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    重庆时时彩后二4胆: 一种伊马替尼的制备方法.pdf

    关 键 词:
    一种 伊马替尼 制备 方法
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    摘要
    申请专利号:

    CN200710067344.4

    申请日:

    2007.02.14

    公开号:

    CN101016293A

    公开日:

    2007.08.15

    当前法律状态:

    授权

    有效性:

    有权

    法律详情: 专利申请权、专利权的转移(专利权的转移)变更项目:专利权人变更前权利人:杭州盛美医药科技开发有限公司 地址: 浙江省杭州市滨江区滨安路1197号7幢3层 邮编: 310051变更后权利人:安徽美诺华药物化学有限公司 地址: 安徽广德经济开发区中山路 邮编: 242200登记生效日:2009.3.20|||授权|||实质审查的生效|||公开
    IPC分类号: C07D401/04(2006.01); C07D401/14(2006.01) 主分类号: C07D401/04
    申请人: 杭州盛美医药科技开发有限公司;
    发明人: 唐朝军; 贾存超
    地址: 310051浙江省杭州市滨江区滨安路1197号7幢3层
    优先权:
    专利代理机构: 杭州天正专利事务所有限公司 代理人: 黄美娟;王兵
    PDF完整版下载: PDF下载
    法律状态
    申请(专利)号:

    CN200710067344.4

    授权公告号:

    |||100451015||||||

    法律状态公告日:

    2009.04.29|||2009.01.14|||2007.10.10|||2007.08.15

    法律状态类型:

    专利申请权、专利权的转移(专利权的转移)|||授权|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明提供了一种伊马替尼的制备方法,所述方法包括:以N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺为原料,在碱金属化合物存在下,于有机溶剂中,与2-卤代-4-(3-吡啶基)-嘧啶反应,得到伊马替尼:4-(4-甲基哌嗪基-1-甲基)-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基]-苯甲酰胺;本发明所述的伊马替尼制备方法有益效果主要体现在:收率高,操作简单,反应时间短,同时避免了昂贵的化学试剂和有危险性的化学试剂,大为降低了成本,利于工业化生产。

    权利要求书

    权利要求书
    1.  一种伊马替尼的制备方法,所述方法包括:以结构如式(II)所示的N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺为原料,在碱金属化合物存在下,于有机溶剂中,与结构如式(III)所示的2-卤代-4-(3-吡啶基)-嘧啶反应,得到结构如式(I)所示的伊马替尼;

    式(III)中,X为氯或溴。

    2.  如权利要求1所述的伊马替尼的制备方法,其特征在于所述碱金属化合物为碱金属氢化物、或碱金属氢氧化物、或碱金属C1~C6的烷氧化物。

    3.  如权利要求2所述的伊马替尼的制备方法,其特征在于所述反应在30~150℃下进行。

    4.  如权利要求2所述的伊马替尼的制备方法,其特征在于所述N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺、碱金属化合物、2-卤代-4-(吡啶-3-基)-嘧啶物质的量之比为1∶2~10∶1~5。

    5.  如权利要求1~4之一所述的伊马替尼的制备方法,其特征在于:所述反应在碱金属化合物和相转移催化剂存在下,50~100℃下进行;所述相转移催化剂为季铵盐或冠醚,所述N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺、相转移催化剂物质的量之比为1∶0.1~0.5。

    6.  如权利要求5所述的伊马替尼的制备方法,其特征在于所述反应在下列之一的有机溶剂中进行:①四氢呋喃、②二氧六环、③吡咯烷酮、④丙酮、⑤乙二醇二甲醚、⑥二氯甲烷、⑦二氯乙烷、⑧乙腈。

    7.  如权利要求5所述的伊马替尼的制备方法,其特征在于:所述季铵盐为下列之一:①四甲基氯化铵,②四甲基溴化铵,③四丁基溴化铵,④苄基三乙基溴化铵,⑤四丙基溴化铵;所述冠醚为下列之一:①15-冠醚-5,②18-冠醚-6。

    8.  如权利要求1~4之一所述的伊马替尼的制备方法,其特征在于所述有机溶剂为下列之一:二甲基酰胺、苯或甲基取代苯、吡咯烷酮、C1~C4的氯代烷烃、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、乙二醇二甲醚、乙腈。

    9.  如权利要求8所述的伊马替尼的制备方法,其特征在于所述反应在下列之一的有机溶剂中进行:①二甲基亚砜、②二甲基甲酰胺、③二甲基乙酰胺、④甲苯、⑤苯、⑥二甲苯。

    10.  如权利要求1~4之一所述的伊马替尼的制备方法,其特征在于所述碱金属化合物为下列之一:①氢化钠、②氢化钾、③氢氧化钠、④氢氧化钾、⑤叔丁醇钠、⑥叔丁醇钾、⑦甲醇钠、⑧甲醇钾。

    说明书

    说明书一种伊马替尼的制备方法
    (一)技本领域
    本发明涉及一种慢性骨髓性白血病药物:伊马替尼的制备方法。
    (二)背景技术
    甲磺酸伊马替尼(Imatinib Mesilate,Gleevec,Glivec)是瑞士诺华(Novartis)公司研究成功的一个信号转导抑制剂(即原STI571),已在美国、欧盟和日本等国上市,用于治疗α-干扰素(interfer on-alfa)治疗失败胚细胞危象病期、加速病期或慢性病期的慢性骨髓性白血病患者。
    伊马替尼的化学名称为:4-(4-甲基哌嗪基-1-甲基)-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基]-苯甲酰胺,结构式如下:

    欧洲专利EP564409公开了制备伊马替尼的方法(Scheme1):3-硝基苯基硝酸胍与3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮回流8小时得到N-(3-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺,然后用钯碳氢化21小时生成的N-(3-氨基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺与4-(4-甲基哌嗪甲基)-苯甲酰氯反应23小时得到伊马替尼。但该方法存在如下缺点:1)N-(3-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的收率只有50%;2)最后一步制备伊马替尼的收率只有20%,且要经柱层析纯化;3)整个反应所需的时间长。
    Scheme1

    PCT专利WO2004108699公开的制备伊马替尼的方法(Scheme2):N-(3-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺用氯化锡还原得到N-(3-氨基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺,接着再与4-氯甲基苯甲酰氯反应,最后与N-甲基哌嗪生成伊马替尼。
    Scheme2

    中国专利CN1630648A公开的制备伊马替尼的方法(Scheme3):在三甲基铝甲苯溶液存在下3-溴4-甲基-苯胺与4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)苯甲酸甲酯反应得到N-(4-甲基-3-溴-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺,接着在重金催化剂三(亚苄基丙酮)-二钯氯仿复合体和2.2′-二苯膦-1.1′-联萘的存在下与4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺反应生成伊马替尼。该方法的缺点是:1)作为酰氨缩合剂的三甲基铝是易自燃的化学品,与水接触会发生爆炸性剧烈反应,这就给大规模生产带来潜在的危险;2)用到昂贵的钯催化剂和BINAP配体;3)最终产物含有10%的异构体,需要通过反相层析法去除,增加了分离纯化的难度和成本。
    Scheme3

    (三)发明内容
    本发明的目的是提供一种不同于现有技术制备伊马替尼的新方法,且该方法避免使用昂贵的钯催化剂,减少了反应时间,降低了成本,不需要经过柱层析纯化就得到高纯度的伊马替尼。
    为达到发明目的本发明采用的技术方案是:
    一种伊马替尼的制备方法,所述方法包括:以结构如式(II)所示的N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺为原料,在碱金属化合物存在下,于有机溶剂中,与结构如式(III)所示的2-卤代-4-(3-吡啶基)-嘧啶反应,得到结构如式(I)所示的伊马替尼;

    式(III)中,X为氯或溴。
    所述碱金属化合物为碱金属氢化物、或碱金属氢氧化物、或碱金属C1~C6的烷氧化物。
    所述反应在30~150℃下进行。
    所述N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺、碱金属化合物、2-卤代-4-(吡啶-3-基)-嘧啶物质的量之比为1∶2~10∶1~5。
    所述有机溶剂为常见适用于此类反应的有机溶剂,优选在下列之一的有机溶剂中进行:二甲基酰胺、苯或甲基取代苯、吡咯烷酮、C1~C4的氯代烷烃、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、乙二醇二甲醚、乙腈;
    特别的,所述反应体系中可添加相转移催化剂,以加快反应的进行,所述在碱金属化合物和相转移催化剂存在下,50~100℃下进行;所述相转移催化剂为季铵盐或冠醚,所述N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺、相转移催化剂物质的量之比为1∶0.1~0.5。
    所述季铵盐为下列之一:①四甲基氯化铵,②四甲基溴化铵,③四丁基溴化铵,④苄基三乙基溴化铵,⑤四丙基溴化铵。
    所述冠醚为下列之一:①15-冠醚-5,②18-冠醚-6。
    添加相转移催化剂时,所述反应优选在下列之一的有机溶剂中进行:①四氢呋喃、②二氧六环、③吡咯烷酮、④丙酮、⑤乙二醇二甲醚、⑥二氯甲烷、⑦二氯乙烷、⑧乙腈。
    未添加相转移催化剂时,所述反应优选在下列之一的有机溶剂中进行:①二甲基亚砜、②二甲基甲酰胺、③二甲基乙酰胺、④甲苯、⑤苯、⑥二甲苯。
    所述碱金属化合物优选为下列之一:①氢化钠、②氢化钾、③氢氧化钠、④氢氧化钾、⑤叔丁醇钠、⑥叔丁醇钾、⑦甲醇钠、⑧甲醇钾。
    式(II)化合物的制备可用下述方法制得:

    在碱和有机溶剂的存在下,化合物3-硝基-4-甲基-苯胺和4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯反应得到N-(4-甲基-3-硝基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺(可参考专利US20060142580),然后用金属还原剂还原得到所需的化合物N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺,或者用催化氢化的方法把硝基还原为氨基,例如钯碳和氢气、或Ranay-Ni等。
    式(III)化合物的制备可参考专利US2006/0149061A1:

    本发明所述的伊马替尼制备方法有益效果主要体现在:收率高,操作简单,反应时间短,同时避免了昂贵的化学试剂和有危险性的化学试剂,大为降低了成本,利于工业化生产。
    (四)具体实施方式
    下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述,但本发明的?;し段Р⒉唤鱿抻诖耍?
    实施例1:N-(4-甲基-3-硝基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺的制备
    将4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯(55g)重悬于甲苯(100ml),23℃时在15分钟期间逐滴入3-硝基-4-甲基-苯胺(22.75g,1545mmol)和吡啶(34.4g,435mmol)的甲苯溶液。将所得到的橙褐色反应混合物加热至45℃并搅拌6小时。过滤悬液并依次用甲苯(300ml)和丙酮(350ml)洗涤滤饼,然后将滤饼悬于水中(350ml)。加入NaOH水溶液(质量浓度30%)直至悬液的pH达到10~12并保持稳定。再将悬液在40℃搅拌1小时,然后过滤。用水(5×50ml)洗涤滤饼并在真空中干燥得到51.3g标题化合物(收率96%)的浅褐色结晶。
    实施例2:N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺的制备
    N-(4-甲基-3-硝基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺(30.7g,0.1mol),11.1g(0.3mol)铁粉,150mL冰乙酸加入反应瓶中,在搅拌的情况下加入10mL浓盐酸(质量浓度36.5%),然后回流8小时,停止反应。冷却后将反应后溶液倒入冰水中,用适量NaOH水溶液调PH约为8~-9,用二氯甲烷萃取,有机层用无水Na2SO4干燥,旋蒸到少量,结晶得白色固体30.1g,收率为86.1%。
    实施例3:伊马替尼的制备
    N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺(30g,0.1mol)溶于500mL二甲基甲酰胺(DMF)中,加入氢化钠(15g,0.30mol)升温到30℃左右,搅拌10分钟。再加入2-氯-4-(吡啶-3-基)嘧啶(21g,0.11mol)搅拌,然后升温到100℃搅拌至反应完全,而后用水淬灭,无水Na2SO4干燥,水洗,用二氯甲烷提取,旋干得到淡黄色固体30g,收率62%。
    ES-MSm/z 494[M+H+],MP:211-213℃
    1H NMR(DMSO-d6,400MHz)6(ppm):10.14(s,1H,NH),9.27(d,1H,4J=1.8Hz),8.95(s,1H,NH),8.68(dd,1H,3J=4.7,4J=1.5Hz),8.50(d,1H,3J=6.9Hz),8.49(m,1H),8.08(d,1H,4J=1.9Hz),7.90(d,2H,3J=8.2Hz),7.54-7.41(m,5H),7.20(d,1H,3J=8.34Hz),3.52(s,2H),2.35(bs,8H),2.22(s,3H,CH3),2.1 5(s,3H,CH3).
    实施例4:伊马替尼的制备
    按实施例3的操作将2-溴-4-(吡啶-3-基)-嘧啶代替2-氯-4-(吡啶-3-基)-嘧啶,收率55%。
    实施例5:伊马替尼的制备
    N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺(30g,0.1mol)溶于500mL四氢呋喃(THF)中,加入氢化钠(15g,0.30mol)和2-氯-4-(吡啶-3-基)嘧啶(21g,0.11mol)搅拌,投入18-冠醚-6(5g,0.019mol),回流搅拌3小时。反应完毕后用水淬灭,无水Na2SO4干燥,减压蒸馏得棕色油状液体,用乙腈重结晶得淡黄色固体35g,收率71%。
    实施例6:伊马替尼的制备
    按实施例5的操作将2-溴-4-(吡啶-3-基)-嘧啶代替2-氯-4-(吡啶-3-基)-嘧啶,收率65%。
    实施例7:伊马替尼的制备
    N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺(30g,0.1mol)溶于500mL甲苯中,加入叔丁醇钾(44.8g,0.4mol)升温到40℃左右,搅拌。再加入2-氯-4-(吡啶-3-基)嘧啶(28.6g,0.15mol)搅拌,然后升温到100℃搅拌至反应完全。而后用水淬灭,无水Na2SO4干燥,水洗,用二氯甲烷提取,旋干得到淡黄色固体32g,收率65%。这里的甲苯也可用二甲基乙酰胺和二甲苯代替。
    实施例8:伊马替尼的制备
    N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺(30g,0.1mol)溶于450mL二氧六环中,加入叔丁醇钾(39g,0.35mol)和2-氯-4-(吡啶-3-基)嘧啶(24.8g,0.13mol)搅拌,投入18-冠醚-6(7g,0.026mol),回流搅拌5小时。反应完毕后用水淬灭,无水Na2SO4干燥,减压蒸馏得棕色油状液体,用乙腈重结晶得淡黄色固体36.7g,收率75%。这里的二氧六环也可用二氯甲烷或乙腈代替。

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