基}-4-甲氧基-N-(2-吡啶-2-基-乙基)-苯甲酰胺

        按照方案SS,使用2-(2-氨基乙基)吡啶,得到标题化合物:MS(ES)M+H预期值599.2,发现值599.1;HPLC?Rt=3.75分钟。

        合成1-{4-[4-氯-5-甲氧基-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-哌嗪-1-基}-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮

        按照方案SS,使用1-(4-吡啶基)哌嗪,得到标题化合物:MS(ES)M+H预期640.2,发现640.1;HPLC?Rt=3.61分钟。

        合成5-氯-2-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?;鵠-哌嗪-1-基}-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺

        按照方案SS,使用1-(3-氨基丙基)咪唑,得到标题化合物:MS(ES)M+H预期值602.2,发现值602.1;HPLC?Rt=3.41分钟。

        合成5-氯-2-{4-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙?;鵠-哌嗪-1-基}-4-甲氧基-苯甲酸甲酯:

        按照方案P的变体,0℃,向5-氯-4-甲氧基-2-哌嗪-1-基-苯甲酸甲酯(183mg,0.642mmol)、(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸(218mg,0.899mmol)和三乙胺(0.45mL,3.21mmol)在二氯甲烷(5mL)的溶液一次加入BOP(397mg,0.899mmol)。0℃搅拌15分钟,然后室温搅拌165分钟,真空除去溶剂。使形成的残余物在乙醚和饱和碳酸氢钠之间分配,水层用乙醚(3×25mL)和乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥,真空浓缩,形成的粗产物通过硅胶层析纯化(30∶70EtOAc∶己烷),提供188mg(产率57%)目标酰胺,为白色固体。

        合成4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(R)-甲?;?哌嗪-1-羧酸叔丁酯

        向0℃的4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-0℃至室温基甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.10g,2.08mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中滴加Dess-Martin?Periodinane(16mL,0.25M)。形成的溶液在0℃搅拌1小时,室温搅拌1小时,然后用饱和硫代硫酸钠和饱和碳酸氢钠猝灭。水层随后用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥,真空除去溶剂。残余物通过柱层析纯化,提供498mg(46%)所需的醛。

        方案TT:通过形成环氧化物和开环反应合成化合物

        合成(4-氯-3-异丙烯基-5-甲基-吡唑-1-基)-乙酸乙酯

        用Dean-Stark,使1.3g[4-氯-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-吡唑-1-基]-乙酸乙酯和15ml苯与催化量的p-TSA回流过夜。用水洗涤,用MgSO4干燥,除去溶剂。通过正相柱纯化(柱:25g硅胶,0%-10%EtOAc/己烷),得到0.4g上面标题产物。HPLC保留时间=5.3分钟(Agilent?Zorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);MS(ES)M+H预期值=243.1,发现值=243.1。1H?NMR(CDCl3,400MHz)5.80(d,1H),5.25(m,1H),4.81(s,2H),4.2(q,2H),2.21(s,3H),2.13(m,3H)ppm,1.57(s,2H),1.29(t,3H)ppm。

        合成[4-氯-3-(1,2-二羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-吡唑-1-基]-乙酸

        环境温度下,向溶于DCM的0.4g(4-氯-3-异丙烯基-5-甲基-吡唑-1-基)-乙酸乙酯加入1.3eq?3-氯-过苯甲酸。3小时后,加入1.3eq?NaHCO3。搅拌2小时后,再加入DCM,混合物用饱和NaHCO3、盐水洗涤,用MgSO4干燥。过滤后,真空除去溶剂,得到0.5g粗制环氧化物。

        混合粗制环氧化物、3ml?THF、1ml?MeOH和0.6ml?1N?NaOH并搅拌过夜。将混合物中和至pH?5-6,真空除去大部分溶剂,使残余物在水和乙酸乙酯之间分配,进行相分离。水相冻干,得到标题化合物:HPLC保留时间=0.35分钟(AgilentZorbax?SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.08%甲酸/99.9%乙腈);MS(ES)M-H预期值=247.1,发现值=246.9。

        实施例4

        本实施例说明本发明代表性化合物有关的活性。

        材料和方法

        A.细胞

        表达的CCR1细胞

        a.THP-1细胞

        THP-1细胞由ATCC(TIB-202)得到,并在加入2mM?L-谷氨酸盐、1.5g/l碳酸氢钠、4.5g/l葡萄糖、10mM?HEPES、1mM丙酮酸钠、0.05%2-巯基乙醇和10%FBS的RPMI-1640培养基中作为悬浮液进行培养。细胞于37℃在5%CO2/95%空气,100%湿度条件下生长,并以1∶5每周进行两次传代培养(在2×105至2×106细胞/ml的密度范围培养细胞),并于1×106细胞/ml进行收集。THP-1细胞表达CCR1,并且可以用在CCR1结合和功能试验中。

        b.分离的人单核细胞

        单核细胞用Miltenyi珠粒分离系统(Miltenyi,Auburn,CA)自人血沉棕黄层分得。简言之,使用标准方法按Ficoll梯度分离法分离外周单核细胞,细胞用PBS洗涤,使红血细胞溶解。其余细胞用与磁性珠粒结合的anti-CD14抗体(MiltenyiBiotech,Auburn,CA)标记。标记的细胞通过AutoMACS(Miltenyi,Auburn,CA),并收集阳性部分。单核细胞表达CCR1,可用于CCR1结合及功能试验。

        B.试验

        1.抑制CCR1配体结合

        表达CCR1的细胞进行离心分离和在试验缓冲液(20mM?HEPES?pH?7.1,140mMNaCl,1mM?CaCl2,5mM?MgCl2,并具有0.2%牛血清白蛋白)中再悬浮,至THP-1细胞的浓度为5×106细胞/ml,单核细胞的浓度为5×105。如下所述进行结合试验。首先,将0.1ml细胞(5×105?THP-1细胞/孔或5×104单核细胞)加入包含所述化合物的试验板中,得到进行筛选的各化合物的最终浓度约为2-10μM(或者化合物IC50测定的剂量效应的一部分)。然后,加入用试验缓冲液稀释至最终浓度为~50pM的0.01mL125I标记的MIP-1α(由Perkin?Elmer?Life?Science,Boston,MA得到)或0.1mL125I标记的CCL15/leukotactin(由Perkin?Elmer?Life?Science,Boston,MA得到定制的放射性标记物),形成~30000cpm/孔(对THP-1细胞使用125I标记的MIP-1α,对单核细胞使用125I标记的CCL15/leukotactin),封闭试验板,并在振荡器平台上,于4℃下孵化约3小时。在真空细胞收集器(Packard?Instruments;Meriden,CT)中,将所述反应物吸到预先浸泡在0.3%聚乙烯亚胺(PEI)溶液中的GF/B玻璃过滤器上。将闪烁液(40微升;Microscint?20,Packard?Instruments)加入各孔中,将板密封,并在Topcount闪烁计数器(Packard?Instruments)中测定放射性。仅包含稀释剂(用于总计数)或过量的MIP-1α或MIP-1β(1微克/ml,用于非特异性结合)的对照孔用于计算化合物的总抑制百分数。用来自GraphPad,Inc.(SanDiego,Ca)的计算机程序Prism计算IC50值。IC50值是使标记MIP-1α和受体的结合降低50%所需的浓度。(对配体结合和其他功能试验的进一步说明可参见Dairaghi等,J.Biol.Chem.274:21569-21574(1999),Penfold,et?al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.96:9839-9844(1999)和Dairaghi等,J.Biol.Chem.272:28206-28209(1997))。

        2.钙动员

        为了测定细胞内储存钙的释放,在室温下,用3μM?INDO-1AM染料(分子探针,Eugene,OR)在细胞培养基中培养细胞(THP-1或单核细胞)45分钟,并用磷酸盐缓冲的盐水(PBS)洗涤。当加入INDO-1AM之后,所述细胞在流动缓冲液(Hank平衡盐水(HBSS)和1%FBS)中再悬浮。使用Photon?Technology?International分光光度计(Photon?Technology?International;New?Jersey)测量钙动员,在350nm下激发,并在400nm和490nm下同时记录荧光发射。相对的细胞内钙水平表示为400nm/490nm发射比。在各包含106细胞的2ml流动缓冲液的样品池中,在匀速混合条件下,在37℃下进行实验。所述趋化因子配体可以在1-100nM的范围内使用。将所述发射比对时间(通常为2-3分钟)进行绘图。在10秒时加入候选的阻断配体化合物(浓度最高10μM),之后在60秒时加入趋化因子(即MIP-1α;R&D?Systems;Minneapolis,MN),在150秒时加入对照趋化因子(即,SDF-1α;R&D?Systems;Minneapolis,MN)。

        3.趋化性试验

        在96孔趋化室(Neuroprobe;Gaithersburg,MD)中,使用涂布5μm多孔聚碳酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮的过滤器,使用趋化缓冲液(Hank平衡盐水(HBSS)和1%FBS)进行趋化性试验。使用CCR1趋化因子配体(即,MIP-1α,CCL15?Leukotactin;R&DSystems;Minneapolis,MN)来评价化合物介导的对CCR1介导的迁移的抑制。其它趋化因子(即,SDF-1α;R&D?Systems;Minneapolis,MN)用作特异性的对照。将29微升中的趋化因子(即,0.1nM?CCL15/Leukotactin)加入下室中,并改变化合物的量,上室包含20微升中的100000?THP-1或单核细胞。各室在37℃下保温1-2小时,在下室中的细胞数通过在5个高能场/孔的直接细胞计数来定量,或者通过CyQuant试验(分子探针)(即测量核酸含量的荧光染色方法和显微观察)进行定量。

        CCR1抑制剂的鉴别

        A.试验

        为了评价阻止受体CCR1与配体结合的有机小分子,可以使用能检测放射性配体(即,MIP-1α或CCL15/Leukotactin)与在细胞(例如,THP-1细胞或分离的人单核细胞)表面表达CCR1的细胞的结合的试验。对于抑制结合的化合物,不论是否竞争性抑制结合,当和非抑制性对照进行比较时观察到较少的放射性计数。

        THP-1细胞和单核细胞缺乏结合与CCR1同一组趋化因子配体(即,MIP-1α,MPIF-1、Leukotactin等)的其它趋化因子受体。将等量的细胞加入板中的各孔中。然后,保温所述细胞与放射性标记的MIP-1α。通过洗涤所述细胞除去未结合的配体,并通过求得放射性计数来测定结合的配体。不与任何有机化合物保温的细胞给出总计数;通过与非标记配体和标记的配体保温细胞来测定非特异性结合。通过如下方程式确定抑制%:??%抑制=(1-[(样品cpm)-(非特异性cpm)]/[(总cpm)-(非特异性cpm)])×100

        B.使用表达CCR1的细胞鉴定来自化合物库的抑制剂

        在一组化合物的筛选中,归一化的标准偏差是17%,表明34%或以上的抑制活性是显著的,而且可使用40%的阀值。这些集合的化合物在板上形成呈现大于40%MIP-1α结合抑制的39个孔。当集合的化合物在板上进行第二次筛选时,这些孔中有14个孔配体的减少超过40%。为了确定各孔中哪一种化合物抑制了MIP-1α与CCR1连接,通过分别试验各化合物的抑制活性来解析所述集合。由于一些化合物可能一起作用来抑制结合,而解析试验仅个别地试验化合物,因此在该实验中不能发现组合在一起有效但单独无效的化合物。单个地试验所述化合物能鉴别抑制性候选化合物:

        C.使用表达CCR1的细胞鉴别来自化合物库的抑制剂

        由化合物筛选工作鉴定了CCX-105。

        1.剂量效应曲线

        为了确定候选化合物对CCR1的亲和性,并确定其抑制配体结合的能力,在1×10-10-1×10-4M的化合物浓度范围内测定抑制活性。在所述试验中,化合物的量各不相同,而细胞数和配体浓度保持恒定。测定化合物CCX-105,发现是CCR1特异性趋化因子结合的强效抑制剂(见表中化合物1.001)。

        2.CCR1功能试验

        CCR1是7个跨膜的G-蛋白质连接的受体。一些这种受体连接配体诱发的信号级联反应的特点是脉冲样释放细胞内储存的钙离子。进行钙动员试验,确定候选CCR1抑制性化合物是否也能阻断CCR1信号的特征。能抑制配体结合并且以比其它趋化因子和非趋化因子受体更高的特异性抑制信号的候选化合物是十分需要的。

        使用钙指示剂INDO-1可测量响应CCR1趋化因子配体(即,MIP-1α,MPIF-1,Leukotactin等)而释放的钙离子。THP-1细胞或单核细胞中加入INDO-1/AM,并测定响应CCR1趋化因子配体(即,MIP-1α)加入释放钙。为了控制特异性,加入非CCR1配体,具体为缓激肽,它也通过7个跨膜的受体来发生信号。在没有化合物时,当加入MIP-1α时可以看见荧光信号脉冲。若化合物特异性抑制CCR1-MIP-1α的信号发生,那么当加入MIP-1α时只看见很小的信号脉冲或看不见信号脉冲,但是在加入缓激肽时可以观察到脉冲。但是,若化合物非特异性地抑制信号发生时,那么在加入MIP-1α和缓激肽时均看不见脉冲。

        如下所示,CCX-105能显著地或特异性地抑制来自CCR1的信号发生。

        表2钙信号发生的抑制??化合物??MIP-1α1??缓激肽1??评价??CCX-105??-??+??特异性抑制?1+,观察到脉冲;-没有观察到脉冲,n.s.,非特异性信号(见正文)

        趋化因子的一个主要功能是调节表达趋化因子受体的细胞,如白血细胞的迁移能力。为了证实CCX-105不仅抑制CCR1特异性结合和信号发生(至少如钙动员试验所述确定的),还抑制CCR1介导的迁移,使用了趋化性试验。THP-1粒单核细胞(myelomonocytic)白血病细胞(像单核细胞)以及新鲜分离的单核细胞可以用作CCR1趋化因子配体(即,MIP-1α,CCL15/Leukotactin)的化学吸引(chemoattraction)的靶标。细胞置于微孔迁移室的上隔室中,而MIP-1α(或其它强效的CCR1趋化因子配体)和递增的浓度的CCX-105或其它候选化合物位于下室中。当没有抑制剂时,细胞将响应趋化因子激动剂而迁移到下室中;若化合物抑制了CCR1功能,那么细胞的大部分仍保持在上室中。为了确定候选化合物对CCR1亲和性,并确定其抑制CCR1介导的细胞迁移的能力,在这种趋化性试验中,抑制活性在1×10-10-1×10-4M的化合物浓度范围内进行测定。在这种试验中,化合物的量各不相同,而细胞数和趋化因子激动剂浓度保持恒定。当趋化室在37℃下保温1-2小时之后,下室中响应的细胞通过用CyQuant试验(分子探针)标记来定量,上述CyQuant试验是测量核酸含量的荧光染色法。并用Spectrafluor?Plus(Tecan)测量来进行测定,来自GraphPad,Inc.(San?Diego,Ca)的计算机程序Prism用于计算IC50值。IC50值是将响应CCR1激动剂的细胞数抑制50%所需的化合物浓度。

        3.体内疗效

        破坏性关节炎症的兔模型

        进行研究,评价CCX-105抑制兔子对关节内注射细菌膜组分脂多糖(LPS)的炎症反应的效果。这一研究设计模仿关节炎中所见的破坏性关节炎症。关节内注射LPS导致急性炎症反应,其特征在于释放细胞因子和趋化因子,它们中许多已经在类风湿性关节炎的关节中被鉴别。在滑液和滑膜中由于对这些趋化介质的升高产生反应而使白细胞明显增多。趋化因子受体的选择性拮抗剂已经在这种模型中显示疗效(见Podolin等,J.Immunol.169(11):6435-6444(2002))。

        在基本如Podolin等人(ibid)所进行的兔LPS研究中,用仅具有赋形剂(含1%DMSO的磷酸盐缓冲的盐水)或还加入CCX-105(剂量1=50μM或者剂量2=100μM)的总体积为1.0ml的LPS(10ng)关节内处理雌性New?Zealand兔子(约2千克)的一个膝盖。当注射LPS之后16小时,灌洗所述膝盖,并进行细胞计数。通过组织病理学评价滑液炎症来确定治疗的有利效果。使用以下炎症评分来进行组织病理学评价:1-极小,2-轻度,3-中度,4-中度-显著。如下所示,CCX-105能显著并特异性地抑制体内试验中的炎症反应。

        表3

        CCX-105在破坏性关节炎症的兔模型中的效用??滑液炎症评分??赋形剂??3??CCX-105(剂量1)??2??CCX-105(剂量2)??1

        化合物1.028在大鼠胶原诱发的关节炎模型中的评价

        进行发病17天的II型胶原关节炎研究,评价化合物1.028对关节炎诱发的临床踝关节肿胀的效果。大鼠胶原关节炎是多发性关节炎的实验模型,它已经广泛用于许多抗关节炎剂的临床前实验(见Trentham等人的J.Exp.Med.146(3):857-868(1977),Bendele等,Toxicologic?Pathol.27:134-142(1999),Bendele等,Arthritis?Rheum?42:498-506(1999))。这种模型的特点是可信赖的发病和进展,便于测量的多关节炎症、与关节翳形成有关的明显软骨破坏、轻度到中度的骨吸收和骨膜骨增生。

        用异氟烷麻醉雌性Lewis大鼠(约0.2千克),并在该17天研究的第0天和第6天,在尾巴的根部以及在背部的两个位点注射包含2mg/ml牛II型胶原质的Freund不完全佐剂。从第0天到第17天,以皮下方式每天注射化合物1.028,剂量为25mg/kg,在以下赋形剂中体积为1ml/kg:20%N,N-二甲基乙酰胺,75%玉米油,5%Tween-80。用测径器测量踝关节的直径,并测量关节肿胀减轻的程度,作为疗效的量度。如下所示,在体内实验中,化合物1.028能显著和特异性地抑制关节炎导致的踝关节肿胀。

        ??????????????????表4

        化合物1.028在大鼠胶原诱导的关节炎实验中的药效??第9天到第17天的关节直径变化??赋形剂??15.7%+/-2.0%??正常??0%+/-0.3%??化合物1.028??9.1%+/-1.8%

        在下表中,提供了本文代表性的化合物的结构和活性。如上所述,如下提供了趋化性实验和/或结合实验的活性的一个或二者:+,IC50>12.5μM;++,2500nM<IC50<12.5μM;+++,500nM<IC50<2500nM;和++++,IC50<500nM。

        表5

        应理解,本文所述实施例和实施方式仅用于说明的目的,本领域那些技术人员可以提出各种修改或变化,它可以包含于本申请的精神和范围以及附带权利要求书的范围内。本文引用的所有公开、专利和专利申请均参考引用于此。

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