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    重庆时时彩不定位毒胆: 新的苯基吡啶基哌嗪化合物、它们的制备方法以及包含它们的药物组合物.pdf

    关 键 词:
    苯基 吡啶 基哌嗪 化合物 它们 制备 方法 以及 包含 药物 组合
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    摘要
    申请专利号:

    CN200610126398.9

    申请日:

    2006.05.12

    公开号:

    CN1896073A

    公开日:

    2007.01.17

    当前法律状态:

    终止

    有效性:

    无权

    法律详情: 未缴年费专利权终止IPC(主分类):C07D 401/12申请日:20060512授权公告日:20091216终止日期:20100512|||授权|||实质审查的生效|||公开
    IPC分类号: C07D401/12(2006.01); C07D213/74(2006.01); A61K31/496(2006.01); A61K31/5377(2006.01); A61K31/541(2006.01); A61P25/16(2006.01); A61P25/28(2006.01); A61P25/08(2006.01); A61P25/14(2006.01); A61P25/04(2006.01); A61P3/04(2006.01) 主分类号: C07D401/12
    申请人: 瑟维尔实验室;
    发明人: P·德索; A·科尔迪; P·莱斯塔格
    地址: 法国库伯瓦
    优先权: 2005.05.12 FR 0504758
    专利代理机构: 北京市中咨律师事务所 代理人: 黄革生;林柏楠
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    法律状态
    申请(专利)号:

    CN200610126398.9

    授权公告号:

    |||100569767||||||

    法律状态公告日:

    2011.07.20|||2009.12.16|||2007.03.14|||2007.01.17

    法律状态类型:

    专利权的终止|||授权|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明涉及一种式(I)化合物,其中:X代表C(O)或SO2基团,R1代表芳基或NR3R4基团,其中R3和R4如说明书中所定义,R2代表烷基、(C3-C8)环烷基或(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基。药物。

    权利要求书

    1: 式(I)化合物 其中, X代表C(O)或SO 2 基团,, R 1 代表: -芳基, -或NR 3 R 4 基团,其中R 3 和R 4 可以相同或不同,各自代表氢原子或直 链或支链(C 1 -C 6 )烷基、(C 3 -C 8 )-环烷基或其中烷基部分是直链或支链的 (C 3 -C 8 )环烷基-(C 1 -C 6 )烷基, 或R 3 和R 4 与携带它们的氮原子一起形成5-至8-元环,其中一个碳原 子可以被氮、氧或硫原子或者被SO或SO 2 基团替代,由此定义的该环任 选通过直链或支链(C 1 -C 6 )烷基连接和/或任选被一个或多个相同或不同的 基团取代,所述基团选自卤素、直链或支链(C 1 -C 6 )烷基、(C 3 -C 8 )环烷基、 直链或支链(C 1 -C 6 )烷氧基、直链或支链(C 1 -C 6 )多卤代烷基、羧基、羟基、 氰基、氧代、硝基和任选被一个或多个直链或支链(C 1 -C 6 )烷基取代的氨基, R 2 代表直链或支链(C 1 -C 6 )烷基、(C 3 -C 8 )环烷基或其中烷基部分可以是 直链或支链的(C 3 -C 8 )环烷基-(C 1 -C 6 )烷基, 条件是: 芳基意指苯基、萘基和联苯基,这些基团任选被一个或多个相同或不 同的基团取代,所述基团选自:卤素、直链或支链(C 1 -C 6 )烷基、直链或支 链(C 1 -C 6 )烷氧基、直链或支链(C 1 -C 6 )多卤代烷基、羧基、羟基、氰基、硝 基和任选被一个或多个直链或支链(C 1 -C 6 )烷基取代的氨基, 它们的对映体和非对映体,以及与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
    2: 根据权利要求1的式(I)化合物,其中R 3 和R 4 与携带它们的氮原子 一起形成5-至8-元环,其中一个碳原子可以被氮、氧或硫原子或被SO或 SO 2 基团替代,由此定义的该环任选通过烷基链连接,它们的对映体和非 对映体,以及与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
    3: 根据权利要求1的式(I)化合物,其中R 1 代表吗啉基、硫吗啉基、 哌啶基、哌嗪基、4-(烷基)哌嗪基、吡咯烷基、2-(烷基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1] 庚烷基或者2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基,它们的对映体和非对映体, 以及与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
    4: 根据权利要求1的式(I)化合物,其中X代表SO 2 基团,它们的对 映体和非对映体,以及与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
    5: 根据权利要求1的式(I)化合物,其中R 2 代表异丙基,它们的对映 体和非对映体,以及与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
    6: 根据权利要求1的式(I)化合物,其是4-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基) 吡啶-3-基]苯基}磺?;?吗啉二盐酸盐,它们的对映体和非对映体,以及与 药学上可接受的酸或碱的加成盐。
    7: 根据权利要求1的式(I)化合物的制备方法,其特征在于使用式(II) 化合物作为原料: 其中R 1 和X如式(I)所定义,R和R’可以相同或不同,各自代表氢原子或 直链或支链(C 1 -C 6 )烷基或一起形成直链或支链(C 1 -C 6 )亚烷基链, 使其在钯(0)存在下与式(III)化合物缩合: 其中R 2 如式(I)所定义,Hal代表卤原子, 得到式(I)化合物, 需要时根据常规纯化技术将式(I)化合物纯化,酌情根据常规分离技术将 其分离为其异构体,并在需要时将其转化为与药学上可接受的酸或碱的加 成盐。
    8: 药物组合物,含有根据权利要求1-6任一项的化合物作为活性成 分,并联合有一种或多种惰性无毒的药学上可接受的赋形剂或载体。
    9: 根据权利要求8的药物组合物,含有根据权利要求1-6任一项的 化合物作为活性成分,用于合成作为H 3 型中枢组胺受体拮抗剂的药物。
    10: 根据权利要求8的药物组合物,含有至少一种根据权利要求1-6 任一项的活性成分,用作药物以治疗与脑老化和神经变性疾病相关的认知 缺陷,以及治疗心境障碍、惊厥发作、注意力缺陷多动综合征、肥胖症、 疼痛或发作性睡眠态。
    11: 根据权利要求8的药物组合物,含有至少一种根据权利要求1-6 任一项的活性成分,用作药物以治疗与阿尔茨海默病、帕金森病、皮克氏 病、科尔萨科夫病以及血管或其它原因的额皮质或皮质下痴呆相关的认知 缺陷。

    说明书


    新的苯基吡啶基哌嗪化合物、 它们的制备方法以及包含它们的药物组合物

        本发明涉及新的苯基吡啶基哌嗪化合物、它们的制备方法以及包含它们的药物组合物。

        从药理学观点来看,本发明化合物因为与H3型中枢组胺受体的特异性相互作用而尤其有价值,可用于治疗与脑老化、心境障碍、进食行为(eatingbehaviour)和睡眠-觉醒节律相关的神经病理学以及注意力缺陷多动综合征。

        由于出生时预期寿命的增加导致的人群老龄化,已经引起年龄-相关神经病理学、尤其是阿尔茨海默病的发病率剧增。脑老化、尤其是年龄-相关神经病理学的主要临床表现是记忆和认知功能缺陷,其可导致痴呆。

        近来的神经药理学研究已证明:在中枢神经系统中,组胺经由中枢组胺能系统具有生理或病理生理状态下的神经递质或神经调节剂的作用(Annu.Rev.Neurosci.,1986,9,209-254;Physiol.Rev.,1991,71,1-51)。由此,已表明组胺牵涉于多种生理和行为过程,如温度调节、神经-内分泌调节、昼夜节律、木僵状态、活动力、攻击性、进食行为、学习和记忆以及突触可塑性(Hass等,histaminergic?neurones:morphology?and?function,Boca?Raton,FL:CRC?Press,1991,196-208页;Prog.Neurobiology,2001,63,637-672)。

        在3种组胺受体亚型(H1、H2和H3)中,最先显示H3型受体是控制组胺释放的突触前自身受体(Nature,1987,327,117-123)。其活化经负反馈机制抑制组胺的释放和合成(Neuroscience,1987,23,149-157)。随后,能够调节一些神经肽和许多神经递质如去甲肾上腺素、血清素、多巴胺、GABA、乙酰胆碱和谷氨酸释放的突触前异受体(heteroreceptor)的存在得到了证明(TiPS,1998,19,177-183)。在动物中进行的研究已显示:通过H3拮抗剂阻滞H3型受体导致的内源性组胺的突触外水平的增加,使得可能促进警觉态、学习和记忆过程、调节食物摄取以及对抗惊厥发作(Prog.Neurobiol.,2000,63,637-672;Neurosci.Biobehav.Rev.,2000,24,107-113)。因此,H3拮抗剂的潜在治疗适应症是治疗与脑老化以及神经变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、皮克氏病、科尔萨科夫病以及血管或其它原因的额皮质或皮质下痴呆相关的认知缺陷,以及治疗心境障碍、惊厥发作、注意力缺陷多动综合征、肥胖症、疼痛和发作性睡眠态(narcoleptic?state)。

        本发明化合物除了具有新颖的结构外,在所属领域还具有完全出乎预料和有价值的药理学性质。

        更具体地,本发明涉及式(I)化合物:

        其中,

        X代表C(O)或SO2基团,,

        R1代表:

        -芳基,

        -或NR3R4基团,其中R3和R4可以相同或不同,各自代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C8)-环烷基或其中烷基部分是直链或支链的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基,

        或R3和R4与携带它们的氮原子一起形成5-至8-元环,其中一个碳原子可以被氮、氧或硫原子或者被SO或SO2基团替代,由此定义的该环任选通过直链或支链(C1-C6)烷基连接和/或任选被一个或多个相同或不同的基团取代,所述基团选自卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羧基、羟基、氰基、氧代、硝基和任选被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代的氨基,

        R2代表直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或其中烷基部分可以是直链或支链的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基,它们的对映体和非对映体,以及与药学上可接受的酸或碱的加成盐。

        条件是:

        芳基意指苯基、萘基和联苯基,这些基团任选被一个或多个相同或不同的基团取代,所述基团选自:卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羧基、羟基、氰基、硝基和任选被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代的氨基。

        在药学上可接受的酸中,可提及而非意味着任何限制的有:盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸等。

        在药学上可接受的碱中,可提及而非意味着任何限制的有:氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。

        本发明的优选化合物是其中R1代表NR3R4基团的式(I)化合物。

        本发明更具体地涉及式(I)化合物,其中R3和R4与携带它们的氮原子一起形成5-至8-元环,其中一个碳原子可以被氮、氧或硫原子或者被SO或SO2基团替代,由此定义的该环任选通过烷基链连接且是未取代的或优选被一个或多个卤素原子例如氟或被烷基例如甲基取代。

        甚至更优选地,优选的R1基团是吗啉基、硫吗啉基、哌啶基、哌嗪基、4-(烷基)哌嗪基、吡咯烷基、2-(烷基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基。

        X有利地代表SO2基团。

        优选的R2基团是环烷基或(C2-C6)烷基,更优选乙基、异丙基或环戊基。

        更为具体地,本发明涉及到式(I)化合物,它们是:

        ·4-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺?;?吗啉二盐酸盐,

        ·1-异丙基-4-{5-[4-哌啶-1-基磺?;?苯基]吡啶-2-基}]哌嗪二盐酸盐,

        ·1-环戊基-4-{5-[4-(哌啶-1-基磺?;?苯基]吡啶-2-基}]哌嗪二盐酸盐,

        ·1-环丙基-4-{5-[4-(哌啶-1-基磺?;?苯基]吡啶-2-基}]哌嗪二盐酸盐,

        ·1-乙基-4-{5-[4-(哌啶-1-基磺?;?苯基]吡啶-2-基}]哌嗪二盐酸盐,

        ·1-环丁基-4-{5-[4-(哌啶-1-基磺?;?苯基]吡啶-2-基}]哌嗪二盐酸盐,

        ·1-(5-{4-[(4,4-二氟哌啶-1-基)磺?;鵠苯基}吡啶-2-基)-4-异丙基哌嗪二盐酸盐,

        ·4-({4-[6-(4-环丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺?;?吗啉二盐酸盐,

        ·1-异丙基-4-(5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?;鵠苯基}吡啶-2-基)哌嗪三盐酸盐,

        ·4-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺?;?硫吗啉二盐酸盐,

        ·1-环戊基-4-{5-[4-(苯基磺?;?苯基]吡啶-2-基}哌嗪二盐酸盐,

        ·1-环戊基-4-{5-[3-(哌啶-1-基磺?;?苯基)吡啶-2-基}哌嗪二盐酸盐,

        ·1-异丙基-4-{5-[4-(吡咯烷-1-基磺?;?苯基]吡啶-2-基}哌嗪二盐酸盐,

        ·4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯磺酰胺二盐酸盐,

        ·N-环戊基-4-[6-(4-异丙基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]苯磺酰胺,

        ·1-环戊基-4-{5-[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]吡啶-2-基}哌嗪二盐酸盐,

        ·1-异丙基-4-{5-[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]吡啶-2-基}哌嗪二盐酸盐,

        ·1-甲基-4-{5-[4-哌啶-1-基磺?;?苯基]吡啶-2-基}哌嗪二盐酸盐,

        ·N-环丙基-4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺二盐酸盐,

        ·N-(叔-丁基)-4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺二盐酸盐,

        ·4-({4-[6-(4-异丁基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺?;?吗啉二盐酸盐,

        ·1-异丙基-4-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺?;?哌嗪三盐酸盐,

        ·4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺二盐酸盐,

        ·4-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺?;?硫吗啉1,1-二氧化物二盐酸盐

        ·1-乙基-4-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺?;?哌嗪三盐酸盐,

        ·4-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺?;?硫吗啉1-氧化物二盐酸盐,

        ·1-{5-[4-(氮丙啶-1-基磺?;?苯基]吡啶-2-基}-4-异丙基哌嗪二盐酸盐,

        ·1-异丙基-4-(5-{4-[(2-甲基吡咯烷-1-基)磺?;鵠苯基}吡啶-2-基)哌嗪二盐酸盐,

        ·1-异丙基-4-{5-[4-(哌嗪-1-基磺?;?苯基}吡啶-2-基)哌嗪三盐酸盐,

        ·1-环己基-4-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3基]苯基}磺?;?哌嗪二盐酸盐,

        ·1-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3基]苯基}磺?;?哌啶-4-酮二盐酸盐,

        ·1-异丙基-4-(5-{4-[(2-甲基吡咯烷-1-基)磺?;鵠苯基}吡啶-2-基)哌嗪二盐酸盐,对映体1,

        ·1-异丙基-4-(5-{4-[(2-甲基吡咯烷-1-基)磺?;鵠苯基}吡啶-2-基)哌嗪二盐酸盐,对映体2,

        ·2-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺?;?-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷,

        ·1-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺?;?-N,N-二甲基-哌啶-4-胺三盐酸盐,

        ·1-环戊基-4-(5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?;鵠苯基}吡啶-2-基)-哌嗪三盐酸盐,

        ·1-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺?;?哌啶-4-醇二盐酸盐,

        ·1-异丙基-4-(5-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?;鵠苯基}吡啶-2-基)-哌嗪三盐酸盐,

        ·1-(5-{4-[(4-氟哌啶-1-基)磺?;鵠苯基}吡啶-2-基)-4-异丙基哌嗪二盐酸盐,

        ·4-{4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯甲?;鶀吗啉二盐酸盐,

        ·1-异丙基-4-(5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}吡啶-2-基)哌嗪三盐酸盐,

        ·1-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺?;?-N-甲基哌啶-4-胺三盐酸盐,

        ·(1S,4S)-5-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺?;?-2-氧杂-5-杂氮二环[2.2.1]庚烷二盐酸盐,

        ·1-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺?;?哌啶-4-胺三盐酸盐。

        本发明还涉及式(I)化合物的制备方法,其方法特征在于使用式(II)化合物作为原料:

        其中R1和X如式(I)所定义,R和R’其可以相同或不同,各自代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基或一起形成直链或支链(C1-C6)亚烷基链,使其在钯(0)存在下与式(III)化合物缩合:

        其中R2如式(I)所定义,Hal代表卤原子,得到式(I)化合物,

        需要时根据常规纯化技术将式(I)化合物纯化,酌情根据常规分离技术将其分离为其异构体,并在需要时将其转化为与药学上可接受的酸或碱的加成盐。

        如前定义的式(II)和(III)化合物市售可得或通过常规的有机化学反应获得。

        鉴于它们作为H3组胺受体配体的药理学性质,本发明化合物可用于治疗与脑老化和神经变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、皮克氏病、科尔萨科夫病以及血管或其它原因的额皮质或皮质下痴呆相关的认知缺陷,以及治疗心境障碍、惊厥发作、注意力缺陷多动综合征、肥胖症、疼痛和发作性睡眠态。

        本发明还涉及药物组合物,含有作为活性成分的至少一种式(I)化合物、其异构体或与药学上可接受酸或碱的加成盐,单独或与一种或多种惰性无毒的药学上可接受的赋形剂或载体联合。

        在本发明的药物组合物中,更特别地可提及适于口服、胃肠外(静脉内、肌内或皮下)、经-或透-皮、阴道内、直肠、鼻、经舌、口腔、眼睛或呼吸道施用的那些药物组合物。

        用于胃肠外注射的本发明药物组合物特别包括水性和非水性无菌溶液、分散液、悬浮液或乳液以及用于复原注射溶液或分散液的无菌粉剂。

        用于固体口服施用的本发明药物组合物特别包括片剂或糖衣丸、舌下片、小药囊(sachet)、胶囊或颗粒剂,用于液体口服、鼻、口腔或眼睛施用的本发明药物组合物特别包括乳剂、溶液剂、悬浮液、滴剂、糖浆和气雾剂。

        用于直肠或阴道施用的药物组合物优选是栓剂,用于经-或透-皮施用的特别包括粉剂、气雾剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂和贴剂。

        上述药物组合物举例说明本发明而非以任何方式进行限制。

        在惰性无毒的药学上可接受的赋形剂或载体中,可提及而非意味着任何限制的有:稀释剂、溶剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、粘合剂、溶胀剂、崩解剂、阻滞剂、润滑剂、吸附剂、悬浮剂、着色剂、芳香剂等。

        可用的剂量根据患者的年龄和体重、施用途径、所用的药物组合物、病症的属性和严重程度以及是否采用任何相关治疗而改变。剂量范围为10mg-1g每天,单次或多次施用。

        以下制备例和实施例举例说明本发明的而非以任何方式进行限制。

        所用原料是已知产品或根据已知方法制备。

        实施例中所述化合物的结构根据常规分光光度法(红外、NMR、质谱等)确定。

        制备例1:1-(5-溴吡啶-2-基)-4-异丙基哌嗪

        将含有12.1g?2,5-二溴吡啶(51.1mmol)、8.8ml?1-异丙基-哌嗪(61.5mmol)和9.2ml?DBU(61.5mmol)的溶液在100℃搅拌过夜,将反应混合物恢复至环境温度,该溶液经水稀释,用乙酸乙酯萃取。收集有机相,用盐水洗涤,干燥(MgSO4),减压蒸发。将残余物在SiO2柱上进行色谱分离,用CH2Cl2/MeOH?98/2然后96/4的混合物洗脱,得到标题产物。

        熔点:76-78℃

        元素微量分析:

        ???????????C??????H?????N??????Br

        %.理论????50.72????6.38????14.79????28.12

        %.实验????50.96????6.47????14.53????28.33

        制备例2:1-(5-溴吡啶-2-基)-4-环戊基哌嗪

        与制备例1的方法相同,但是1-异丙基哌嗪被1-环戊基哌嗪替代。

        熔点:127-128℃

        制备例3:1-(5-溴吡啶-2-基)-4-环丙基哌嗪

        与制备例1的方法相同,但是1-异丙基哌嗪被1-环丙基哌嗪替代。

        熔点:110-115℃

        制备例4:1-(5-溴吡啶-2-基)-4-乙基哌嗪

        与制备例1的方法相同,但是1-异丙基哌嗪被1-乙基哌嗪替代。

        熔点:66℃

        元素微量分析:

        ???????????C??????H?????N

        %.理论????48.90????5.97????15.55

        %.实验????48.98????6.19????15.07

        制备例5:1-(5-溴吡啶-2-基)-4-环丁基哌嗪

        与制备例1的方法相同,但是1-异丙基哌嗪被1-环丁基哌嗪替代。

        熔点:98-102℃

        制备例6:1-(5-溴-2-吡啶基)-4-甲基哌嗪

        与制备例1的方法相同,但是1-异丙基哌嗪被4-甲基哌嗪替代。

        熔点:71-73℃

        制备例7:1-(5-溴-2-吡啶基)-4-异丁基哌嗪

        与制备例1的方法相同,但是1-异丙基哌嗪被1-异丁基哌嗪替代。

        熔点:80℃

        元素微量分析:

        ???????????C??????H?????N??????Br

        %.理论????52.36????6.76????14.09????26.79

        %.实验????52.28????6.87????13.63????26.41

        实施例1:4-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1基)吡啶-3-基]苯基}磺?;?吗啉二盐酸盐

        步骤A:4-[(4-碘苯基)磺?;鵠吗啉

        向50g?4-碘苯磺酰氯(0.165mol)在500ml?CH2Cl2中的溶液中加入46ml三乙胺(0.33mol),然后滴加17ml吗啉(0.198mol)。由于反应放热,将烧瓶置于冰浴中直到恢复至环境温度。将反应混合物在环境温度搅拌一小时。用约100ml?1N?HCl洗涤、然后用100ml水洗涤后,将有机相干燥(MgSO4),减压蒸发。将由此得到的残留固体重新悬浮于少量的异丙基醚中,过滤且真空干燥后,得到标题产物。

        熔点:141-144℃

        步骤B:[4-(吗啉-4-基磺?;?苯基]代硼酸

        在温和的氮气流下于45分钟内向冷却至-60℃的25g步骤A得到的化合物(70.8mmol)和26ml硼酸三异丙基酯在400ml?THF中的溶液滴加53ml1.6M?BuLi(84.9mmol)的正己烷溶液。然后将反应溶液在-60℃搅拌1小时30分钟,然后在2小时内恢复至环境温度。将反应混合物用约100ml?1NHCl处理,用乙酸乙酯萃取3次。收集有机相,用盐水洗涤,干燥(MgSO4),减压蒸发。将得到的残余物在SiO2柱上进行色谱分离,用CH2Cl2、然后用CH2Cl2/MeOH?98/2然后95/5的混合物洗脱。在蒸发馏分后,将残余物在乙醚中研磨,过滤后得到标题产物。

        熔点:104-110℃

        步骤C:4-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺?;?吗啉二盐酸盐

        将10.88g制备例1得到的化合物(38.3mmol)、13.5g步骤B得到的化合物(49.8mmol)、250ml二烷和190ml?0.4M?Na2CO3水溶液加入到三颈烧瓶中。将反应混合物通入氮气30分钟脱气。加入四(三苯基膦)钯(0)(2.21g,1.91mmol),将反应混合物在100℃、温和氮气流下搅拌3小时。冷却至环境温度后,将反应混合物用水稀释,用乙醚萃取。在萃取过程中沉淀形成,将其滤出,用水以及少量的乙酸乙酯冲洗,真空干燥后,得到碱形式的第一批标题产物。将萃取相与滤液合并,将有机相分离,然后用盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4),减压蒸发。将蒸发残余物重新悬浮于乙醇,滤出,真空干燥后得到碱形式的第二批标题产物。将两批合并,悬浮于乙醇中。加入HCl醚溶液,将悬浮液过滤,得到标题产物。

        熔点:254-256℃

        元素微量分析:

        ???????????C??????H?????N??????S?????Cl

        %.理论????52.48????6.41????11.13????6.37????14.08

        %.实验????52.62????6.40????10.93????6.50????14.45

        实施例2:1-异丙基-4-{5-[4-(哌啶-1-基磺?;?苯基]吡啶-2-基}-哌嗪二盐酸盐

        步骤A:1-[(4-碘苯基)磺?;鵠哌啶

        与实施例1步骤A的方法相同,但是吗啉被哌啶替代。

        元素微量分析:

        ???????????C??????H?????N?????S?????I

        %.理论????37.62????4.02????3.99????9.13????36.13

        %.实验????37.91????4.08????4.01????8.98????36.54

        步骤B:[4-(哌啶-1-基磺?;?苯基]代硼酸

        与实施例1步骤B的方法相同,从步骤A所得产物开始。

        熔点:110℃

        步骤C:1-异丙基-4-{5-[4-(哌啶-1-基磺?;?苯基]吡啶-2-基}-哌嗪二盐酸盐

        与实施例1步骤C的方法相同,从步骤B所得产物开始。

        熔点:249-252℃

        元素微量分析:

        ???????????C??????H?????N??????S?????Cl

        %.理论????55.08????6.83????11.17????6.39????14.14

        %.实验????54.83????7.00????11.05????6.18????13.74

        实施例3:1-环戊基-4-{5-[4-(哌啶-1-基磺?;?苯基]吡啶-2-基}-哌嗪二盐酸盐

        与实施例2步骤C的方法相同,但是制备例1的产物被制备例2的产物替代。

        熔点:241-243℃

        元素微量分析:

        ???????????C??????H?????N??????S?????Cl

        %.理论????56.92????6.88????10.62????6.08????13.44

        %.实验????56.65????7.11????10.37????6.13????13.07

        实施例4:1-环丙基-4-{5-[4-(哌啶-1-基磺?;?苯基]吡啶-2-基}-哌嗪二盐酸盐

        使实施例2步骤B的产物与制备例3得到的化合物在实施例1步骤C所述的条件下反应。

        熔点:204-208℃

        元素微量分析:

        ???????????C??????H?????N??????S?????Cl

        %.理论????55.31????6.46????11.22????6.42????14.20

        %.实验????56.01????6.74????11.14????5.81????13.99

        实施例5:1-乙基-4-{5-[4-(哌啶-1-基磺?;?苯基]吡啶-2-基}-哌嗪二盐酸盐

        使实施例2步骤B所得产物与制备例4所得化合物在实施例1步骤C所述的条件下反应。

        熔点:245-247℃

        元素微量分析:

        ???????????C??????H?????N??????S?????Cl

        %.理论????54.20????6.62????11.49????6.58????14.54

        %.实验????54.87????7.01????11.56????6.12????14.92

        实施例6:1-环丁基-4-{5-[4-(哌啶-1-基磺?;?苯基]吡啶-2-基}-哌嗪二盐酸盐

        使实施例2步骤B得到的产物与制备例5得到的化合物在实施例1步骤C所述的条件下反应。

        熔点:250-253℃

        元素微量分析:

        ???????????C??????H?????N??????S?????Cl

        %.理论????57.77????6.79????11.23????6.43????13.81

        %.实验????57.54????6.84????11.00????6.04????11.69

        实施例7:1-(5-{4-[(4,4-二氟哌啶-1-基)磺?;鵠苯基}吡啶-2-基)-4-异丙基哌嗪二盐酸盐

        步骤A:4,4-二氟-1-[(4-碘苯基)磺?;鵠哌啶

        与实施例1步骤A的方法相同,但是吗啉被4,4-二氟哌啶替代。

        熔点:148-150℃

        元素微量分析:

        ???????????C??????H?????N?????S?????I

        %.理论????34.12????3.12????3.62????8.28????32.78

        %.实验????34.62????3.27????3.66????8.30????33.36

        步骤B:{4-[(4,4-二氟哌啶-1-基)磺?;鵠苯基}代硼酸

        与实施例1步骤B的方法相同,从步骤A所得产物开始。

        熔点:289℃

        步骤C:1-(5-{4-[(4,4-二氟哌啶-1-基)磺?;鵠苯基}吡啶-2-基)-4-异丙基哌嗪二盐酸盐

        与实施例1步骤C的方法相同,使用步骤B所得产物。

        熔点:260-262℃

        元素微量分析:

        ???????????C??????H?????N??????S?????Cl

        %.理论????51.4?????6.00????10.42????5.97????13.19

        %.实验????51.07????5.85????10.03????6.07????13.84

        实施例8:4-({4-[6-(4-环丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺?;?吗啉二盐酸盐

        使实施例1步骤B的产物与制备例3得到的化合物在实施例1步骤C所述的条件下反应。

        熔点:220℃

        元素微量分析:

        ???????????C??????H?????N??????S?????Cl

        %.理论????52.69????6.03????11.17????6.39????14.14

        %.实验????52.67????6.04????10.83????6.35????14.22

        实施例9:1-异丙基-4-(5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?;鵠苯基}吡啶-2-基)哌嗪三盐酸盐

        步骤A:1-[(4-碘苯基)磺?;鵠-4-甲基哌嗪

        与实施例1步骤A的方法相同,但是吗啉被4-甲基-哌嗪替代。

        熔点:181-182℃

        步骤B:1-甲基-4-{[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(dioxaborolan)-2-基)苯基]磺?;鶀哌嗪

        将5.4g步骤A所得化合物(14.75mmol)、4.52g双(频哪醇基)二硼烷(bis(pinacolato)diborane)(19.18mmol)、4.34g乙酸钾(44.25mmol)和50ml二甲基甲酰胺加入到100ml双颈烧瓶中。将反应混合物通入氮气流30分钟脱气,然后加入165mg乙酸钯(0.737mmol)。将反应混合物在85℃、温和氮气流下搅拌2小时30分钟。冷却至环境温度后,将反应混合物用水稀释,用CH2Cl2萃取。收集有机相,用盐水洗涤,干燥,减压蒸发。将所得残余物通过SiO2色谱分离(CH2Cl2/MeOH?95/5),得到乳白色固体状的标题产物。

        熔点:126-136℃

        步骤C:1-异丙基-4-(5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?;鵠苯基}吡啶-2-基)哌嗪三盐酸盐

        与实施例1步骤C的方法相同,从上述步骤B得到的产物开始。

        熔点:254-258℃

        元素微量分析:

        ???????????C??????H?????N??????S?????Cl

        %.理论????49.96????6.56????12.66????5.80????19.23

        %.实验????50.57????6.55????12.50????5.82????18.50

        实施例10:4-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺?;?硫吗啉二盐酸盐

        步骤A:4-[(4-碘苯基)磺?;鵠硫吗啉

        与实施例1步骤A的方法相同,但是吗啉被硫吗啉替代。

        熔点:131℃

        步骤B:[4-(硫吗啉-4-基磺?;?苯基]代硼酸

        与实施例1步骤B的方法相同,从步骤A得到的产物开始。

        熔点:>300℃

        步骤C:4-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺?;?硫吗啉二盐酸盐

        与实施例1步骤C的方法相同,从步骤B得到的产物开始。

        熔点:248-253℃

        元素微量分析:

        ???????????C??????H?????N??????S??????Cl

        %.理论????50.86????6.21????10.78????12.34????13.65

        %.实验????51.51????6.41????10.35????11.74????13.95

        实施例11:1-环戊基-4-{5-[4-苯基磺?;鵠苯基}吡啶-2-基}哌嗪二盐酸盐

        步骤A:1-溴-4-(苯基磺?;?苯

        向199μl溴苯(1.88mmol)和361μ1苯磺酰氯(2.83mmol)在4ml三氟乙酸中的溶液中,连续加入83mg氯化铟(0.376mmol),然后滴加25μl三氟甲磺酸。将反应混合物在70℃搅拌2小时,然后恢复至环境温度,用冰冷的水稀释。加入浓氢氧化钠溶液将碱性升高到pH10之后,将反应混合物用CH2Cl2萃取。收集有机相,用饱和氯化钠洗涤,干燥(MgSO4),减压蒸发,得到白色固体状的标题产物。

        熔点:95-99℃

        元素微量分析:

        ???????????C??????H?????S??????Br

        %.理论????48.50????3.05????10.79????26.89

        %.实验????48.21????3.21????11.17????27.32

        步骤B:[4-(苯磺?;?苯基]代硼酸

        与实施例1步骤B的方法相同,从步骤A得到的产物开始。

        熔点:287-290℃

        步骤C?:1-环戊基-4-{5-[4-苯基磺?;鵠苯基}吡啶-2-基}哌嗪二盐酸盐

        与实施例1步骤C的方法相同,从步骤B得到的产物开始,并且制备例1的产物被制备例2的产物替代。

        熔点:155-159℃

        元素微量分析:

        ???????????C??????H?????N?????S?????Cl

        %.理论????59.99????6.00????8.07????6.16????13.62

        %.实验????60.36????5.86????7.95????5.99????13.99

        实施例12:1-环戊基-4-{5-[3-(哌啶-1-基磺?;?苯基]吡啶-2-基}哌嗪二盐酸盐

        步骤A:1-[(3-溴苯基)磺?;鵠哌嗪

        与实施例1步骤A的方法相同,从3-溴苯磺酰氯和哌啶开始。

        熔点:87℃

        元素微量分析:

        ???????????C??????H?????N?????S??????Br

        %.理论????43.43????4.64????4.60????10.54????26.27

        %.实验????43.71????4.75????4.72????11.02????26.37

        步骤B:[3-(哌啶-1-基磺?;?苯基]代硼酸

        与实施例1步骤B的方法相同,从步骤A得到的产物开始。

        熔点:115-119℃

        步骤C:1-环戊基-4-{5-[3-(哌啶-1-基磺?;?苯基]吡啶-2-基}哌嗪二盐酸盐

        与实施例1步骤C的方法相同,从步骤B得到的产物开始,并且制备例1的化合物被制备例2得到的化合物替代。

        熔点:229-231℃

        元素微量分析:

        ???????????C??????H?????N??????S?????Cl

        %.理论????56.92????6.88????10.62????6.08????13.44

        %.实验????56.76????6.92????10.42????5.91????13.47

        实施例13:1-异丙基-4-{5-[4-(吡咯烷-1-基磺?;?苯基]吡啶-2-基}哌嗪二盐酸盐

        步骤A:1-[(4-碘苯基)磺?;鵠吡咯烷

        与实施例1步骤A的方法相同,但是吗啉被吡咯烷替代。

        熔点:126℃

        元素微量分析:

        ???????????C??????H?????N?????S?????I

        %.理论????35.62????3.59????4.15????9.51????37.64

        %.实验????37.13????3.80????4.19????9.29????36.89

        步骤B:[4-(吡咯烷-1-基磺?;?苯基]代硼酸

        与实施例1步骤B的方法相同,从步骤A得到的产物开始。

        熔点:306℃

        步骤C:1-异丙基-4-{5-[4-(吡咯烷-1-基磺?;?苯基]吡啶-2-基}哌嗪二盐酸盐

        与实施例1步骤C的方法相同,从步骤B得到的产物开始。

        熔点:240℃

        元素微量分析:

        ???????????C??????H?????N??????S?????Cl

        %.理论????54.20????6.62????11.49????6.58????14.54

        %.实验????54.32????6.54????11.18????6.57????15.23

        实施例14:4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯磺酰胺二盐酸盐

        步骤A:4-碘-N,N-二甲基苯磺酰胺

        与实施例1步骤A的方法相同,但是吗啉被二甲基胺替代。

        熔点:128℃

        元素微量分析:

        ???????????C??????H?????N?????S??????I

        %.理论????30.88????3.24????4.50????10.31????40.79

        %.实验????31.56????3.32????4.41????10.10????39.50

        步骤B:{4-[(二甲氨基)磺?;鵠苯基}代硼酸

        与实施例1步骤B的方法相同,从步骤A得到的产物开始。

        熔点:306℃

        步骤C:4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯磺酰胺二盐酸盐

        与实施例1步骤C的方法相同,从步骤B得到的产物开始。

        熔点:240℃

        元素微量分析:

        ???????????C??????H?????N??????S?????Cl

        %.理论????52.06????6.55????12.14????6.95????15.52

        %.实验????52.39????6.68????11.69????6.91????15.74

        实施例15:N-环戊基-4-[6-(4-异丙基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]苯磺酰胺二盐酸盐

        步骤A:N-环戊基-4-碘苯磺酰胺

        与实施例1步骤A的方法相同,但是吗啉被环戊基胺替代。

        步骤B:N-环戊基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯磺酰胺

        与实施例9步骤B的方法相同,从步骤A得到的产物开始。

        步骤C:N-环戊基-4-[6-(4-异丙基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]苯磺酰胺二盐酸盐

        与实施例1步骤C的方法相同,从步骤B得到的产物开始。

        实施例16:1-环戊基-4-{5-[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]吡啶-2-基}哌嗪二盐酸盐步骤A:1-(4-碘苯甲?;?哌啶

        向4.0g?4-碘苯甲酸(16.13mmol)于40ml?CH2Cl2中的悬浮液中加入3.65ml二异丙基乙基胺(20.97mmol),10分钟后,加入5.18gTBTU(16.13mmol)。再搅拌10分钟后,加入1.60ml哌啶(16.13mmol),将反应混合物在环境温度搅拌过夜。将反应混合物用水洗涤3次,然后用饱和NaCl洗涤一次。干燥(MgSO4)后,减压蒸发。对残余物进行硅胶色谱分离(CH2C12/丙酮9/1),得到标题产物。

        熔点:115-118℃

        步骤B:[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]代硼酸

        与实施例1步骤B的方法相同,从步骤A得到的化合物开始。

        熔点:135-140℃

        步骤C:1-环戊基-4-{5-[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]吡啶-2-基}哌嗪二盐酸盐

        与实施例1步骤C的方法相同,从步骤B得到的化合物以及制备例2得到的化合物开始。

        熔点:227-230℃

        元素微量分析:

        ???????????C??????H?????N??????Cl

        %.理论????63.54????7.38????11.40????14.43

        %.实验????63.45????7.42????11.31????14.46

        实施例17:1-异丙基-4-{5-[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]吡啶-2-基}哌嗪二盐酸盐

        与实施例16步骤C的方法相同,但是制备例2得到的产物被制备例1得到的化合物替代。

        熔点:240-243℃

        元素微量分析:

        ???????????C??????H?????N??????Cl

        %.理论????61.93????7.36????12.04????15.23

        %.实验????62.14????7.35????11.62????15.33

        实施例18:1-甲基-4-{5-[4-(哌啶-1-基磺?;?苯基]吡啶-2-基}哌嗪二盐酸盐使实施例2步骤B的产物与制备例6得到的化合物在实施例1步骤C所述的条件下反应。

        熔点:250-255℃

        元素微量分析:

        ???????????C??????H?????N??????S?????Cl

        %.理论????53.27????6.39????11.83????6.77????14.98

        %.实验????53.51????6.40????11.82????6.71????15.16

        实施例19:N-环丙基-4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺二盐酸盐

        步骤A:N-环丙基-4-碘苯磺酰胺

        与实施例1步骤A的方法相同,但是吗啉被环丙胺替代。

        步骤B:N-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯磺酰胺

        与实施例9步骤B的方法相同,从步骤A得到的产物开始。

        熔点:99℃

        步骤C:N-环丙基-4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺二盐酸盐

        与实施例1步骤C的方法相同,从步骤B得到的产物开始。

        熔点:269℃

        元素微量分析:

        ???????????C??????H?????N??????S?????Cl

        %.理论????53.27????6.39????11.83????6.77????14.98

        %.实验????53.22????6.44????11.66????6.51????14.98

        实施例20:N-(叔-丁基)-4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺二盐酸盐

        步骤A:N-(叔-丁基)-4-碘苯磺酰胺

        与实施例1步骤A的方法相同,但是吗啉被叔丁基胺替代。

        熔点:121℃

        步骤B:N-(叔-丁基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯磺酰胺

        与实施例9步骤B的方法相同,从步骤A得到的产物开始。

        步骤C:N-(叔-丁基)-4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺二盐酸盐

        与实施例1步骤C的方法相同,从步骤B得到的化合物开始。

        熔点:215-230℃

        元素微量分析:

        ???????????C??????H?????N??????S?????Cl

        %.理论????53.98????7.00????11.45????6.55????14.48

        %.实验????54.19????7.05????11.16????5.25????14.52

        实施例21:4-({4-[6-(4-异丁基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺?;?吗啉二盐酸盐

        使实施例1步骤B的产物与制备例7得到的化合物在实施例1步骤C所述的条件下反应。

        熔点:137℃

        元素微量分析:

        ???????????C??????H?????N??????S?????Cl

        %.理论????53.76????6.65????10.90????6.24????13.11

        %.实验????54.14????6.57????10.74????6.06????13.04

        实施例22:1-异丙基-4-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺?;?哌嗪三盐酸盐

        步骤A:1-[(4-碘苯基)磺?;鵠-4-异丙基哌嗪

        与实施例1步骤A的方法相同,但是吗啉被1-异丙基哌嗪替代。

        熔点:139℃

        步骤B:1-异丙基-4-{[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]磺?;鶀哌嗪

        与实施例9步骤B的方法相同,从步骤A得到的产物开始。

        步骤C:1-异丙基-4-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺?;?哌嗪三盐酸盐

        与实施例1步骤C的方法相同,从步骤B得到的产物开始。

        熔点:290℃

        元素微量分析:

        ???????????C??????H?????N??????S?????Cl

        %.理论????51.68????6.94????12.05????5.52????18.3

        %.实验????51.35????7.39????11.77????5.35????18.5

        实施例23:4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺二盐酸盐步骤A:4-碘苯磺酰胺

        与实施例1步骤A的方法相同,但是吗啉被氨气替代。

        熔点:173℃

        步骤B:4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺与实施例9步骤B的方法相同,从步骤A得到的产物开始。

        步骤C:4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺二盐酸盐与实施例1步骤C的方法相同,从步骤B得到的化合物开始。

        熔点:297-301℃

        元素微量分析:

        ???????????C??????H?????N??????S?????Cl

        %.理论????49.88????6.05????12.93????7.4?????16.36

        %.实验????50.05????6.21????12.58????7.39????16.46

        实施例24:4-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺?;?硫吗啉1,1-二氧化物二盐酸盐

        向400mg实施例10得到的产物(0.76mmol)于3ml丙酮和12ml水的混合物中的悬浮液中加入266mg?4-甲基吗啉N-氧化物(2.27mmol)和34μl四氧化锇在叔-丁醇中的2.5%溶液。在环境温度搅拌16小时后,将反应混合物用饱和亚硫酸氢钠和10%碳酸氢钠溶液处理。将混合物用CH2Cl2萃取,有机相通过MgSO4干燥并且减压蒸发。残余物用HCl甲醇溶液处理,过滤后得到白色固体状的标题产物。

        熔点:278-280℃

        元素微量分析:

        ???????????C??????H?????N??????S??????Cl

        %.理论????47.91????5.85????10.16????11.63????12.86

        %.实验????48.57????5.68????10.08????11.73????13.58

        实施例25:1-乙基-4-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺?;?哌嗪三盐酸盐

        步骤A:1-[(4-碘苯基)磺?;鵠-4-乙基哌嗪

        与实施例1步骤A的方法相同,但是吗啉被1-乙基哌嗪替代。

        熔点:148℃

        元素微量分析:

        ???????????C??????H?????N?????S?????I

        %.理论????37.90????4.51????7.37????8.43????33.37

        %.实验????37.74????4.50????7.16????8.22????31.85

        步骤B:1-乙基-4-{[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-磺?;鶀哌嗪

        与实施例9步骤B的方法相同,从步骤A得到的产物开始。

        步骤C:1-乙基-4-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺?;?哌嗪三盐酸盐

        与实施例1步骤C的方法相同,从步骤B得到的产物开始。

        熔点:249℃

        元素微量分析:

        ???????????C??????H?????N??????S?????Cl

        %.理论????50.84????6.75????12.35????5.66????18.76

        %.实验????50.33????6.53????11.84????5.26????18.76

        实施例26:4-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺?;?硫吗啉1-氧化物二盐酸盐

        向183ml?NaIO4(0.86mmol)在8ml水中的溶液中加入424mg实施例10的产物,将反应混合物在环境温度搅拌1小时。将混合物用CH2Cl2萃取,有机相通过MgSO4干燥。减压蒸发后,残余物用HCl甲醇溶液处理,过滤后得到白色固体状的标题产物。

        熔点:265℃

        元素微量分析:

        ???????????C??????H?????N??????S??????Cl

        %.理论????49.68????6.04????10.53????12.06????12.66

        %.实验????49.91????6.14????10.03????11.95????12.39

        实施例27:1-{5-[4-(氮丙啶-1-基磺?;?苯基]吡啶-2-基}-4-异丙基哌嗪二盐酸盐

        步骤A:1-环丙基-4-[(4-碘苯基)磺?;鵠哌嗪

        与实施例1步骤A的方法相同,但是吗啉被1-环丙基哌嗪替代。

        熔点:169℃

        步骤B:1-环丙基-4-{[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-磺?;鶀哌嗪

        与实施例9步骤B的方法相同,从步骤A得到的产物开始。

        步骤C:1-异丙基-4-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基,-磺?;?哌嗪三盐酸盐

        与实施例1步骤C的方法相同,从步骤B得到的化合物开始。

        熔点:149℃

        元素微量分析:

        ???????????C??????H?????N??????S?????Cl

        %.理论????55.34????6.87????12.91????5.91????13.07

        %.实验????55.22????7.01????12.52????5.99????12.98

        实施例28:1-异丙基-4-(5-{4-[(2-甲基吡咯烷-1-基)磺?;鵠苯基}吡啶-2-基)哌嗪二盐酸盐

        步骤A:1-[(4-碘苯基)磺?;鵠-2-甲基吡咯烷

        与实施例1步骤A的方法相同,但是吗啉被2-甲基吡咯烷替代。

        熔点:76℃

        步骤B:{4-[(2-甲基吡咯烷-1-基)磺?;鵠苯基}代硼酸

        与实施例1步骤B的方法相同,从步骤A得到的产物开始。

        熔点:125-128℃

        步骤C:1-异丙基-4-(5-{4-[(2-甲基吡咯烷-1-基)磺?;鵠苯基}吡啶-2-基)哌嗪二盐酸盐

        与实施例1步骤C的方法相同,从步骤A得到的化合物开始。

        熔点:208-213℃

        元素微量分析:

        ???????????C??????H?????N??????S?????Cl

        %.理论????55.08????6.83????11.17????6.39????14.14

        %.实验????55.27????6.77????10.95????6.27????14.47

        实施例29:1-异丙基-4-{5-[4-(哌嗪-1-基磺?;?苯基]吡啶-2-基}哌嗪三盐酸盐

        步骤A:4-[(4-碘苯基)磺?;鵠哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

        与实施例1步骤A的方法相同,但是吗啉被哌嗪-1-甲酸叔丁基酯替代。

        步骤B:(4-{[4-(叔-丁氧羰基)哌嗪-1-基]磺?;鶀苯基)代硼酸与实施例1步骤B的方法相同,从步骤A得到的产物开始。

        步骤C:4-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}-磺?;?哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

        与实施例1步骤C的方法相同,从步骤A得到的化合物开始。

        熔点:194℃

        步骤D:1-异丙基-4-{5-[4-(哌嗪-1-基磺?;?苯基]吡啶-2-基}哌嗪三盐酸盐

        在二烷和HCl甲醇溶液的1/1混合物中进行去?;?。

        熔点:265-273℃

        元素微量分析:

        ???????????C??????H?????N??????S?????Cl

        %.理论????49.03????6.36????12.99????5.95????19.73

        %.实验????49.63????6.49????12.86????6.2?????20.39

        实施例30:1-环己基-4-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3基]苯基}磺?;?哌嗪二盐酸盐

        步骤A:1-环己基-4-[(4-碘苯基)磺?;鵠哌嗪

        与实施例1步骤A的方法相同,但是吗啉被1-环己基哌嗪替代。

        熔点:174-177℃

        元素微量分析:

        ???????????C??????H?????N?????S?????Cl

        %.理论????44.25????5.34????6.45????7.38????29.22

        %.实验????44.16????5.33????6.37????7.00????29.07

        步骤B:1-环己基-4-{[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]磺?;鶀哌嗪

        与实施例9步骤B的方法相同,从步骤A得到的产物开始。

        步骤C:1-环己基-4-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺?;?哌嗪二盐酸盐

        与实施例1步骤C的方法相同,从步骤B得到的产物开始。

        熔点:276-281℃

        元素微量分析:

        ???????????C??????H?????N??????S?????Cl

        %.理论????57.52????7.41????11.98????5.48????12.13

        %.实验????58.01????7.32????12.18????5.2?????12.86

        实施例31:1-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3基]苯基}磺?;?哌啶-4-酮二盐酸盐

        步骤A:8-[(4-碘苯基)磺?;鵠-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷

        与实施例1步骤A的方法相同,但是吗啉被1,4-二氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸烷替代。

        熔点:166-169℃

        步骤B:[4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基磺?;?苯基]代硼酸与实施例1步骤B的方法相同,从步骤A得到的产物开始。

        熔点:146-148℃

        步骤C:8-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺?;?-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷

        与实施例1步骤C的方法相同,从步骤B得到的产物开始。

        熔点:215℃

        元素微量分析:

        ???????????C??????H?????N??????S

        %.理论????61.70????7.04????11.51????6.59

        %.实验????61.28????7.05????11.54????6.58

        步骤D:1-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3基]苯基}磺?;?哌啶-4-酮二盐酸盐

        将400mg步骤C得到的产物(0.82mmol)在5ml?1N?HCl中的悬浮液在80℃搅拌1小时。使用10%NaHCO3中和反应混合物后,将沉淀滤出,用水洗涤并干燥。将白色固体悬浮于乙醇中,通过加入HCl甲醇溶液溶解。将溶液蒸发至干并将残余物置于乙醇/乙醚混合物中,过滤后得到期望产物。

        熔点:>260℃

        元素微量分析:

        ???????????C??????H?????N??????S?????Cl

        %.理论????53.59????6.26????10.87????6.22????13.75

        %.实验????54.25????6.25????10.84????6.51????13.48

        实施例32:1-异丙基-4-(5-{4-[(2-甲基吡咯烷-1-基)磺?;鵠苯基}吡啶-2-基)哌嗪二盐酸盐,对映体1

        将实施例28所述化合物的两种异构体(游离碱形式)在Chiralpak?AD柱上通过手性色谱分离,使用甲醇/乙腈/二乙胺150/850/1的混合物作为洗脱剂。用HCl甲醇溶液处理后,得到盐酸盐。

        异构体1

        熔点:243-247℃

        元素微量分析:

        ???????????C??????H?????N??????S?????Cl

        %.理论????55.08????6.83????11.17????6.39????14.14

        %.实验????55.31????6.84????10.96????6.37????14.58

        实施例33:1-异丙基-4-(5-{4-[(2-甲基吡咯烷-1-基)磺?;鵠苯基}吡啶-2-基)哌嗪二盐酸盐,对映体2

        将实施例28所述的化合物的两种异构体(游离碱形式)在ChiralpakAD柱上通过手性色谱分离,使用甲醇/乙腈/二乙胺150/850/1的混合物作为洗脱剂。用HCl甲醇溶液处理后,得到盐酸盐。

        异构体2

        熔点:245-249℃

        元素微量分析:

        ???????????C??????H?????N??????S?????Cl

        %.理论????55.08????6.83????11.17????6.39????14.14

        %.实验????55.41????6.75????11.12????6.32????14.85

        实施例34:2-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺?;?-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷

        步骤A:2-[(4-碘苯基)磺?;鵠-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷

        与实施例1步骤A的方法相同,但是吗啉被2-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷替代。

        熔点:149-152℃

        步骤B:2-甲基-5-{[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-磺?;鶀-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷

        与实施例9步骤B的方法相同,从步骤A得到的产物开始。

        步骤C:2-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺?;?-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷

        与实施例1步骤C的方法相同,从步骤B得到的产物开始。

        熔点:194-198℃

        元素微量分析:

        ???????????C??????H?????N??????S

        %.理论????63.27????7.30????15.37????7.04

        %.实验????63.09????7.36????14.73????6.76

        实施例35:1-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺?;?-N,N-二甲基-哌啶-4-胺三盐酸盐

        向242mg实施例32所得产物(0.54mmol)于2ml乙醇中的悬浮液中加入89mg二甲基胺盐酸盐(1.09mmol)、153μl?Et3N(1.09mmol)和323μl异丙醇钛(IV)(1.08mmol)。在环境温度搅拌16小时后,加入52mgNaCNBH4(0.82mmol),在环境温度继续搅拌5小时。加入28%氢氧化铵溶液处理反应混合物,混合物用CH2Cl2萃取。有机相经MgSO4干燥,减压蒸发后,将残余物通过硅胶色谱纯化,用CH2Cl2/MeOH?96/4混合物洗脱。通过用HCl甲醇溶液处理碱,得到三盐酸盐,过滤后得到白色固体形式的标题产物。

        熔点:283-286℃

        元素微量分析:

        ???????????C??????H?????N??????S?????Cl

        %.理论????51.68????6.94????12.05????5.52????18.3

        %.实验????51.81????7.08????12.08????4.81????17.86

        实施例36:1-环戊基-4-(5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?;鵠苯基}吡啶-2-基)-哌嗪三盐酸盐

        步骤A:4-({4-[6-(4-环戊基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺?;?哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

        使实施例29步骤B所得产物与制备例2所得化合物在实施例1步骤C所述的条件下反应。

        熔点:235-238℃

        元素微量分析:

        ???????????C??????H?????N??????S

        %.理论????62.68????7.44????12.60????5.77

        %.实验????62.56????7.46????12.36????5.89

        步骤B:1-环戊基-4-{5-[4-(哌嗪-1-基磺?;?苯基]吡啶-2-基}-哌嗪在1/1的二烷和HCl甲醇溶液的混合物中进行去?;?。用10%NaHCO3处理,形成碱。

        步骤C:1-环戊基-4-(5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?;鵠苯基}吡啶-2-基)-哌嗪三盐酸盐

        将500mg步骤B所得产物(1.10mmol)、270mg乙酸钠(3.29mmol)和66mg低聚甲醛(2.19mmol)于10ml乙醇中的悬浮液在环境温度搅拌过夜,然后将138mg?NaCNBH3(2.19mmol)分成几份加入反应混合物中,在环境温度继续搅拌6小时。将反应混合物减压浓缩,将残余物加入到1N?HCl中,将混合物在环境温度搅拌30分钟。通过加入1N?NaOH使混合物呈碱性,将形成的白色沉淀滤出。将沉淀重新悬浮于温乙醇中,加入HCl醚溶液后,得到的溶液在环境温度结晶,生成标题产物。

        熔点:263-267℃

        元素微量分析:

        ???????????C??????H?????N??????S?????Cl

        %.理论????51.68????6.61????12.09????5.54????18.37

        %.实验????52.25????6.68????11.96????5.53????18.94

        实施例37:1-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺?;?哌啶-4-醇二盐酸盐

        向1g实施例32所得产物(2.26mmol)于20ml甲醇中的悬浮液中分成几份加入257mg?NaBH4,将反应混合物在环境温度搅拌2小时。加入40ml水后,将反应混合物用CH2Cl2萃取,合并有机相,用MgSO4干燥,减压蒸发。将残余物重新悬浮于乙醇中并滤出。将固体溶于HCl甲醇溶液中,将溶液蒸发干燥,将残余物在乙醚中研磨,过滤后得到标题产物。

        熔点:162℃

        元素微量分析:

        ???????????C??????H?????N??????S?????Cl

        %.理论????53.38????6.62????10.83????6.2?????13.7

        %.实验????53.64????6.79????10.88????6.03????12.63

        实施例38:1-异丙基-4-(5-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?;鵠苯基}吡啶-2-基)-哌嗪三盐酸盐

        步骤A:4-[(3-溴苯基)磺?;鵠哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

        与实施例1步骤A的方法相同,但是吗啉被哌嗪-1-甲酸叔丁基酯替代,且4-碘苯磺酰氯被3-溴苯磺酰氯替代。

        步骤B:(3-{[4-(叔-丁氧羰基)哌嗪-1-基]磺?;鶀苯基)代硼酸与实施例1步骤B的方法相同,从步骤A得到的产物开始。

        熔点:225℃

        步骤C:4-({3-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺?;?哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯

        与实施例1步骤C的方法相同,从步骤B得到的产物开始。

        步骤D:1-异丙基-4-{5-[3-(哌嗪-1-基磺?;?苯基]吡啶-2-基}-哌嗪与实施例37步骤B的方法相同,从步骤C得到的产物开始。

        步骤E:1-异丙基-4-(5-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?;鵠苯基}吡啶-2-基)-哌嗪三盐酸盐

        与实施例37步骤C的方法相同,从步骤D得到的产物开始。

        熔点:168℃

        元素微量分析:

        ???????????C??????H?????N??????S?????Cl

        %.理论????49.96????6.56????12.66????5.8?????19.23

        %.实验????50.07????6.14????12.55????5.67????19.47

        实施例39:1-(5-{4-[(4-氟哌啶-1-基)磺?;鵠苯基}吡啶-2-基)-4-异丙基哌嗪二盐酸盐

        步骤A:4-氟-1-[(4-碘苯基)磺?;鵠哌啶

        与实施例1步骤A的方法相同,但是吗啉被4-氟-哌啶替代。

        熔点:130-133℃

        步骤B:{4-[(4-氟哌啶-1-基)磺?;鵠苯基}代硼酸

        与实施例1步骤B的方法相同,从步骤A得到的产物开始。

        步骤C:1-(5-{4-[(4-氟哌啶-1-基)磺?;鵠苯基}吡啶-2-基)-4-异丙基哌嗪二盐酸盐

        与实施例1步骤C的方法相同,从步骤B得到的产物开始。

        熔点:243-247℃

        元素微量分析:

        ???????????C??????H????N??????S?????Cl

        %.理论????53.18????6.4????10.78????6.17????13.65

        %.实验????52.91????6.4????10.6?????5.79????13.46

        实施例40:4-{4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯甲?;鶀吗啉二盐酸盐

        步骤A:4-(4-碘苯甲?;?吗啉

        与实施例16步骤A的方法相同,但是哌啶被吗啉替代。

        步骤B:[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]代硼酸

        与实施例1步骤B的方法相同,从步骤A得到的产物开始。

        熔点:116℃

        步骤C:4-{4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯甲?;鶀吗啉二盐酸盐

        与实施例1步骤C的方法相同,从步骤B得到的产物开始。

        熔点:224℃

        元素微量分析:

        ???????????C??????H????N??????Cl

        %.理论????59.1?????6.9????11.99????15.17

        %.实验????58.68????6.9????111.6????15.05

        实施例41:1-异丙基-4-(5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}吡啶-2-基)哌嗪三盐酸盐

        步骤A:1-(4-碘苯甲?;?-4-甲基哌嗪

        与实施例16步骤A的方法相同,但是哌啶被1-甲基哌嗪替代。

        步骤B:l-甲基4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲?;鵠哌嗪

        与实施例9步骤B的方法相同,从步骤A得到的产物开始。

        熔点:92℃

        步骤C:1-异丙基-4-(5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}吡啶-2-基)哌嗪三盐酸盐

        与实施例1步骤C的方法相同,从步骤B得到的化合物开始。

        熔点:288℃

        元素微量分析:

        ???????????C??????H?????N??????Cl

        %.理论????55.76????7.02????13.55????20.57

        %.实验????55.40????7.02????13.08????20.13

        实施例42:1-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺?;?-N-甲基哌啶-4-胺三盐酸盐

        与实施例35的方法相同,但是二甲基胺盐酸盐被2M甲胺的甲醇溶液替代。

        熔点:284-288℃

        元素微量分析:

        ???????????C??????H?????N??????S?????Cl

        %.理论????50.84????6.75????12.35????5.66????18.76

        %.实验????50.87????6.81????12.13????5.23????18.91

        实施例43:(1S,4S)-5-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺?;?-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷二盐酸盐

        步骤A:(lS,4S)-5-[(4-碘苯基)磺?;鵠2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷

        与实施例1步骤A的方法相同,但是吗啉被(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷替代。

        熔点:146-148℃

        步骤B:{4-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基磺?;鵠苯基}代硼酸

        与实施例1步骤B的方法相同,从步骤A得到的产物开始。

        步骤C:1-(5-{4-[(4-氟哌啶-1-基)磺?;鵠苯基}吡啶-2-基)-4-异丙基哌嗪二盐酸盐

        与实施例1步骤C的方法相同,从步骤B得到的化合物开始。

        熔点:238-242℃

        元素微量分析:

        ???????????C??????H?????N??????S?????Cl

        %.理论????53.59????6.26????10.87????6.22????13.75

        %.实验????53.36????6.34????10.62????5.86????13.80

        实施例44:1-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺?;?哌啶-4-胺三盐酸盐

        与实施例35的方法相同,但是二甲基胺盐酸盐被NH3替代。

        熔点:293-294℃

        元素微量分析:

        ???????????C??????H?????N??????S?????Cl

        %.理论????49.96????6.56????12.66????5.80????19.23

        %.实验????49.68????6.84????12.34????5.76????19.18

        本发明化合物的药理学研究

        实施例A:NMRI小鼠大脑中的Nτ-甲基组胺水平

        本研究根据Taylor等(Biochem.Pharm.,1992,44,1261-1267)的方法进行,其目的是评价本发明化合物作为H3型中枢组胺受体拮抗剂的ex?vivo活性。用测试化合物腹膜内处理后,通过测量组胺的主要代谢物-Nτ-甲基组胺的中枢水平,揭示了其活性。大脑Nτ-甲基组胺浓度增加表明阻滞H3型中枢组胺受体使组胺代谢回转增加。

        用本发明化合物或它们的载体(20ml/kg)对NMRI小鼠(18-20g)进行腹膜内或口服处理。药理学处理后1小时,处死动物,取出它们的大脑,在液氮中冷冻,称重并在4℃、0.1N?HClO4中匀浆。将匀浆产物离心(15000g,17分钟,4℃)?;厥丈锨逡翰⒎治确质匝?。在液氮中冷冻各等分试样并储存于-80℃直至分析。

        使用测定试剂盒、通过放射免疫测定法(RIA)对大脑Nτ-甲基组胺水平进行测定。Nτ-甲基组胺的组织水平表示为μg/g新鲜大脑。通过单因素方差分析、必要时继之以补充分析(Dunnett’s检验),以比较使用载体处理的动物(对照)和使用本发明化合物处理的动物之间的大脑Nτ-甲基组胺水平。

        结果表明,在1-10mg/kg口服剂量,本发明化合物能够使内源性大脑Nτ-甲基组胺浓度增加100%。

        例如,以10mg/kg剂量施用的实施例1、5和9的化合物和以3mg/kg剂量施用的实施例21的化合物,分别使得内源性Nτ-甲基组胺的大脑浓度增加了105%、197%、121%和168%。

        这些结果证明本发明化合物是H3型中枢组胺受体的强效拮抗剂。

        实施例B:自由活动大鼠的脑电图记录

        在成年雄性Wistar大鼠的额皮质和顶叶皮质上长期植入电极。从置于消声房间的笼子中的大鼠记录皮质脑电图(EEG)。在同一天的10:00AM以随机次序施用化合物和载体,各次施用之间最小间隔3天,使得各大鼠作为其自身的对照。计算连续30分钟内慢波δ带活动的绝对功率(1-4Hz)的平均值,其在慢波睡眠过程中占主导但在觉醒时和快速动眼睡眠过程中消失。在30分钟内,慢波δ带功率的低值和高值分别是觉醒和睡眠的信号。

        结果表明:0.3-3mg/kg剂量的本发明化合物增加了觉醒(δ带活动降低)。

        例如,实施例1的化合物,当以0.3mg/kg的剂量施用时,能够在150分钟内显著降低作为皮层激活和觉醒信号的慢波δ带功率。在3mg/kg的剂量时,进一步观测到显著延迟的睡眠潜伏期:第一个慢波睡眠发作发生在施用实施例1化合物后73±5分钟,而在对照组中,第一个慢波睡眠发作发生在45±5分钟。

        实施例C:药物组合物

        1000片的制备处方,每片包含100mg剂量的4-({4-[6-(4-异丙基哌嗪-1基)吡啶-3-基]苯基}磺?;?吗啉二盐酸盐(实施例1)????100g

        羟丙基纤维素??????????????????????????????????2g

        小麦淀粉??????????????????????????????????????10g

        乳糖??????????????????????????????????????????100g

        硬脂酸镁??????????????????????????????????????3g

        滑石粉????????????????????????????????????????3g。

    关于本文
    本文标题:新的苯基吡啶基哌嗪化合物、它们的制备方法以及包含它们的药物组合物.pdf
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