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    取代 杂环化合物 及其 应用
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    摘要
    申请专利号:

    CN200480042170.0

    申请日:

    2004.12.24

    公开号:

    CN1922172A

    公开日:

    2007.02.28

    当前法律状态:

    终止

    有效性:

    无权

    法律详情: 未缴年费专利权终止IPC(主分类):C07D 409/12申请日:20041224授权公告日:20100127终止日期:20111224|||授权|||实质审查的生效|||公开
    IPC分类号: C07D409/12(2006.01); C07D453/02(2006.01); C07D333/38(2006.01); C07D409/14(2006.01); C07D413/12(2006.01); C07D413/14(2006.01); C07D417/14(2006.01); A61K31/41(2006.01); A61K31/40(2006.01); A61K31/435(2006.01); A61K31/495(2006.01); A61K31/55(2006.01); A61P35/00(2006.01) 主分类号: C07D409/12
    申请人: 阿斯利康(瑞典)有限公司;
    发明人: S·阿什维尔; T·格罗; S·约安尼季斯; J·简特卡; P·莱恩; 苏梅; D·托亚德; 余定伟; 于燕
    地址: 瑞典南泰利耶
    优先权: 2004.01.05 US 60/534,310; 2004.03.15 US 60/553,305
    专利代理机构: 中国专利代理(香港)有限公司 代理人: 关立新;黄可峻
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    法律状态
    申请(专利)号:

    CN200480042170.0

    授权公告号:

    |||100584840||||||

    法律状态公告日:

    2013.02.27|||2010.01.27|||2007.04.25|||2007.02.28

    法律状态类型:

    专利权的终止|||授权|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明涉及具有结构式(I)的新化合物,它们的药物组合物及其使用方法。这些新化合物用于治疗或预防癌症。

    权利要求书

    1: 式(I)化合物或其药学上可接受的盐: 其中: X选自NH、S和O; Y选自CH或N; R 1 选自氰基,异氰基,C 1-6 烷基,-NR 11 R 12 ,C 1-6 烷氧基,C 2-6 链 烯基,C 2-6 炔基,环烷基,环烯基,芳基和杂环基,条件是R 1 不能是 噻吩基;其中R 1 可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R 9 取代; 并且,如果其中所述R 1 包含-NH-部分,则该部分的氮可任选被选自 R 10 的基团取代; R 2 和R 3 各自独立地选自-C(=O)NR 6 R 7 ,-SO 2 NR 16 R 17 , -NHC(=O)NHR 4 ,和-NHC(=NR 8 )NH 2 ; R 4 选自H,OH,-NR 11 R 12 ,苄基,C 1-6 烷氧基,环烷基,环烯基, 芳基,杂环基,巯基,CHO,-CO芳基,-CO(C 1-6 烷基),-CONR 30 R 31 , -CO 2 (C 1-6 烷基),-CO 2 芳基,-CO 2 NR 30 R 31 ,-S烷基,-SO(C 1-6 烷基),- SO 2 (C 1-6 烷基),-S芳基,-SO芳基,-SO 2 芳基,-SO 2 NR 30 R 31 ,和-(C 1-6 烷基)SO 2 NR 30 R 31 ,其中R 4 可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个 R 15 取代;并且,如果其中所述杂环基包含-NH-部分,则该氮可任选被 选自R 14 的基团取代; R 6 和R 7 各自独立地选自H,OH,OCH 3 ,C 1-6 烷氧基,-NH 2 ,-NHCH 3 , -N(CH 3 ) 2 ,(C 1-3 烷基)NR 11 R 12 ,-CH 2 CH 2 OH,环烷基,以及包含至少一 个氮原子的5,6,或7-元杂环基,条件是R 6 和R 7 不能同时为H;或者, R 6 和R 7 与它们所连接的N一起形成杂环;其中R 6 和R 7 各自独立地任 选在一个或多个碳原子上被一个或多个R 18 取代;并且,如果其中所述 杂环基包含-NH-部分,则该部分中的N可任选被选自R 19 的取代基取 代; R 8 选自氰基,异氰基,-SO 2 (C 1-6 烷基),-SO 2 -芳基;-SO 2 环烷基, -SO 2 环烯基,-SO 2 杂环基,和CF 3 ;其中R 8 可任选在一个或多个碳原 子上被一个或多个R 23 取代; R 9 ,R 15 ,R 18 ,R 23 ,R 24 和R 33 各自独立地选自卤素,硝基,-NR 30 R 31 , 氰基,异氰基,C 1-6 烷基,C 2-6 链烯基,C 2-6 炔基,芳基,环烷基,杂 环基,羟基,氧代(=O),-O(C 1-6 烷基),-O芳基,-OCO烷基,-NHCHO, -N(C 1-6 烷基)CHO,-NHCONR 30 R 31 ,-N(C 1-6 烷基)CONR 30 R 31 ,-NHCO烷 基,-NHCO 2 (C 1-6 烷基);-NHCO 2 H,-N(C 1-6 烷基)CO(C 1-6 烷基),- NHSO 2 (C 1-6 烷基),羧基,-脒基,-CHO,-CONR 30 R 31 ,-CO(C 1-6 烷基), -CO杂环基,-CO环烷基,-CO 2 H,-CO 2 (C 1-6 烷基),-CO 2 (芳基), -CO 2 (NR 30 R 31 ),巯基,-S(C 1-6 烷基),-SO(C 1-6 烷基),-SO 2 (C 1-6 烷基), -SO 2 NR 30 R 31 ;其中R 9 ,R 15 ,R 18 ,R 23 ,R 24 和R 33 各自独立地在碳上被一个 或多个R 20 任选取代,并且在含有NH或NH 2 的任何部分中的氮上任 选被R 21 取代; R 10 ,R 14 ,R 19 ,R 25 和R 34 各自独立地选自卤素,硝基,-NR 30 R 31 ,氰 基,异氰基,C 1-6 烷基,C 2-6 链烯基,C 2-6 炔基,芳基,环烷基,杂环 基,羟基,氧代(=O),-O(C 1-6 烷基),-O芳基,-OCO烷基,-NHCHO, -N(C 1-6 烷基)CHO,-NHCONR 30 R 31 ,-N(C 1-6 烷基)CONR 30 R 31 ,-NHCO烷 基,-NHCO 2 (C 1-6 烷基);-NHCO 2 H,-N(C 1-6 烷基)CO(C 1-6 烷基),- NHSO 2 (C 1-6 烷基),羧基,-脒基,-CHO,-CONR 30 R 31 ,-CO(C 1-6 烷基), -CO杂环基,-CO环烷基,-CO 2 H,-CO 2 (C 1-6 烷基),-CO 2 (芳基), -CO 2 (NR 30 R 31 ),巯基,-S(C 1-6 烷基),-SO(C 1-6 烷基),-SO 2 (C 1-6 烷基), -SO 2 NR 30 R 31 ;其中R 10 ,R 14 ,R 19 ,R 25 和R 34 各自独立地在碳上任选被一 个或多个R 22 取代,并且在含有NH或NH 2 的任何部分中的氮上任选 被R 23 取代; R 11 和R 12 独立地选自H,C 1-6 烷基,环烷基,芳基,杂环基;或 者,R 11 和R 12 与它们所连接的氮一起形成杂环;其中R 11 和R 12 各自独 立地在碳上被一个或多个R 33 任选取代;并且,如果其中所述杂环基包 含-NH-部分,则该部分中的氮可任选被选自R 34 的基团取代; R 16 和R 17 各自独立地选自H,OH,OCH 3 ,C 1-6 烷氧基,NH 2 , -NHCH 3 ,-N(CH 3 ) 2 ,(C 1-3 烷基)NR 11 R 12 ,-CH 2 CH 2 OH,环烷基,芳基, 或含有至少一个氮原子的5,6或7-元杂环,条件是R 16 和R 17 不能同 时为H;或者,R 16 和R 17 与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环; 其中R 16 和R 17 各自独立地在一个或多个碳原子上被一个或多个R 24 任 选取代;并且,如果其中所述杂环基含有-NH-部分,则该部分中的氮 可任选地被选自R 25 的基团取代; R 20 ,R 22 和R 32 各自独立地选自卤素,硝基,-NR 30 R 31 ,氰基,异 氰基,C 1-6 烷基,C 2-6 链烯基,C 2-6 炔基,芳基,环烷基,杂环基,羟 基,氧代(=O),-O(C 1-6 烷基),-O芳基,-OCO烷基,-NHCHO,-N(C 1-6 烷基)CHO,-NHCONR 30 R 31 ,-N(C 1-6 烷基)CONR 30 R 31 ,-NHCO烷基, -NHCO 2 (C 1-6 烷基);-NHCO 2 H,-N(C 1-6 烷基)CO(C 1-6 烷基),-NHSO 2 (C 1-6 烷基),羧基,-脒基,-CHO,-CONR 30 R 31 ,-CO(C 1-6 烷基),-CO杂环基, -CO环烷基,-CO 2 H,-CO 2 (C 1-6 烷基),-CO 2 (芳基),-CO 2 (NR 30 R 31 ),巯 基,-S(C 1-6 烷基),-SO(C 1-6 烷基),-SO 2 (C 1-6 烷基),-SO 2 NR 30 R 31 ;其中 R 20 ,R 22 和R 32 各自独立地在碳上被一个或多个R 26 任选取代,并且在 含有NH或NH 2 的任何部分中的氮上任选被R 27 取代; R 21 ,R 23 和R 35 各自独立地选自卤素,硝基,-NR 30 R 31 ,氰基,异 氰基,C 1-6 烷基,C 2-6 链烯基,C 2-6 炔基,芳基,环烷基,杂环基,羟 基,氧代(=O),-O(C 1-6 烷基),-O芳基,-OCO烷基,-NHCHO,-N(C 1-6 烷基)CHO,-NHCONR 30 R 31 ,-N(C 1-6 烷基)CONR 30 R 31 ,-NHCO烷基, -NHCO 2 (C 1-6 烷基);-NHCO 2 H,-N(C 1-6 烷基)CO(C 1-6 烷基),-NHSO 2 (C 1-6 烷基),羧基,-脒基,-CHO,-CONR 30 R 31 ,-CO(C 1-6 烷基),-CO杂环基, -CO环烷基,-CO 2 H,-CO 2 (C 1-6 烷基),-CO 2 (芳基),-CO 2 (NR 30 R 31 ),巯 基,-S(C 1-6 烷基),-SO(C 1-6 烷基),-SO 2 (C 1-6 烷基),-SO 2 NR 30 R 31 ;其中 R 21 ,R 23 和R 35 各自独立地在碳上被一个或多个R 28 任选取代,并且在 含有NH的任何部分中的氮上任选被R 29 取代; R 26 和R 28 各自独立地选自卤素,硝基,-NR 30 R 31 ,氰基,异氰基, C 1-6 烷基,C 2-6 链烯基,C 2-6 炔基,芳基,环烷基,杂环基,羟基,氧 代(=O),-O(C 1-6 烷基),-O芳基,-OCO烷基,-NHCHO,-N(C 1-6 烷基)CHO, -NHCONR 30 R 31 ,-N(C 1-6 烷基)CONR 30 R 31 ,-NHCO烷基,-NHCO 2 (C 1-6 烷基);-NHCO 2 H,-N(C 1-6 烷基)CO(C 1-6 烷基),-NHSO 2 (C 1-6 烷基),羧 基,-脒基,-CHO,-CONR 30 R 31 ,-CO(C 1-6 烷基),-CO杂环基,-CO环 烷基,-CO 2 H,-CO 2 (C 1-6 烷基),-CO 2 (芳基),-CO 2 (NR 30 R 31 ),巯基,-S(C 1-6 烷基),-SO(C 1-6 烷基),-SO 2 (C 1-6 烷基),-SO 2 NR 30 R 31 ; R 27 和R 29 各自独立地选自卤素,硝基,-NR 30 R 31 ,氰基,异氰基, C 1-6 烷基,C 2-6 链烯基,C 2-6 炔基,芳基,环烷基,杂环基,羟基,氧 代(=O),-O(C 1-6 烷基),-O芳基,-OCO烷基,-NHCHO,-N(C 1-6 烷基)CHO, -NHCONR 30 R 31 ,-N(C 1-6 烷基)CONR 30 R 31 ,-NHCO烷基,-NHCO 2 (C 1-6 烷基);-NHCO 2 H,-N(C 1-6 烷基)CO(C 1-6 烷基),-NHSO 2 (C 1-6 烷基),羧 基,-脒基,-CHO,-CONR 30 R 31 ,-CO(C 1-6 烷基),-CO杂环基,-CO环 烷基,-CO 2 H,-CO 2 (C 1-6 烷基),-CO 2 (芳基),-CO 2 (NR 30 R 31 ),巯基,-S(C 1-6 烷基),-SO(C 1-6 烷基),-SO 2 (C 1-6 烷基),-SO 2 NR 30 R 31 ; R 30 和R 31 各自独立地选自卤素,硝基,-NH 2 ,氰基,异氰基,C 1-6 烷基,C 2-6 链烯基,C 2-6 炔基,芳基,环烷基,杂环基,羟基,氧代(=O), -O(C 1-6 烷基),-O芳基,-OCO烷基,-NHCHO,-N(C 1-6 烷基)CHO, -NHCONR 11 R 12 ,-N(C 1-6 烷基)CONR 11 R 12 ,-NHCO烷基,-NHCO 2 (C 1-6 烷基);-NHCO 2 H,-N(C 1-6 烷基)CO(C 1-6 烷基),-NHSO 2 (C 1-6 烷基),羧 基,-脒基,-CHO,-CONR 30 R 31 ,-CO(C 1-6 烷基),-CO杂环基,-CO环 烷基,-CO 2 H,-CO 2 (C 1-6 烷基),-CO 2 (芳基),-CO 2 (NR 30 R 31 ),巯基,-S(C 1-6 烷基),-SO(C 1-6 烷基),-SO 2 (C 1-6 烷基),-SO 2 NR 11 R 12 ;其中R 30 和R 31 各 自独立地在碳上被一个或多个R 32 任选取代,并且,如果其中所述杂环 基含有NH或NH 2 的部分,则该部分中的氮可任选被选自R 35 的基团 取代; 条件是当X为S;Y为CH;R 2 为C(=O)NR 6 R 7 ;以及R 3 为 NHC(=O)NHR 4 时;则R 1 不能是: 其中R 5 选自H,任选取代的碳环基,或任选取代的C 1-6 烷基; 进一步的条件是所述化合物不能是: 5-甲基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(1-乙基-哌啶-3-基)-酰胺; [3-((S)-3-氨基-氮杂庚环-1-羰基)-5-乙基-噻吩-2-基]-脲; 2-吗啉-4-基-4-脲基-噻唑-5-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺; 2-甲基-5-脲基-唑-4-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺; 5-(4-氯-苯基)-3-{3-[(R)-1-(2,2,2-三氟-乙?;?-哌啶-3-基]-脲基}-噻 吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺;或 N-(3-{[(3S)-3-氨基氮杂庚环-1-基]羰基}-5-吡啶-2-基-2-噻吩基) 脲。
    2: 根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中R 1 选自环烷基,环烯基,芳基和杂环基,条件是R 1 不能是噻吩基;并且, 其中R 1 可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R 9 取代;进一步 地,如果其中所述杂环基包含-NH-部分,则该部分的氮可任选被选自 R 10 的基团取代。
    3: 根据权利要求1或2的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其 中R 1 是任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R 9 取代的芳基。
    4: 根据权利要求1-3中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的 盐,其中R 2 和R 3 中的一个是-SO 2 NR 16 R 17 ,另一个是-NHC(=O)NHR 4 。
    5: 根据权利要求1-4中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的 盐,其中R 2 和R 3 中的一个是-C(=O)NR 6 R 7 ,另一个是-NHC(=O)NHR 4 。
    6: 根据权利要求1-5中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的 盐,其中R 2 和R 3 中的一个是-C(=O)NR 6 R 7 ,另一个是-NHC(=O)NHR 4 ; 其中R 6 是H,且R 7 是包含至少一个氮原子的5,6,或7-元杂环基环; 并且其中所述杂环基可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R 18 取代;进一步地,如果其中所述的杂环基包含-NH-部分,则该部分的 氮可任选被选自R 19 的基团取代。
    7: 根据权利要求1-5中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的 盐;其中R 6 和R 7 与它们所连接的N一起形成任选取代的杂环,该杂 环可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R 18 取代;并且,如果其 中所述杂环基包含-NH-部分,则该部分的氮可任选被选自R 19 的基团 取代。
    8: 式(II)化合物,或其药学上可接受的盐: 其中R 1 ,R 2 ,和R 3 如权利要求1-7中任一项所定义。
    9: 根据权利要求1,2,5,6和8中任一项的化合物或其药学上 可接受的盐,其中 R 2 是-C(=O)NR 6 R 7 ; R 3 是-NHC(=O)NHR 4 ; R 6 是H;R 7 是包含至少一个氮原子的5,6,或7-元杂环基环;其 中所述杂环基可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R 18 取代;进 一步地,如果其中所述的杂环基包含-NH-部分,则该部分的氮可任选 被选自R 19 的基团取代;和 R 1 选自环烷基,环烯基,芳基和杂环基,条件是R 1 不能是噻吩基; 并且,其中R 1 可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R 9 取代;进 一步地,如果其中所述杂环基包含-NH-部分,则该部分的氮可任选被 选自R 19 的基团取代。
    10: 根据权利要求1,2,5,6,8和9中任一项的化合物或其药学 上可接受的盐,其中 R 3 是-C(=O)NR 6 R 7 ; R 2 是-NHC(=O)NHR 4 ; R 6 是H;R 7 是包含至少一个氮原子的5,6,或7-元杂环基环;其 中R 7 可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R 18 取代;并且,如 果其中所述的杂环基包含-NH-部分,则该部分的氮可任选被选自R 19 的基团取代;和R 1 选自环烷基,环烯基,芳基和杂环基,条件是R 1 不能是噻吩基;并且,其中R 1 可任选在一个或多个碳原子上被一个或 多个R 9 取代;进一步地,如果其中所述杂环基包含-NH-部分,则该部 分的氮可任选被选自R 10 的基团取代。
    11: 根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,其选自: 5-(3-氟-苯基)-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺; 5-苯基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺; 5-(3,5-二氟-苯基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺; 5-(4-氟-苯基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺; 5-(4-氯-苯基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺; 5-(3-氯-苯基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺; 5-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基]-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺; 5-(4-氰基-苯基)-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺; 5-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基]-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺; 5-(3,4-二氟-苯基)-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺; 5-(3-氯-苯基)-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺; 5-(2,3-二氟-苯基)-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺; 5-(2,4-二氟-苯基)-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺; 5-(3,5-二氟-苯基)-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺; 5-苯基-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺;和 5-(4-氯-苯基)-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺。
    12: 用于治疗或预防与癌症相关的疾病的权利要求1-11中任一项 所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
    13: 用于治疗或预防肿瘤性疾病的权利要求1-11中任一项所述的 式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中所述肿瘤性疾病如子宫颈瘤, 头部和颈部肿瘤,乳腺、卵巢、肺(非小细胞)、胰腺、结肠、前列腺或 其它组织的癌症,以及白血病和淋巴瘤,中枢和外周神经系统肿瘤以 及其它肿瘤类型如黑素瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤。
    14: 用于治疗或预防包括自身免疫性疾病、炎症、神经性疾病和 心血管疾病在内的增生性疾病的权利要求1-11中任一项所述的式(I)化 合物或其药学上可接受的盐。
    15: 一种限制人或动物细胞增殖的方法,该方法包括对所述人或 动物施用治疗有效量的权利要求1-11中任一项所述的式(I)化合物或其 药学上可接受的盐。
    16: 一种治疗患有癌症的人或动物的方法,该方法包括对所述人 或动物施用治疗有效量的权利要求1-11中任一项所述的式(I)化合物或 其药学上可接受的盐。
    17: 一种预防性治疗癌症的方法,该方法包括对需要这种治疗的 人或动物施用治疗有效量的权利要求1-11中所述任一项的式(I)化合物 或其药学上可接受的盐。
    18: 一种治疗患有例如以下肿瘤性疾病的人或动物的方法:子宫 颈瘤,头部和颈部肿瘤,乳腺、卵巢、肺(非小细胞)、胰腺、结肠、前 列腺或其它组织的癌症,白血病和淋巴瘤,中枢和外周神经系统肿瘤 以及其它肿瘤类型如包括纤维肉瘤和骨肉瘤在内的黑素瘤,恶性脑 瘤,该方法包括对这类人或动物施用治疗有效量的权利要求1-11中任 一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
    19: 一种治疗患有诸如自身免疫性疾病、炎症、神经性疾病和心 血管疾病之类增生性疾病的人或动物的方法,该方法包括对这类人或 动物施用治疗有效量的权利要求1-11中任一项所述的式(I)化合物或其 药学上可接受的盐。
    20: 一种治疗癌症的方法,该方法包括对人施用权利要求1-11中 任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及抗肿瘤剂。
    21: 一种治疗癌症的方法。该方法包括对人或动物施用权利要求 1-11中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及DNA损伤 剂。
    22: 一种治疗与癌症相关的感染的方法,该方法包括对需要这种 治疗的人或动物施用治疗有效量的权利要求1-11中任一项所述的式(I) 化合物或其药学上可接受的盐。
    23: 一种预防性治疗与癌症相关的感染的方法,该方法包括对需 要这种治疗的人或动物施用治疗有效量的权利要求1-11中任一项所述 的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
    24: 一种药物组合物,它包括权利要求1-11中任一项所述的式(I) 化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体、稀 释剂或赋形剂。
    25: 权利要求1-11中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受 的盐在制备药物中的应用。
    26: 权利要求1-11中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受 的盐在制备用于治疗或预防癌症的药物中的应用。
    27: 权利要求1-11中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受 的盐在制备用于治疗或预防例如以下的肿瘤性疾病的药物中的应用: 乳腺癌,卵巢癌,肺癌,结肠癌,前列腺癌或其它组织的癌症,白血 病和淋巴瘤包括CLC和CML,中枢和外周神经系统肿瘤,以及其它 肿瘤类型如黑素瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤。
    28: 权利要求1-11中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受 的盐在制备用于治疗或预防包括自身免疫性疾病、炎症、神经性疾病 和心血管疾病在内的增生性疾病的药物中的应用。
    29: 一种抑制CHK1激酶的方法,该方法包括对需要这种抑制的 动物或人施用治疗有效量的权利要求1-11中任一项所述的式(I)化合物 或其药学上可接受的盐。
    30: 权利要求1-11中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受 的盐在制备用于抑制CHK1激酶活性的药物中的应用。
    31: 权利要求1-11中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受 的盐在制备用于限制细胞增殖的药物中的应用。
    32: 制备权利要求1-11中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可 接受的盐的方法,该方法包括: a.使其中A为噻吩基且L为可置换基团的式(III)化合物, 与式(IV)的胺反应: 生成式(V)化合物 b.使式(V)化合物与硼酸或硼酸酯反应,生成式(I)化合物;并且 c.任选地 i)将一种式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物; 和/或 ii)形成其药学上可接受的盐。
    33: 制备权利要求1-11中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可 接受的盐的方法,该方法包括: a.使其中A为噻吩基,且R为烃基的式(VII)化合物; 与硼酸或硼酸酯反应,生成式(VIII)的化合物: b.使式(VIII)化合物与式(IV)的胺反应: 生成式(I)化合物;并且 c.任选地 i)将一种式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物;和/或 ii)形成其药学上可接受的盐。
    34: 制备权利要求1-11中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可 接受的盐的方法,该方法包括: a.使其中A为噻吩基且R为烃基的式(IX)化合物: 与浓氢氧化物碱反应,生成式(X)的化合物: b.使式(X)化合物与式(IV)的胺反应: 生成式(XI)化合物: c.使式(XI)化合物与选自式(XII)、(XIII)和羰基化试剂或(XIV)的 化合物反应; d.任选地, i)将一种式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物;和/或 ii)形成其药学上可接受的盐。
    35: 式(XV)、(XVI)和(XI)的化合物: 其中R 1 为芳基且R 4 ,R 6 和R 7 如式(I)中定义,A为噻吩环并且R为烃 基,条件是式(XI)化合物不能是3-氨基-5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-羧酸 [(1R,2R)-2-(2,4-二氟-苯基)-2-羟基-1-甲基-3-[1,2,4]三唑-1-基-丙基]-酰 胺。
    36: 式(XV)、(XVI)、(XI)的化合物、或其药学上可接受的盐或体 内可水解的前体在制备权利要求1-11任一项的式(I)化合物中的应用:

    说明书


    取代杂环化合物及其应用

        【技术领域】

        本发明涉及新的取代杂环化合物,它们的药物组合物和使用方法。此外,本发明还涉及治疗与预防癌症的治疗方法。

        背景技术

        化学疗法和放射性照射疗法是目前治疗癌症的主要手段,但这两种方法的应用都受到严格限制,原因在于它们对正常组织的副作用剧烈,并且肿瘤细胞常常产生抗药性。因而迫切需要提高这些疗法的功效且不会增加与它们相关的毒性。达到这一目的的一种方式是使用特殊的敏化剂,譬如本文所描述的这些。

        个体细胞通过准确地拷贝其染色体、然后将染色体分离进入到两个子细胞内来进行复制。DNA复制、染色体分离和细胞分裂的这种周期受细胞内的多种机制调控,这些机制维持着这些步骤的次序并确保各步准确进行。这些过程的关键在于细胞周期关卡(Hartwell等,Science,1989年11月3日,246(4930):629-34),此时细胞可以停滞下来,确保DNA修复机制有时间进行,然后通过周期继续进入有丝分裂。细胞周期中存在两个关卡—受p53调控的G1/S关卡和受Ser/Thr激酶关卡激酶1(CHK1)监控的G2/M关卡。

        由于这些关卡诱导的细胞周期停滞是一个重要机制(细胞通过这种机制可以克服由放疗或化疗引起的损伤),新药剂对它们的消除将会提高肿瘤细胞对DNA损伤性治疗的敏感度。另外,也可以利用大多数肿瘤通过p53突变特异性消除G1/S关卡来获得肿瘤选择性药物。设计用于消除G2/M关卡的化学敏化剂的一种方法是开发关键性G2/M调控激酶CHK1的抑制剂,并且这种方法已经在大量基本原理研究中证实是有效的。(Koniaras等,Oncogene,2001,20:7453;Luo等,Neoplasia,2001,3:411;Busby等,Cancer?Res.,2000,60:2108;Jackson等,CancerRes.,2000,60:566)。

        Smithline?Beecham公司将WO?03029241中的2-脲基噻吩化合物和WO?03028731中的3-脲基噻吩化合物称为CHK1抑制剂。本发明提供具有改进性质的新型CHK1抑制剂。

        发明概述

        按照本发明,申请人发现了新的化合物,它们是激酶CHK1的强效抑制剂,因而具有防止应答DNA损伤的G2/M关卡细胞周期停滞的能力。这些化合物从而具有抗细胞增殖(例如抗癌)的活性,因此可用于治疗人体或动物体的方法中。本发明还涉及制备所述化合物的方法、包含它们的药物组合物以及它们在制备用于在温血动物如人体中产生抗细胞增殖效应的药物中的用途。

        本发明包括这类化合物的药学上可接受的盐或前药?;褂?,根据本发明,申请人也提供了药物组合物以及使用这类化合物治疗癌症的方法。

        预期这些性质在治疗以下与细胞周期停滞和细胞增殖相关的疾病中具有有用的价值:癌症(实体瘤和白血病)、纤维增殖性及分化性疾病、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波济氏肉瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急慢性炎症、骨病和视网膜血管增生性眼病。

        发明详述

        因此,本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐:

        其中:

        X选自NH、S和O;Y选自CH或N;

        R1选自氰基,异氰基,C1-6烷基,-NR11R12,C1-6烷氧基,C2-6链烯基,C2-6炔基,环烷基,环烯基,芳基和杂环基,条件是R1不能是噻吩基;其中R1可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R9取代;并且,如果其中所述R1包含-NH-部分,则该部分的氮可任选被选自R10的基团取代;

        R2和R3各自独立地选自-C(=O)NR6R7,-SO2NR16R17,-NHC(=O)NHR4,和-NHC(=NR8)NH2;

        R4选自H,OH,-NR11R12,苄基,C1-6烷氧基,环烷基,环烯基,芳基,杂环基,巯基,CHO,-CO芳基,-CO(C1-6烷基),-CONR30R31,-CO2(C1-6烷基),-CO2芳基,-CO2NR30R31,-S烷基,-SO(C1-6烷基),-SO2(C1-6烷基),-S芳基,-SO芳基,-SO2芳基,-SO2NR30R31,和-(C1-6烷基)SO2NR30R31,其中R4可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R15取代;并且,如果其中所述杂环基包含-NH-部分,则该氮可任选被选自R14的基团取代;

        R6和R7各自独立地选自H,OH,OCH3,C1-6烷氧基,-NH2,-NHCH3,-N(CH3)2,(C1-3烷基)NR11R12,-CH2CH2OH,环烷基,以及包含至少一个氮原子的5,6,或7-元杂环基,条件是R6和R7不能同时为H;或者R6和R7与它们所连接的N一起形成杂环;其中R6和R7各自独立地任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R18取代;并且,如果其中所述杂环基包含-NH-部分,则该部分中的N可任选被选自R19的取代基取代;

        R8选自氰基,异氰基,-SO2(C1-6烷基),-SO2-芳基;-SO2环烷基,-SO2环烯基,-SO2杂环基,和CF3;其中R8可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R23取代;

        R9,R15,R18,R23,R24和R33各自独立地选自卤素,硝基,-NR30R31,氰基,异氰基,C1-6烷基,C2-6链烯基,C2-6炔基,芳基,环烷基,杂环基,羟基,氧代(=O),-O(C1-6烷基),-O芳基,-OCO烷基,-NHCHO,-N(C1-6烷基)CHO,-NHCONR30R31,-N(C1-6烷基)CONR30R31,-NHCO烷基,-NHCO2(C1-6烷基);-NHCO2H,-N(C1-6烷基)CO(C1-6烷基),-NHSO2(C1-6烷基),羧基,-脒基,-CHO,-CONR30R31,-CO(C1-6烷基),-CO杂环基,-CO环烷基,-CO2H,-CO2(C1-6烷基),-CO2(芳基),-CO2(NR30R31),巯基,-S(C1-6烷基),-SO(C1-6烷基),-SO2(C1-6烷基),-SO2NR30R31;其中R9,R15,R18,R23,R24和R33各自独立地在碳上被一个或多个R20任选取代,并且在含有NH或NH2的任何部分的氮上任选被R21取代;

        R10,R14,R19,R25和R34各自独立地选自卤素,硝基,-NR30R31,氰基,异氰基,C1-6烷基,C2-6链烯基,C2-6炔基,芳基,环烷基,杂环基,羟基,氧代(=O),-O(C1-6烷基),-O芳基,-OCO烷基,-NHCHO,-N(C1-6烷基)CHO,-NHCONR30R31,-N(C1-6烷基)CONR30R31,-NHCO烷基,-NHCO2(C1-6烷基);-NHCO2H,-N(C1-6烷基)CO(C1-6烷基),-NHSO2(C1-6烷基),羧基,-脒基,-CHO,-CONR30R31,-CO(C1-6烷基),-CO杂环基,-CO环烷基,-CO2H,-CO2(C1-6烷基),-CO2(芳基),-CO2(NR30R31),巯基,-S(C1-6烷基),-SO(C1-6烷基),-SO2(C1-6烷基),-SO2NR30R31;其中R10,R14,R19,R25和R34各自独立地在碳上任选被一个或多个R22取代,并且在含有NH或NH2的任何部分的氮上任选被R23取代;

        R11和R12独立地选自H,C1-6烷基,环烷基,芳基,杂环基;或者,R11和R12与它们所连接的氮一起形成杂环;其中R11和R12各自独立地在碳上被一个或多个R33任选取代;并且,如果其中所述杂环基包含-NH-部分,则该部分中的氮可任选被选自R34的基团取代;

        R16和R17各自独立地选自H,OH,OCH3,C1-6烷氧基,NH2,-NHCH3,-N(CH3)2,(C1-3烷基)NR11R12,-CH2CH2OH,环烷基,芳基,或含有至少一个氮原子的5,6或7-元杂环,条件是R16和R17不能同时为H;或者,R16和R17与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环;其中R16和R17各自独立地在一个或多个碳原子上被一个或多个R24任选取代;并且,如果其中所述杂环基含有-NH-部分,则该部分中的氮可任选地被选自R25的基团取代;

        R20,R22和R32各自独立地选自卤素,硝基,-NR30R31,氰基,异氰基,C1-6烷基,C2-6链烯基,C2-6炔基,芳基,环烷基,杂环基,羟基,氧代(=O),-O(C1-6烷基),-O芳基,-OCO烷基,-NHCHO,-N(C1- 6烷基)CHO,-NHCONR30R31,-N(C1-6烷基)CONR30R31,-NHCO烷基,-NHCO2(C1-6烷基);-NHCO2H,-N(C1-6烷基)CO(C1-6烷基),-NHSO2(C1- 6烷基),羧基,-脒基,-CHO,-CONR30R31,-CO(C1-6烷基),-CO杂环基,-CO环烷基,-CO2H,-CO2(C1-6烷基),-CO2(芳基),-CO2(NR30R31),巯基,-S(C1-6烷基),-SO(C1-6烷基),-SO2(C1-6烷基),-SO2NR30R31;其中R20,R22和R32各自独立地在碳上被一个或多个R26任选取代,并且在含有NH或NH2的任何部分中的氮上任选被R27取代;

        R21,R23和R35各自独立地选自卤素,硝基,-NR30R31,氰基,异氰基,C1-6烷基,C2-6链烯基,C2-6炔基,芳基,环烷基,杂环基,羟基,氧代(=O),-O(C1-6烷基),-O芳基,-OCO烷基,-NHCHO,-N(C1- 6烷基)CHO,-NHCONR30R31,-N(C1-6烷基)CONR30R31,-NHCO烷基,-NHCO2(C1-6烷基);-NHCO2H,-N(C1-6烷基)CO(C1-6烷基),-NHSO2(C1- 6烷基),羧基,-脒基,-CHO,-CONR30R31,-CO(C1-6烷基),-CO杂环基,-CO环烷基,-CO2H,-CO2(C1-6烷基),-CO2(芳基),-CO2(NR30R31),巯基,-S(C1-6烷基),-SO(C1-6烷基),-SO2(C1-6烷基),-SO2NR30R31;其中R21,R23和R35各自独立地在碳上被一个或多个R28任选取代,并且在含有NH的任何部分中的氮上任选被R29取代;

        R26和R28各自独立地选自卤素,硝基,-NR30R31,氰基,异氰基,C1-6烷基,C2-6链烯基,C2-6炔基,芳基,环烷基,杂环基,羟基,氧代(=O),-O(C1-6烷基),-O芳基,-OCO烷基,-NHCHO,-N(C1-6烷基)CHO,-NHCONR30R31,-N(C1-6烷基)CONR30R31,-NHCO烷基,-NHCO2(C1-6烷基);-NHCO2H,-N(C1-6烷基)CO(C1-6烷基),-NHSO2(C1-6烷基),羧基,-脒基,-CHO,-CONR30R31,-CO(C1-6烷基),-CO杂环基,-CO环烷基,-CO2H,-CO2(C1-6烷基),-CO2(芳基),-CO2(NR30R31),巯基,-S(C1-6烷基),-SO(C1-6烷基),-SO2(C1-6烷基),-SO2NR30R31;

        R27和R29各自独立地选自卤素,硝基,-NR30R31,氰基,异氰基,C1-6烷基,C2-6链烯基,C2-6炔基,芳基,环烷基,杂环基,羟基,氧代(=O),-O(C1-6烷基),-O芳基,-OCO烷基,-NHCHO,-N(C1-6烷基)CHO,-NHCONR30R31,-N(C1-6烷基)CONR30R31,-NHCO烷基,-NHCO2(C1-6烷基);-NHCO2H,-N(C1-6烷基)CO(C1-6烷基),-NHSO2(C1-6烷基),羧基,-脒基,-CHO,-CONR30R31,-CO(C1-6烷基),-CO杂环基,-CO环烷基,-CO2H,-CO2(C1-6烷基),-CO2(芳基),-CO2(NR30R31),巯基,-S(C1-6烷基),-SO(C1-6烷基),-SO2(C1-6烷基),-SO2NR30R31;

        R30和R31各自独立地选自卤素,硝基,-NH2,氰基,异氰基,C1-6烷基,C2-6链烯基,C2-6炔基,芳基,环烷基,杂环基,羟基,氧代(=O),-O(C1-6烷基),-O芳基,-OCO烷基,-NHCHO,-N(C1-6烷基)CHO,-NHCONR11R12,-N(C1-6烷基)CONR11R12,-NHCO烷基,-NHCO2(C1-6烷基);-NHCO2H,-N(C1-6烷基)CO(C1-6烷基),-NHSO2(C1-6烷基),羧基,-脒基,-CHO,-CONR30R31,-CO(C1-6烷基),-CO杂环基,-CO环烷基,-CO2H,-CO2(C1-6烷基),-CO2(芳基),-CO2(NR30R31),巯基,-S(C1-6烷基),-SO(C1-6烷基),-SO2(C1-6烷基),-SO2NR11R12;其中R30和R31各自独立地在碳上被一个或多个R32任选取代,并且,如果其中所述杂环基含有NH或NH2的部分,则该部分中的氮可任选被选自R35的基团取代;

        条件是当X为S;Y为CH;R2为C(=O)NR6R7;以及R3为NHC(=O)NHR4时;则R1不能是:

        其中R5选自H,任选取代的碳环基,或任选取代的C1-6烷基;

        进一步的条件是所述化合物不能是:

        5-甲基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(1-乙基-哌啶-3-基)-酰胺;

        [3-((S)-3-氨基-氮杂庚环-1-羰基)-5-乙基-噻吩-2-基]-脲;

        2-吗啉-4-基-4-脲基-噻唑-5-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺;

        2-甲基-5-脲基-唑-4-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺;

        5-(4-氯-苯基)-3-{3-[(R)-1-(2,2,2-三氟-乙?;?-哌啶-3-基]-脲基}-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺;或

        N-(3-{[(3S)-3-氨基氮杂庚环-1-基]羰基}-5-吡啶-2-基-2-噻吩基)脲。

        对于式(I)中包含的各可变基团而言,下列取代基构成了本发明的进一步实施方案。适合时,这些特定的取代基在适当情况下可以与上下文所描述的定义、权利要求书或实施方案中的任何一种一起应用。

        X为S。

        X为O。

        X为NH。

        Y为CH。

        Y为N。

        R1为-NR11R12,C1-6烷氧基,C2-6链烯基,C2-6炔基,环烷基,环烯基,芳基或杂环基,条件是R1不能是噻吩基;其中R1可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R9取代;并且,如果其中所述杂环基包含-NH-部分,则该部分的氮可任选被选自R10的基团取代。

        R1选自环烷基,环烯基,芳基和杂环基,条件是R1不能是噻吩基;并且其中R1可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R9取代;进一步地,如果其中所述杂环基包含-NH-部分,则该部分的氮可任选被选自R10的基团取代。

        R1为杂环基,条件是R1不能是噻吩基;并且其中R1可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R9取代;进一步地,如果其中所述杂环基包含-NH-部分,则该部分的氮可任选被选自R10的基团取代。

        R1是选自以下的杂环基:吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、异唑基、异吲哚基、苯并呋喃基(benzofuranoyl)、哌啶基、和吗啉基,其中R1可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R9取代;进一步地,如果其中所述杂环基包含-NH-部分,则该部分的氮可任选被选自R10的基团取代。

        R1是任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R9取代的芳基。

        R1是任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R9取代的苯基。

        R1是任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R9取代的苯基,其中R9选自卤素、氨基、C1-6烷基和C1-6烷氧基。

        R1是任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R9取代的苯基,其中R9选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基。

        R1不能是叔丁基。

        R2和R3不能同时是C(=O)NR6R7。

        R2和R3之一是C(=O)NR6R7,且另一个是-NHC(=O)NHR4。

        R2和R3之一是C(=O)NR6R7,且另一个是-NHC(=O)NHR4,其中R4为H。

        R2和R3之一是C(=O)NR6R7,且另一个是-NHC(=O)NHR4,其中R6是H,且R7是包含至少一个氮原子的5、6、或7-元杂环基环,其中所述杂环基可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R18取代;进一步地,如果其中所述杂环基包含-NH-部分,则该部分的氮可任选被选自R19的基团取代。

        R2和R3之一是C(=O)NR6R7,且另一个是-NHC(=O)NHR4,其中R6是H,且R7是吡咯啉-3-基,哌啶-3-基,或氮杂庚环-3-基,其中所述吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、或氮杂庚环-3-基可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R18取代;进一步地,如果其中所述的吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、或氮杂庚环-3-基可任选在N上被选自R19的基团取代。

        R2和R3之一是C(=O)NR6R7,且另一个是-NHC(=O)NHR4,其中R4和R6是H,且R7是吡咯烷-3-基,哌啶-3-基,或氮杂庚环-3-基,其中所述吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、或氮杂庚环-3-基可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R18取代;进一步地,如果其中所述的吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、或氮杂庚环-3-基可任选在N上被选自R19的基团取代。

        R2和R3之一是-SO2NR16R17,且另一个是-NHC(=O)NHR4。

        R2和R3之一是-SO2NR16R17,另一个是-NHC(=O)NHR4,并且R4是H。

        R6和R7与它们所连接的N一起形成任选取代的杂环,该杂环可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R18取代;进一步地,如果其中所述杂环基包含-NH-部分,则该部分的氮可任选被选自R19的基团取代。

        R6和R7与它们所连接的N一起形成任选取代的杂环,该杂环含有另一个N原子,进而该杂环可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R18取代;进一步地,如果其中所述杂环基包含-NH-部分,则该部分的氮可任选被选自R19的基团取代。

        R16和R17与它们所连接的N一起形成任选取代的杂环,该杂环可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R24取代;并且,如果其中所述杂环基包含-NH-部分,则该部分的氮可任选被选自R25的基团取代。

        R16和R17与它们所连接的N一起形成任选取代的杂环,该杂环含有另一个N原子,进而该杂环可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R24取代;进一步地,如果其中所述杂环基包含-NH-部分,则该部分的氮可任选被选自R25的基团取代。

        在本发明的另一个实施方案中,当R6或R7是含有至少一个氮原子的5、6、或7-元杂环时,所述的5、6、或7-元杂环选自氮杂庚环基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基和硫吗啉基。

        在本发明的进一步实施方案中,本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中当X为S和Y为N以及R2和R3之一为-NHC(=O)NHR4时,则R4为H。

        本发明式(I)化合物的一个具体实施方案是式(II)化合物及其药学上可接受的盐:

        式(II)

        其中R1,R2和R3如式(I)所定义。

        在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐,其中:

        R2是-C(=O)NR6R7;

        R3是-NHC(=O)NHR4;

        R6是H;R7是含有至少一个氮原子的5,6,或7-元杂环基环;其中所述杂环基可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R18取代;进一步地,如果其中所述杂环基包含-NH-部分,则该部分的N可任选被选自R19的基团取代;和

        R1选自环烷基,环烯基,芳基和杂环基,条件是R1不能是噻吩基;并且其中R1可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R9取代;进一步地,如果其中所述杂环基包含-NH-部分,则该部分的氮可任选被选自R10的基团取代。

        在进一步的实施方案中,本发明提供了式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐,其中:

        R2是-C(=O)NR6R7;

        R3是-NHC(=O)NHR4;

        R6是H;R7是含有至少一个氮原子的5,6,或7-元杂环基环;其中R7可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R18取代;并且,如果其中所述杂环基包含-NH-部分,则该部分的N可任选被选自R19的基团取代;和

        R1选自环烷基,环烯基,芳基和杂环基,条件是R1不能是噻吩基;并且其中R1可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R9取代;进一步地,如果其中所述杂环基包含-NH-部分,则该部分的氮可任选被选自R10的基团取代。

        在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐,其中:

        R3是C(=O)NR6R7;

        R2是-NHC(=O)NHR4;

        R6是H;R7是含有至少一个氮原子的5,6,或7-元杂环基环,其中R7可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R18取代;并且,如果其中所述杂环基包含-NH-部分,则该部分的N可任选被选自R19的基团取代;和

        R1选自环烷基,环烯基,芳基和杂环基,条件是R1不能是噻吩基;并且其中R1可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R9取代;进一步地,如果其中所述的杂环基包含-NH-部分,则该部分的氮可任选被选自R10的基团取代。

        在进一步的实施方案中,本发明提供了式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐,其中:

        R3是-C(=O)NR6R7;

        R2是-NHC(=O)NHR4;

        R6是H;R7是含有至少一个氮原子的5,6,或7-元杂环基环;其中所述杂环可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R18取代;进一步地,如果其中所述的杂环基包含-NH-部分,则该部分的N可任选被选自R19的基团取代;和

        R1选自环烷基,环烯基,芳基和杂环基,条件是R1不能是噻吩基;并且其中R1可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R9取代;进一步地,如果其中所述杂环基包含-NH-部分,则该部分的氮可任选被选自R10的基团取代。

        在更进一步的实施方案中,本发明提供了式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐,其中:

        R1是任选在一个或多个碳原子上R9取代的芳基;

        R2和R3独立选自-C(=O)NR6R7和-NHC(=O)NHR4;

        R4和R6都是H;和

        R7是含有至少一个氮原子的5,6,或7-元杂环基环,其中所述杂环可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R18取代;进一步地,如果其中所述的杂环基包含-NH-部分,则该部分的氮可任选被选自R19的基团取代。

        在进一步的实施方案中,本发明提供了式(Ia)新化合物或其药学上可接受的盐:

        其中:

        X选自CH,取代的C,NH,取代的N,S,O;

        Y选自CH,取代的C,NH,取代的N,S,O;

        A选自任选取代的烷基,任选取代的N-烷基,任选取代的O-烷基,任选取代的链烯基,任选取代的炔基,任选取代的环烷基,任选取代的环烯基,任选取代的芳基,任选取代的苯基,任选取代的杂环基或任选取代的稠合杂环基;

        n为0或1;

        R1是H,OH,F,Cl,Br,I,NH2,NO2,CF3,CH3,OCH3,-O(CH2)1-3N(CH2CH3)2,-C(=O)ORa,-C(=O)NHNH2,-NH(CH2)1-3Ra,CH2NH(CH2)1-3Ra,-NRaC(=O)ORa,-NRaC(=O)Ra,-(C6H4)CH2NH(CH2)1-3Ra,-(C6H4)CH2N(CH3)(CH2)1-3Ra,-(C6H4)(CH2)0-3Ra,-(C6H4)(Rb)CH2Ra,-(C6H4)CH2NHRa,-(C6H4)C(=O)Ra,-(C6H4)NH(C=O)Ra,-(C6H4)CH2NH(CH2)1-3RaRb,-(C6H4)NHSO2CH3,-C(=O)NRaRb,任选取代的烷基,任选取代的N-烷基,任选取代的链烯基,任选取代的炔基,任选取代的环烷基,任选取代的环烯基,任选取代的芳基,任选取代的烷氧基,任选取代的苯基,任选取代的杂环基,或任选取代的稠合杂环基;

        R2是C(=O)NRaRa,SO2NRaRa,NHC(=O)NRaR4,C(=O)ORa

        R3是C(=O)NRaRa,SO2NRaRa,NHC(=O)NRaR4,C(=O)ORa

        R4选自H,任选取代的碳环,任选取代的杂环基,或任选取代的C1-6烷基;

        Ra和Rb独立地选自H,OH,OCH3,CH3,任选取代的C1-6烷基,C1-6烷氧基,NH2,NHCH3,N(CH3)2,(CH2)2N(CH3)2,CH2C(CH3)2,CH2CH2NH,任选取代的苯基,任选取代的环烷基,任选取代的含有1或2个氧或1或2个氮或1个氮与1个氧或1个氮与1个硫或1个氧与1个的硫环原子的5元或6元或7元杂环基。

        在另一个实施方案中,本发明提供了具有式(Ia)的化合物,其中:

        X是S;

        Y选自CH,取代的C,NH,取代的N,S,O;

        A选自任选取代的烷基,任选取代的N-烷基,任选取代的O-烷基,任选取代的链烯基,任选取代的炔基,任选取代的环烷基,任选取代的环烯基,任选取代的芳基,任选取代的苯基,任选取代的杂环基或任选取代的稠合杂环基;

        n为0或1;

        R1是H,OH,F,Cl,Br,I,NH2,NO2,CF3,CH3,OCH3,-O(CH2)1-3N(CH2CH3)2,-C(=O)ORa,-C(=O)NHNH2,-NH(CH2)1-3Ra,-CH2NH(CH2)1-3Ra,-NRaC(=O)ORa,-NRaC(=O)Ra,-(C6H4)CH2NH(CH2)1-3Ra,-(C6H4)CH2N(CH3)(CH2)1-3Ra,-(C6H4)(CH2)0-3Ra,-(C6H4)(Rb)CH2Ra,-(C6H4)CH2NHRa,-(C6H4)C(=O)Ra,-(C6H4)NH(C=O)Ra,-(C6H4)CH2NH(CH2)1-3RaRb,-(C6H4)NHSO2CH3,-C(=O)NRaRb,任选取代的烷基,任选取代的N-烷基,任选取代的链烯基,任选取代的炔基,任选取代的环烷基,任选取代的环烯基,任选取代的芳基,任选取代的烷氧基,任选取代的苯基,任选取代的杂环基,或任选取代的稠合杂环基;

        R2是C(=O)NRaRa,SO2NRaRa,NHC(=O)NRaR4,C(=O)ORa

        R3是C(=O)NRaRa,SO2NRaRa,NHC(=O)NRaR4,C(=O)ORa

        R4选自H,任选取代的碳环基,任选取代的杂环基,或任选取代的C1-6烷基;

        Ra独立地选自H,OH,OCH3,CH3,任选取代的C1-6烷基,C1-6烷氧基,NH2,NHCH3,N(CH3)2,(CH2)2N(CH3)2,CH2C(CH3)2,CH2CH2NH2,任选取代的苯基,任选取代的环烷基,任选取代的含有1或2个氧或1或2个氮或1个氮与1个氧或1个氮与1个硫或1个氧与1个硫的环原子的5元或6元或7元杂环基。

        在另一个实施方案中,本发明提供了具有式(Ia)的化合物,其中:

        X选自CH,取代的C,NH,取代的N,S,O;

        Y为CH;

        A选自任选取代的烷基,任选取代的N-烷基,任选取代的O-烷基,任选取代的链烯基,任选取代的炔基,任选取代的环烷基,任选取代的环烯基,任选取代的芳基,任选取代的苯基,任选取代的杂环基或任选取代的稠合杂环基;

        n为0或1;

        R1是H,OH,F,Cl,Br,I,NH2,NO2,CF3,CH3,OCH3,-O(CH2)1-3N(CH2CH3)2,-C(=O)ORa,-C(=O)NHNH2,-NH(CH2)1-3Ra,-CH2NH(CH2)1-3Ra,-NRaC(=O)ORa,-NRaC(=O)Ra,-(C6H4)CH2NH(CH2)1-3Ra,-(C6H4)CH2N(CH3)(CH2)1-3Ra,-(C6H4)(CH2)0-3Ra,-(C6H4)(Rb)CH2Ra,-(C6H4)CH2NHRa,-(C6H4)C(=O)Ra,-(C6H4)NH(C=O)Ra,-(C6H4)CH2NH(CH2)1-3RaRb,-(C6H4)NHSO2CH3,-C(=O)NRaRb,任选取代的烷基,任选取代的N-烷基,任选取代的链烯基,任选取代的炔基,任选取代的环烷基,任选取代的环烯基,任选取代的芳基,任选取代的烷氧基,任选取代的苯基,任选取代的杂环基,或任选取代的稠合杂环基;

        R2是C(=O)NRaRa,SO2NRaRa,NHC(=O)NRaR4,C(=O)ORa

        R3是C(=O)NRaRa,SO2NRaRa,NHC(=O)NRaR4,C(=O)ORa

        R4选自H,任选取代的碳环基,任选取代的杂环基,或任选取代的C1-6烷基;

        Ra独立地选自H,OH,OCH3,CH3,任选取代的C1-6烷基,C1-6烷氧基,NH2,NHCH3,N(CH3)2,(CH2)2N(CH3)2,CH2C(CH3)2,CH2CH2NHRa,任选取代的苯基,任选取代的环烷基,任选取代的含有1或2个氧或1或2个氮或1个氮与1个氧或1个氮与1个硫或1个氧与1个硫的环原子的5元或6元或7元杂环基。

        在另一个实施方案中,本发明提供了具有式(Ia)的化合物,其中:

        X选自CH,取代的C,NH,取代的N,S,O;

        Y选自CH,取代的C,NH,取代的N,S,O;

        A选自任选取代的芳基,任选取代的苯基或任选取代的杂环基;

        n为0或1;

        R1是H,OH,F,Cl,Br,I,NH2,NO2,CF3,CH3,OCH3,-O(CH2)1-3N(CH2CH3)2,-C(=O)ORa,-C(=O)NHNH2,-NH(CH2)1-3Ra,-CH2NH(CH2)1-3Ra,-NRaC(=O)ORa,-NRaC(=O)Ra,-(C6H4)CH2NH(CH2)1-3Ra,-(C6H4)CH2N(CH3)(CH2)1-3Ra,-(C6H4)(CH2)0-3Ra,-(C6H4)(Rb)CH2Ra,-(C6H4)CH2NHRa,-(C6H4)C(=O)Ra,-(C6H4)NH(C=O)Ra,-(C6H4)CH2NH(CH2)1-3RaRb,-(C6H4)NHSO2CH3,-C(=O)NRaRa,任选取代的烷基,任选取代的N-烷基,任选取代的链烯基,任选取代的炔基,任选取代的环烷基,任选取代的环烯基,任选取代的芳基,任选取代的烷氧基,任选取代的苯基,任选取代的杂环基,或任选取代的稠合杂环基;

        R2是C(=O)NRaRa,SO2NRaRa,NHC(=O)NRaR4,C(=O)ORa

        R3是C(=O)NRaRa,SO2NRaRa,NHC(=O)NRaR4,C(=O)ORa

        R4选自H,任选取代的碳环,任选取代的杂环基,或任选取代的C1-6烷基;

        Ra独立地选自H,OH,OCH3,CH3,任选取代的C1-6烷基,C1-6烷氧基,NH2,NHCH3,N(CH3)2,(CH2)2N(CH3)2,CH2C(CH3)2,CH2CH2NHRa,任选取代的苯基,任选取代的环烷基,任选取代的含有1或2个氧或1或2个氮或1个氮与1个氧或1个氮与1个硫或1个氧与1个硫的环原子的5元或6元或7元杂环基。

        在另一个实施方案中,本发明提供了具有式(Ia)的化合物,其中:

        X选自CH,取代的C,NH,取代的N,S,O;

        Y选自CH,取代的C,NH,取代的N,S,O;

        A选自任选取代的烷基,任选取代的N-烷基,任选取代的O-烷基,任选取代的链烯基,任选取代的炔基,任选取代的环烷基,任选取代的环烯基,任选取代的芳基,任选取代的苯基,任选取代的杂环基,或任选取代的稠合杂环基;

        n为0或1;

        R1是H,OH,F,Cl,Br,I,NH2,NO2,CF3,CH3,OCH3,-O(CH2)1-3N(CH2CH3)2;

        R2是C(=O)NRaRa,SO2NRaRa,NHC(=O)NRaR4,C(=O)ORa

        R3是C(=O)NRaRa,SO2NRaRa,NHC(=O)NRaR4,C(=O)ORa

        R4选自H,任选取代的碳环,任选取代的杂环基,或任选取代的C1-6烷基;

        Ra独立地选自:H,OH,OCH3,CH3,任选取代的C1-6烷基,C1-6烷氧基,NH2,NHCH3,N(CH3)2,(CH2)2N(CH3)2,CH2C(CH3)2,CH2CH2NHRa,任选取代的苯基,任选取代的环烷基,任选取代的含有1或2个氧或1或2个氮或1个氮与1个氧或1个氮与1个硫或1个氧与1个硫的环原子的5元或6元或7元杂环基。

        在另一个实施方案中,本发明提供了具有式(Ia)的化合物,其中:

        X选自CH,取代的C,NH,取代的N,S,O;

        Y选自CH,取代的C,NH,取代的N,S,O;

        A选自任选取代的烷基,任选取代的N-烷基,任选取代的O-烷基,任选取代的链烯基,任选取代的炔基,任选取代的环烷基,任选取代的环烯基,任选取代的芳基,任选取代的苯基,任选取代的杂环基,或任选取代的稠合杂环基;

        n为0或1;

        R1是H,OH,F,Cl,Br,I,NH2,NO2,CF3,CH3,OCH3,-O(CH2)1-3N(CH2CH3)2,-C(=O)ORa,-C(=O)NHNH2,-NH(CH2)1-3Ra,-CH2NH(CH2)1-3Ra,-NRaC(=O)ORa,-NRaC(=O)Ra,-(C6H4)CH2NH(CH2)1-3Ra,-(C6H4)CH2N(CH3)(CH2)1-3Ra,-(C6H4)(CH2)0-3Ra,-(C6H4)(Rb)CH2Ra,-(C6H4)CH2NHRa,-(C6H4)C(=O)Ra,-(C6H4)NH(C=O)Ra,-(C6H4)CH2NH(CH2)1-3RaRb,-(C6H4)NHSO2CH3,-C(=O)NRaRa,任选取代的烷基,任选取代的N-烷基,任选取代的链烯基,任选取代的炔基,任选取代的环烷基,任选取代的环烯基,任选取代的芳基,任选取代的烷氧基,任选取代的苯基,任选取代的杂环基,或任选取代的稠合杂环基;

        R2是C(=O)NRaRa;

        R3是C(=O)NRaRa,SO2NRaRa,NHC(=O)NRaR4,C(=O)ORa;

        R4选自H,任选取代的碳环,任选取代的杂环基,或任选取代的C1-6烷基;

        Ra独立地选自H,OH,OCH3,CH3,任选取代的C1-6烷基,C1-6烷氧基,NH2,NHCH3,N(CH3)2,(CH2)2N(CH3)2,CH2C(CH3)2,CH2CH2NHRa,任选取代的苯基,任选取代的环烷基,任选取代的含有1或2个氧或1或2个氮或1个氮与1个氧或1个氮与1个硫或1个氧与1个硫的环原子的5元或6元或7元杂环基。

        在另一个实施方案中,本发明提供了具有式(Ia)的化合物,其中:

        X选自CH,取代的C,NH,取代的N,S,O;

        Y选自CH,取代的C,NH,取代的N,S,O;

        A选自任选取代的烷基,任选取代的N-烷基,任选取代的O-烷基,任选取代的链烯基,任选取代的炔基,任选取代的环烷基,任选取代的环烯基,任选取代的芳基,任选取代的苯基,任选取代的杂环基,或任选取代的稠合杂环基;

        n为0或1;

        R1是H,OH,F,Cl,Br,I,NH2,NO2,CF3,CH3,OCH3,-O(CH2)1-3N(CH2CH3)2,-C(=O)ORa,-C(=O)NHNH2,-NH(CH2)1-3Ra,-CH2NH(CH2)1-3Ra,-NRaC(=O)ORa,-NRaC(=O)Ra,-(C6H4)CH2NH(CH2)1-3Ra,-(C6H4)CH2N(CH3)(CH2)1-3Ra,-(C6H4)(CH2)0-3Ra,-(C6H4)(Rb)CH2Ra,-(C6H4)CH2NHRa,-(C6H4)C(=O)Ra,-(C6H4)NH(C=O)Ra,-(C6H4)CH2NH(CH2)1-3RaRb,-(C6H4)NHSO2CH3,-C(=O)NRaRa,任选取代的烷基,任选取代的N-烷基,任选取代的链烯基,任选取代的炔基,任选取代的环烷基,任选取代的环烯基,任选取代的芳基,任选取代的烷氧基,任选取代的苯基,任选取代的杂环基,或任选取代的稠合杂环基;

        R2是C(=O)NRaRa,SO2NRaRa,NHC(=O)NRaR4,C(=O)ORa

        R3是C(=O)NRaRa,NHC(=O)NRaR4;

        R4选自H,任选取代的碳环,任选取代的杂环基,或任选取代的C1-6烷基;

        Ra独立地选自:H,OH,OCH3,CH3,任选取代的C1-6烷基,C1-6烷氧基,NH2,NHCH3,N(CH3)2,(CH2)2N(CH3)2,CH2C(CH3)2,CH2CH2NH,任选取代的苯基,任选取代的环烷基,任选取代的含有1或2个氧或1或2个氮或1个氮与1个氧或1个氮与1个硫或1个氧与1个硫的环原子的5元或6元或7元杂环基。

        在另一个实施方案中,本发明提供了具有式(Ia)的化合物,其中:

        X选自CH,取代的C,NH,取代的N,S,O;

        Y选自CH,取代的C,NH,取代的N,S,O;

        A选自任选取代的烷基,任选取代的N-烷基,任选取代的O-烷基,任选取代的链烯基,任选取代的炔基,任选取代的环烷基,任选取代的环烯基,任选取代的芳基,任选取代的苯基,任选取代的杂环基,或任选取代的稠合杂环基;

        n为0或1;

        R1是H,OH,F,Cl,Br,I,NH2,NO2,CF3,CH3,OCH3,-O(CH2)1-3N(CH2CH3)2,-C(=O)ORa,-C(=O)NHNH2,-NH(CH2)1-3Ra,-CH2NH(CH2)1-3Ra,-NRaC(=O)ORa,-NRaC(=O)Ra,-(C6H4)CH2NH(CH2)1-3Ra,-(C6H4)CH2N(CH3)(CH2)1-3Ra,-(C6H4)(CH2)0-3Ra,-(C6H4)(Rb)CH2Ra,-(C6H4)CH2NHRa,-(C6H4)C(=O)Ra,-(C6H4)NH(C=O)Ra,-(C6H4)CH2NH(CH2)1-3RaRb,-(C6H4)NHSO2CH3,-C(=O)NRaRa,任选取代的烷基,任选取代的N-烷基,任选取代的链烯基,任选取代的炔基,任选取代的环烷基,任选取代的环烯基,任选取代的芳基,任选取代的烷氧基,任选取代的苯基,任选取代的杂环基,或任选取代的稠合杂环基;

        R2是C(=O)NRaRa,SO2NRaRa,NHC(=O)NRaR4,C(=O)ORa

        R3是C(=O)NRaRa,SO2NRaRa,NHC(=O)NRaR4,C(=O)ORa

        R4选自H,任选取代的碳环,任选取代的杂环基,或任选取代的C1-6烷基;

        Ra独立地选自:H,或任选取代的含有1或2个氮环原子的5元或6元或7元杂环基。

        在另一个实施方案中,本发明提供了具有式(Ia)的化合物,其中:

        X为S;

        Y为CH;

        A为苯基;

        n为1;

        R1为H;

        R2为C(=O)NRaRa;

        R3为NHC(=O)NH2;

        Ra独立地选自:H,任选取代的含有1个氮环原子的6或7元杂环基。

        本发明的其它实施方案如下所述。这些其它实施方案涉及式(I)、(II)和(Ia)的化合物,并且应当理解,凡涉及式(I)和/或式(II)化合物的,在可选方案中这种情况也适用于式(Ia)化合物。

        在本发明的进一步实施方案中,特别有用的本发明化合物是任一实施例的化合物或其药学上可接受的盐。

        在另一个实施方案中,本发明涉及实施例13、15、24、30、34、47、48、104、107、110、114、126、129、160、173和176。

        在另一个实施方案中,本发明提供了下列式(I)化合物:

        5-苯基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺;

        5-苯基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺;

        5-苯基-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺;

        5-苯基-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺;

        5-(1H-吡唑-4-基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺;

        5-(1H-吡唑-4-基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺;

        5-(1H-吡唑-4-基)-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺;

        5-(1H-吡唑-4-基)-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺;

        5-(1H-吡咯-3-基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺;

        5-(1H-吡咯-3-基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺;

        5-(1H-吡咯-3-基)-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺;

        5-(1H-吡咯-3-基)-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺;

        5-(1H-吡咯-2-基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺;

        5-(1H-吡咯-2-基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺;

        5-(1H-吡咯-2-基)-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺;

        5-(1H-吡咯-2-基)-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺;

        5-吡啶-2-基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺;

        5-吡啶-2-基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺;

        5-吡啶-2-基-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺;

        5-吡啶-2-基-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺;

        5-吡啶-3-基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺;

        5-吡啶-3-基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺;

        5-吡啶-3-基-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺;

        5-吡啶-3-基-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺;

        5-吡啶-4-基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺;

        5-吡啶-4-基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺;

        5-吡啶-4-基-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺;

        5-吡啶-4-基-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺;

        5-(4-氟-苯基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺;

        5-(4-氟-苯基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺;

        5-(4-氟-苯基)-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺;

        5-(4-氟-苯基)-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺;

        5-(4-氯-苯基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺;

        5-(4-氯-苯基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺;

        5-(4-氯-苯基)-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺;

        5-(4-氯-苯基)-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺;

        5-(3-氟-苯基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺;

        5-(3-氟-苯基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺;

        5-(3-氟-苯基)-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺;

        5-(3-氟-苯基)-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺;

        5-(3-氯-苯基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺;

        5-(3-氯-苯基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺;

        5-(3-氯-苯基)-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺;

        5-(3-氯-苯基)-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺;

        5-(3,4-二氟-苯基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺;

        5-(3,4-二氟-苯基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺;

        5-(3,4-二氟-苯基)-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺;

        5-(3,4-二氟-苯基)-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺;

        5-(2,4-二氟-苯基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺;

        5-(2,4-二氟-苯基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺;

        5-(2,4-二氟-苯基)-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺;

        5-(2,4-二氟-苯基)-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺;

        5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺;

        5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺;

        5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺;

        5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺;

        5-嘧啶-5-基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺;

        5-嘧啶-5-基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺;

        5-嘧啶-5-基-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺;

        5-嘧啶-5-基-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺;

        5-[(氨基羰基)氨基]-2-苯基-N-[(3S)-哌啶-3-基]-1,3-噻唑-4-甲酰胺;

        N-{(3S)-哌啶-3-基]-2-苯基-5-{[(嘧啶-4-基氨基)羰基]氨基}-1,3-噻唑-4-甲酰胺;

        5-[(氨基羰基)氨基]-N-[(3S)-氮杂庚环-3-基]-2-苯基-1,3-噻唑-4-甲酰胺;

        N-[(3S)-氮杂庚环-3-基]-2-苯基]-5-{[(嘧啶-4-基氨基)羰基]氨基}-1,3-噻唑-4-甲酰胺;

        3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺;

        5-苯基-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺;

        5-(4-氯-苯基)-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺;

        5-(4-叔丁基-苯基)-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺;

        5-(4-异丁基-苯基)-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺;

        5-叔丁基-苯基-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺;

        5-(4-氯-苯基)-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺;

        5-(4-氟)-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺;

        5-[4-(2-噻吩基)]-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺;

        5-苄基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺;

        5-甲基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺;

        5-乙基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺;

        5-异丙基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺;

        2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺;

        5-溴-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺;

        5-溴-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺;

        2-苯基-5-脲基-噻唑-4-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺;

        2-((4-甲基)-苯基)-5-脲基-噻唑-4-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺;

        2-苯基-5-脲基-噻唑-4-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺;

        2-甲基-5-脲基-噻唑-4-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺;

        2-(4-氟-苯基)-5-脲基-噻唑-4-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺;

        2-(4-氯-苯基)-5-脲基-噻唑-4-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺;

        2-(4-甲氧基-苯基)-5-脲基-噻唑-4-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺;

        2-(3-氰基-苯基)-5-脲基-噻唑-4-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺;

        2-吗啉-4-基-4-脲基-噻唑-5-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺;

        2-(4-甲氧基-苯基氨基)-4-脲基-噻唑-5-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺;

        2-甲硫基-4-脲基-噻唑-5-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺;

        2-甲基亚磺?;?4-脲基-噻唑-5-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺;

        2-甲基磺?;?4-脲基-噻唑-5-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺;

        2-苯基-4-脲基-噻唑-5-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺;

        2-苯基-5-脲基-唑-4-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺;

        2-甲基-5-脲基-唑-4-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺;

        5-乙炔基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺;

        5-丙-1-炔基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺;

        5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺;

        5-苯基乙炔基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺。

        在另一个实施方案中,本发明提供具有式(I)的化合物,其中的一个或多个原子为相同元素的放射性同位素。

        在另一个实施方案中,本发明提供用于治疗或预防癌症相关性疾病的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

        在另一个实施方案中,本发明提供用于治疗或预防例如下列肿瘤性疾病的式(I)化合物或其药学上可接受的盐:子宫颈瘤,头部和颈部肿瘤,乳腺、卵巢、肺、(非小细胞)、胰腺、结肠、前列腺或其它组织的癌症,白血病和淋巴瘤,中枢和外周神经系统肿瘤以及其它肿瘤类型如黑素瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤。

        在另一个实施方案中,本发明提供用于治疗或预防包括自身免疫性疾病、炎症、神经性疾病和心血管疾病在内的增生性疾病的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

        在另一个实施方案中,本发明提供了限制人或动物细胞增殖的方法,该方法包括对所述人或动物施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

        在进一步的实施方案中,本发明提供了抑制CHK1激酶的方法,该方法包括对需要这种抑制的动物或人施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

        在另一个实施方案中,本发明提供了治疗患有癌症的人或动物的方法,该方法包括对这样的人或动物施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

        在进一步的实施方案中,本发明提供了预防性治疗癌症的方法,该方法包括对需要这种治疗的人或动物施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

        在另一个实施方案中,本发明提供了治疗患有例如以下肿瘤性疾病的人或动物的方法:子宫颈瘤,头部和颈部肿瘤,乳腺、卵巢、肺、(非小细胞)、胰腺、结肠、前列腺或其它组织的癌症,白血病和淋巴瘤,中枢和外周神经系统肿瘤以及其它肿瘤类型如黑素瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤,恶性脑瘤,该方法包括对这类人或动物施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

        在另一个实施方案中,本发明提供了治疗患有诸如自身免疫性疾病、炎症、神经性疾病和心血管疾病之类增生性疾病的人或动物的方法,该方法包括对这类人或动物施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

        本发明的一个实施方案提供一种通过对人或动物施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及抗肿瘤剂来治疗癌症的方法。

        本发明的一个实施方案提供一种通过对人或动物施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及DNA损伤剂来治疗癌症的方法。

        本发明的一个实施方案提供一种治疗与癌症相关的感染的方法,该方法包括对需要这种治疗的人或动物施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

        本发明的进一步实施方案提供了一种预防性治疗与癌症相关的感染的方法,该方法包括对需要这种治疗的人或动物施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

        本发明的另一个实施方案提供了药物组合物,它包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

        在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途。

        在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途。

        在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防例如以下的肿瘤性疾病的药物中的用途:乳腺癌,卵巢癌,肺癌,结肠癌,前列腺癌或其它组织的癌症,白血病和淋巴瘤包括CLC和CML,中枢和外周神经系统肿瘤,以及其它肿瘤类型如黑素瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤。

        在再一个实施方案中,本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于肿瘤或预防包括自身免疫性疾病、炎症、神经性疾病和心血管疾病在内的增生性疾病的药物中的用途。

        在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制CHK1激酶活性的药物中的用途。

        在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于限制细胞增殖的药物中的用途。

        定义

        本小节中给出的定义旨在阐明本申请中使用的术语。在本节中,除另有说明外,所述定义适用于式(I)和(II)的化合物以及式(Ia)的化合物。术语“本文”是指整篇申请。

        除本说明书中另有说明外,本说明书中使用的命名法一般遵循下述文献中给出的实例和原则:Nomenclature?of?Organic?Chemistry(有机化学命名原则),第A,B,C,?D,E,F,和H节,Pergamon?Press,Oxford,1979,其中代表性的化学结构名称以及命名化学结构的原则在此引入作为参考。

        单独使用或者作为前缀使用的术语“Cm-n”或“Cm-n基团”,是指具有m至n个碳原子的任何基团。

        本申请中使用的术语“任选取代的”是指取代是任选的,因此对于指定的原子而言可能是未取代的。在需要取代的情况下,则这样的取代意味着指定原子上的任何数目的氢被选自指定基团中的基团取代,条件是不能超出指定原子的正?;霞?,而且这种取代能产生稳定的化合物。例如,当取代基为酮基(即,=O)时,则该原子上的2个氢被置换。当一个基团被指出是“任选取代的”或“取代的”时,如果没有明确说明,则适宜的取代基的例子包括下列:卤素,硝基,氨基,氰基,三氟甲基,甲基,乙基,烷基,链烯基,炔基,卤代烷基,烷氧基,羟基,烷基羟基,羰基,酮基,-CH(OH)CH3,-CH2NH-烷基-OH,烷基(OH)CH3,-O烷基,-OCO烷基,-NHCHO,-N-(烷基)-CHO,-NH-CO-氨基,-N-(烷基)-CO-氨基,-NH-CO烷基,-N-(烷基)-CO烷基,-羧基,-脒基,-CO-氨基,-CO-烷基,-CO2烷基,巯基,-S烷基,-SO(烷基),-SO2(烷基),-SO2-氨基,-烷基磺?;被?,苯基,环烷基,杂环及杂芳基,-烷基-NH-环烷基,-烷基-NH-任选取代的杂环基,-烷基-NH-烷基-OH,-C(=O)OC(CH3)3,-N(CH3)2,-烷基-NH-烷基-任选取代的杂环基,烷基-芳基,烷基-多环基,烷基-氨基,烷基-羟基,-CH2NH-烷基-杂环基,-CH2NHCH2CH(CH3)2。如果被取代的基团是环状的,则任选取代基也可以选自:邻位的(vicinal)-O-(烷基)O-,邻位的-OC(卤代烷基)O-,邻位的-CH2O(烷基)O-,邻位的-S(烷基)S-和-O(烷基)S-。这些取代基本身各自可被进一步取代。这种进一步取代的适当例子包括上述的任何适当取代基。

        单独使用或者作为后缀或前缀使用的术语“烃”,是指只含有碳氢原子且至多14个碳原子的任何结构。

        单独使用或者作为后缀或前缀使用的术语“烃基”,是指从烃中去掉一个或多个氢而获得的任何结构。

        单独使用或者作为后缀或前缀使用的术语“烷基”,是指包括1至大约12个碳原子的单价直链或支链烃基。除非另有说明,“烷基”通常既包括饱和烷基又包括不饱和烷基。

        单独使用或者作为后缀或前缀使用的术语“链烯基”,是指具有至少一个碳-碳双键且包括至少2个到至多约12个碳原子的单价直链或支链烃基。

        单独使用或者作为后缀或前缀使用的术语“亚烷基”,是指包含1至约12个碳原子的二价直链或支链烃基,其用来将两个结构连接在一起。

        单独使用或者作为后缀或前缀使用的术语“炔基”,是指具有至少一个碳-碳三键且包括至少2个到至多约12个碳原子的单价直链或支链烃基。

        单独使用或者作为后缀或前缀使用的术语“环烷基”,是指包含至少3个到至多约12个碳原子的单价环状烃基。当环烷基包含一个以上的环时,这些环可以是稠合或非稠合的,并且包括二环基。稠合环通常是指至少两个共用两个原子的环。

        单独使用或者作为后缀或前缀使用的术语“环烯基”,是指具有至少一个碳-碳双键且包括至少3个到至多约12个碳原子的单价环状烃基。当环烯基包含一个以上的环时,这些环可以是稠合或非稠合的,并且包括二环基。

        单独使用或者作为后缀或前缀使用的术语“芳基”,是指具有一个或多个多不饱和碳环、具备芳香特性(例如4n+2个离域电子)并且包含6个到至多约14个碳原子的烃基,其中所述基团位于芳环的碳上。示例性的芳基包括苯基,萘基和茚基。

        单独使用或者作为后缀或前缀使用的术语“烷氧基”,是指通式-O-R的基团,其中-R选自烃基。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、环丙基甲氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。

        术语“碳环基”不仅包括脂环结构而且也包括芳环结构,其中的闭环由碳原子组成。这些环包括稠合或桥合的多环系统。碳环基的环结构中可具有3至10个碳原子,环结构中通常具有3、4、5、6和7个碳原子。例如,“C3-7碳环基”代表诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊二烯基或苯基之类基团。

        “杂环基”是指含有4-12个原子的饱和、部分饱和或不饱和的单环或二环,其中至少一个原子选自氮、硫或氧,除另有说明外,这些环是通过碳或氮连接的,其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换,而且环硫原子可任选被氧化成S-氧化物。杂环基可包含一个以上的环。当杂环基包含多于一个以上的环时,这些环可以是稠合或非稠合的。稠合环通常是指至少两个共享两个原子的环。杂环基可以具有芳香特性,或者不具有芳香特性。杂环基的例子包括但不限于1H-吲唑基,2-吡咯烷酮基,2H,6H-1,5,2-二噻嗪基,2H-吡咯基,3H-吲哚基,4-哌啶酮基,4aH-咔唑基,4H-喹嗪基,6H-1,2,5-噻二嗪基,吖啶基,氮杂庚环基,氮杂环丁基,氮丙啶基,吖辛因基,苯并咪唑基,苯并呋喃基,苯并呋喃基,苯并噻吩基、苯并噻吩基,苯并间二氧杂环戊烯基,苯并唑基,苯并噻吩基,苯并噻唑基,苯并三唑基,苯并四唑基,苯并异唑基,苯并噻唑,苯并异噻唑基,苯并咪唑基,苯并咪唑酮基,咔唑基,4aH-咔唑基,b-咔啉基(carbolinyl),苯并二氢吡喃基,苯并吡喃基,肉啉基,十氢喹啉基,2H,6H-1,5,2-二噻嗪基,二氧戊环基,呋喃基,2,3-二氢呋喃基,2,5-二氢呋喃基,二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基,呋喃基,呋咱基,高哌啶基,咪唑基,咪唑烷基,咪唑烷基,咪唑啉基,咪唑基,1H-吲唑基,吲哚基(indolenyl),二氢吲哚基,吲嗪基,吲哚基,异苯并呋喃基,异苯并二氢呋喃基,异吲唑基,异二氢吲哚基,异吲哚基,异喹啉基,异噻唑基,异唑基,吗啉基,萘啶基,八氢异喹啉基,二唑基,1,2,3-二唑基,1,2,4-二唑基,1,2,5-二唑基,1,3,4-二唑基,唑烷基,唑基,环氧乙烷基,唑烷基,萘嵌二氮苯基,菲啶基,菲咯啉基,吩砒嗪基,吩嗪基,吩噻嗪基,吩噻嗪基(phenoxathiinyl),吩嗪基,哌嗪基,哌啶基,哌啶基,喋啶基,哌啶酮基,4-哌啶酮基,嘌呤基,吡喃基,吡咯烷基,吡咯啉基,吡咯烷基,吡嗪基,吡唑烷基,吡唑啉基,吡唑基,哒嗪基,吡啶并唑基,吡啶并咪唑基,吡啶并噻唑基,吡啶基,N-氧化-吡啶基,吡啶基,嘧啶基,吡咯烷基,吡咯啉基,吡咯基,吡啶基,喹唑啉基,喹啉基,4H-喹嗪基,喹喔啉基,奎宁环基,咔啉基,四氢呋喃基,四氢异喹啉基,四氢噻吩基,硫代四氢咔啉基,6H-1,2,5-噻二嗪基,1,2,3-噻二唑基,1,2,4-噻二唑基,1,2,5-噻二唑基,1,3,4-噻二唑基,噻蒽基,噻唑基,噻吩基,噻吩并噻唑基,噻吩并唑基,噻吩并咪唑基,噻吩基,噻丙环基,三嗪基,1,2,3-三唑基,1,2,4-三唑基,1,2,5-三唑基,1,3,4-三唑基,和占吨基。

        作为前缀使用的术语“七元”、“六元”和“五元”是指具有分别含七个、六个、和五个环原子的环的基团。

        用作第一结构、分子或基团的后缀,后接一个或多个化学基团的名称的术语“取代的”是指第二结构、分子或基团,它们是被一个或多个所述化学基团置换第一结构、分子或基团的一个或多个氢而获得的。例如,“被硝基取代的苯基”是指硝基苯。

        单独使用或者作为后缀或前缀使用的术语“胺”或“氨基”是指通式-NRR’的基团,其中R和R’独立地选自氢或烃基。

        术语卤素包括氟、氯、溴和碘。

        作为基团前缀使用的“卤代的”是指基团上的一个或多个氢被一个或多个卤素置换。

        “RT”或“rt”表示室温。

        当任何变量(例如R1、R4、Ra、Re等)在化合物的任何组成部分或结构式中出现一次以上时,其在每次出现时的定义都独立于其在其它各情况下出现时的定义。因此,例如,如果一个基团被0-3个R1取代,则该基团可任选被0、1、2或3个R1基团取代,而且R1在每次出现时都独立选自R1的定义?;褂?,取代基和/或变量的组合只有在这样的组合能产生稳定的化合物时才被允许。

        本发明的各种化合物可以特定的几何异构体或立体异构体的形式存在。本发明考虑了所有这样的化合物,包括顺式异构体和反式异构体、R-对映体和S-对映体、非对映体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物、以及它们的其它混合物,这些全都包括在本发明的范围之内。取代基如烷基中也可以存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物都包括在本发明中。本文所述的化合物可以具有不对称中心。含有不对称取代原子的本发明化合物可以旋光或外消旋的形式分离出来。本领域公知如何来制备旋光体,例如可以通过拆分外消旋体或者采用旋光活性原料合成的方式进行。需要时,可以采用本领域已知的方法完成外消旋物的分离。本发明所述化合物中也可以存在含烯烃、C=N双键等的多种几何异构体,而且所有这种稳定的异构体都在本发明考虑之内。本发明描述了化合物的顺式和反式几何异构体,并且它们可以异构体的混合物形式或者以单一的异构体形式分离得到。在本文中,除非具体指明特定的立体化学或异构体形式,否则将包括结构的所有手性形式、非对映体形式、外消旋形式以及所有的几何异构体形式。

        当连接取代基的键与环中连接两个原子的键出现交叉时,则表示这种取代基可以与环上的任何原子键合。当列出了取代基但没有指明所述取代基与给出的结构式化合物剩余部分键合经由的原子时,则表示这样的取代基可以通过该取代基中的任何原子发生键合。取代基和/或变量的组合只有当这样的组合能产生稳定的化合物时才被允许。

        当环结构内存在圆环时,它表示该环系是芳香性的。

        本文中使用的短语“?;せ笔侵赣糜诒;で痹诨钚怨倌芡疟苊夥⑸幌M幕ё牧偈毙匀〈?。这类?;せ睦影人岬孽?、醇的甲硅烷基醚,以及醛和酮的相应缩醛和缩酮。?;せЯ煊蛉嗣且延新凼?Greene,T.W.;Wuts,P.G.M.Protective?Groups?inOrganic?Synthesis,第三版;Wiley:New?York,1999)。

        本文使用的术语“药学上可接受的”在这里是指,在合理的医学判断范围内适合用于接触人及动物体组织且没有过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症,而且具有合理的利益/风险比的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。

        本文所用的“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物,其中通过对母体化合物修饰而制成其酸式或碱式盐。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基例如胺的无机酸或有机酸的盐;酸性残基如羧酸的碱盐或有机盐。药学上可接受的盐包括由例如无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如,这类常规无毒盐包括例如下列无机酸衍生的盐:盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等;以及由例如下列有机酸制成的盐:乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、硬脂酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。

        本发明的药学上可接受的盐可以按照常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。一般来讲,这样的盐可以通过使游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适宜碱或酸在水或有机溶剂中或在二者的混合物中反应来制备;通常优选非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。合适盐的列表见Remington’s?PharmaceuticalSciences,第17版,Mack?Publishing?Company,Easton,Pa.,1985,p.1418,其公开内容在此引入作为参考。

        “前药”包括任何共价结合的载体,当这样的前药给药于哺乳动物患者时,能够在体内释放出式(I)的活性母体药物。式(I)化合物的前药可通过修饰化合物的官能团制备,这种修饰应能使修饰物通过常规处理或在体内裂解为母体化合物。前药包括其中的羟基、氨基或巯基与任何基团结合在一起的这些式(I)化合物,当将式(I)的前药或化合物给予哺乳动物患者时,所述基团能裂解形成相应的游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的实例包括但不限于式(I)化合物中醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物等。

        “稳定化合物”和“稳定结构”是指其稳定程度足以从反应混合物中分离获得有效纯度并可配制成有效治疗药物的化合物。

        联合治疗

        本文所述的抗癌治疗可以作为单一疗法使用,或者除使用本发明化合物之外还涉及常规的外科疗法和/或放射疗法和/或化学疗法。这种化学疗法可以包括一种或多种下列类型的抗肿瘤药:

        (i)医学肿瘤学中使用的抗增殖/抗肿瘤药物及其合剂,例如烷化剂或铂剂(譬如顺铂、卡铂、奥利沙铂、环磷酰胺,氮芥,苯丙氨酸氮芥,苯丁酸氮芥,马利兰和亚硝基脲);抗代谢药(例如吉西他滨和氟达拉滨(fludarabine),以及抗叶酸剂如氟嘧啶类(像5-氟尿嘧啶和呋酰尿嘧啶),雷替曲塞(raltitrexed),甲氨蝶呤,阿糖胞苷和羟基脲);抗肿瘤抗生素(例如蒽环类像羟基糅红霉素,博莱霉素,阿霉素,柔红霉素,表柔比星,伊达柔霉素,巴丝裂霉素C,更生霉素和光辉霉素);抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱像长春新碱,长春碱,长春地辛和维诺利宾以及紫杉醇类像紫杉酚和紫杉特尔(taxotere));以及拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素,如鬼臼乙叉甙和鬼臼噻吩甙,胺苯吖啶,托泊替堪,irinotecan和喜树碱)

        (ii)细胞静止剂如抗雌激素剂(例如他莫昔芬,托瑞米芬,雷洛昔芬,屈洛昔芬和艾多昔芬),雌激素受体下调剂(例如氟维司群),抗雄激素剂(例如比卡鲁胺(bicalutamide),氟硝丁酰胺,尼鲁他米和环丙孕酮),LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如性瑞林,亮丙瑞林和布舍瑞林),孕激素(例如醋酸甲地孕酮);芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑(anastrozole),来曲唑(letrazole),伏氯唑(vorazole)和依西马丁)以及5α-还原酶抑制剂例如非那雄胺;

        (iii)抑制癌细胞侵袭的药物(例如金属蛋白酶抑制剂,如马立马司他(marimastat)和尿激酶纤溶酶原活化剂受体功能抑制剂);

        (iv)生长因子功能抑制剂,例如,这类抑制剂包括生长因子抗体,生长因子受体抗体(例如抗-erbb2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和抗-erbb1抗体西妥昔单抗[C225])、法尼?;泼敢种萍?、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂,例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂,如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib))、N-(3-乙基苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼(erlotinib),OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033)),例如血小板衍生生长因子家族的抑制剂以及例如肝细胞生长因子家族的抑制剂;

        (v)抗血管生成剂,例如能抑制血管内皮生长因子的抗血管生成剂(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(bevacizumab)[AvastinTM],国际专利申请WO?97/22596,WO?97/30035,WO?97/32856和WO?98/13354中公开的化合物),以及通过其他机制起作用的化合物(例如利诺胺(linomide),整联蛋白(αvβ3功能抑制剂和血管生长抑素);

        (vi)血管损伤剂例如考布他汀A4(Combretastatin?A4)和国际专利申请WO?99/02166,WO?00/40529,WO?00/41669,WO?01/92224,WO02/04434和WO?02/08213中公开的化合物;

        (vii)反义治疗物,例如定向上述靶标的药物,譬如ISIS?2503(一种抗ras反义药物);

        (viii)基因疗法,包括例如置换异?;?例如异常的p53或异常的BRCA1或BRCA2)的方法,GDEPT(基因定向酶前药治疗)方法(例如使用胞嘧啶脱氨基酶、胸腺嘧啶激酶或袭击硝基还原酶的方法)以及增强患者对化疗或放疗的耐受性的方法(例如多抗药性基因治疗);和

        (ix)免疫疗法,包括例如半体内(ex-vivo)和体内(in-vivo)增强患者肿瘤细胞免疫原性的方法,例如用细胞因子(例如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)转染的方法,降低T-细胞无变应性的方法,使用转染的免疫细胞(例如细胞因子转染的树状细胞)的方法,使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法以及使用抗独特型抗体的方法。

        这种联合治疗可通过同时、顺序或单独给药各治疗组分来完成。这种联合产品可以使用上述剂量范围内的本发明化合物以及批准剂量范围内的其它药物活性物质。

        制剂

        本发明的化合物可以通过以下途径给药:口服、胃肠外、口腔、阴道、直肠、吸入、吹入、舌下、肌内、皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸内、静脉内、硬膜外、鞘内、脑室内以及注射到关节腔内。

        在确定最适合具体患者的个体给药方案以及剂量水平时,剂量将取决于给药途径、疾病的严重程度、患者的年龄与重量以及主治医师通常要考虑的其它因素。

        用于治疗感染的本发明化合物的有效量是足以在症状上减轻温血动物、特别是人的感染症状、减慢感染进程或者减轻有感染症状的患者的恶化风险的量。

        对于本发明化合物的药物组合物的制备,惰性、药学上可接受的载体可以是固体或者液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。

        固体载体可以是一种或多种物质,它们也可以用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片剂崩解剂;其还可以是包封材料。

        在粉剂中,载体是微细固体,它与微细的活性成分混合在一起。在片剂中,活性成分与具有必需粘合特性的载体以适当比例混合,进而压制成需要的形状与大小。

        为了制备栓剂组合物,首先将低熔点的蜡例如脂肪酸甘油酯与可可脂的混合物熔化,通过例如搅拌将活性成分分散在其中。然后将熔融的均匀混合物倒入常规大小的模具中,使之冷却固化。

        合适的载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、蔗糖、果胶、糊精、淀粉、黄耆胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。

        一些本发明化合物能与各种无机酸和有机酸以及碱形成盐,这样的盐也在本发明范围之内。这样的酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐,硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、胆碱、柠檬酸盐、环己基氨基磺酸盐、二乙二胺、乙磺酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、2-羟基乙磺酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲基葡胺、2-萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、扑酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、奎宁酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、氨基磺酸盐、磺胺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐(对甲苯磺酸盐)、三氟乙酸盐和十一酸盐。碱盐包括铵盐、碱金属盐如钠盐、锂盐和钾盐,碱土金属盐如铝盐、钙盐和镁盐,与有机碱形成的盐例如二环己基胺盐、N-甲基-D-葡糖胺盐,以及与氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等)形成的盐?;褂?,碱性含氮基团可以用诸如以下的试剂季铵化:低级烷基卤,如甲基卤、乙基卤、丙基卤和丁基卤;硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯、硫酸二戊酯;长链卤化物,例如癸基卤、十二烷基卤、肉豆蔻基卤和十八烷基卤;芳烷基卤,例如苄基溴等。虽然优选的是无毒、生理上可接受的盐,但其它盐也是有用的,譬如用于分离或纯化产物。

        这些盐可以通过常规方法制得,例如使游离碱形式的产物与一当量或多当量的合适酸在不能溶解所生成盐的溶剂或介质中,或者在诸如水之类溶剂中反应,然后通过真空或冷冻干燥除去水等溶剂,或者在合适的离子交换树脂上将现有的盐的阴离子交换成另一种阴离子。

        为了使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐对包括人在内的哺乳动物进行治疗性治疗(包括预防性治疗),通常是按照标准的制药实践将其配制成药物组合物。

        除了本发明化合物之外,本发明的药物组合物还可以包含或者一起给药(同时或顺序给药)以下药物:一种或多种对于本文所述疾病具有治疗价值的药物。

        术语组合物包括本发明活性成分或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体的制剂。例如,可以利用本领域已知的方法将本发明配制成以下的剂型:片剂、胶囊剂、水性或油性溶液剂、混悬剂、乳剂、霜剂、软膏剂、凝胶剂、喷鼻剂、栓剂、供吸入用的细粉剂或气雾剂或喷雾剂,以及供胃肠外(包括静脉内、肌内或输注)用的无菌水性或油性溶液剂或混悬剂或无菌乳剂。

        液体形式的组合物包括溶液剂、混悬剂和乳剂。作为适合于胃肠外给药的液体制剂的实例,可以提及活性化合物的无菌水溶液或水-丙二醇溶液。液体组合物也可以配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液。用于口服给药的水溶液可以通过将活性成分溶解在水中,按需添加合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。通过将微细活性成分与粘性物质如天然合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和药物制剂领域已知的其它悬浮剂一起分散在水中,可以制备口服水性混悬剂。

        本发明的药物组合物可以呈单位剂型。在这样的形式中,所述组合物分成含适当量活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装制剂,所述包装包括独立剂量的制剂,例如,包装片剂、胶囊剂、和在小瓶或安瓿中的粉剂。单位剂型还可以是胶囊剂、扁囊剂或片剂本身,或者可以是适当数目的任何这些包装形式。

        式(I)化合物已经表现出体外抑制关卡激酶的活性。已经证明关卡激酶抑制剂能够使细胞不适当地进入有丝分裂的中期,导致效应细胞凋亡,从而具有抗增殖效果。由此认为,式(I)化合物及其药学上可接受的盐可以用于治疗上述的肿瘤性疾病。此外,预期式(I)化合物及其药学上可接受的盐也可以用于治疗其它增殖性疾病。预期式(I)化合物最有可能与大量的DNA损伤剂联合使用,但它们也可以作为单一药剂使用。

        通常,本发明化合物在下述一种或两种测定中已经鉴定出具有等于或小于100微摩尔的IC50或EC50值。例如,实施例263的化合物具有0.12nM的IC50值,实施例97的化合物具有0.14nM的IC50值。

        关卡激酶1测定法:本体外测定法测量化合物对CHK1激酶的抑制作用。在杆状病毒中表达激酶域,通过GST标记提纯。然后将提纯蛋白和生物素化多肽底物(Cdc25C)用于384孔自动闪烁亲近测定法(SPA)。具体讲,是将肽、酶和反应缓冲液混合,等份加入到包含系列稀释浓度化合物和对照物的384孔板中。然后加入冷的和热的ATP以启动反应。2小时后,加入SPA珠浆液、CsCl2和EDTA终止反应,捕获生物素化肽。然后将板在Topcount上计数。分析数据,测定每种化合物的IC50。

        消除(abrogation)测定法:该细胞测定法测量CHK1抑制剂消除DNA损伤诱导的C2/M关卡的能力。在本细胞测定法中测试了化合物对抗所述酶的活性(<2μM)。简要地说,第1天,将HT29细胞(结肠癌细胞系,p53无效(null))平铺在96孔板中。第2天,将细胞用喜树碱处理2小时以诱发DNA损伤。2小时后,移去喜树碱,细胞用受试化合物和诺考达唑(nocodazole)再处理18小时。诺考达唑是一种纺锤体毒素,其能捕获有丝分裂中能够消除关卡的细胞。然后用甲醛固定细胞,对于所存在的磷酸化组蛋白H3(一种有丝分离的特殊标记物)染色,并用Hoechst染料标记以便测量细胞数。利用Mitotic?Index(有丝分裂指数)方案在Array?Scan(Cellomics)上扫描板。作为消除的阳性对照物,使用4mM咖啡因。一式三份在12-点剂量反应中测试化合物。分析数据,确定每种化合物的EC50。

        合成

        本发明的化合物可以使用有机合成领域技术人员公知的多种方法制备。本发明化合物可以采用下述方法以及合成有机化学领域已知的合成方法或本领域技术人员已知的其改进方法进行合成。这些方法包括但不限于下述方法。本文所引用的所有参考文献在此完整引入作为参考。

        本发明的新化合物可以利用本文介绍的反应和方法制备。这些反应在适合所用试剂和物质的溶剂中进行,并且反应适合于要实现的转化?;褂?,在下述合成方法的描述中,人们应当知道,所有提出的反应条件,包括溶剂、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和后处理步骤的选择,都被选定为该反应的标准条件,这些都是本领域技术人员容易理解的。有机合成领域的技术人员还知道,分子各部分上存在的官能团必须与所推荐的试剂和反应相兼容。对与反应条件不相容的取代基的这些限制对本领域技术人员来说是显而易见的,这时必须使用替代方案。

        本文实施例中记载的原料或者是市售品,或者很容易利用标准方法由已知物质制得。例如,下列反应是列举性的而不是对本文中使用的原料和实施例的限制。

        合成本发明化合物的通用方法如下:

        式(I)化合物可以按照下面流程1-13中描述的通用合成方法合成得到。流程1与1a中给出的第一种通用方法利用了Weinreb酰胺形成反应,即使三氯乙?;;さ碾寤蛴卫腚?由?;さ碾逵氚痹诩状贾蟹从ι?与氨基铝酸盐有机金属配合物反应。所述脲也可以通过未?;さ陌酚肼然酋;烨杷狨シ从σ徊叫纬?。

        ?????????????????????流程1

        ?????????????????????流程1a

        对于其中R3为NHC(O)NHR4;R2为C(=O)R6R7;和X=S的式(I)化合物,在流程1)中,所用的起始原料或为市售品,或者可以通过氰基乙酸酯与各种苯甲醛和元素硫在下面流程2所示的碱性条件下进行Gweald反应制得。如果不能商购获得,相应的醛可以通过DIBAL还原易得的酯合成。

        ?????????????????????流程2

        对于其中(R2为NHC(O)NHR4;R3为C(=O)R6R7;和X=S;)的式(I)化合物而言,3-氨基噻吩酯(流程1a)或为市售品,或者可按照下面流程3描述的合成法制得。DMF与POCl3和羟胺反应生成丙烯腈,再通过与巯基乙酸反应环合生成上述3-氨基噻吩。

        ?????????????????????流程3

        在其中(X=S,Y=N)或(X=O,Y=N)的情况下,氨基酯可以通过下面(流程4)所示的三步连续法生成,包括从市售肟中还原性除去水,接着进行?;?,最后通过腈与HCl在二烷中反应环合生成2-氨基唑,或者利用Lawesson试剂环合生成相应的2-氨基噻唑。

        ?????????????????????流程4

        制备式(I)化合物的另一种方法见流程5或5a所述。该通用路线采用和流程1或1a相同的原料氨基酯。酰胺键的形成通过相应的羧酸(在回流的浓氢氧化钠/甲醇中水解酯生成)与各种胺反应完成??梢允褂酶髦峙剂晾词迪指米?,包括有机合成领域的技术人员非常熟悉的标准偶联方法中使用的EDCI,DIC,BOP,和HATU。然后利用与三氯乙?;烨杷狨シ从幼旁诩状贾辛呀獍返募虻チ讲椒从ι勺钪盏牟?。该脲也可以通过相应胺与氯磺?;烨杷狨シ从σ徊缴?。

        ?????????????????????流程5

        ?????????????????????流程5a

        如下面的流程6-9和6a-9a所示,流程5或5a中的氨基酰胺可以作为共同的中间体用于形成各种取代的脲和N-取代胍盐。与异氰酸酯、?;?、或羰基二咪唑以及胺反应,生成各种取代的脲。

        ?????????????????????流程6

        ?????????????????????流程6a

        ?????????????????????流程7

        ?????????????????????流程7a

        ?????????????????????流程8

        ?????????????????????流程8a

        ?????????????????????流程9

        ?????????????????????流程9a

        本发明提供的另一种通用方法涉及通式(I)化合物的构造。如流程10和流程10a所示,该方法应用了作为关键转化反应的5-溴杂环中间体的Suzuki偶联反应。将市售氨基酯?;こ扇纫阴;?,接着利用溴/乙酸或N-溴代琥珀酰亚胺在5位进行选择性溴化。在甲醇中利用氨除去?;せ?,接着进行Weinreb酰胺化,得到高级的溴代杂环中间体。然后利用标准的Suzuki反应条件进行反应,最终生成目标化合物。如果不能从市场上获得硼酸,则可以采用常规方法合成。Weinreb酰胺化和Suzuki偶联步骤的次序也可以如流程10或10a所示进行轮换。最后,溴酯和溴脲都可以在其它的Pd介导的转化反应如与有机锡试剂进行的Stille偶联反应和与炔烃进行的Sonagashiri反应中用作底物,从而产生式(I)化合物。

        ?????????????????????流程10

        ?????????????????????流程10a

        如流程11或11a所示,获得式(I)化合物的另一种方法使用“反”Suzuki偶联反应。首先,通过Pd介导的溴脲基酰胺(流程10或10a)的转化生成杂环硼酸酯骨架,其中所述转化包括就地形成碘化物,随后硼酸化。该中间体可以在标准Pd偶联条件下与芳基卤或其它试剂(其中L是可置换基团)进行偶联。本发明可以用于流程10或10a倒数第二步转化反应中相应的芳基硼酸或酯不易获得的式(I)化合物的合成。

        ?????????????????????流程11

        ?????????????????????流程11a

        式(I)的磺酰胺化合物可以采用下面流程12中给出的一般方法生成。通过需要的胺与市售磺酰氯进行磺酰胺形成反应,接着选择性脱质子化,随后叠氮化,再还原得到氨基磺酰胺中间体。如前所述与三氯乙?;烨杷狨ズ桶狈从Σ?,接着进行Suzuki?Pd介导的偶联反应,得到需要的磺酰胺脲目标分子。

        ?????????????????????流程12

        利用流程13或13a中的方法可以实现氮杂原子对X邻位的取代(R1=NR11R12)。该反应可以通过加热溴脲基酰胺(流程10或10a)与需要的胺来完成。

        ?????????????????????流程13

        ?????????????????????流程13a

        如果按照上述任一合成方法或流程1-13(以及1a-13a)生成的化合物在分子中存在?;せ?,则可以使用标准的除去与脱?;ず铣煞椒ɡ瓷勺钪栈衔?。用于脱?;な宥⊙豸驶被姿狨ド捎卫氚凡锏囊话惴椒ㄊ鞘褂们课匏崛鏗Cl或TFA。这样获得的是式(I)产物的相应盐酸盐或三氟乙酸盐。通过在二氯甲烷中与路易斯酸三溴化硼(BBr3)反应,可以将甲基醚裂解为酚或将酯裂解为酸。苄氧基羰基氨基甲酸酯或苄醇的裂解可以通过催化氢化或利用路易斯酸如BBr3来完成。上述这些方法是有机合成领域公知的。

        本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法,该方法包括:

        a.使其中A为噻吩基,L为可置换基团如-OR,-CO2烷基或卤素(其中R为烃基)的式(III)化合物

        与式(IV)胺反应:

        生成式(V)化合物

        b.使式(V)化合物与硼酸或硼酸酯反应,生成式(I)化合物;并且

        c.任选地

        i)将一种式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物;

        和/或

        ii)形成其药学上可接受的盐。

        在另一个实施方案中,本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法,该方法包括:

        a.使其中A为噻吩基,且R为烃基的式(VII)化合物;

        与硼酸或硼酸酯反应,生成式(VIII)的化合物:

        b.使式(VIII)化合物与式(IV)的胺反应:

        生成式(I)化合物;和

        c.任选地

        i)将一种式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物;和/或

        ii)形成其药学上可接受的盐。

        在更进一步的实施方案中,本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法,该方法包括:

        a.使其中A为噻吩基和R为烃基的式(IX)化合物:

        与浓氢氧化物碱反应,生成式(X)的化合物:

        b.使式(X)化合物与式(IV)的胺反应:

        生成式(XI)化合物:

        c.使式(XI)化合物与选自式(XII)、(XIII)和羰基化试剂或(XIV)的化合物反应;

        d.任选地,

        i)将一种式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物,包括除去任何?;せ?;和/或

        ii)形成其药学上可接受的盐。

        在另一个实施方案中,本发明涉及在式(I)化合物的制备中可用作中间体的式(XV)、(XVI)和(XI)的化合物:

        其中R1为芳基且R4,R6和R7如式(I)中定义,A为噻吩环并且R为烃基,条件是式(XI)化合物不能是3-氨基-5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-羧酸[(1R,2R)-2-(2,4-二氟-苯基)-2-羟基-1-甲基-3-[1,2,4]三唑-1-基-丙基]-酰胺。

        在进一步的实施方案中,本发明涉及式(XV)、(XVI)、(XI)的化合物、或其药学上可接受的盐或体内可水解的前体在制备式(I)化合物中的应用。

        本发明现用下列非限制性实施例加以进一步说明,其中,除另有说明外:

        (i)温度以摄氏度(℃)给出;操作是在室温即18-25℃的温度下进行的;

        (ii)有机溶液采用无水硫酸钠干燥;有机溶剂的蒸发是在减压(4.5-30mmHg)和最高达60℃的浴温下采用旋转蒸发器进行的;

        (iii)色谱是指硅胶快速色谱;薄层色谱(TLC)在硅胶板上进行;

        (iv)通常,反应进程用TLC或液相色谱/质谱(LC/MS)跟踪,而且所给出的反应时间仅为举例性的;

        (v)终产物具有满意的质子核磁共振(NMR)光谱和/或质谱数据;

        (vi)所给出的收率仅为说明性的,不一定是对方法精心改造所获得的收率;如果需要更多量的物质,则进行重复制备;

        (vii)当给出NMR数据时,对于主要的诊断质子,这些数据是以δ值形式,以相对于内标四甲基硅烷(TMS)的百万分之几(ppm)给出,测定是在300MHz下在d6-DMSO中进行,另有说明除外;

        (viii)化学符号具有其通常含义;

        (ix)溶剂比例是以体积:体积(v/v)比例给出的;

        (x)Rochelle盐是酒石酸钠钾;

        (xi)Hunig碱是二异丙基乙胺(DIEA);

        (xii)化合物的纯化采用一种或多种下述方法进行:

        a)普通硅胶快速色谱;

        b)使用Isco?Combiflash分离系统的硅胶快速色谱:RediSep正相快速柱,流速,30-40ml/min;

        c)使用Biotage分离系统的硅胶快速色谱;

        c)Gilson半制备HPLC分离系统:YMC填充ODS-AQ柱,100×20m,S?5μm?12nm,水(0.1%三氟乙酸)和乙腈(0.1%三氟乙酸)作为溶剂,洗脱20分钟;和

        (xvi)???使用下列缩写词:

        CIV?????真空浓缩;

        DMF?????N,N-二甲基甲酰胺;

        EtOAc??乙酸乙酯;

        Ether???乙醚;

        EtOH???乙醇;

        THF?????四氢呋喃;

        MeOH???甲醇;

        DCM?????二氯甲烷;

        TFA?????三氟乙酸;和

        TEA?????三乙胺。

        ?????????????????????实施例1

        ???5-苯基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺

        2-氨基-5-苯基噻吩-3-羧酸甲酯.向苯乙醛(12.7mL,100mmol)的DMF(150mL)溶液中加入乙酸氰基甲酯(8.9mL,100mmol)和硫(3.2g,100mmol),接着加入二异丙基乙胺(Hunig碱,17.4mL,100mmol)。所形成的悬浮液的颜色立刻变为深黄色到棕色,同时伴有放热现象。在室温下搅拌反应混合物过夜。在搅拌下将反应物缓慢加到水(~800mL)中。有灰白色沉淀形成,在进一步搅拌30分钟后滤出上述沉淀。将得到的固体经柱色谱纯化(SiO2,10-20%EtOAc/己烷),得到23.2g(100%)标题化合物,为灰白色固体。

        1H?NMR(d6-DMSO,δ7.5,br?s,2H;δ7.45,m,2H;δ7.33,m,2H;δ7.24,s,1H;δ7.18,m,1H;δ3.73,s,3H),LC/MS(APCI,ES,M+H=234).

        2-氨基-5-苯基噻吩-3-羧酸.向搅拌着的2-氨基-5-苯基噻吩-3-羧酸甲酯(13.0g,55.7mmol)的MeOH(400mL)溶液中加入6N?NaOH(200mL)和水(100mL)。加热回流反应物2小时或者回流到起始原料完全消耗为止(根据TLC或LCMS监测)。真空浓缩溶液到原始体积的大约一半。在搅拌下,通过小心加入6N?HCl(~300mL)调节所得浑浊混合物的pH到3-5。过滤胶状的红色沉淀物,干燥。纯化通过在沸腾己烷中研制完成。在冷却到室温并且在真空烘箱中干燥过夜后,分离得到纯的产物(11.5g,94%)。

        1H?NMR(d6-DMSO,δ12.0,br?s,1H;δ7.43,m,2H;δ7.41,br?s,2H;δ7.33,m,2H;δ7.22,s,1H;δ7.17,m,1H),LC/MS(APCI,ES,M+H=220).

        (3S)-3-氨基氮杂庚环-1-羧酸叔丁酯.在磁力搅拌棒搅拌下,将(3S)-氮杂庚环-3-胺(5g;43.8mmol)溶于100mL无水CH2Cl2中并且冷却到-78℃。在另一个烧瓶内,将N-(叔丁氧羰氧基)琥珀酰亚胺[Boc-OSu](9.7g;45mmol)溶于50mL无水CH2Cl2中。搅拌下,在10-15分钟内,向上述搅拌着的胺溶液中如此加入上述琥珀酰亚胺溶液,使得反应混合物的温度保持在-78℃。加毕之后,使反应混合物升温到室温,然后再搅拌4小时或者一直搅拌到反应完成为止[根据TLC确定(茚三酮;Rf?0.3;0.1∶1∶10?NH4OH,MeOH;CH2Cl2)]。反应混合物用50mL?H2O洗涤。水层通过向其中加入6N?NaOH调节其pH>13,然后以CH2Cl2(3×100mL)萃取。有机层用Na2CO3干燥,过滤,真空浓缩,得到纯净标题化合物,为粘性油体(5.1g,54%)。

        ??????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????1HNMR(d6-DMSO,d?3.4,m,2H;d?2.89,m,1H;d?2.71,m,1H;d?2.54,m,1H;d?1.54,m,3H;d1.34,m,3H;d?1.27,s,9H;d?1.12,m,2H),LC/MS(APCI,ES,M+H=215).

        (3S)-3-{[(2-氨基-5-苯基-3-噻吩基)羰基]氨基}氮杂庚环-1-羧酸叔丁酯.向2-氨基-5-苯基噻吩-3-羧酸的无水DMF搅拌溶液中加入(3S)-3-氨基氮杂庚环-1-羧酸叔丁酯(75mg,0.34mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBt,70mg,0.51mmol)、EDCI(71mg,0.34mmol)、和N-甲基吗啉(NMM,0.15ml,1mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。加水和EtOAc稀释所得溶液。分离有机层并放到一旁。剩余的水层用EtOAc(2x)萃取,然后汇集合并的有机萃取液,用盐水洗涤。将这样得到的EtOAc溶液用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩,得到棕色固体。采用柱色谱或MPLC(SiO2,20-30%EtOAc/己烷)纯化,得到100mg(71%)标题化合物,为灰白色固体。

        ????????????????????????????????????1H?NMR(d6-DMSO,δ7.65,s,0.5H;δ7.56,d,0.5H;δ7.55,s,0.5H;δ7.46,s,2H;δ7.44,d,0.5H;δ7.40,m,2H;δ7.34,t,2H;δ7.17,t,1H;δ4.10,m,1H;δ3.61,dq,1H;δ3.47,m,1H;δ3.16,m,2H;δ1.74,m,3H;δ1.56,m,2H;δ1.42,s,4.5H;δ1.38,s,4.5H;δ1.36,m,1H),LC/MS(APCI,ES,M+H=416).[α]D=-6.5°(25℃,c=5.5,MeOH).

        (3S)-3-({[5-苯基-2-({[(三氯乙?;?氨基]羰基}氨基)-3-噻吩基]羰基}氨基)氮杂庚环-1-羧酸叔丁酯.室温下,在5分钟内,向搅拌着的(3S)-3-{[(2-氨基-5-苯基-3-噻吩基)羰基]氨基}氮杂庚环-1-羧酸叔丁酯(120mg,0.29mmol)的无水THF(3.0mL)溶液中缓慢滴加入三氯乙?;烨杷狨?0.15mL,1.15mmol)。加毕后,有沉淀形成,然后将如此得到的浑浊溶液再搅拌1小时。所要产物通过真空浓缩溶剂获得。残留物用MeOH稀释、然后再次浓缩、并在高真空下干燥。产物无需提纯便用于下一步骤。LC/MS(APCI,ES,M+H=603)。

        (3S)-3-[({2-[(氨基羰基)氨基]-5-苯基-3-噻吩基}羰基)氨基]氮杂庚环-1-羧酸叔丁酯.在室温下,用NH3的MeOH溶液(2.0M,0.3mL,0.58mmol)处理(3S)-({[5-苯基-2-({[(三氯乙?;?氨基]羰基}氨基)-3-噻吩基]羰基}氨基)氮杂庚环-1-羧酸叔丁酯(0.29mmol)的无水MeOH(3.0ml)溶液。室温搅拌所得混合物1小时。真空浓缩反应混合物,得到白色固体状需要产物。经柱色谱(SiO2,50%EtOAc/己烷)纯化,以良好的收率(针对两步转化)得到需要产物,为灰白色固体(100mg,76%)。

        ???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????1H?NMR(d6-DMSO,δ11.1,s,1H;δ7.99,d,0.5H;δ7.84,d,0.5H;δ7.82,s,0.5H;δ7.72,s,1H;δ7.54,m,2H;δ7.40,t,2H;δ7.25,t,1H;δ6.98,br?s,2H;δ4.20,m,0.5H;δ4.12,m,0.5H;δ3.65,m,1H;δ3.48,m,1H;δ3.20,m,3H;δ1.76,m,3H;δ1.59,m,2H;δ1.42,s+m,5.5H;δ1.36,s,4.5H),LC/MS(APCI,ES,M+H=459).

        5-苯基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺.向(3S)-3-[({2-[(氨基羰基)氨基]-5-苯基-3-噻吩基}羰基)氨基]氮杂庚环-1-羧酸叔丁酯(90mg,0.196mmol)的1,4-二烷(4.0mL)搅拌溶液中加入4.0N?HCl的1,4-二烷溶液(4.0mL,16mmol)。很快有沉淀形成,并且在室温下进一步搅拌反应4小时。由于盐的吸湿性,故在真空下除去溶剂。将残留物溶于甲醇中,真空浓缩(2x),得到灰白色固体。使用2-丙醇重结晶,得到60mg(80%)盐酸盐,为白色固体。

        ?????????????????????????????????????????????1H?NMR(d6-DMSO,δ10.9,s,1H;δ9.57,br?s,1H;δ9.28,br?s,1H;δ8.44,d,1H;δ8.00,s,1H;δ7.56,d,2H;δ7.39,t,2H;δ7.24,t,1H;δ7.02,br?s,2H;δ4.37,m,1H;δ3.30,m,1H;δ3.21,m,2H;δ3.08,m,1H;δ1.99,m,1H;δ1.84,m,4H;δ1.60,m,1H),LC/MS(APCI,ES,M+H=359).

        按照实施例1的相似方法,使用适当起始原料制备下面的实施例2-7。除另有说明外,表中的MS代表M+H。??实施??例编??号???化合物名称???MS?1H?NMR(300MHz;d6-DMSO;δppm)??另有说明除外????2??2?5-(4-氯-苯基)-3-脲基??-噻吩-2-羧酸(哌啶-2-基???甲基)-酰胺?? ???393??1.14-1.61(m,2H)1.58-1.99(m,2H)2.66-2.96??(m,2H)2.95-3.25(m,2H)3.35(t,J=5.84Hz,2H)???3.63-3.84(m,1H)6.54-6.73(m,1H)7.48(d,2H)??7.59(d,2H)8.10-8.38(m,1H)9.86(s,1H)????3??3?5-(4-氯-苯基)-3-脲基??-噻吩-2-羧酸(1-氮杂二环???[2.2.2]辛-3-基)-酰胺????406??1.60-1.74(m,1H)1.75-1.94(m,2H)1.96-2.11??(m,1H)2.11-2.25(m,1H)2.90-3.35(m,4H)3.61???(t,J=11.49Hz,1H)4.10-4.45(m,1H)6.96(s,1H)??7.40(d,2H)7.52(d,2H)7.80(s,1H)8.22(d,1H)????4??4?5-(4-氯-苯基)-3-脲基??-噻吩-2-羧酸[(3R,4S)-4-??(4-氟-苯基)-哌啶-3-基]??-酰胺????474??1.72-1.93(m,2H)3.24-3.40(m,2H)3.65-3.81??(m,2H)4.15-4.37(m,1H)4.61-4.80(m,1H)6.99??-7.12(m,2H)7.24(s,2H)7.53(d,J=7.00Hz,2H)??7.65(d,J=7.00Hz,2H)8.07(d,J=9.61Hz,1H)8.16??(s,1H)????5??5(R)-2-氨基-3-[(5-苯基??-3-脲基-噻吩-2-羰基)-氨???基]-丙酸甲酯????363??2.44(s,2H),3.13(d,1H),3.28(m,2H),3.42(m,1??H),3.53(d,1H),3.58(s,3H),6.62(s,2H),7.40(m,3????H),7.58(d,2H),8.07(t,1H),8.21(s,1H),9.96(s,1??H)????6??6?5-苯基-3-脲基-噻吩-2-??羧酸((R)-2-氨基-3-羟基???丙基)-酰胺????335??2.93(m,1H),3.30(m,2H),3.39(dd,2H),4.71(s,2???H),6.66(s,2H),7.44(m,3H),7.64(d,2H),8.00(s,1???H),8.27(s,1H),10.04(s,1H)????7??7?5-苯基-3-脲基-噻吩-2-??羧酸((S)-2-氨基-3-羟基-???丙基)-酰胺????335??2.96(m,1H),3.15(m,1H),3.37(m,1H),4.02(m,1???H),4.77(s,2H),6.58(s,2H),7.35(m,3H),7.55(d,2??H),7.96(s,1H),8.19(s,1H),9.91(s,1H)

        ???????????????????????实施例8

        [3-((S)-3-氨基-氮杂庚环-1-羰基)-5-吡啶-4-基-噻吩-2-基]-脲2-[(氨基羰基)氨基]-5-吡啶-4-基噻吩-3-羧酸甲酯.向2-[(氨基羰基)氨基]-5-溴噻吩-3-羧酸甲酯[按照实施例15制备](0.28g,1.0mmol)、(Ph3P)4(40mg,0.04mmol)以及4-吡啶基-三丁基锡烷(0.47g,1.2mmol)在DMF(4.0mL)中的混合物内加入CuI(40mg,0.20mmol)。搅拌下,在密封反应瓶中加热所得均相混合物到80℃过夜。冷却反应至室温,过滤,真空浓缩。残留物经PrepLC(5-80%?MeCN,H2O,0.1%TFA)提纯,得到棕色固体产物(140mg,50%)。

        1H?NMR(d6-DMSO;10.25(s,1H),8.50(br?s,2H),7.80(s,1H),7.60(d,2H),7.30(br?s,2H),3.85(s,3H)).LCMS(APCI,M+H=278).

        (3S)-3-氨基氮杂庚环-1-羧酸苄酯.在磁力搅拌棒搅拌下,将(3S)-氮杂庚环-3-胺(12.4g;108mmol)溶于200mL无水CH2Cl2中,并且冷却到-78℃。在另一个烧瓶内,将N-(苄氧基羰氧基)琥珀酰亚胺{Cbz-OSu](27.0g;108mmol)溶于60mL无水CH2Cl2。搅拌下,在10-15分钟内,向上述搅拌着的胺溶液内加入所述的琥珀酰亚胺溶液,并且使反应混合物的温度保持在-78℃。加毕后,使反应混合物升温到室温,然后搅拌过夜或者一直搅拌到反应完成[根据TLC确定(茚三酮;Rf0.25;0.1∶1∶10?NH4OH,MeOH;CH2Cl2)]。反应物用CH2Cl2稀释,并用饱和的NaHCO3洗涤。有机层用Na2CO3干燥,过滤,真空浓缩,得到粗产物。向该残留物中加入4.0N?HCl的二烷溶液(100mL),真空浓缩。盐酸盐以EtOAc重结晶,得到纯净标题化合物,为白色结晶固体(12.5g,46%)。

        ????????????????????????????????????????????????????????????????????????1H?NMR(d6-DMSO;8.30(br?s,1H),8.23(br?s,2H),7.35(m,5H),5.10(m,2H),3.83(m,1H),3.48(m,1H),3.28(m,3H),1.87(m,1H),1.75(m,2H),1.56(m,2H),1.33(m,1H)).LCMS(ES,M+H=249).

        (3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]氮杂庚环-1-羧酸苄酯.向搅拌着的(3S)-3-氨基氮杂庚环-1-羧酸苄酯(12.4g,50mmol)的200mL?CH2Cl2溶液中加入200mL饱和的NaHCO3。向该两相混合物中缓慢加入Boc2O(11.0g,50mmol).(溶解在50mL?CH2Cl2中)。在室温下另外搅拌反应4小时。分离有机层,Na2SO4干燥,过滤,浓缩得到粗产物(18.0g),为深黄色残留物。以己烷重结晶,得到白色固体纯产物(12.6g,72%)。

        ????????????????????????????????????????1H?NMR(d6-DMSO;7.35(m,5H),6.80(m,1H),5.07(m,2H),3.61(m,3H),3.08(m,2H),1.65(m,3H),1.52(m,2H),1.38(m,9H),1.30(m,1H)).LCMS(ES,M+H=349).

        (3S)-氮杂庚环-3-基氨基甲酸叔丁酯.在正压氮气氛围中,向(3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]氮杂庚环-1-羧酸苄酯(17.4g,50mmol)的MeOH(200mL)溶液中小心加入Pd(OH)2。将反应器与氢气囊连接,在室温下搅拌该组合系统过夜,通过Celite垫过滤,真空浓缩得到产物(10.5g,98%),该产物无需提纯直接用于下一步骤。

        ???????????????????????????????????????????????1H?NMR(d6-DMSO;6.61(d,1H),3.41(m,2H),2.83(m,1H),2.69(m,1H),2.46(m,1H),1.68(m,2H),1.54(m,2H),1.44(m,2H),1.38(m,1H),1.37(s,9H)).LCMS(APCI,M+H=215).

        [(3S)-1-({2-[(氨基羰基)氨基]-5-吡啶-4-基-3-噻吩基}羰基)氮杂庚环-3-基]氨基甲酸叔丁酯.向2-[(氨基羰基)氨基]-5-吡啶-4-基噻吩-3-羧酸甲酯(140mg,0.50mmol)的无水THF(4mL)溶液中加入[Me2Al-(3S)-氮杂庚环-3-基氨基甲酸叔丁酯](3当量)的THF(4.75mL)溶液(该溶液制备如下:在-78℃向(3S)-氮杂庚环-3-基氨基甲酸叔丁酯(320mg,1.5mmol)的4mL?THF溶液中加入Me3Al(2.0M己烷溶液,0.75mL,1.5mmol),随后升温到室温,再搅拌30分钟]。将所得亮橙色溶液在室温下搅拌过夜。用冰冷却反应混合物,小心加入10%Rochelle盐的水溶液来终止反应。温热所得两相溶液到室温,另外搅拌1小时?;旌衔镉肊tOAc和H2O稀释,水层以EtOAc(3x)萃取,然后将合并的有机萃取液用H2O、盐水洗涤,干燥(Na2SO4)。蒸发得到浅橙色固体。经PrepLC(5-95%MeCN,H2O,0.1%TFA)纯化,得到60mg(21%)标题化合物,为黄色固体。LCMS(APCI,M+H=460)。

        [3-((S)-3-氨基-氮杂庚环-1-羰基)-5-吡啶-4-基-噻吩-2-基]-脲(N-(3-{[(3S)-3-氨基氮杂庚环-1-基]羰基}-5-吡啶-4-基-2-噻吩基)脲).向[(3S)-1-({2-[(氨基羰基)氨基]-5-吡啶-4-基-3-噻吩基}羰基)氮杂庚环-3-基]氨基甲酸叔丁酯(60mg,0.13mmol)在1mL?MeOH中的搅拌溶液内加入在1,4-二烷中的4.0N?HCl(1mL,4mmol)。真空除去溶剂,将残留物再溶于甲醇,真空浓缩(2x),得到灰白色固体标题化合物(45mg,80%)。

        1H?NMR(d6-DMSO);10.41(s,1H),8.65(d,2H),8.28(m,3H),8.14(s,1H),8.09(d,2H),7.23(br?s,1H),4.04(m,1H),2.98(m,1H),2.82(m,2H),2.03(m,1H),1.75(m,3H),1.44(m,2H),1.22(m,1H).LCMS(APCI,M+H=360).

        按照实施例8的类似方法,使用适当的起始原料制备下面的实施例9-11。??实施例??编号???化合物名称??MS(M+H???另有说明除外???9??[3-((S)-3-氨基-氮杂庚环-1-羰基)-5-吡啶-3-基噻吩???-2-基]-脲???360???10??10?[3-((S)-3-氨基-氮杂庚环-1-羰基)-5-吡嗪-2-基???噻吩-2-基]-脲???361???11??11?[3-((S)-3-氨基-氮杂庚环-1-羰基)-5-嘧啶-2-基???噻吩-2-基]-脲???361

        ??????????????????????????实施例12

        ??????5-乙炔基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺

        (3S)-3-[({2-[(氨基羰基)氨基]-5-溴-3-噻吩基}羰基)氨基]氮杂庚环-1-羧酸叔丁酯.通过套管向2-[(氨基羰基)氨基]-5-溴噻吩-3-羧酸甲酯[按照实施例15制备](1.0g,3.6mmol)的无水THF(20mL)溶液中加入[Me3Al和(3S)-3-氨基氮杂庚环-1-羧酸叔丁酯]的THF溶液(该溶液按下所述预先形成:在0℃下将Me3Al(2.0M己烷溶液,9mL,18mmol)小心加入到(3S)-3-氨基氮杂庚环-1-羧酸叔丁酯(3.85g,18mmol)的10mLTHF溶液中,随后室温搅拌10分钟)。室温下搅拌所得黄色溶液10小时。冷却反应混合物到0℃,缓慢加入10%的Rochelle盐水溶液来终止反应。将混合物分配在EtOAc与H2O之间,水层用EtOAc(3x)萃取,合并的有机萃取液用水、盐水洗涤,然后干燥(MgSO4)。蒸发得到浅黄色固体。经Gilson(5%-95%H2O/MeCN)纯化,得到灰白色固体状标题化合物。LC/MS(ES,M+H=462)。

        2-[(氨基羰基)氨基]-N-[(3S)-氮杂庚环-3-基]-5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]噻吩-3-甲酰胺.在微波管中,向(3S)-3-[({2-[(氨基羰基)氨基]-5-溴-3-噻吩基}羰基)氨基]氮杂庚环-1-羧酸叔丁酯(142mg,0.3mmol)的无水DMF(1.5mL)溶液中加入Pd(PPh3)4(10mg),CuI(12mg),并用氮气吹扫所得混合物10分钟。然后加入三乙胺(130μL,0.92mmol)和三甲基甲硅烷基乙炔(65μL,0.46mmol),将所形成的深色混合物在SMITHPERSONAL?CHEMISTRY微波中加热到140℃保持1200秒。冷却反应混合物到室温,分配到EtOAc和H2O之间,将水层用EtOAc(3x)萃取,合并的有机萃取液用水、盐水洗涤,然后干燥(MgSO4)。蒸发得到深棕色油体。该产物无需进一步纯化便用于下一步骤。LC/MS(ES,M+H=379)。

        5-乙炔基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮杂庚烷-3-基酰胺.向2-[(氨基羰基)氨基]-N-[(3S)-氮杂庚环-3-基]-5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]噻吩-3-甲酰胺(0.3mmol)的无水THF(10mL)溶液中加入TBAF溶液(5mL,1M,在THF中),将所得橙色混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物分配到EtOAc和H2O之间,水层用EtOAc(3x)萃取,合并的有机萃取液用水、盐水洗涤,干燥(MgSO4)。蒸发得到棕色油体。在经Gilson-HPLC纯化后分离得到所需化合物,为浅棕色固体(7mg,两步收率8%).LC/MS(ES,M+H=305)。

        ????????????????????????实施例13

        ?????5-(3-氟-苯基)-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺

        3-({[(三氯乙?;?氨基]羰基}氨基)噻吩-2-羧酸甲酯.20分钟内,向3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯(17.0g,108mmol)的无水THF(216mL)的搅拌溶液中缓慢加入三氯乙?;烨杷狨?12.9mL,108mmol)。加毕之后,有沉淀形成,在室温下再搅拌反应1小时。过滤得到所要产物,从而获得灰白色固体状标题化合物(99%)。该产物不需进行任何纯化,直接用于下一步骤。LC/MS(ES,M+H=345)。

        5-溴-3-({[(三氯乙?;?氨基]羰基}氨基)噻吩-2-羧酸甲酯.干0℃,向3-({[(三氯乙?;?氨基]羰基}氨基)噻吩-2-羧酸甲酯(10.11g,29.38mmol)的冰乙酸(146mL)溶液中缓慢加入溴(3当量)在冰乙酸(38mL)中的溶液。将所得浑浊溶液加热到70℃保持3小时,然后冷却混合物到室温。过滤收集所要产物(白色固体,12g,97%),滤液用乙醚洗涤,在真空下干燥。LC/MS(ES,M+H=424)。

        3-[(氨基羰基)氨基]-5-溴噻吩-2-羧酸甲酯.于0℃向5-溴-3-({[(三氯乙?;?氨基]羰基}氨基)噻吩-2-羧酸甲酯(12g,28.3mmol)的无水MeOH(60mL)溶液中通入气态NH3,直至溶液变为透明?;旌衔镌谑椅孪陆涟?0分钟,蒸发得到所要产物(7.8g,99%),为白色固体。

        1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm?9.35(s,1H),8.10(S,1H),6.90br?s,2H),3.82(s,3H);LC/MS(ES,M+H=280).

        (3S)-3-[({3-[(氨基羰基)氨基]-5-溴-2-噻吩基}羰基)-氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯.向3-[(氨基羰基)氨基]-5-溴噻吩-2-羧酸甲酯(1.6g,5.7mmol)的无水THF(30mL)溶液中加入[Me3Al/(3S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯]的THF溶液(该溶液通过在-78℃将Me3Al(17.2mL,34.4mmol)加入到(3S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.7g,17.2mmol)的THF溶液中,并且在该温度下搅拌所得黄色溶液15分钟预先形成),然后将所得深黄色溶液升温到室温,并在该温度下搅拌过夜。反应混合物用冰冷却,加入饱和的Rochelle盐溶液来终止反应。将混合物分配在EtOAc与H2O之间,水层用EtOAc(3x)萃取,合并的有机萃取液用水、盐水洗涤,然后干燥(MgSO4)。蒸发得到浅橙色固体。经Gilson(5%H2O→95%H2O→MeCN)纯化,得到所要产物(1.0g,40%),为灰白色固体。

        ????????????????????????????1H?NMR(300MHz,DMSO-d6;10.06(s,1H),8.02(s,1H),7.89(d,1H),6.71(brs,2H),4.04(m,1H),3.72(m,2H),2.74(m,2H),1.81(m,1H),1.68(m,1H),1.52(m,1H),1.37(s,9H),1.34(m,1H);LC/MS(ES,M+H=448).

        ??????(3S)-3-({[3-[(氨基羰基)氨基]-5-(3-氟苯基)-2-

        ????????????噻吩基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

        ???????????????????????????(路线A)

        将(3S)-3-[({3-[(氨基羰基)氨基]-5-溴-2-噻吩基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1,000mg,2.24mmol)、3-氟苯硼酸(470.2mg,3.36mmol)和碳酸铯(2,919.7mg,8.96mmol)溶于水(3mL)与1,4-二烷(20mL)的混合液中。所得溶液在低真空下用氮气脱气。然后向溶液中加入四(三苯膦)钯(O)(259mg,0.22mmol),搅拌下,将无色的反应混合物在75℃加热1小时。分去水层,加入乙酸乙酯(20mL),用无水MgSO4干燥所得溶液。蒸除溶剂之后,将残留固体通过硅胶(40g)快速色谱纯化,使用2-5%甲醇/二氯甲烷在30分钟内梯度洗脱。主要馏分含有痕量的氧化三苯膦,因此在相同条件下再次通过快速色谱纯化,从而得到亮黄色固体(916mg,88%)。MS?ES+463(M+1);

        ??????????????????????????????????????????????????????????????????????????1H?NMR(CDCl3,300MHz)δ10.35(s,1H),8.30(s,1H),7.43-7.28(m,3H),7.05(m,1H),5.91(brs,1H),4.79(brs,2H),4.05(m,1H),3.53-3.55(m,2H),3.36-3.29(m,2H),1.89-1.49(m,13H).

        ???????????????????(路线B)

        (2E,Z)-3-氯-3-(3-氟苯基)丙烯腈.在搅拌和冷却下,向DMF(21.7mL,280mmol)中加入POCl3(13.049mL,140mmol),加料期间保持温度低于40℃。加完之后,再缓慢加入3-氟苯乙酮(8.587mL,70mmol)。于50℃加热反应混合物,然后分批加入羟胺盐酸盐(19.457g,280mmol)。每次加入之后,温度会升高并且气体逸出停止。当加料完成时,反应混合物的内温达到140℃。搅拌混合物,很快发生固化?;郝尤胨?冰,滤出析出的固体,在滤器上水洗(6×50mL),然后将固体溶于乙酸乙酯(60mL),用无水硫酸镁干燥该溶液,蒸发溶剂得到棕色油体(12g)。将该油体通过硅胶(120g)快速色谱纯化,使用15-25%乙酸乙酯/己烷在20分钟内梯度洗脱。收集乙酸乙酯洗脱馏分,蒸发至干。残留物用热石油醚(150mL)重结晶,得到灰白色固体(3.334g,26%)。MS?ES+182(M+1);1H?NMR(CDCl3,300MHz)δ7.44-7.17(m,1H),7.24-7.16(m,1H),6.04(s,1H).

        3-氨基-5-(3-氟苯基)噻吩-2-羧酸甲酯.将25%重量的甲醇钠(3.429mL,15mmol)溶解在甲醇(6mL)中,搅拌下向其中加入巯基乙酸(1.341mL,15mmol)。然后向所形成的棕色溶液中分小批量加入(2E,Z)-3-氯-3-(3-氟苯基)丙烯腈(2.724g,15mmol),在回流状态下于76℃加热所得奶油状物料20分钟。向该冷悬浮液中加入乙酸乙酯(60mL),有机相先用水(2×50mL)洗涤,接着用漂白剂稀溶液(50mL)和饱和的氯化铵水溶液(50mL)洗涤。有机相用MgSO4干燥,蒸发溶剂,得到棕色固体。将该固体通过硅胶(120g)快速色谱纯化,使用20%v/v乙酸乙酯/己烷洗脱25分钟。第一馏分为所要产物,通过蒸发溶剂得到,灰白色固体(2.282g,60.5%)。

        ????????????MS?ES-250(M-1);1H?NMR(CDCl3,300MHz)δ7.36-7.24m,3H),7.07-7.06(m,1H),6.76(s,1H),5.48(brs,2H),3.84(s,3H).

        3-[(氨基羰基)氨基]-5-(3-氟苯基)噻吩-2-羧酸甲酯.将3-氨基-5(3-氟苯基)噻吩-2-羧酸甲酯(2.517g,10mmol)溶于无水THF中,冷却到-78℃。在搅拌下加入三氯乙?;烨杷狨?1.311mL,11mmol),使反应物升温到室温过夜?;郝尤爰状?10mL),然后减压蒸发溶剂。将白色残留物悬浮在甲醇(200mL)中,加入7M氨的甲醇溶液(3mL,21mmol)。室温搅拌1小时后,蒸发溶剂至干,得到白色粉末。将该白色粉末悬浮在热甲醇(10mL)中,使之自然冷却到室温。过滤固体,风干,得到奶油色粉末(2.861g,97%)。

        ???????????????MS?ES+295(M+1);1H?NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.24(s,1H),8.33(s,1H),7.54-7.50(m,3H),7.31-7.24(m,1H),6.86(brs,2H),3.84(s,3H).

        (3S)-3-({[3-[(氨基羰基)氨基]-5-(3-氟苯基)-2-噻吩基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯.将3-[(氨基羰基)氨基]-5-(3-氟苯基)噻吩-2-羧酸甲酯(1.177g,4mmol)溶于THF(20mL),冷却到-78℃。将(3S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.096mL,9.6mmol)的THF(14mL)溶液冷却到-78℃,加入2M的三甲基铝己烷溶液(5mL,10mmol)。将这种铝酸盐液样(20mL,10mmol)加到前面制备的酯的THF溶液中,加热回流所得溶液4小时。冷却后的反应混合物用20%Rochelle盐水溶液洗涤。分出有机层,水层用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。干燥合并的有机相,减压蒸发溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯,用1M的KHSO4水溶液(2×20mL)和盐水(2×20mL)洗涤。在硫酸镁干燥和溶剂蒸发之后,将残留物通过硅胶(120g)快速色谱纯化,使用50-70%乙酸乙酯/己烷在45分钟内梯度洗脱。后一洗脱馏分为所要产物,即(3S)-3-({[3-[(氨基羰基)氨基]-5-(3-氟苯基)-2-噻吩基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯,以玻璃状固体形式分离得到(724mg,39%)。

        ?????????????????MS?ES+463(M+1);1H?NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.02(s,1H),8.29(s,1H),7.96(brs,1H),7.55-7.42(m,3H),7.24(t,1H),6.67(brs,1H),3.75(brs,3H),2.74-2.72(m,2H),1.83-1.54(m,3H),1.32(s,9+2H).

        5-(3-氟-苯基)-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺.将(3S)-3-({[3-[(氨基羰基)氨基]-5-(3-氟苯基)-2-噻吩基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(916mg,1.98mmol)溶于甲醇(7mL),在0℃冷却下加入4M的HCl二烷溶液(10mL,40mmol),并且搅拌所得溶液3小时。减压蒸发溶剂,将残留物溶于甲醇(20mL),然后蒸发至干。重复该步骤5遍,得到白色粉末。将该固体溶于水(10mL),过滤,然后通过冻干蒸发溶剂48小时。得到亮黄色固体(669mg,84%)。

        MS?ES+363(M+1).1H?NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.95(s,1H),9.23(brs,2H),8.28(s,1H),8.21(d,1H),7.55-7.42(m,3H),7.24(m,1H),4.19(m,1H),3.95(brs,6H,water),3.27-3.14(m,2H),2.90-2.82(m,2H),1.89-1.55(m,4H).

        ????????????????????????实施例14

        5-苯并[b]噻吩-2-基-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺

        在烧瓶内放入(3S)-3-[({3-[(氨基羰基)氨基]-5-溴-2-噻吩基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯[如实施例13所述制备](100mg,0.25mmol)、1-苯并噻吩-2-基硼酸(44.5mg,0.375mmol)、Cs2CO3(285mg,0.875mmol)和Pd(PPh3)4(2.0mg,5%mmol),用氮气冲洗10分钟。加入二烷和H2O,90℃加热所得混合物2小时。然后使混合物自然冷却到室温,过滤混合物,滤液用EtOAc洗涤。有机层用H2O、盐水洗涤,干燥(MgSO4)。蒸发得到黄色油体,进而在0℃下用HCl的二烷溶液(4M,5mL)处理。室温搅拌所得浑浊溶液30分钟,随后蒸发溶剂,得到浅橙色固体。经Gilson纯化(5%H2O→95%H2O→MeCN),得到所要产物。

        ?????????????????????????????????????????????1H?NMR(300MHz,DMSO-D6)δppm?1.46-1.64(m,2H)1.74-1.90(m,2H)2.68-2.93(m,2H)3.09-3.32(m,2H)3.97-4.13(m,1H)6.67(s,2H)7.33-7.38(m,2H)7.70(s,1H)7.77-7.87(m,1H)7.88-7.98(m,1H)8.09(d,J=7.72Hz,1H)8.21(s,1H)8.62(s,2H)9.91(s,1H);LC/MS(ES,M+H=401).

        ??????????????????????????实施例15

        ??????????5-苯基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺

        ???(3S)-3-[({2-[(氨基羰基)氨基]-5-苯基-3-噻吩基}羰基)-

        ?????????????????????氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

        ??????????????????????????(方法A)

        5-苯基-2-({[(三氯乙?;?氨基]羰基}氨基)噻吩-3-羧酸甲酯.于0℃、10分钟内,向2-氨基-5-苯基噻吩-3-羧酸甲酯[如实施例1所述制得](5.0g,21.4mmol)在无水THF(140mL)中的搅拌溶液内缓慢滴加三氯乙?;烨杷狨?2当量)。加完之后,于室温再搅拌所得浑浊溶液1小时,30分钟后有沉淀形成。通过过滤和真空干燥,得到所要产物,为亮黄色固体(7.7g,86%)。

        ????????????????????????1H?NMR(d6-DMSO?δ12.55,br?s,1H;δ12.41,s,1H;δ7.73,m,1H;δ7.71,m,1H;δ7.64,s,1H;δ7.47,t,2H;δ7.37,t,1H;δ3.95,s,3H),LC/MS(APCI,ES,M+H=421).

        向5-苯基-2-({[(三氯乙?;?氨基]羰基}氨基)噻吩-3-羧酸甲酯(15.0g,35.6mmol)的无水THF(200mL)溶液中加入[Me2Al-3-(S)-3-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯](4当量)的THF(200mL)溶液(该溶液按下所述预先形成:在-78℃将Me3Al(2.0M己烷溶液,71mL,142mmol)加到(S)-3-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(28.5g,142mmol)的200mL?THF溶液内,接着温热到室温,继续搅拌30分钟)。室温搅拌所形成的亮橙色溶液过夜。然后用冰冷却反应混合物,通过缓慢加入10%Rochelle盐水溶液来终止反应。温热所得两相溶液到室温,再搅拌1小时?;旌衔镉肊tOAc和H2O稀释,水层用EtOAc(3x)萃取,合并的有机萃取液用H2O、盐水洗涤,然后干燥(Na2SO4)。蒸发得到浅橙色固体。经FLASH?BiotageMPLC(SiO2,50-70%EtOAc/己烷)纯化,得到10.9g(69%)亮黄色固体。

        ???????????????????????????????????????????????????????????????????1H?NMR(CDCl3,300MHz)δ11.26(s,1H),7.55(d,2H),7.34(t,2H),7.24(s,1H),7.05(s,1H),6.37(brs,1H),5.43(brs,2H),4.03(brs,1H),3.64-3.33(m,4H),1.86-1.26(m,13H).LC/MS(APCI,ES,M+H=445).

        ????????????????????????(方法B)

        2-({[(三氯乙?;?氨基]羰基}氨基)噻吩-3-羧酸甲酯.于-40℃,向2-氨基噻吩-3-羧酸甲酯(42.0g,1当量)在四氢呋喃(8vol.)中的混合物内逐滴加入在四氢呋喃(2vol.)中的三氯乙?;烨杷狨?1.05当量);保持温度<0℃(小心??!放热)。温热所得浑浊溶液到0℃,在该温度下搅拌3小时。经过滤和异己烷洗涤得到产物(带黄色的灰白色固体)。浓缩滤液回收更多产物(90.0g,84%)。

        1H?NMR(d6-DMSO;7.20(d,1H),7.10(d,1H),3.90(s,3H),3.35(br?s,2H)).LCMS(ES,M+H=345).

        5-溴-2-({[(三氯乙?;?氨基]羰基}氨基)噻吩-3-羧酸甲酯.于0℃,向2-({[(三氯乙?;?氨基]羰基}氨基)噻吩-3-羧酸甲酯(50.0g,1当量)的冰乙酸(18vol)溶液中缓慢加入溴(3当量)的冰乙酸(2vol.)溶液。室温搅拌所得浑浊溶液过夜。过滤收集所要产物(白色固体),滤液用乙醚洗涤,在真空下干燥(48.0g,78%)。

        ??????????????????????1H?NMR(d6-DMSO;7.30(s,1H),3.85(s,3H),3.35(br?s,2H)).LCMS(ES,M+H=425).

        2-[(氨基羰基)氨基]-5-溴噻吩-3-羧酸甲酯.室温、氮气氛下,用饱和的甲醇-氨(10vol.)处理5-溴-2-({[(三氯乙?;?氨基]羰基}氨基)噻吩-3-羧酸甲酯(75.0g)。室温下搅拌反应3小时,加入乙醚/异己烷混合物(1∶1,10vol.)。然后过滤该混合物,用异己烷洗涤,得到白色固体所要产物。浓缩滤液,回收到更多产物(49.0g,98%)。

        ????????????????????????????????????????????????????????????????????????????1H?NMR(d6-DMSO;10.20(br?s,1H),7.2(br?s,2H),7.10(s,1H),3.80(s,3H)).LC/MS(ES,M+H=280).

        (3S)-3-[({2-[(氨基羰基)氨基]-5-溴-3-噻吩基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯.于-40℃,向Boc-3-(S)-氨基哌啶(2当量)的四氢呋喃(10vol.)溶液中逐滴加入三甲基铝(2.0M己烷溶液,2.2当量)(保持温度<-5℃)。搅拌混合物15分钟,缓缓温热到室温(~25℃)。然后在室温下向该混合物中加入2-[(氨基羰基)氨基]-5-溴噻吩-3-羧酸甲酯(28.0g,1当量)的四氢呋喃(12vol.)悬浮液。搅拌反应混合物过夜(悬浮液变为上层澄清溶液),冷却到-78℃,缓慢加入Rochelle盐(10%)的水(40vol.)溶液。使混合物自然升温,在室温下搅拌1小时,然后用乙酸乙酯(20vol.x3)萃取。合并的有机萃取液用水(20vol.x1)、盐水(10vol.x2)洗涤,干燥(硫酸镁)并且浓缩,得到黑色固体。柱层析(乙酸乙酯/异己烷,50∶50)得到浅棕色固体(32.0g,70%)。

        1H?NMR(d6-DMSO,δ10.9,s,1H;δ9.48,br?s,1H;δ9.31,br?s,1H;δ8.48,d,1H;δ8.10,s,1H;δ7.57,d,2H;δ7.38,t,2H;δ7.23,t,1H;δ7.01,br?s,2H;δ4.26,m,1H;δ3.29,m,1H;δ3.11,m,1H;δ2.94,m,2H;δ1.91,m,2H;δ1.69,m,2H),LC/MS(APCI,ES,M+H=345).

        (3S)-3-[({2-[(氨基羰基)氨基]-5-苯基-3-噻吩基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯.室温下,向(3S)-3-[({2-[(氨基羰基)氨基]-5-溴噻吩-3-基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.7g,1.0当量)、苯硼酸(1.5当量)和碳酸铯(3.0当量)在二烷-水(4∶1,40vol.)中的混合物内加入Pd(PPh3)4(0.1当量)。90℃加热混合物2-3小时(LCMS显示无起始原料),冷却到室温,在乙酸乙酯(20vol.x3)中萃取,干燥(硫酸镁),通过硅藻土过滤,浓缩至干。残留物经柱色谱(乙酸乙酯/异己烷,30∶70)纯化,得到黑色固体。在乙醚/异己烷(1∶1)中研制,得到灰白色固体所要产物(4.6g,81%)。

        ?????????????????????????????1H?NMR(CDCl3,300MHz)δ11.26(s,1H),7.55(d,2H),7.34(t,2H),7.24(s,1H),7.05(s,1H),6.37(brs,1H),5.43(brs,2H),4.03(brs,1H),3.64-3.33(m,4H),1.86-1.26(m,13H).LC/MS(ES,M+H=445).

        5-苯基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺.向(3S)-3-[({2-[(氨基羰基)氨基]-5-苯基-3-噻吩基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(10.9g,24.5mmol)的50mL?1,4-二烷搅拌溶液中加入4.0N在二烷中的HCl(50mL,200mmol)。很快有沉淀形成,在室温下继续搅拌4小时。由于盐的吸湿性,故在真空下除去溶剂。将残留物溶于甲醇,然后真空浓缩(2x),得到灰白色固体。使用2-丙醇重结晶,得到亮灰色粉末状产物(7.5g,81%)。

        ????????????????????????????????????????????1H?NMR(d6-DMSO,δ10.9,s,1H;δ9.48,br?s,1H;δ9.31,br?s,1H;δ8.48,d,1H;δ8.10,s,1H;δ7.57,d,2H;δ7.38,t,2H;δ7.23,t,1A;δ7.01,br?s,2H;δ4.26,m,1H;δ3.29,m,1H;δ3.11,m,1H;δ2.94,m,2H;δ1.91,m,2H;δ1.69,m,2H),LC/MS(APCI,ES,M+H=345).

        使用适当起始原料,按照实施例15的类似方法制备下面的实施例16-173。除另有说明外,表中的MS代表M+H。??实施??例编??号??化合物名称?MS?1H?NMR(300MHz;d6-DMSO;δppm)??另有说明除外??16??5-吡啶-4-基-2-脲基噻吩??-3-羧酸(S)-哌啶-3-基??酰胺?346??11.33(8,1H),9.02(br?s,2H),8.89(d,2H),8.62(s,1H),??8.51(d,1H),8.08(d,2H),7.48(br?s,2H),4.34(m,1H),??3.50(dd,2H),3.06(dd,2H),2.15(dd,2H),1.83(m,2H)??实施??例编??号??化合物名称??MS?1H?NMR(300MHz;d6-DMSO;δppm)??另有说明除外??17??5-(4-氰基甲基-苯基)-2-??脲基-噻吩-3-羧酸(S)-??哌啶-3-基酰胺??384??10.93(s,1H),9.23(s,1H),9.10(s,1H),8.35(d,1H),8.02??(s,1H),7.70(d,1H),7.58(d,2H),7.46(d,1H),7.36(d,??2H),7.04(br,2H),4.24(s,1H),4.05(s,2H),3.29(d,1H),??3.14(d,1H),2.92(m,2H),1.91(d,2H),1.66(m,2H).??18??5-(3-二甲基氨基甲?;??-苯基)-2-脲基-噻吩-3-??羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺??416??10.95(s,1H),9.40(s,1H),9.28(s,1H),8.41(d,1H),8.14??(s,1H),7.62(d,1H),7.58(s,1H),7.45(t,1H),7.24(d,??1H),7.07(br,2H),4.26(s,1H),3.29(d,1H),3.14(d,1H),??2.97(d,8H),1.90(d,2H),1.70(m,2H).??19??5-[3-(2-甲氧基乙基氨基??甲?;?-苯基]-2-脲基-??噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-??基酰胺??446??10.93(s,1H),9.19(brs,2H),8.69(brs,1H),8.341(d,1H),??8.05(d,2H),7.70(dd,2H),7.46(t,1H),7.05(brs,2H),??4.42(brs,4H),4.23(bm,1H),3.48-3.42(m,4H),3.26(s,???3H),3.19-2.90(m,4H),1.92-1.62(m,4H).??20??5-(3-氰基甲基-苯基)-2-??脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌??啶-3-基酰胺??384??10.96(s,1H),9.29(s,1H),9.18(s,1H),8.41(t,1H),8.02??(d,1H),7.58(d,1H),7.52(s,1H),7.46(t,1H),7.25(d,???1H),7.06(br,2H),4.23(s,1H),4.09(s,2H),3.29(d,1H),??3.14(d,1H),2.93(m,2H),1.91(d,2H),1.67(m,2H).??21??5-(3-氨基甲?;?苯基)??-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)??-哌啶-3-基酰胺??388??1.69(m,2H),1.93(d,2H),2.90(m,2H),3.18(m,2H),??3.33(d,1H),4.21(m,1H),7.07(s,2H),7.47(t,2H),??7.72(dd,2H),8.03(s,1H),8.11(d,2H),8.33(d,1H),??9.08(s,2H),10.94(s,1H)??22??5-(4-氨基甲?;?苯基)??-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)??-哌啶-3-基酰胺??388??10.96(s,1H),9.29(s,1H),9.11(s,1H),8.40(d,1H),8.16??(s,1H),7.99(s,1H),7.89(t,3H),7.65(d,1H),7.45(m,????2H),7.36(s,1H),7.10(br,2H),4.25(s,1H),3.30(d,1H),??3.14(d,1H),2.97(m,2H),1.93(d,2H),1.70(m,2H).??实施??例编??号??化合物名称??MS?1H?NMR(300MHz;d6-DMSO;δppm)??另有说明除外??23??5-(4-氰基-苯基)-2-??脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌??啶-3-基酰胺??370??1.67(m,2H),1.93(d,2H),2.93(t,2H),3.17(d,1H),??3.31(d,1H),4.20(s,1H),7.14(s,2H),7.72(d,2H),??7.84(d,2H),8.22(s,1H),8.37(d,1H),9.03(s,2H),??10.98(s,1H)??24??5-(3,5-二氟-苯基)-2??-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-??哌啶-3-基酰胺??381??10.95(s,1H),9.10(s,1H),8.98(s,1H),8.32(d,1H),8.16??(s,1H),7.26(d,2H),7.12(t,2H),4.22(s,1H),3.28(d,??1H),3.17(d,1H),2.95(m,2H),1.91(d,2H),1.65(m,2H).??25??5-吡啶-3-基-2-脲基-噻??吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基??酰胺??346??10.76(s,1H),8.68(s,1H),8.58(br?s,2H),8.34(d,1H),??7.93(dd,2H),7.76(s,1H),7.40(dd,1H),6.94(br?s,2H),??3.97(m,1H),3.10(dd,2H),2.70(dd,2H),1.78(dd,2H),??1.48(m,2H)??26??5-(4-甲磺?;?苯基)-2-??脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌??啶-3-基酰胺??423??1.70(m,2H),1.93(m,2H),2.95(m,2H),3.15(d,1H),??3.24(s,3H),3.30(d,1H),4.23(m,1H),7.14(s,2H),??7.60(m,2H),7.81(d,2H),7.93(d,2H),8.29(s,1H),??8.47(d,1H),9.12(s,1H),9.26(s,1H),11.02(s,1H)??27??5-(3-氨基-苯基)-2-脲基??-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3??-基酰胺??360??1.70(m,2H),1.92(d,2H),2.94(m,2H),3.15(s,1H),??3.31(s,1H),4.24(m,1H),7.08(s/d,3H),7.35(s,1H),??7.43(t,1H),7.50(d,1H),8.08(s,1H),8.50(s,1H),9.19??(s,1H),9.35(s,1H),10.96(s,1H)??28??5-[4-((S)-哌啶-3-基氨??基甲?;?-5-脲基-噻吩??-2-基]-1H-吡咯-2-羧酸??乙酯??406??12.06(s,1H),10.79(s,1H),9.01(brs,1H),8.15(d,1H),??7.70(s,1H),7.03(brs,2H),6.79(m,1H),6.30m,1H),??4.26-4.19(m,3H),3.40-2.84(m,4H),1.92-1.60(m,4H),??1.27(t,3H).??实施??例编??号??化合物名称??MS?1H?NMR(300MHz;d6-DMSO;δppm)??另有说明除外??29??5-(3-乙?;被?苯基)??-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)??-哌啶-3-基酰胺??402??1.69(m,2H),1.92(d,2H),2.91(m,2H),3.17(d,1H),??3.31(d,1H),4.20(m,1H),6.93(s,1H),7.06(s,2H),??7.21(s,1H),7.31(m,3H),7.86(m,1H),7.98(s,1H),??8.36(q,1H),9.08(s,2H),10.91(s,1H)??30??5-(4-氟-苯基)-2-脲基-??噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-??基酰胺??363??1.68(m,2H),1.92(d,2H),2.92(m,2H),3.17(d,1H),??3.30(d,1H),4.21(s,1H),7.03(s,2H)7.25(t,2H)7.59??(t,2H),7.92(s,1H),8.31(d,1H),9.07(d,2H),10.90(s,??1H)??31??5-(3-羟甲基-苯基)-2-脲??基-噻吩-3-羧酸(S)-氮杂??庚环-3-基酰胺??389??10.90(s,1H),9.06(s,1H),8.89(s,1H),8.22(d,1H),7.82??(s,1H),7.56(d,1H),7.44(d,1H),7.35(t,1H),7.20(d,??1H),7.05(s,2H),5.28(br,1H),4.54(s,2H),4.29(s,1H),??3.18(m,4H),1.99(m,1H),1.85(m,4H),1.59(m,1H).??32??5-(3-氰基-苯基)-2-脲基??-噻吩-3-羧酸(S)-氮杂庚??环-3-基酰胺??384??10.93(s,1H),9.23(s,1H),9.04(s,1H),8.27(d,1H),8.07??(s,1H),7.98(s,1H),7.83(d,2H),7.69(d,2H),7.60(t,??1H),7.11(s,1H),4.33(s,1H),3.16(m,4H),2.01(m,1H),??1.84(m,4H),1.60(m,1H).??33??5-(3,4-二甲氧基-苯基)??-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)??-哌啶-3-基酰胺??405??10.89(s,1H),9.41(s,1H),9.11(s,1H),8.42(d,1H),7.99??(s,1H),7.19(s,1H),7.05(d,1H),6.98(d,2H),4.25(s,??1H),3.84(s,3H),3.77(s,3H),3.28(d,1H),3.11(d,1H),??2.98(m,2H),1.92(d,2H),1.69(m,2H).??34??5-(4-氯-苯基)-2-脲基-??噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-??基酰胺??379??10.92(s,1H),9.12(d,2H),8.34(d,1H),8.02(s,1H),7.57??(d,2H),7.45(d,2H),7.06(s,2H),4.21(s,1H),3.31(d,??1H),3.16(d,1H),2.93(t,2H),1.92(d,2H),1.67(m,2H)??35??5-(2-氟-苯基)-2-脲基-??噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-??基酰胺??363??10.98(s,1H),9.29(s,1H),9.20(s,1H),8.43(d,1H),8.06??(s,1H),7.77(m,2H),7.29(m,3H),7.08(br,2H),4.25(s,??1H),3.29(d,1H),3.14(d,1H),2.92(m,2H),1.93(d,2H),??1.67(m,2H).??实施??例编??号??化合物名称??MS?1H?NMR(300MHz;d6-DMSO;δppm)??另有说明除外??36??5-(4-甲基氨基甲?;?苯??基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸??(S)-哌啶-3-基酰胺??402??10.95(s,1H),9.13(s,1H),9.03(s,1H),8.46(d,1H),8.35??(d,1H),8.10(s,1H),7.88(d,2H),7.62(d,2H),7.46(d,??1H),7.08(br,2H),4.23(s,1H),3.28(d,1H),3.17(d,1H),??2.91(m,2H),2.78(s,3H),1.94(d,2H),1.70(m,2H).??37??5-(4-二甲基氨基甲?;???苯基)-2-脲基-噻吩-3-羧??酸(S)-哌啶-3-基酰胺??416??1.68(m,2H),1.92(d,2H),2.94(s/s,8H),3.17(d,1H),??3.30(m,1H),4.20(m,1H),7.08(s,2H),7.45(d,2H),??7.61(d,d?H),8.04(s,1H),8.33(d,1H),8.98(s,1H),??9.08(s,1H),10.95(s,1H)??38??5-(4-环己基氨基甲?;???苯基)-2-脲基-噻吩-3-羧??酸(S)-哌啶-3-基酰胺??1.12(t,1H),1.30(q,4H),1.64(s,2H),1.75(s,5H),1.93??(s,2H),2.92(m,2H),3.17(d,1H),3.29(d,1H),3.74(s,??1H),4.20(s,1H),7.09(s,2H),7.61(d,2H),7.87(d,2??H),8.07(s,1H),8.21(d,1H),8.31(d,1H),8.97(s,1H),??9.09(s,1H),10.93(s,1H)??39??5-(3-氰基-苯基)-2-脲基??-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3??-基酰胺??370??1.68(m,2H),1.93(d,2H),2.91(m,2H),3.18(d,2H),??4.18(s,1H),7.12(s,2H),7.61(t,1H),7.71(d,1H),7.83??(d,2H),7.98(s,1H),8.11(s,1H),8.28(d,1H),9.01(s,??2H),10.94(s,1H)??40??5-(2,3,4-三氟-苯基)-2-??脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌??啶-3-基酰胺??399??10.97(s,1H),8.94(brs,2H),8.32(d,1H),7.95(s,1H),??7.34-7.53(m,23H),7.08(brs,2H),4.17(m,1H),3.70-3.45??(m,1H),3.16(brs,1H),2.88(brm,2H),1.89(m,2H),1.63??(m,2H).??41??5-(3-氟-苯基)-2-脲基-??噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-??基酰胺??363??1.67(m,2H),1.93(d,2H),2.93(m,2H),3.18(d,1H),3.30??(m,1H),4.19(s,1H),7.08(t,2H),7.40(m,3H),8.03(s,??1H),8.27(d,2H),8.98(d,2H),10.94(s,1H)??实施??例编??号??化合物名称??MS?1H?NMR(300MHz;d6-DMSO;δppm)??另有说明除外??42??5-[4-(吗啉-4-羰基)-苯??基]-2-脲基-噻吩-3-羧酸??(S)-哌啶-3-基酰胺??458??1.68(m,2H),1.92(d,2H),2.93(m,2H),3.16(d,2H),??3.57(m,8H),4.21(m,1H),7.08(s,2H),7.45(d,2H),??7.63d,2H),8.05(s,1H),8.33(d,1H),8.97(s,1H),??9.08(s,1H),10.94(s,1H)??43??5-(2,3-二氟-苯基)-2-脲??基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶??-3-基酰胺??381??11.01(s,1H),9.22(s,1H),9.14(s,1H),8.46(d,1H),8.10??(s,1H),7.81(t,1H),7.29(m,2H),7.11(br,2H),4.20(s,??1H),3.30(d,1H),3.14(d,1H),2.92(m,2H),1.90(d,2H),??1.69(m,2H).??44??5-对甲苯基-2-脲基-噻吩??-3-羧酸(S)-哌啶-3-基??酰胺??359??1.68(m,2H),1.92(d,2H),2.91(m,2H),3.17(d,1H),??3.31(d,1H),4.20(s,1H),7.01(s,2H),7.20(d,2H).??7.45(d,2H),7.87(s,1H),8.27(d,1H),9.04(s,1H),??9.15(s,1H),10.88(s,1H)??45??5-(2,3-二氟-苯基)-2-??脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮??杂庚环-3-基酰胺??395??11.01(s,1H),9.52(s,1H),9.23(s,1H),8.51(d,1H),8.08??(s,1H),7.52(t,1H),7.29(m,2H),7.07(br,2H),3.16(m,??4H),1.98(m,1H),1.83(m,4H),1.57(m,1H).??46??5-(3-甲磺?;被?苯??基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸??(S)-哌啶-3-基酰胺??438??1.67(m,2H),1.92(d,2H),2.90(m,2H),3.02(s,3H),??3.18(d,1H),3.30(d,1H),4.20(s,1H),7.09(s,2H),??7.39(m,3H),7.90(s,1H),8.33(d,1H),9.01(s,2H),??9.84(s,1H),10.97(s,1H)??47??5-(3-氯-苯基)-2-脲基-??噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-??基酰胺??379??10.94(s,1H),9.10(s,1H),830(d,1H),8.06(s,1H),7.61??(s,1H),7.49(d,1H),7.42(t,1H),7.30(d,1H),7.09(s,??2H),4.21(s,1H),3.32(d,1H),3.17(d,1H),2.92(t,2H),??1.93(d,2H),1.68(m,2H).??实施??例编??号??化合物名称??MS?1H?NMR(300MHz;d6-DMSO;δppm)??另有说明除外??48??5-[4-(哌啶-1-羰基)-苯??基]-2-脲基-噻吩-3-羧酸??(S)-哌啶-3-基酰胺??456??10.95(s,1H),9.29(br?s,1H),9.12(br?s,1H),8.41(d,1H),??8.11(s,1H),7.60(d,2H),7.39(d,2H),7.07(br?s,1H),??4.48(br?s,1H),4.25(m,1H),3.60(m,1H),3.31(m,2H),??3.14(m,1H),2.94(dd,2H),1.91(m,2H),1.65(m,5H),??1.52(m,5H)??49??5-[4-(吡咯烷-1-羰基)-??苯基]-2-脲基-噻吩-3-羧??酸(S)-哌啶-3-基酰胺??442??1.67(m,2H),1.86(m,4H),2.93(m,2H),3.16(d,1H),??3.28(d,1H),3.45(m,4H),4.22(m,1H),7.07(s,2H),??7.59(dd,4H),8.10(s,1H,8.39(d,1H),9.06(s,1H),??9.20(s,1H),10.97(s,1H)??50??5-(2-氟-4-甲基-苯基)-2??-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-??哌啶-3-基酰胺??377??10.92(s,1H),9.02(brs,2H),8.30(d,1H),7.89(s,1H),??7.57(t,1H),7.15-7.05(m,4H),4.18(m,1H),3.29-2.87??(m,4H),2.31(s,3H),1.92-1.53(m,4H).??51??5-(4-氟-2-羟基-苯基)-2??-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-??哌啶-3-基酰胺??379??10.84(s,1H),10.71(s,1H),9.30(d,2H),8.32(d,1H),??7.88(s,1H),7.60(td,1H),6.80(brs,2H),6.77(dd,1H),??6.69(td,1H),4.20(m,1H),3.30(dd,2H),2.96-2.86(m,??2H),1.90(brs,2H),1.69-1.61(m,2H).??52??5-(4-氟-苯基)-2-脲基-??噻吩-3-羧酸(S)-氮杂庚??环-3-基酰胺??377??10.88(s,1H),8.90(br?s,2H),8.13(d,1H),7.71(s,1H),??7.57(dd,2H),7.26(t,2H),7.05(br?s,2H),4.27(m,1H),??3.35(m,1H),3.18(m,3H),2.01(m,1H),1.82(m,4H),??1.57(m,1H)??53??5-对甲苯基-2-脲基-噻吩??-3-羧酸(S)-氮杂庚环-3-??基酰胺??373??10.88(s,1H),9.24(s,1H),9.02(s,1H),8.24(d,1H),7.81??(s,1H),7.45(d,2H),7.22(d,2H),7.01(br,2H),4.33(s,??1H),3.16(m,4H),2.31(s,3H),1.97(m,1H),1.83(m,??4H),1.68(m,1H).??实施??例编??号??化合物名称??MS?1H?NMR(300MHz;d6-DMSO;δppm)??另有说明除外??54??5-(3-乙?;被?苯基)-??2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)??-氮杂庚环-3-基酰胺??416??10.92(s,1H),10.05(s,1H),9.28(s,1H),9.09(s,1H),8.32??(d,1H),7.84(d,2H),7.41(m,2H),7.32(m,2H),7.04(s,??2H),4.33(s,1H),3.16(m,4H),2.06(s,3H),1.99(m,1H),??1.84(m,4H),1.60(m,1H).??55??5-(2,4-二氟-苯基)-2-脲??基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶??-3-基酰胺??381??10.97(s,1H),9.30(s,1H),9.18(s,1H),8.45(d,1H),8.02??(s,1H),7.78(q,1H),7.38(t,1H),7.18(t,1H),7.06(br,??2H),4.23(s,1H),3.29(d,1H),3.14(d,1H),2.92(m,2H),??1.90(d,2H),1.69(m,2H).??56??5-(4-氨基-苯基)-2-脲基??-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-??3-基酰胺??360??1.68(m,2H),1.91(d,2H),2.92(m,2H),3.17(d,1H),??3.31(d,1H),4.20(s,1H),7.07(m,4H),7.51(d,2H),??7.89(s,1H),8.32(d,1H),8.99(s,1H),9.15(s,1H),??10.88(s,1H)??57??5-(3-氯-苯基)-2-脲基-??噻吩-3-羧酸(S)-氮杂庚??环-3-基酰胺??393??10.86(s,1H),8.79(br?s,2H),8.05(d,1H),7.80(s,1H),??7.54(m,1H),7.41(m,2H),7.26(m,1H),7.03(br?s,2H),??4.21(m,1H),3.30(m,1H),3.12(m,3H),1.94(m,1H),??1.75(m,4H),1.52(m,1H)??58??5-(4-氯-苯基)-2-脲基-??噻吩-3-羧酸(S)-氮杂庚??环-3-基酰胺??393??11.05(s,1H),9.02(br?s,2H),8.29(d,1H),7.95(s,1H),??7.71(d,2H),7.62(d,2H),7.22(br?s,2H),4.43(m,1H),??3.50(m,1H),3.33(m,3H),2.16(m,1H),1.98(m,4H),??1.73(m,1H)??59??5-(3-硝基-苯基)-2-脲基??-噻吩-3-羧酸(S)-氮杂庚??环-3-基酰胺??404??10.97(s,1H),9.03(s,1H),8.92(s,1H),8.34(s,1H),8.26??(d,1H),8.07(s,2H),7.95(d,1H),7.72(t,1H),7.12(s,??2H),4.31(s,1H),3.16(m,4H),2.04(m,1H),1.84(m,??4H),1.57(m,1H).??实施??例编??号??化合物名称??MS?1H?NMR(300MHz;d6-DMSO;δppm)??另有说明除外??60??5-(3-甲磺?;?苯基)-2??-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-??哌啶-3-基酰胺??423??1.71(m,2H),1.92(m,2H),2.94(m,2H),3.15(s,1H),??3.40(s,4H),4.24(m,1H),7.12(s,2H),7.68(t,1H),??7.78(d,1H),7.89(d,1H),8.05(s,1H),8.22(s,1H),??8.47(d,1H),9.26(d,2H),10.99(s,1H)??61??5-(3-氟-4-甲基-苯基)-??2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)??-哌啶-3-基酰胺??377??10.88(s,1H),9.00(brs,2H),8.21(d,1H),7.93(s,1H),??7.24-7.31(m,3H),7.05(brs,2H),4.16(m,1H),3.14(m,??2H),2.91(m,2H),2.22(s,3H),1.90(d,2H),1.63(m,2H).??62??5-(3-二甲氨基-苯基)-2-??脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌??啶-3-基酰胺??388??1.70(m,2H),1.91(m,2H),2.97(m,2H),3.11(m,8H),??3.29(s,1H),4.23(m,1H),7.12(s,2H),7.36(s,2H),??8.24(s,1H),8.53(d,1H),9.21(s,1H),9.46(s,1H),??10.94(s,1H)??63??5-(3,5-二氟-苯基)-2-脲??基-噻吩-3-羧酸(S)-氮杂??庚环-3-基酰胺??395??10.92(s,1H),9.08(s,1H),8.93(s,1H),8.22(d,1H),8.04??(s,1H),7.25(d,2H),7.13(t,2H),4.29(s,1H),3.16(m,??4H),1.98(m,1H),1.84(m,4H),1.60(m,1H).??64??5-(2-氨基-苯基)-2-脲基??-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3??-基酰胺??360??10.83(s,1H),9.44(s,1H),9.26(s,1H),8.44(d,1H),8.23??(s,1H),7.54(m,2H),7.42(d,2H),4.19(s,1H),3.28(d,??1H),3.15(d,1H),2.91(m,2H),1.94(d,2H),1.74(m,2H).??65??5-[4-氟-3-(哌啶-1-羰??基)-苯基]-2-脲基-噻吩??-3-羧酸(S)-哌啶-3-基??酰胺??474??11.02(s,1H),9.26(brs,1H),9.17(brs,1H),8.38(d,1H),??8.10(s,1H),7.72(m,1H),7.63(m,1H),7.44(t,1H),7.18??(br?s,2H),4.27(m,1H),3.74(m,2H),3.42(m,1H),3.34??(m,2H),3.27(m,1H),3.02(m,2h),2.05(m,2H),1.72??(m,6H),1.58(m,2H)??实施??例编??号??化合物名称??MS?1H?NMR(300MHz;d6-DMSO;δppm)??另有说明除外??66??5-(4-氯-3-氟-苯基)-2-??脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌??啶-3-基酰胺??397??10.99(s,1H),9.12(brd,2H),8.39(d,1H),8.07(s,1H),??7.66(t,1H),7.47(t,1H),7.26(t,1H),7.10(brs,2H),4.19??(m,1H),3.32-2.88(m,4H),1.92-1.60(m,1H).??67??5-(3-氟-苯基)-2-脲基-??噻吩-3-羧酸(S)-氮杂庚??环-3-基酰胺??377??10.91(s,1H),8.90(br?s,2H),8.12(d,1H),7.85(s,1H),??7.44(m,1H),7.36(m,2H),7.10(m,1H),7.10(br?s,2H),??4.28(m,1H),3.36(m,1H),3.18(m,3H),2.02(m,1H),??1.81(m,4H),1.58(m,1H)??68??5-(4-氯-3,5-二氟-苯基)??-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)??-哌啶-3-基酰胺??417??10.89(s,1H),9.19(2brs,2H),8.36(d,1H),8.23(s,1H),??7.43(d,2h),7.07(brs,2H),4.18(m,1H),3.22-2.88(m,??4H),1.85-1.57(m,4H).??69??5-(4-三氟甲基-苯基)-2??-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-??哌啶-3-基酰胺??413??1.69(m,2H),1.93(d,2H),2.93(m,2H),3.18(d,1H).??3.30(m,1H),4.21(s,1H),7.11(s,2H),7.76(s,4H),??8.16(s,1H),8.37(d,1H),9.04(d,2H),10.98(s,1H)??70??5-(2,4-二甲氧基-苯基)??-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)??-哌啶-3-基酰胺??405??10.86(s,1H),9.27(s,1H),9.14(s,1H),8.27(d,1H),7.79??(s,1H),7.54(d,1H),6.91(br,2H),6.66(s,1H),6.59(d,??1H),4.22(s,1H),3.87(s,3H),3.80(s,3H),3.29(d,1H),??3.14(d,1H),2.91(m,2H),1.93(d,2H),1.69(m,2H).??71??5-(3-氰基-4-氟-苯基)-2??-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-??哌啶-3-基酰胺??388??10.92(s,1H),9.10(s,1H),8.99(s,1H),8.30(d,1H),8.07??(s,1H),8.04(s,1H),7.94(t,1H),7.58(t,2H),7.11(s,2H),??4.21(s,1H),3.28(d,1H),3.17(d,1H),2.89(m,2H),1.94??(d,2H),1.69(m,2H).??实施??例编??号??化合物名称??MS?1H?NMR(300MHz;d6-DMSO;δppm)??另有说明除外??72??5-(3-氯-4-氟-苯基)-2-??脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮??杂庚环-3-基酰胺??411??10.90(s,1H),9.20(s,1H),9.02(s,1H),8.26(d,1H),7.93??(d,1H),7.73(m,2H),7.44(m,2H),7.12(br,2H).4.31(s,??1H),3.16(m,4H),2.00(m,1H),1.82(m,4H),1.60(m,??1H).??73??5-(3,4-二氯-苯基)-2-脲??基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶??-3-基酰胺??413??10.96(s,1H),9.30(s,1H),9.19(s,1H),8.43(d,1H),8.18??(s,1H),7.79(s,1H),7.63(d,1H),7.51(d,1H),7.10(br,??2H),4.24(s,1H),3.29(d,1H),3.13(d,1H),2.94(m,2H),??1.92(d,2H),1.70(m,2H).??74??5-(4-三氟甲基-苯基)-2-??脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮??杂庚环-3-基酰胺??427??10.95(s,1H),9.03(s,1H),8.90(s,1H),8.38(s,2H),8.27??(d,1H),8.04(s,1H),7.98(d,2H),7.76(s,2H),7.69(d,??2H),7.12(s,2H),4.31(s,1H),3.16(m,4H),1.98(m,1H),??1.84(m,4H),1.57(m,1H).??75??5-(1H-吡咯-3-基)-2-脲??基-噻吩-3-羧酸(S)-氮杂??庚环-3-基酰胺??348??10.92(s,1H),10.78(s,1H),8.85(br?s,2H,8.01(d,1H),??7.22(s,1H),6.95(s,2H),6.90(br?s,2H),6.23(s,1H),4.27??(m,1H),3.34(m,1H),3.18(m,3H),1.96(m,1H),1.82??(m,4H),1.58(m,1H)??76??5-(3-三氟甲基-苯基)-2-??脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮??杂庚环-3-基酰胺??427??10.95(s,1H),9.19(s,1H),9.00(s,1h),8.41(s,1H),8.30??(d,1H),8.07(m,2H),7.60(m,2H),7.11(s,2H),4.32(s,??1H),3.16(m,4H),1.99(m,1H),1.84(m,4H),1.60(m,??1H).??77??5-(2,4-二氟-苯基)-2-脲??基-噻吩-3-羧酸(S)-氮杂??庚环-3-基酰胺??395??10.94(s,1H),9.02(s,1H),8.87(s,1H),8.25(d,1H),7.83??(s,1H),7.71(m,1H),7.39(t,1H),7.20(t,1H),7.06(s,??2H),4.28(s,1H),3.17(m,4H),1.97(m,1H),1.81(m,??4H),1.58(m,1H).??实施??例编??号??化合物名称??MS?1H?NMR(300MHz;d6-DMSO;δppm)??另有说明除外??78??5-(4-环丙基氨基甲?;???苯基)-2-脲基-噻吩-3-羧??酸(S)-哌啶-3-基酰胺??428??0.58(m,2H),0.68(m,2H),1.70(m,2H),1.92(m,2H),??2.95(m,2H),3.15(d,1H),3.31(d,1H),4.25(m,1H),??7.09(s,1H),7.61(d/m,3H),7.86(d,2H),8.19(s,1H),??8.46(m,2H),9.19(s,1H),9.37(s,1H),10.97(s,1H)??79??5-(3-三氟甲基-苯基)-2-??脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌??啶-3-基酰胺??413??1.62(m,2H),1.86(d,2H),2.85(m,2H),3.11(d,1H),??3.30(m,1H),4.14(s,1H),7.03(s,2H)7.55(m,2H),??7.76(m,2H),8.04(s,1H),8.26(d,1H),9.00(d,2H),??10.89(s,1H)??80??5-(2-氯-苯基)-2-脲基-??噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-??基酰胺??379??10.96(s,1H),9.21(s,1H),9.14(s,1H),8.36(d,1H),7.83??(s,1H),7.62(d,1H),7.54(d,1H),7.36(m,2H),7.05(br,??2H),4.22(s,1H),3.28(d,1H),3.17(d,1H),2.89(m,2H),??1.89(d,2H),1.64(m,2H).??81??5-[3-(哌啶-1-羰基)-苯??基]-2-脲基-噻吩-3-羧酸??(S)-哌啶-3-基酰胺??456??1.43(m,5H),1.59(m,7H),2.40(m,2H),2.82(d,1H),??3.03(d,1H),3.31(s,1H),3.60(s,1H),3.82(m,1H),??7.01(s,2H),7.20(d,1H),7.44(t,1H),7.56(m,2H),??7.86(d,1H),7.92(s,1H)??82??5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)??-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)??-氮杂庚环-3-基酰胺??407??10.87(s,1H),9.41(s,1H),9.14(s,1H),8.33(d,1H),7.87??(s,1H),7.80(m,1H),7.41(d,1H),7.29(d,1H),7.19(t,??1H),7.02(s,2H),4.33(s,1H),3.85(s,3H),3.17(m,4H),??1.97(m,1H),1.84(m,4H),1.57(m,1H).??实施??例编??号??化合物名称??MS?1H?NMR(300MHz;d6-DMSO;δppm)??另有说明除外??83??5-(4-二甲氨基-苯基)-2??-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-??哌啶-3-基酰胺??388??1.68(m,2H),1.91(d,2H),2.93(s/m,8H),3.18(d,1H),??3.31(d,1H),4.19(m,1H),6.95(m,3H),7.45(d,2H),??7.72(s,1H),8.23(d,1H),8.95(s,1H),9.06(s,1H),??10.87(s,1H)??84??5-(4-甲磺?;被?苯基)??-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)??-哌啶-3-基酰胺??438??1.69(m,2H),1.91(m,2H),2.96(t,s,5H),3.14(d,1H),??3.30(d,1H),4.23(m,1H),7.03(s,1H),7.23(d,2H),??7.54(d,2H),7.96(s,1H),8.40(d,1H),9.12(s,1H),??9.32(s,1H),9.85(s,1H),10.91(s,1H)??85??5-(3,4,5-三氟-苯基)-2-??脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌??啶-3-基酰胺??399??10.92(s,1H),9.09(s,1H),8.98(s,1H),8.49(s,1H),8.29??(d,1H),8.11(s,1H),7.59(t,1H),7.47(t,2H),7.11(s,??2H),4.19(s,1H),3.28(d,1H),3.17(d,1H),2.95(m,2H),??1.93(d,2H),1.65(m,2H).??86??5-(4-苄氧基-3-氟-苯基)??-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)??-哌啶-3-基酰胺??469??10.86(s,1H),9.09(brs,1H),8.98(brs,1H),8.22(d,1H),??7.87(s,1H),7.47-7.24(m,8H),7.02(brs,2H),5.19(s,??2H),4.17(m,1H),3.20-2.92(m,4H),1.91-1.60(m,4H).??87??5-(3,5-二氯-苯基)-2-脲??基-噻吩-3-羧酸(S)-氮杂??庚环-3-基酰胺??427??10.97(s,1H),9.62(s,1H),9.41(s,1H),8.49(d,1H),8.23??(s,1H),7.57(s,2H),7.46(s,1H),4.36(s,1h),3.16(m,??4H),1.98(m,1H),1.87(m,4H),1.62(m,1H).??88??5-(2,4-二甲氧基-苯基)??-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)??-氮杂庚环-3-基酰胺??419??10.82(s,1H),9.07(s,1H),8.90(s,1H),8.17(d,1H),7.65??(s,1H),7.51(d,1H),7.13(t,2H),6.91(s,2H),6.67(s,??1H),6.62(d,1H),4.29(s,1H),3.87(s,3H),3.80(s,3H),??3.16(m,4H),1.98(m,1H),1.82(m,4H),1.60(m,1H).??实施??例编??号??化合物名称??MS?1H?NMR(300MHz;d6-DMSO;δppm)??另有说明除外??89??5-(3,4-二氟-苯基)-2-脲??基-噻吩-3-羧酸(S)-氮杂??庚环-3-基酰胺??395??10.91(s,1H),9.45(s,1H),9.19(s,1H),8.40(d,1H),8.03??(s,1H),7.60(m,1H),7.49(t,1H),7.37(d,1H),7.09(s,??2H),4.36(s,1H),3.17(m,4H),1.98(m,1H),1.86(m,??4H),1.60(m,1H).??90??5-(3,4-二氯-苯基)-2-??脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮??杂庚环-3-基酰胺??427??10.95(s,1H),8.97(s,1H),8.86(s,1H),8.39(s,2H),8.17??(d,1H),7.94(d,2H),7.75(m,2H),7.62(m,2H),7.52(d,??1H),7.11(br,2H),4.27(s,1H),3.16(m,4H),1.97(m,??1H),1.83(m,4H),1.59(m,1H).??91??5-(2,4-二氯-苯基)-2-脲??基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶??-3-基酰胺??413??10.95(s,1H),9.00(s,2H),8.31(d,1H),7.82(s,1H),7.74??(s,1H),7.62(d,1H),7.52(d,1H),7.08(br,2H),4.19(s,??1H),3.28(d,1H),3.17(d,1H),2.86(m,2H),1.93(d,2H),??1.68(m,2H).??92??5-(3,5-二氟-4-甲氧基-??苯基)-2-脲基-噻吩-3-羧??酸(S)-哌啶-3-基酰胺??411??10.95(s,1H),9.36(s,1H),9.19(s,1H),8.47(d,1H),8.28??(s,1H),7.46(d,1H),7.23(t,1H),7.03(br,2H),4.24(s,??1H),3.81(s,3H),3.29(d,1H),3.13(d,1H),2.95(m,2H),??1.92(d,2H),1.70(m,2H).??93??5-(4-苄氧基-2-氟-苯基)??-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)??-哌啶-3-基酰胺??469??10.90(s,1H),9.08(brs,1H),8.99(brs,1H),7.81(s,1H),??7.59(t,1H),7.47-7.34(m,5H),7.05(d,1H),6.93(d,1H),??6.90-7.00(brs,2H),5.14(s,2H),4.17(m,1H),3.44(d,??2H),2.87(brs,2H),1.80-1.60(m,4H).??94??5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)??-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)??-氮杂庚环-3-基酰胺??423??10.87(s,1H),9.00(s,1H),8.85(s,1H),8.18(d,1H),7.90??(s,1H),7.66(s,1H),7.42(m,1H),7.28(m,1H),7.16(d,??1H),6.98(m,2H),4.27(s,1H),3.90(s,3H),3.16(m,4H),??1.98(m,1H),1.85(m,4H),1.57(m,1H).??实施??例编??号??化合物名称??MS?1H?NMR(300MHz;d6-DMSO;δppm)??另有说明除外??95??5-(2,5-二甲氧基-苯基)-??2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-??氮杂庚环-3-基酰胺??419??10.87(s,1H),9.37(s,1H),9.04(s,1H),8.35(d,1H),7.98??(s,1H),7.26(s,1H),7.11(s,1H),7.04(d,2H),6.93(d,??2H),6.85(d,2H),4.33(s,1H),3.82(s,3H),3.70(s,3H),??3.18(m,4H),2.03(m,1H),1.83(m,4H),1.59(m,1H).??96??5-(4-氨基-3-氟-苯基)-2??-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-??哌啶-3-基酰胺??378??10.85(s,1H),9.18(s,1H),9.04(s,1H),8.26(d,1H),7.79??(s,1H),7.26(d,1H),7.13(d,1H),7.00(br,2H),6.90(t,??1H),4.19(s,1H),3.29(d,1H),3.17(d,1H),2.94(m,2H),??1.92(d,2H),1.68(m,2H).??97??5-(5-氟-2-甲氧基-苯基)??-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)??-氮杂庚环-3-基酰胺??407??10.87(s,1H),9.31(s,1H),9.07(s,1H),8.29(d,1H),8.00??(s,m),7.51(d,1H),7.10(m,3H),6.96(m,1H),4.34(s,??1H),3.88(s,3H),3.17(m,4H),2.95(m,1H),1.91(m,??4H),1.65(m,1H).??98??5-(3-异丙基-苯基)-2-脲??基-噻吩-3-羧酸(S)-氮杂??庚环-3-基酰胺??401??10.91(s,1H),9.19(s,1H),9.04(s,1H),8.29(d,1H),8.00??(s,1H),7.87(s,1H),7.67(s,1H),7.57(d,1H),7.29(m,??3H),7.04(s,2H),4.31(s,1H),3.19(m,4H),2.89(m,1H),??2.00(m,1H),1.84(m,4H),1.56(m,1H),1.22(q,6H).??99??5-(2,3,4-三甲氧基-苯??基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸??(S)-哌啶-3-基酰胺??435??10.04(s,1H),9.37(s,1H),9.28(s,1H),8.06(d,1H),7.81??(d,1H),7.06(d,1H),6.90(d,2H),4.22(s,1H),3.84(s,??3H),3.78(s,3H),3.68(s,3H),3.32(d,1H),3.17(d,1H),??2.83(m,2H),1.89(d,2H),1.64(m,2H).??100??5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)??-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)??-哌啶-3-基酰胺??409??10.91(s,1H),9.21(s,1H),9.19(s,1H),8.34(d,1H),8.04??(s,1H),7.72(s,1H),7.30(d,1H),7.12(d,1H),6.98(br,??2H),4.21(s,1H),3.90(s,3H),3.29(d,1H),3.15(d,1H),??2.91(m,2H),1.91(d,2H),1.68(m,2H).??实施??例编??号??化合物名称??MS?1H?NMR(300MHz;d6-DMSO;δppm)??另有说明除外??101??5-(2-苄氧基-4-氟-苯基)??-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)??-哌啶-3-基酰胺??469??10.78(s,1H),8.72(brs,2H),8.03(d,1H),7.64-7.48(m,??5H),7.41-7.28(m,3H),7.13(dd,1H),6.95(brs,2H),6.88??(dt,1H),5.28(s,2H),4.11(m,1H),3.34-3.24(m,1H),2.83??(m,2H),1.90-1.58(m,5H).??102??5-(2,3,5-三氯-苯基)-2-??脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮??杂庚环-3-基酰胺??463??10.97(s,1H),9.15(s,1H),8.97(s,1H),8.29(d,1H),7.86??(d,2H),7.67(s,1H),7.59(m,1H),7.10(s,2H),4.31(s,??1H),3.16(m,4H),1.99(m,1H),1.82(m,4H),1.59(m,??1H).??103??5-(4-氟-3-羟甲基-苯基)??-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)??-哌啶-3-基酰胺??393??10.90(s,1H),9.15(m,2H),8.33(d,1H),7.88(s,1H),7.63??(m,1H),7.50(m,1H),7.18(t,1H),7.04(brs,2H),5.40??(brs,1H),4.56(s,2H),4.18(brs,1H),3.28(m,2H),2.91??(m,2H),1.92-1.60(m,4H).??104??5-(4-氰基-苯基)-3-脲基??-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-??3-基酰胺??370??9.82(s,1H),8.98(brs,1H),8.32(s,1H),8.19(d,1H),??7.82(d,2H),7.76(d,2H),6.62(brs,1H),4.18(m,1H),??3.18(m,2H),2.78(m,2h),1.89-1.42(m,4H).??105??5-(3-氨基甲?;?苯基)-??3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)??-哌啶-3-基酰胺??388??9.89(s,1H),9.00(brs,2H),8.28(s,1H),8.15(m,3H),??7.51(m,2H),6.68(brs,1H),4.18(m,1H),3.18(m,2H),??2.78(m,2H),1.87-1.50(m,4H).??106??5-(4-氨基甲?;?苯基)-??3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)??-哌啶-3-基酰胺??388??9.89(s,1H),9.18(brs,2H),8.28(s,1H),8.19(d,1H),??7.92(d,2H),7.68(d,2H),7.42(brs,2H),6.62(brs,1H),4.18??(m,1H),3.18(m,2H),2.78(m,2H),1.87-1.50(m,4H).??实施??例编??号??化合物名称??MS?1H?NMR(300MHz;d6-DMSO;δppm)??另有说明除外??107??5-[4-(哌啶-1-羰基)苯基]??-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)??-哌啶-3-基酰胺??456??9.89(s,1H),9.18(brs,2H),8.18(s,1H),8.09(d,1H),??7.56(d,2H),7.39(d,2H),6.62(brs,1H),4.18(m,1H),3.18??(m,6H),2.78(m,2H),1.80(m,2H),1.65-1.28(m,8H).??108??5-(3-氨基甲基-苯基)-3-??脲基-噻吩-2-羧酸(S)-哌??啶-3-基酰胺??374??1.54-1.74(m,2H)1.81-1.93(m,2H)2.73-2.97(m,2??H)3.19-3.35(m,2H)3.40-3.49(m,1H)4.10-4.15(m,??2H)6.69(s,1H)7.08-7.29(m,1H)7.38-7.65(m,3H)??8.13(d,J=7.72Hz,1H)8.26(s,2H)8.34(s,1H)8.85(s,??2H)9.96(s,1H)??109??5-(3-二甲基氨基甲?;???苯基)-3-脲基-噻吩-2-羧??酸(S)-哌啶-3-基酰胺??416??9.89(s,1H),8.98(brs,2H),8.20(s,1H),8.09(d,1H),??7.60(d,1H),7.52(s,1H),7.48(t,1H),7.35(d,1H),6.62(brs,??1H),4.18(m,1H),3.18(m,2H),2.78(m,8H),1.89-1.42??(m,4H).??110??5-(3,4-二氟-苯基)-3-脲??基-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶??-3-基酰胺??381??1.46-1.65(m,2H)1.75-1.90(m,2H)2.69-2.89(m,2??H)3.12-3.27(m,2H)3.95-4.15(m,1H)6.63(s,1H)??7.36-7.56(m,2H)7.66(ddd,J=11.63,7.68,1.98Hz,1??H)8.07(d,J=7.54Hz,1H)8.19(s,1H)8.64(s,2H)9.86??(s,1H)??111??5-(4-氟-苯基)-3-脲基-??噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-??基酰胺??363??1.53-1.68(m,J=9.61Hz,2H)1.88(s,2H)2.67-3.00??(m,2H)3.07-3.48(m,2H)4.05-4.28(m,1H)6.68(s,2??H)7.19-7.44(m,2H)7.56-7.76(m,2H)8.08(d,J=7.54??Hz,1H)8.22(s,1H)8.73(s,2H)9.94(s,1H)??112??5-(4-氰基甲基-苯基)-3-??脲基-噻吩-2-羧酸(S)-哌??啶-3-基酰胺??384??9.89(s,1H),9.18(brs,2H),8.22(s,1H),8.15(d,1H),??7.61(d,2H),7.39(d,2H),6.68(brs,1H),4.18(m,1H),??4.06(s,2H),3.18(m,2H),2.78(m,2H),1.87-1.50(m,4H).??实施??例编??号??化合物名称??MS?1H?NMR(300MHz;d6-DMSO;δppm)??另有说明除外??113??5-呋喃-3-基-3-脲基-噻??吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-??基酰胺??335??1.39-1.60(m,1H)1.66-2.01(m,3H)2.62-2.98(m,2??H)3.07-3.34(m,2H)3.96-4.13(m,1H)6.59(s,1H)??6.74(dd,J=1.79,0.85Hz,1H)6.91(dd,J=1.88,0.94Hz,??1H)7.02(s,1H)7.13(s,1H)7.93(d,J=7.72Hz,1H)??7.97(s,1H)9.88(s,1H)??114??5-(3-氯-苯基)-3-脲基-??噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-??基酰胺??379??1.44-1.71(m,2H)1.72-1.91(m,2H)2.70-2.87(m,2??H)3.08-3.28(m,2H)3.92-4.29(m,1H)6.65(s,1H)??7.62(t,J=7.91Hz,1H)7.81(d,J=7.54Hz,1H)7.88(d,??J=7.54Hz,1H)8.05(s,1H)8.07-8.14(m,J=7.72Hz,1??H)8.30(s,1H)8.58(s,2H)9.85(s,1H)??115??5-(3-氰基-苯基)-3-脲基??-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-??3-基酰胺??370??1.43-1.66(m,2H)1.76-1.87(m,2H)2.62-2.88(m,2??H)3.20(dd,J=24.96,11.96Hz,4H)3.91-4.25(m,1H)??6.64(s,1H)7.40-7.47(m,2H)7.54(s,1H)7.56-7.67??(m,1H)8.06(d,J=7.72Hz,2H)8.43-8.76(m,2H)9.86??(s,1H)??116??5-(4-甲氧基-苯基)-3-脲??基-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶??-3-基酰胺??375??1.47-1.73(m,2H)1.80-1.98(m,2H)2.73-2.99(m,2??H)3.18-3.34(m,2H)3.74-3.87(m,3H)3.81(s,3H)??4.03-4.26(m,1H)6.66(dd,1H)7.04(d,J=7.00Hz,2H)??7.57(d,J=7.00Hz,2H)7.73(d,J=8.67Hz,1H)8.01(d,??J=7.72Hz,1H)8.15(s,1H)8.67(s,2H)9.96(s,1H)??117??5-(3-哌啶-1-基-苯基)-??3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)??-哌啶-3-基酰胺??428??9.92(s,1H),8.92(brs,2H),8.24(s,1H),8.18(d,1H),??7.65-7.20(m,4H),6.62(brs,1H),4.18(m,1H),3.18??(m,6H),2.78(m,2H),1.87-1.42(m,10H).??实施??例编??号??化合物名称??MS?1H?NMR(300MHz;d6-DMSO;δppm)??另有说明除外??118??5-(4-甲基氨基甲?;?苯??基)-3-脲基-噻吩-2-羧酸??(S)-哌啶-3-基酰胺??402??9.89(s,1H),8.95(brs,2H),8.50(q,1H),8.25(s,1H),??8.12(d,1H),7.82(d,2H),7.62(d,2H),6.62(brs,1H),4.18??(m,1H),3.18(m,2H),2.78(m,2H),2.72(d,3H),1.89-1.42??(m,4H).??119??5-(3,4-二甲氧基-苯基)-??3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-??哌啶-3-基酰胺??405??9.98(s,1H),9.12(brs,2H),8.10(s,1H),8.01(d,1H),7.15??(d,1H),7.08(s,1H),7.02(d,1H),6.62(brs,1H),4.12(m,??1H),3.85(s,3H),3.82(s,3H),3.18(m,2H),2.75(m,2H),??1.89-1.42(m,4H).??120??5-(3-甲磺?;?苯基)-3-??脲基-噻吩-2-羧酸(S)-哌??啶-3-基酰胺??423??9.95(s,1H),9.12(brs,2H),8.28(s,1H),8.15(d,1H),??8.08(d,1H),7.90(d,1H),7.57(t,1H),6.68(brs,1H),4.18??(m,1H),3.18(m,5H),2.78(m,2H),1.87-1.50(m,4H).??121??5-(3-哌啶-1-基甲基-苯??基)-3-脲基-噻吩-2-羧酸??(S)-哌啶-3-基酰胺??442??1.22-2.08(m,4H)2.79-3.07(m,6H)3.13-3.70(m,2??H)4.03-4.94(m,3H)7.28(s,1H)7.45(s,1H)7.48-??7.61(m,2H)7.68(d,J=7.35Hz,1H)7.91(d,J=8.00Hz,??1H)8.15(d,J=7.72Hz,1H)8.36(s,1H)??122??5-(4-二甲基氨基甲?;???苯基)-3-脲基-噻吩-2-羧??酸(S)-哌啶-3-基酰胺??416??9.89(s,1H),9.18(brs,2H),8.28(s,1H),8.19(d,1H),??7.62(d,2H),7.48(d,2H),4.18(m,1H),3.18(m,2H),2.78??(m,8H),1.87-1.50(m,4H).??123??5-(3-羟基-苯基)-3-脲基??-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3??-基酰胺??361??9.96(s,1H),9.18(brs,2H),8.18(s,1H),8.10(d,1H),??7.24(t,1H),7.03(m,2H),6.78(d,1H),6.62(brs,1H),4.12??(m,1H),3.18(m,2H),2.78(m,2H),1.89-1.42(m,4H).??实施??例编??号??化合物名称??MS?1H?NMR(300MHz;d6-DMSO;δppm)??另有说明除外??124??5-(3-氨基-苯基)-3-脲基??-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-??3-基酰胺??360??9.89(s,1H),8.98(brs,2H),8.16(s,1H),8.09(d,1H),??7.36-7.22(m,3H),6.98(d,1H),6.62(brs,1H),4.18(m,??1H),3.18(m,2H),2.78(m,2H),1.87-1.42(m,4H).??125??5-(3-羟甲基-苯基)-3-脲??基-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶??-3-基酰胺??375??9.89(s,1H),8.95(brs,2H),8.20(s,1H),8.05(d,1H),??7.65(brs,1H),7.60(s,1H),7.48(d,1H),7.38(t,1H),7.22(d,??1H),6.62(brs,1H),4.50(s,2H),4.18(m,1H),3.18(m,2H),??2.78(m,2H),1.89-1.42(m,4H).??126??5-(2,3-二氟-苯基)-3-??脲基-噻吩-2-羧酸(S)-哌??啶-3-基酰胺??381??9.89(s,1H),9.02(brs,2H),8.35(s,1H),8.20(d,1H),??7.7.68-7.20(m,3H),6.68(brs,1H),4.15(m,1H),3.18??(m,2H),2.80(m,2H),1.89-1.50(m,4H).??127??5-(3-氯-4-氟-苯基)-3-??脲基-噻吩-2-羧酸(S)-哌??啶-3-基酰胺??397??1.55-1.74(m,2H)1.80-1.98(m,2H)2.76-2.97(m,2??H)3.18-3.33(m,2H)3.99-4.27(m,1H)6.53-6.89(m,??1H)7.52(t,J=8.85Hz,1H)7.64(ddd,J=8.62,4.57,2.26??Hz,1H)7.83(dd,J=6.97,2.26Hz,1H)8.12(d,J=7.72??Hz,1H)8.26(s,1H)8.75(s,2H)9.92(s,1H)??128??5-(4-氰甲基-苯基)-3-??脲基-噻吩-2-羧酸(S)-氮??杂庚环-3-基酰胺??398??1.06-1.97(m,6H)3.00-3.35(m,4H)4.10(s,2H)4.23??-4.41(m,1H)7.46(d,2H)7.67(d,J=8.29Hz,2H)7.81??(d,1H)8.07(d,1H)8.27(s,1H)8.69(s,1H)??129??5-(2,4-二氟-苯基)-3-??脲基-噻吩-2-羧酸(S)-哌??啶-3-基酰胺??381??9.89(s,1H),8.90(brs,2H),8.32(s,1H),8.17(d,1H),??7.78(q,1H),7.48(t,1H),7.22(t,1H),6.68(brs,1H),4.18??(m,1H),3.18(m,2H),2.78(m,2H),1.89-1.42(m,4H).??实施??例编??号??化合物名称??MS?1H?NMR(300MHz;d6-DMSO;δppm)??另有说明除外??130??5-(3-哌嗪-1-基甲基-苯??基)-3-脲基-噻吩-2-羧酸??(S)-哌啶-3-基酰胺??443??1.45-1.67(m,2H)1.71-1.91(m,2H)2.64-3.01(m,2??H)3.06-3.35(m,2H)3.70-4.69(m,5H)7.02-7.14(m,??1H)7.20-7.78(m,5H)8.05(d,J=7.72Hz,1H)??131??5-[4-(2-二甲氨基-乙基??氨基甲?;?-苯基]-3-脲??基-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶??-3-基酰胺??459??9.96(s,1H),9.05(brs,2H),8.91(t,1H),8.36(s,1H),??8.21(d,1H),8.02(d,2H),7.77(d,2H),6.73(brs,1H),??4.18(m,1H),3.65(m,2H),3.27(m,4H),2.83(m,8H),??1.87(m,2H),1.66(m,2H).??132??5-(4-甲氧基甲基-苯基)-??3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-??哌啶-3-基酰胺??389??9.89(s,1H),8.88(brs,2H),8.20(s,1H),8.09(d,1H),??7.50(m,2H),7.32(m,1H),7.28(d,1H),6.62(brs,1H),??4.40(s,2H),4.18(m,1H),3.25(s,3H),3.18(m,2H),2.78??(m,2H),1.89-1.42(m,4H).??133??5-(3-甲磺?;被?苯??基)-3-脲基-噻吩-2-羧酸??(S)-哌啶-3-基酰胺??438??9.89(s,1H),8.82(brs,2H),8.16(s,1H),8.09(d,1H),??7.42(s,1H),7.32(m,2H),7.12(d,1H),6.62(brs,1H),4.18??(m,1H),3.18(m,2H),2.95(s,3H),2.78(m,2H),1.87-??1.42(m,4H).??134??5-(4-二甲基氨基甲?;???苯基)-3-脲基-噻吩-2-羧??酸(S)-氮杂庚环-3-基酰??胺??430??1.14-2.16(m,6H)2.80-3.03(m,7H)3.12-3.58(m,2??H)4.01-4.31(m,1H)4.41-4.68(m,1H)7.50(d,2H)??7.69(d,J=8.29Hz,1H)7.83(d,1H)8.13(d,1H)8.32(s,??1H)8.70(s,1H)??135??3-[5-((S)-哌啶-3-基氨??基甲?;?-4-脲基-噻吩??-2-基]-苯甲酸??389??9.89(s,1H),9.04(brs,2H),8.35(s,1H),8.12(m,2H),??7.82(m,2H),7.52(t,1H),6.62(brs,1H),4.18(m,1H),3.18??(m,2H),2.78(m,2H),1.89-1.42(m,4H).??实施??例编??号??化合物名称??MS?1H?NMR(300MHz;d6-DMSO;δppm)??另有说明除外??136??5-(3-氨基-苯基)-3-脲基??-噻吩-2-羧酸(S)-氮杂庚??环-3-基酰胺??374??1.19-2.06(m,6H)2.95-3.45(m,4H)4.21(s,1H)6.53??-7.37(m,4H)8.01(s,1H)8.69(s,1H)9.92(s,1H)??137??5-(3-乙酰氨基-苯基)-3-??脲基-噻吩-2-羧酸(S)-哌??啶-3-基酰胺??402??10.08(s,1H),9.89(s,1H),8.88(brs,2H),8.20(s,1H),??8.09(d,1H),8.04(s,1H),7.42(d,1H),7.30(t,1H),7.22(d,??1H),6.62(brs,1H),4.18(m,1H),3.18(m,2H),2.78(m,??2H),,2.04(s,3H)1.89-1.42(m,4H).??138??5-(2-氟-苯基)-3-脲基-??噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-??基酰胺??363??1.47-1.75(m,1H)1.74-2.21(m,3H)2.77-3.05(m,1??H)3.11-3.36(m,2H)3.79-4.58(m,J=78.93Hz,2H)??6.69(s,1H)7.10(s,1H)7.22-7.57(m,3H)7.70-7.86??(m,1H)7.84-8.02(m,1H)8.15(d,J=7.54Hz,1H)8.66??(s,2H)9.95(s,1H)??139??5-[4-(乙酰氨基-甲基)-??苯基]-3-脲基-噻吩-2-羧??酸(S)-哌啶-3-基酰胺??416??9.97(s,1H),8.77(brs,2H),8.42(t,1H),8.24(s,1H),??8.09(d,1H),7.61(d,2H),7.33(d,2H),6.68(brs,1H),??4.26(d,2H),4.13(m,1H),3.25(m,2H),2.84(m,2H),??1.87(m,5H),1.62(m,2H).??140??5-[3-(甲磺?;被?甲??基)-苯基]-3-脲基-噻吩??-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰??胺??452??9.98(s,1H),8.84(brs,2H),8.30(s,1H),8.14(d,1H),??7.66(d,2H),7.55(d,1H),7.46(t,1H),7.38(d,1H),6.70??(brs,2H),4.23(d,2H),4.15(d,1H),3.19(m,2H),2.91??(s,3H),2.85(d,2H),1.87(m,2H),1.63(m,2H).??实施??例编??号??化合物名称??MS?1H?NMR(300MHz;d6-DMSO;δppm)??另有说明除外??141??5-[3-(乙酰氨基-甲基)-??苯基]-3-脲基-噻吩-2-羧??酸(S)-哌啶-3-基酰胺??416??9.98(s,1H),8.97(brs,2H),8.47(t,1H),8.13(d,1H),??7.53(d,2H),7.43(t,1H),7.30(d,1H),6.64(brs,1H),??4.29(d,2H),4.14(m,1H),3.27(m,2H),2.84(m,3H),??1.89(s,3H),1.87(m,2H),1.63(m,2H).??142??5-[4-(甲磺?;被?甲??基)-苯基]-3-脲基-噻吩-??2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰??胺??452??9.97(s,1H),8.80(brs,2H),8.26(s,1H),8.10(d,1H),??7.62(d,3H),7.46(d,2H),6.71(brs,2H),4.20(m,3H),??3.17(m,2H),2.91(s,3H),2.82(d,2H),1.87(m,2H),1.62??(m,2H).??143??5-(3-甲氧基-苯基)-3-脲??基-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶??-3-基酰胺??375??9.89(s,1H),8.92(brs,2H),8.15(s,1H),8.04(d,1H),7.28??(d,1H),7.20(d,1H),7.02(s,1H),6.89(t,1H),6.62(brs,??1H),4.12(m,1H),3.82(s,3H),3.18(m,2H),2.75(m,2H),??1.89-1.42(m,4H).??144??5-[3-(3-氨基-吡咯烷-1-??基甲基)-苯基]-3-脲基-??噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-??基酰胺??443??1.42-2.23(m,11H)2.62-3.28(m,10H)3.28-3.83(m,??10H)4.02-4.24(m,2H)4.38(s,3H)7.21-7.71(m,4??H)7.75-7.93(m,2H)7.97-8.50(m,8H)9.90(s,1H)??10.64(s,1H)??145??5-[4-(丙烷-2-磺?;?-??苯基]-3-脲基-噻吩-2-羧??酸(S)-哌啶-3-基酰胺??451??9.94(s,1H),8.71(brs,2H),8.44(s,1H),8.22(d,1H),??7.93(s,3H),7.71(s,2H),6.72(brs,1H),4.14(m,1H),??3.70(m,1H),3.17(m,2H),2.87(m,2H),1.89(m,2H),??1.66(m,2H),1.20(d,6H).??实施??例编??号??化合物名称??MS?1H?NMR(300MHz;d6-DMSO;δppm)??另有说明除外??146??5-(2-氯-苯基)-3-脲基-??噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3??-基酰胺??379??1.48-1.65(m,1H)1.72-2.04(m,3H)2.67-2.99(m,2??H)2.96-3.46(m,2H)3.89-4.25(m,1H)7.03(s,1H)??7.18(s,1H)7.33-7.47(m,2H)7.52-7.65(m,2H)8.06??(d,J=7.72Hz,1H)8.16(s,1H)8.44-8.70(m,2H)8.83-??9.16(m,1H)9.88(s,1H)??147??5-(4-异丁基-苯基)-3-脲??基-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶??-3-基酰胺??401??0.80(s,3H)0.82(s,3H)1.08-1.33(m,3H)1.45-1.70??(m,1H)1.68-1.91(m,2H)2.69-2.88(m,2H)3.08-??3.29(m,2H)4.03-4.12(m,2H)7.20(d,J=7.91Hz,2H)??7.49(d,J=8.10Hz,2H)7.57-7.68(m,1H)8.00(d,??J=7.72Hz,1H)8.16(s,1H)??148??5-(3-苯基-异唑-5-基)??-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)??-哌啶-3-基酰胺??412??1.53-1.81(m,2H)1.81-1.92(m,2H)2.72-2.98(m,2??H)3.24-3.54(m,2H)4.16-4.44(m,1H)7.48-7.59(m,??3H)7.72-7.72(m,1H)7.82-8.05(m,2H)8.42(d,??J=7.54Hz,1H)8.48(s,1H)9.24(s,2H)??149??5-(3-羟甲基-苯基)-3-??脲基-噻吩-2-羧酸(S)-氮??杂庚环-3-基酰胺??389??1.05-2.00(m,6H)3.10-3.39(m,4H)4.19(s,2H)4.33??-4.41(m,1H)7.50(d,2H)7.60(d,2H)7.81(d,1H)??8.07(d,1H)8.27(s,1H)8.69(s,1H)??150??5-(4-二甲氨基-苯基)-3-??脲基-噻吩-2-羧酸(S)-哌??啶-3-基酰胺??388??9.92(s,1H),8.92(brs,2H),8.01(s,1H),7.88(d,1H),??7.39(d,2H),6.72(d,2H),6.62(brs,1H),4.18(m,1H),??3.18(m,2H),2.90(s,6H),2.78(m,2H),1.87-1.42(m,4H).??151??5-(4-二甲氨基-苯基)-3-??脲基-噻吩-2-羧酸(S)-氮??杂庚环-3-基酰胺??402??1.32-2.03(m,6H)2.39(s,6H)2.93-3.17(m,3H)3.78??-4.34(m,2H)6.97-7.50(m,5H)8.37(s,1H)??实施??例编??号??化合物名称??MS?1H?NMR(300MHz;d6-DMSO;δppm)??另有说明除外??152??5-[4-(4-甲基-哌啶-1-??羰基)-苯基]-3-脲基-噻??吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基??酰胺??470??9.97(s,1H),8.88(brs,2H),8.32(s,1H),8.19(d,1H),??7.68(d,2H),7.49(d,2H),6.70(brs,1H),4.44(m,1H),??4.15(m,1H),3.50-2.98(m,6H),2.82(m,2H),1.87(m,??2H),1.66(m,4H),1.10(m,2H),0.92(d,3H).??153??5-(3-氨基甲?;?苯基)-??3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-??氮杂庚环-3-基酰胺??402??1.40-1.87(m,6H)3.00-3.40(m,4H)4.12-4.30(m,1??H)6.51-6.75(m,1H)7.39-7.56(m,2H)7.68(d,J=8.10??Hz,1H)7.80(d,J=7.72Hz,1H)8.03(d,J=7.54Hz,1H)??8.09-8.18(m,1H)8.63(s,1H)??154??5-(3,4-二氯-苯基)-3-脲??基-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶??-3-基酰胺??414??9.82(s,1H),9.12(s,1H),8.98(brs,1H),8.22(s,1H),??8.17(d,1H),7.78(s,1H),7.70(d,1H),7.50(s,1H),??6.62(brs,1H),4.18(m,1H),3.18(m,2H),2.78(m,2H),??1.89-1.42(m,4H).??155??5-(2,4-二甲氧基-苯基)-??3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-??哌啶-3-基酰胺??405??9.89(s,1H),8.98(brs,2H),8.15(s,1H),7.90(d,1H),7.52??(d,1H),6.62(s,1H),6.58(d,1H),6.50(brs,1H),4.08(m??1H),3.82(s,3H),3.73(s,3H),3.18(m,2H),2.75(m,2H),??1.89-1.42(m,4H).??156??5-(2,3,4-三甲氧基-苯??基)-3-脲基-噻吩-2-羧酸??(S)-氮杂庚环-3-基酰胺??449??1.47-2.02(m,6H)3.06-3.34(m,4H)3.80(s,3H)3.83??-3.85(m,6H)4.17-4.35(m,1H)6.94(d,J=8.67Hz,2??H)7.40(d,J=8.85Hz,2H)7.97(d,1H)8.25(s,1H)8.68??(s,1H)??157??5-(3-吡咯烷-1-基-苯基)??-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)??-哌啶-3-基酰胺??414??9.97(s,1H),9.18(brs,2H),8.18(s,1H),8.09(d,1H),??7.20(t,1H),6.97(d,1H),6.69(s,1H),6.60(d,1H),4.18(m,??1H),3.18(m,6H),2.78(m,2H),1.89-1.42(m,8H).??实施??例编??号??化合物名称??MS?1H?NMR(300MHz;d6-DMSO;δppm)??另有说明除外??158??5-(2,3,4-三甲氧基-苯??基)-3-脲基-噻吩-2-羧酸??(S)-哌啶-3-基酰胺??435??9.89(s,1H),9.32(brs,2H),8.20(s,1H),8.02(d,1H),??7.38(d,1H),6.88(d,1H),6.62(brs,1H),4.12(m,1H),??3.80(s,6H),3.78(s,3H),3.18(m,2H),2.75(m,2H),1.89-??1.42(m,4H).??159??5-(3-乙酰氨基-苯基)-3??-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-??氮杂庚环-3-基酰胺??416??1.30-1.85(m,6H)2.99-3.42(m,4H)4.04-4.33(m,1??H)6.51-6.75(m,1H)7.39-7.56(m,2H)7.71(d,J=8.10??Hz,1H)7.83(d,J=7.72Hz,1H)8.03(d,J=7.54Hz,1H)??8.09-8.18(m,1H)8.63(s,1H)??160??5-(3,5-二氟-苯基)-3-脲??基-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶??-3-基酰胺??381??9.89(s,1H),9.19(brs,2H),8.32(s,1H),8.30(d,1H),??7.28(m,3H),6.62(brs,1H),4.18(m,1H),3.18(m,2H),??2.78(m,2H),1.89-1.42(m,4H).??161??5-(4-叔丁基-苯基)-3-脲??基-噻吩-2-羧酸(S)-氮杂??庚环-3-基酰胺??414??1.26-1.33(m,6H)1.36-1.38(m,3H)1.44-2.07(m,6??H)2.98-3.34(m,2H)3.47-3.72(m,1H)4.19-4.31(m,??1H)4.32-4.51(m,1H)7.76(s,1H)7.83-7.89(m,1H)??7.91(s,1H)??162??5-(1H-吲哚-2-基)-3-脲??基-噻吩-2-羧酸(S)-氮杂??庚环-3-基酰胺??398??1.24-2.31(m,6H)2.84-4.29(m,4H)4.39-4.81(m,1??H)7.30(s,2H)7.42(s,1H)7.52(d,1H)7.68(d,1H)??7.88-7.99(m,2H)8.18(d,1H)8.26(s,1H)??163??5-(3-氯-苯基)-3-脲基-??噻吩-2-羧酸(S)-氮杂庚??环-3-基酰胺??394??1.24-2.02(m,6H)3.59(s,4H)3.79-3.97(m,1H)7.42??-7.53(m,2H)7.60(d,J=8.48Hz,1H)7.68(d,J=8.48??Hz,2H)7.92-7.98(m,1H)8.06(s,1H)??164??5-(2,5-二甲氧基-苯基)??-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)??-哌啶-3-基酰胺??405??9.89(s,1H),8.92(brs,2H),8.28(s,1H),8.01(d,1H),7.12??(m,2H),6.98(d,1H),6.62(brs,1H),4.12(m,1H),3.85(s,??3H),3.73(s,3H),3.22(m,2H),2.82(m,2H),1.959-1.56??(m,4H).??实施??例编??号??化合物名称??MS?1H?NMR(300MHz;d6-DMSO;δppm)??另有说明除外??165??5-(3,5-二氟-苯基)-3-脲??基-噻吩-2-羧酸(S)-氮杂??庚环-3-基酰胺??395??1.12-2.03(m,6H)2.72-3.19(m,3H)3.57-3.86(m,1??H)4.20-4.71(m,1H)7.10-7.25(m,4H)7.53(d,J=7.00??Hz,1H)??166??5-(3-氟-苯基)-3-脲基-??噻吩-2-羧酸(R)-哌啶-3??-基酰胺??361.1??1.46-1.48(m,2H)1.88-1.90(m,2H)2.74-2.76(m,2??H)3.16-3.18(m,2H)4.04-4.07(m,1H)6.58-6.61(br??s,1H)7.18-7.18(m,1H)7.33-7.34(m,3H)8.09(d,1??H)8.27(s,1H)8.87-8.89(m,2H)9.83(s,1H).??167??5-苯并呋喃-2-基-3-脲基??-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3??-基酰胺??385??1.44-1.70(m,1H)1.72-1.98(m,2H)2.72-2.93(m,2??H)3.10-3.22(m,2H)3.79-4.33(m,1H)6.67(s,1H)??7.33-7.38(m,1H)7.70-7.74(m,1H)7.80-7.86(m,1??H)7.93(s,1H)8.09(d,J=7.54Hz,1H)8.21(s,1H)8.37??-8.73(m,2H)9.67-10.06(m,1H)??168??5-(5-氟-2-甲氧基-苯基)??-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)??-氮杂庚环-3-基酰胺??407??1.40-1.99(m,6H)2.89-3.26(m,3H)3.64-3.83(m,1??H)3.94(s,3H)4.44-4.79(m,1H)7.11-7.31(m,3H)??7.36-7.51(m,2H)7.92(d,J=2.83Hz,1H)8.35(s,1H)??169??5-(2-氰基-苯基)-3-脲基??-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3??-基酰胺??370??9.89(s,1H),9.19(brs,2H),8.10(d,1H),7.99(8,1H),??7.88(s,1H),7.50(m,3H),6.62(brs,1H),4.18(m,1H),3.18??(m,2H),2.78(m,2H),1.89-1.42(m,4H).??170??5-[(E)-2-(4-氯-苯基)-??乙烯基]-3-脲基-噻吩-2-??羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺??405??1.40-1.52(m,2H)1.64-1.88(m,2H)2.65-2.90(m,2??H)3.10-3.36(m,2H)3.88-4.10(m,1H)6.99(d,1H)??7.19(d,1H)7.35(s,1H)7.65(d,2H)7.93(d,2H)7.98??(s,1H)8.61(s,2H)9.86(s,1H)??实施??例编??号??化合物名称??MS?1H?NMR(300MHz;d6-DMSO;δppm)??另有说明除外??171??5-((E)-苯乙烯基)-3-脲??基-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶??-3-基酰胺??371??1.46-1.64(m,2H)1.67-1.94(m,2H)2.60-2.90(m,2??H)3.11-3.34(m,2H)3.85-4.18(m,1H)6.94(d,??J=16.20Hz,1H)7.20-7.28(m,1H)7.31(d,J=5.84Hz,??2H)7.45(d,J=16.20Hz,1H)7.55(d,J=7.35Hz,2H)??7.94(d,J=7.54Hz,1H)7.98(s,1H)8.61(s,2H)9.86(s,??1H)??172??5-(1H-吡咯-2-基)-2-脲??基-噻吩-3-羧酸(S)-氮??杂庚环-3-基酰胺??348??11.18(s,1H),10.77(s,1H),8.81(br?s,2H),8.06(d,1H),??7.30(s,1H),6.98(br?s,2H),6.74(s,1H),6.20(s,1H),6.07??(dd,1H),4.27(m,1H),3.34(m,1H),3.18(m,3H),1.98??(m,1H),1.80(m,4H),1.58(m,1H)??173??5-苯基-3-脲基-噻吩-2-??羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺??345??10.02(s,1H),9.39(brs,2H),8.25(s,1H),8.18(d,1H),7.6??(d,2H),7.58-7.31(m,3H),4.19(m,1H),3.34-3.12??(m,2H),2.83(m,2H),1.90-1.51(m,4H).

        ??????????????????????实施例174

        ????????3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺

        3-[(氨基羰基)氨基]噻吩-2-羧酸甲酯.用3-({[(三氯乙?;?氨基]羰基}氨基)噻吩-2-羧酸甲酯[按实施例13制得](2.0g,5.8mmol)的无水甲醇(30mL)搅拌溶液中吹入干燥氨气20分钟。在室温下进一步搅拌10分钟后,观测到有沉淀析出,过滤分离产物(100%收率).LC/MS(ES,M+H=201)。

        (3S)-3-[({3-[(氨基羰基)氨基[-2-噻吩基}羰基)氨基]氮杂庚环-1-羧酸叔丁酯.通过套管,向3-[(氨基羰基)氨基]噻吩-2-羧酸甲酯(500mg,2.5mmol)的无水THF(20mL)溶液中加入[Me3Al与(3S)-3-氨基氮杂庚环-1-羧酸叔丁酯]的THF溶液(该溶液按下所述预先形成:于0℃,向(3S)-氨基氮杂庚环-1-羧酸叔丁酯(2.14g,10mmol)的10mL?THF溶液中小心加入Me3Al(2.0M,在己烷中,5.0mL,10mmol),随后在室温下搅拌10分钟)。室温搅拌所得黄色溶液10小时。然后冷却反应混合物到0℃,缓慢加入10%酒石酸钾水溶液用来终止反应。将混合物分配到EtOAc与H2O之间,水层用EtOAc(3x)萃取,合并的有机萃取液用H2O、盐水洗涤,干燥(MgSO4)。蒸发得到浅黄色固体。经Gilson(5%-95%H2O/MeCN)纯化,得到62%的标题化合物,为灰白色固体。LC/MS(ES,M+H=383)。

        3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺.将(3S)-3-[({3-[(氨基羰基)氨基]-2-噻吩基}羰基)氨基]氮杂庚环-1-羧酸叔丁酯(100mg,0.26mmol)在4.0N?HCl/1,4-二烷(10mL)中的溶液于室温搅拌30分钟。用无水甲醇稀释所得浑浊溶液,然后真空除去溶剂。将残留物溶于H2O,置于冻干器,最后得到白色固体标题化合物。1H?NMR(d6-DMSO,1.30-2.00(m,6H),2.89-3.24(m,4H),3.99-4.20(m,1H),6.92(d,1H),7.38(d,1H)).LC/MS(ES,M+H=283)。

        ?????????????????????????实施例175

        ????????5-苯基-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺

        5-苯基-3-({[(三氯乙?;?氨基]羰基}氨基)噻吩-2-羧酸甲酯.在15分钟内,向3-氨基-5-苯基噻吩-2-羧酸甲酯(1.9g,8.0mmol)的无水THF(16mL)搅拌溶液中缓慢加入三氯乙?;烨杷狨?0.95mL,8.0mmol)。加完之后,有沉淀形成,再搅拌1小时。过滤得到所要产物,从而获得白色固体标题化合物(99%)。该产物不需要进一步纯化,直接用于下一步骤。LC/MS(ES,M+H=421)。

        5-苯基-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺.通过套管,向5-苯基-3-({[(三氯乙?;?氨基]羰基}氨基)噻吩-2-羧酸甲酯(200mg,0.46mmol)的无水THF(2.0mL)溶液中加入[Me3Al与(3S)-氮杂庚环-3-胺]的THF溶液(该溶液按下所述预先形成:于0℃,向(3S)-氮杂庚环-3-胺(262mg,2.30mmol)的2.0mL?THF溶液中加入Me3Al(2.0M,在己烷中,1.65mL,2.30mmol),随后在室温下搅拌10分钟)。室温搅拌所得黄色溶液10小时。然后冷却反应混合物到0℃,缓慢加入10%Rochelle盐水溶液来终止反应。将混合物分配到EtOAc与H2O之间,水层用EtOAc(3x)萃取,合并的有机萃取液用H2O、盐水洗涤,然后干燥(MgSO4)。蒸发得到浅黄色固体。经Gilson(5%-95%H2O/MeCN)纯化,得到(50%)的标题化合物,为灰白色固体。其盐酸盐制备如下:将上述标题化合物溶解在4.0N?HCl的1,4-二烷溶液(10mL)中,室温搅拌30分钟。所得浑浊溶液加无水甲醇稀释,然后真空除去溶剂。将残留物溶于H2O,置于冻干器,从而得到白色固体标题化合物。1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm?1.23-2.00(m,6H),3.48-3.60(m,4H),3.74-3.79(m,1H),7.40-7.53(m,2H),7.82-7.95(m,4H);LC/MS(ES,M+H=359).

        ?????????????????????实施例176

        ??????5-(4-氯-苯基)-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺

        5-(4-氯苯基)-3-({[(三氯乙?;?氨基]羰基}氨基)噻吩-2-羧酸甲酯.在5分钟内,向3-氨基-5-(4-氯苯基)噻吩-2-羧酸甲酯(3.8g,14.3mmol)的无水THF(28mL)搅拌溶液中缓慢加入三氯乙?;烨杷狨?1.7mL,14.3mL)。加完之后,有沉淀形成,再搅拌1小时。过滤得到所要产物,从而获得白色固体标题化合物(99%)。该产物不需要进一步纯化,直接用于下一步骤。LC/MS(ES,M+H=456)。

        3-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-氯苯基)噻吩-2-羧酸甲酯.向5-(4-氯苯基)-3-({[(三氯乙?;?氨基]羰基}氨基)噻吩-2-羧酸甲酯(6.2g,14.3mmol)的无水甲醇(30mL)搅拌溶液中吹入干燥氨气20分钟。在室温下进一步搅拌10分钟后,观测到有沉淀析出,过滤分离产物(100%收率).LC/MS(ES,M+H=311)。

        (3S)-3-({[3-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-氯苯基)-2-噻吩基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯.通过套管,向3-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-氯苯基)噻吩-2-羧酸甲酯(1.0g,3.2mmol)的无水THF(20mL)溶液中加入[Me3Al与(3S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯]的THF溶液(该溶液按下所述预先形成:于0℃,向(3S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.94g,9.7mmol)的10mL?THF溶液中小心加入Me3Al(2.0M,在己烷中,10mL,20mmol),随后在室温下搅拌10分钟)。室温下搅拌所得黄色溶液10小时。冷却反应混合物到0℃,缓慢加入10%Rochelle盐水溶液以终止反应。将混合物分配到EtOAc与H2O之间,水层用EtOAc(3x)萃取,合并的有机萃取液用H2O、盐水洗涤,然后干燥(MgSO4)。蒸发得到浅黄色固体。经Gilson(5%-95%H2O/MeCN)纯化,得到白色固体标题化合物。LC/MS(ES,M+H=479)。

        5-(4-氯-苯基)-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺.将(3S)-3-({[3-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-氯苯基)-2-噻吩基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg,0.6mmol)在4.0N?HCl/1,4-二烷(5mL)中的溶液于室温搅拌30分钟。用无水甲醇稀释所得浑浊溶液,然后真空除去溶剂。将残留物溶于H2O,置于冻干器,从而得到白色固体标题化合物。

        ?????????????????????????????????????????????1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.48-1.69(m,2H)1.71-1.88(m,2H)2.59-2.89(m,2H)3.88-4.09(m,2H)7.46(d,J=8.10Hz,2H)7.64(d,J=8.29Hz,2H)8.24(s,1H)9.04(d,J=7.72Hz,1H)9.17(s,1H)9.23-9.38(m,2H);LC/MS(ES,M+H=379).

        ???????????????????????实施例177

        ??????5-苄基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺

        5-苄基-2-({[(三氯乙?;?氨基]羰基}氨基)噻吩-3-羧酸甲酯.在5分钟内,向2-氨基-5-苄基噻吩-3-羧酸甲酯(1.0g,4.0mmol)的无水THF(10mL)搅拌溶液中缓慢加入三氯乙?;烨杷狨?0.5mL,4.0mmol)。加完之后,有沉淀形成,再搅拌反应1小时。过滤得到所要产物,从而获得灰白色固体标题化合物(99%)。该产物不需要进一步纯化,直接用于下一步骤。LC/MS(ES,M+H=435)。

        5-苄基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺.通过套管,向5-苄基-2-({[(三氯乙?;?氨基]羰基}氨基)噻吩-3-羧酸甲酯(1.5g,3.5mmol)的无水THF(8.0mL)溶液中加入[Me3Al与(3S)-氮杂庚环-3-胺]的THF溶液(该溶液按下所述预先形成:于0℃,向(3S)-氮杂庚环-3-胺(808mg,7.1mmol)的8.0mL?THF溶液中加入Me3Al(2.0M,在己烷中,3.6mL,7.1mmol),随后在室温下搅拌10分钟)。室温搅拌所得黄色溶液10小时。然后冷却反应混合物到0℃,缓慢加入10%Rochelle盐水溶液来终止反应。将混合物分配到EtOAc与H2O之间,水层用EtOAc(3x)萃取,合并的有机萃取液用H2O、盐水洗涤,然后干燥(MgSO4)。蒸发得到浅黄色固体。经Gilson(5%-95%H2O/MeCN)纯化,得到(50%)的标题化合物,为灰白色固体。其盐酸盐制备如下:将上述标题化合物溶解在4.0N?HCl的1,4-二烷溶液(10mL)中,室温搅拌30分钟。加无水甲醇稀释所得浑浊溶液,然后真空除去溶剂。将残留物溶于H2O,置于冻干器,从而获得白色固体标题化合物。

        ???????????????????????????????????????????1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm0.90-1.89(m,6H)2.90-3.65(m,4H)3.76-3.87(m,1H)6.54(s,2H)7.14-7.41(m,6H);LC/MS(ES,M+H=473).

        ?????????????????????实施例178

        2-[(氨基羰基)氨基]-N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-5-

        ??????????????????苯基噻吩-3-甲酰胺

        2-[(氨基羰基)氨基]-5-苯基噻吩-3-羧酸甲酯.向5-苯基-2-({[(三氯乙?;?氨基]羰基}氨基)噻吩-3-羧酸甲酯(63.44g,150mmol)的无水甲醇(30mL)搅拌溶液中吹入干燥氨气20分钟。在室温下搅拌2小时后,观测到有沉淀析出,通过过滤分离产物(65g)。

        ????1H?NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm?3.84(s,3H)7.15(bs,1H),7.26(t,1H)7.38(t,2H)7.43(s,1H),7.6(d,2h),10.14(s,1H).LC/MS(ES,M+H=277).

        2-[(氨基羰基)氨基]-N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-5-苯基噻吩-3-甲酰胺.通过套管,向2-[(氨基羰基)氨基]-5-苯基噻吩-3-羧酸甲酯(1.37g,5mmol)的无水THF(15mL)溶液中加入[Me3Al与(3R)-奎宁环-3-胺]的THF溶液(该溶液按下所述预先形成:于0℃,向(3R)-奎宁环-3-胺(1.0g,5mmol)的10mL?THF溶液中小心加入Me3Al(2.0M,在己烷中,5mL,10mmol),随后在室温下搅拌10分钟)。室温搅拌所得黄色溶液10小时。然后冷却反应混合物到0℃,缓慢加入10%Rochelle盐水溶液来终止反应。将混合物分配到EtOAc与H2O之间,水层用EtOAc(3x)萃取,合并的有机萃取液用H2O、盐水洗涤,然后干燥(MgSO4)。蒸发得到浅黄色固体。经Gilson(5%-95%MeCN-H2O)纯化,得到1.2g(70%)白色固体标题化合物。

        1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm?1.60-1.74(m,1H)1.75-1.94(m,2H)1.96-2.11(m,1H)2.11-2.25(m,1H)2.90-3.35(m,4H)3.61(t,J=11.49Hz,1H)4.10-4.45(m,1H)6.96(s,1H)7.19(t,J=7.35Hz,1H)7.33(t,J=7.63Hz,2H)7.50(d,J=7.35Hz,2H)7.79(s,1H)8.19(d,J=5.65Hz,1H);LC/MS(ES,M+H=371).

        使用适当的起始原料,按实施例15的类似方法合成下面的实施例179-212。除有说明外,MS表示M+H。??实施??例编??号??化合物名称??MS?1H?NMR(300MHz;d6-DMSO;δppm)??另有说明除外??179??5-苯基-2-脲基-噻吩-3-??羧酸(2-氨基-乙基)-酰胺??305??11.0(s,1H),7.8(d,1H),7.6(t,2H),7.4(m,3H),7.25??(m,2H),7.0(s,1H),2.9(t,2H),2.0(t,1H),1.8(t,2H)??180??5-苯基-2-脲基-噻吩-3-??羧酸(R)-氮杂庚环-3-基酰??胺??359??CDCl3;11.37(brs,1H),7.56(d,2H),7.35(t,2H),??7.24(m,1H),7.14(s,1H),7.04(d,1H),5.27(brs,??2H),4.19(m,1H),2.97(m,3H),2.84(m,1H),1.78??(m,5H),1.56(m,1H)??181??5-苯基-2-脲基-噻吩-3-??羧酸((S)-1-哌啶-3-基甲??基)-酰胺??359??10.00(s,1H),8.79(brs,1H),8.42(m,2H),7.81(s,1H),??7.54(d,2H),7.39(d,2H),7.26(t,1H),7.01(brs,1H),??3.39-3.10(m,4H),2.82-2.52(m,2H),2.00(m,1H),??1.79(m,2H),1.24(m,2H).??182??5-苯基-2-脲基-噻吩-3-??羧酸((R)-1-哌啶-3-基甲??基)-酰胺??359??1.41-2.04(m,4H)2.67-2.92(m,2H)3.30-3.61??(m,3H)4.09-4.30(m,2H)7.18(s,1H)7.32-7.47??(m,1H)7.59(d,J=7.35Hz,2H)7.64-7.76(m,2H)??183??5-(3,4-二甲氧基-苯基)-??2-脲基-噻吩-3-羧酸哌啶-??4-基酰胺??405??184??5-苯基-2-脲基-噻吩-3-??羧酸((S)-1-甲基-氮杂庚??环-3-基)-酰胺??373??CDCl3;11.36(brs,1H),7.57(d,2H),7.37(t,2H),??7.27(m,1H),7.23(m,1H),7.12(s,1H),5.27(brs,??2H),4.21(m,1H),2.84(m,2H),2.64(m,1H),2.46(s,??3H),2.43(m,1H),1.78(m,6H),??185??5-苯基-2-脲基-噻吩-3-??羧酸(5-氧代-[1,4]二氮杂??庚环-6-基)-酰胺??374??l0.85(s,1H),9.40(brs,1H),9.21(brs,1H),8.43(d,??1H),8.24(dd,1H),7.81(s,1H),7.56(d,2H),7.42(t,??2H),7.27(t,1H),7.05(brs,2H),5.01(t,1H),3.58(m,??1H),3.45(m,2H),3.34(m,2H),3.05(m,1H)??实施??例编??号??化合物名称??MS?1H?NMR(300MHz;d6-DMSO;δppm)??另有说明除外??186??5-苯基-2-脲基-噻吩-3-羧??酸(2-二甲基氨基-乙基)-??酰胺??333??10.9(s,1H),10.25(br?s,1H),8.7(s,1H),7.9(s,1H),??7.5(d,2H),7.3(t,3H),7.25(t,2H),7.0(s,2H),3.6??(m,2H),3.3(m,2H),2.8(s,6H)??187??5-(3,4-二甲氧基-苯基)-??2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-??氮杂庚环-3-基酰胺??419??188??5-苯基-2-脲基-噻吩-3-羧??酸[(S)-1-(2-氨基-乙基)-??氮杂庚环-3-基]-酰胺??402??1.35-2.05(m,6H)2.98-3.33(m,4H)3.42-3.85??(m,4H)4.00-4.62(m,1H)7.02(t,J=7.25Hz,1H)??7.16(t,J=7.35Hz,2H)7.33(d,J=7.35Hz,2H)7.98-??8.63(m,2H)10.68(d,J=6.03Hz,1H)11.03(s,1H)??189??5-(3-硝基-苯基)-2-脲基??-噻吩-3-羧酸哌啶-4-基??酰胺??390??190??5-苯基-2-脲基-噻吩-3-??羧酸((S)-1-甲基-哌啶-3-??基)-酰胺??359??CDCl3;11.36(brs,1H),7.58(d,2H),7.36(t,2H),??7.26(m,2H),6.78(br?s,1H),5.38(br?s,2H),4.21(m,??1H),2.84(m,2H),2.64(m,1H),2.46(s,3H),2.43(m,??1H),1.78(m,6H),??191??5-苯基-2-脲基-噻吩-3-??羧酸(R)-哌啶-3-基酰胺??343??1.52-1.78(m,2H)1.79-2.06(m,2H)2.80-3.02??(m,2H)3.07-3.24(m,1H)3.20-3.37(m,1H)3.94??-4.53(m,1H)7.03(s,1H)7.17-7.30(m,1H)7.38??(t,J=7.54Hz,2H)7.55(d,J=8.10Hz,2H)7.96(s,1??H)8.32(d,J=7.16Hz,1H)8.68-9.57(m,2H)10.90??(s,1H).??实施??例编??号??化合物名称??MS?1H?NMR(300MHz;d6-DMSO;δppm)??另有说明除外??192??5-苯基-2-脲基-噻吩-3-??羧酸(1-乙基-哌啶-3-基)-??酰胺??373??11.04(s,1H),7.85(d,1H),7.82(s,1H),7.54(d,2H),??7.39(t,2H),7.24(t,1H),6.98(br?s,2H),3.91(m,1H),??2.95(dd,1H),2.76(dd,1H),2.35(m,2H),1.82(m,??3H),1.71(m,1H),1.50,(dt,1H),1.3(dq,1H),0.99(t,??3H)??193??5-苯基-2-脲基-噻吩-3-??羧酸[(S)-1-(2-羟基-乙??基)-氮杂庚环-3-基]-酰胺??403??1.32-2.09(m,7H)3.15-3.48(m,6H)3.82(m,2H)??4.10-4.39(m,1H)6.97(s,2H)7.34(t,J=7.72Hz,2??H)7.48(d,J=7.35Hz,2H)7.69(d,J=6.97Hz,1H)??8.17(dd,J=18.56,7.25Hz,1H)9.57(s,1H)10.79(d,??J=17.71Hz,1H)??194??5-苯基-2-脲基-噻吩-3-??羧酸(吗啉-2-基甲基)-酰胺??361??0.75-1.04(m,2H)1.19-1.51(m,4H)2.67-2.82??(m,2H)2.88-3.00(m,2H)3.08-3.51(m,4H)4.07??-4.28(m,1H)7.23-7.28(m,1H)7.39(t,J=7.44Hz,??2H)7.54(d,J=7.54Hz,2H)7.90(s,1H)8.55(s,1??H)9.61(s,2H)10.96(s,1H)??195??5-苯基-2-脲基-噻吩-3-??羧酸((S)-1-乙基-氮杂庚??环-3-基)-酰胺??387??11.04(s,1H),7.83(s,1H),7.79(d,1H),7.55(d,2H),??7.39(t,2H),7.24(dt,1H),6.98(br?s,2H),4.04(m,??1H),2.75(dd,1H),2.61(m,3H),2.53(m,2H),1.84??(m,1H),1.69(m,3H),1.54,(m,2H),0.97(t,3H)??196??5-(3-三氟甲基-苯基)-2-??脲基-噻吩-3-羧酸哌啶-4-??基酰胺??413??197??5-苯基-2-脲基-噻吩-3-??羧酸(哌啶-2-基甲基)-??酰胺??359??1.72-1.93(m,2H)3.24-3.40(m,2H)3.65-3.81??(m,2H)4.15-4.37(m,1H)4.61-4.80(m,1H)6.99??-7.12(m,2H)7.24(s,2H)7.53(d,J=7.00Hz,2H)??7.65(d,J=7.00Hz,2H)8.07(d,J=9.61Hz,1H)8.16??(s,1H)??实施??例编??号??化合物名称??MS?1H?NMR(300MHz;d6-DMSO;δppm)??另有说明除外??198??5-苯基-2-脲基-噻吩-3-??羧酸(3-甲基-6-氧代-哌啶-??3-基)-酰胺??373??2.02-2.19(m,1H)2.43-2.59(m,2H)2.85-3.03??(m,1H)3.21-3.41(m,1H)3.47-3.67(m,1H)4.21??-4.70(m,1H)7.40-7.53(m,1H)7.54-7.68(m,2??H)7.73(t,J=7.35Hz,2H)8.02(s,1H)8.27(d,??J=7.16Hz,1H)??199??5-(3,4-二羟基-苯基)-2-??脲基-噻吩-3-羧酸哌啶-4-??基酰胺??377??200??2-[(氨基羰基)氨基]-N-[??(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]??辛-3-基]-5-苯基噻吩-3-??甲酰胺??371??1.60-1.74(m,1H)1.75-1.94(m,2H)1.96-2.11??(m,1H)2.11-2.25(m,1H)2.90-3.35(m,4H)3.61??(t,J=11.49Hz,1H)4.10-4.45(m,1H)6.96(s,1H)??7.19(t,J=7.35Hz,1H)7.33(t,J=7.63Hz,2H)7.50??(d,J=7.35Hz,2H)7.79(s,1H)8.19(d,J=5.65Hz,1??H)??201??4-{[5-(3,4-二甲氧基-苯??基)-2-脲基-噻吩-3-羰基]??-氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯??505??202??5-苯基-2-脲基-噻吩-3-羧??酸(2-羟基-乙基)-酰胺??306??d3-MeOD;7.55(m,3H),7.35(m,2H),7.2(m,1H)4.2??(t,2H)3.6(t,2H),1.2(s,2H)??203??5-苯基-2-脲基-噻吩??-3-羧酸(2-氧代-氮杂庚环??-3-基)-酰胺??373??1.27(d,J=12.62Hz,1H)1.44-2.17(m,5H)2.88-??3.47(m,2H)4.62(t,1H)7.25(t,J=7.25Hz,1H)??7.40(t,J=7.72Hz,2H)7.59(d,J=7.72Hz,2H)7.84??(d,1H)8.10(d,J=7.16Hz,1H)11.01(s,1H)??实施??例编??号??化合物名称??MS?1H?NMR(300MHz;d6-DMSO;δppm)??另有说明除外??204??[3-((S)-3-氨基-氮杂庚环??-1-羰基)-5-苯基-噻吩-2??-基]-脲??359??9.71(s,1H),8.20(m,3H),7.55(s,1H),7.36(m,2H),??7.26(m,2H),6.88(br?s,2H),3.81(m,1H),3.54(m,??1H),3.16(m,1H),2.00(m,1H),1.53(m,7H)??205??[3-((R)-3-氨基-氮杂庚环??-1-羰基)-5-苯基-噻吩-2??-基]-脲??359??CDCl3;7.52(d,2H),7.34(t,2H),7.23(t,1H),7.06(s,??1H),5.85(br?s,2H),3.83(d,1H),3.65(br?s,2H),3.27??(m,1H),3.21(m,1H),1.89(m,3H),1.76(m,2H),??1.39(m,2H)??206??[3-(3-氨基甲基-哌啶-1-??羰基)-5-苯基-噻吩-2-??基]-脲??359??1.09-1.36(m,1H)1.52-1.69(m,1H)1.74-1.91??(m,1H)1.93-2.19(m,1H)2.55-2.87(m,2H)2.95??-3.36(m,3H)3.55-3.60(m,2H)7.00(s,3H)7.17??(s,1H)7.27(d,J=7.35Hz,1H)7.34(s,1H)7.40(t,??J=7.63Hz,2H)7.54(d,J=7.16Hz,2H)7.82(s,1H)??10.99(s,1H)??207??5-甲基-2-脲基-噻吩-3-??羧酸(S)-氮杂庚环-3-基??酰胺??297??1.38-1.97(m,6H)2.16-2.25(m,3H)2.95-3.25??(m,2H)3.41(dd,J=8.19,3.86Hz,1H)3.62(dd,??J=9.89,4.43Hz,1H)4.10-4.44(m,1H)7.04(s,1H)??8.09(d,J=7.54Hz,1H)9.26(s,1H)9.52(s,1H)??10.68(s,1H)??208??5-异丙基-2-脲基-噻吩-3??-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基??酰胺??326??1.08(d,6H)1.67-2.22(m,6H)3.10-3.40(m,3H)??3.88-4.43(m,3H)6.99(s,1H)??209??5-乙基-2-脲基-噻吩-3-??羧酸(S)-氮杂庚环-3-基??酰胺??311??1.17(t,3H)1.48-2.16(m,6H)2.77(q,2H)3.19-??3.47(m,3H)3.94-4.46(m,2H)6.97(s,1H);LC/MS??(ES,M+H=311).??210??5-苯基-3-脲基-噻吩-2-??羧酸[1,4]氧氮杂庚环-6-??基酰胺??361??3.72(m,2H),3.93(m,4H),4.49(m,1H),7.07(s,2??H),7.27(t,1H),7.41(t,2H),7.57(d,2H),7.75(s,1??H),8.19(d,1H)9.15(s,2H),10.84(s,1H)??实施??例编??号??化合物名称??MS?1H?NMR(300MHz;d6-DMSO;δppm)??另有说明除外??211??5-叔丁基-3-脲基-噻吩-2??-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基??酰胺??339??1.33(s,6H)1.36(s,3H)1.44-2.07(m,6H)2.98-??3.34(m,2H)3.47-3.72(m,1H)4.19-4.31(m,1H)??4.32-4.51(m,1H)7.76(s,1H)7.83-7.89(m,1H)??7.91(s,1H)??212??5-(4-氯-苯基)-3-脲基-??噻吩-2-羧酸(S)-氮杂庚环??-3-基酰胺??394??1.15-2.02(m,6H)3.52-4.05(m,5H)7.48(d,??J=9.98Hz,2H)7.68(d,J=8.48Hz,2H)8.06(s,1H)

        ?????????????????????????实施例213

        ?5-(4-氯-苯基)-3-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-脲基]-噻吩-

        ?????????????????2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺

        3-氨基-5-(4-氯苯基)噻吩-2-羧酸.向3-氨基-5-(4-氯苯基)噻吩-2-羧酸甲酯(10.0g,37.3mmol)的MeOH(40mL)搅拌溶液内加入50%w/w的NaOH溶液(20mL)。加热回流所得到的粘性溶液2小时,随后冷却到室温?;旌衔镉?N?HCl溶液小心处理,一直处理到pH~3。水相用EtOAc(5x)充分洗涤,之后干燥(MgSO4)。蒸发得到标题酸,为浅黄色固体。该产物直接用于下一步骤,不需要进行任何进一步的纯化:LC/MS(ES,M+H=254)。

        (3S)-3-({[3-氨基-5-(4-氯苯基)-2-噻吩基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯.于0℃,向3-氨基-5-(4-氯苯基)噻吩-2-羧酸(5.0g,19.7mmol)的无水DMF(40mL)溶液中加入(3S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.95g,19.7mmol)和HATU(15.0g,39.4mmol)。在该温度下搅拌所得浅橙色溶液10分钟,然后经注射器逐滴加入N,N’-二异丙基乙胺(7.8mL,43.3mmol)。加料完成之后,温热所得橙色溶液到室温,搅拌过夜。将混合物分配到EtOAc与H2O之间,有机层用盐水、H2O洗涤,然后干燥(MgSO4)。蒸发得到黄色油体。经Biotage-Horizon体系TM(30%EtOAc→45%EtOAc-己烷)纯化,得到所要产物。

        ????????????????1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm?1.39(s,9H)1.40-1.45(m,1H)1.46-1.62(m,1H)1.63-1.73(m,1H)1.76-1.87(m,1H)2.65-2.78(m,2H)3.68-3.82(m,3H)6.53(s,2H)6.98(s,1H)7.31(d,J=6.97Hz,1H)7.49(d,J=8.00Hz,2H)7.61(d,J=8.00Hz,2H);LC/MS(ES,M+H=436).

        5-(4-氯-苯基)-3-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-脲基]-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺.向(3S)-3-({[3-氨基-5-(4-氯苯基)-2-噻吩基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0当量)的THF(0.5M)溶液中加入3,4-二甲氧基-苯基异氰酸酯(1.1当量)。室温搅拌所得亮棕色溶液2小时,然后蒸发溶剂。残留物用4.0N?HCl的二烷溶液(0.5mL)处理,并且在室温下搅拌所形成的浑浊混合物1小时。蒸发溶剂,随后通过Gilson(20%MeCN-H2O→98%MeCN-H2O)纯化,得到所要产物。

        ??????1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm?1.56-1.76(m,2H)1.83-2.03(m,2H)2.72-2.98(m,2H)3.15-3.35(m,2H)3.39(s,6H)4.10-4.27(m,1H)7.47(d,J=8.29Hz,2H)7.54(d,J=8.00Hz,1H)7.62-7.77(m,3H)7.87(d,J=8.29Hz,2H)8.07(s,1H)8.39(d,J=7.54Hz,1H)8.91-9.05(m,2H);LC/MS(ES,M+H=516).

        使用适当的起始原料,按实施例213的类似方法合成下面的实施例214-243。除有说明外,MS表示M+H。??实施??例编??号??化合物名称??MS?1H?NMR(300MHz;d6-DMSO;δppm)??另有说明除外??214??5-(4-氯-苯基)-3-[3-(4-??甲氧基-苯基)-脲基]-噻吩-??2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺??486??1.40-1.90(m,4H)2.57-2.98(m,2H)2.99-3.17??(m,2H)3.32(s,3H)3.90-4.48(m,1H)6.95(d,2??H)7.17(d,2H)7.33(d,2H)7.60(d,2H)8.04-8.68??(m,2H)9.11(s,1H)9.96(s,1H)10.31(s,1H)??实施??例编??号??化合物名称??MS?1H?NMR(300MHz;d6-DMSO;δppm)??另有说明除外??215??{[(5-(4-氯苯基)-2-{[(3S)??-哌啶-3-基氨基]羰基}-3-??噻吩基)氨基]羰基}氨基甲酸??乙酯??452??1.18(t,3H)1.43-2.02(m,4H)2.53-3.27(m,4H)??3.80-4.31(m,3H)7.49(d,2H)7.62(d,2H)8.18-??8.29(m,2H)??216??5-(4-氯-苯基)-3-(3-吡啶-??2-基-脲基)-噻吩-2-羧酸(S)??-哌啶-3-基酰胺??457??1.45-1.73(m,2H)1.75-1.95(m,2H)2.68-2.95??(m,2H)3.21(dd,J=35.23,12.06Hz,2H)4.06-4.20??(m,1H)6.97(dd,J=6.97,5.27Hz,1H)7.29(d,??J=8.10Hz,1H)7.49(d,J=8.48Hz,2H)7.62(d,??J=8.40Hz,2H)7.66-7.73(m,1H)8.09(d,J=7.72??Hz,1H)8.22(dd,J=4.99,1.22Hz,1H)8.28(s,1H)??8.55(s,1H)10.12(s,1H)??217??5-(4-氯-苯基)-3-[3-(4-氟??-苯基)-脲基]-噻吩-2-羧酸??(S)-哌啶-3-基酰胺??474??1.41-1.79(m,2H)1.75-1.95(m,2H)2.56-2.95??(m,2H)2.97-3.17(m,2H)3.90-4.48(m,1H)??6.93-7.15(m,2H)7.37-7.56(m,4H)7.59-7.67??(m,2H)8.04-8.68(m,2H)9.11(s,1H)9.96(s,1??H)10.31(s,1H)??218??5-(4-氯-苯基)-3-[3-(4-氰??基-苯基)-脲基]-噻吩-2-羧??酸(S)-哌啶-3-基酰胺??481??1.27-1.92(m,4H)2.64-2.95(m,2H)3.09-3.31??(m,2H)3.86-4.17(m,1H)7.15-7.82(m,9H)??8.25(s,1H)8.68(s,1H)9.67(s,1H)??219??3-[3-(4-乙?;?苯基)-脲??基]-5-(4-氯-苯基)-噻吩-2??-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺??498??1.15-1.55(m,2H)1.58-1.76(m,2H)2.17-2.34??(m,3H)2.55-2.79(m,2H)2.79-3.19(m,2H)??3.82-4.11(m,1H)7.33(d,J=8.48Hz,2H)7.43(d,??J=8.85Hz,2H)7.49(d,J=8.67Hz,2H)7.69(d,??J=8.67Hz,2H)8.04(d,J=7.54Hz,1H)8.04-8.20??(m,1H)8.40(s,1H)??实施??例编??号??化合物名称??MS?1H?NMR(300MHz;d6-DMSO;δppm)??另有说明除外??220??5-(4-氯-苯基)-3-[3-((1R,??2R)-2-苯基-环丙基)-脲基]??-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-??基酰胺??496??0.70-1.34(m,3H)1.39-2.03(m,5H)2.56-2.99??(m,2H)2.99-3.27(m,2H)3.92-4.26(m,1H)??6.97-7.31(m,5H)7.47(d,2H)7.60(d,2H)8.05??(d,1H)8.23(s,1H)??221??5-(4-氯-苯基)-3-(3-苯基-??脲基)-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶??-3-基酰胺??456??1.46-1.91(m,4H)2.61-3.24(m,4H)3.84-4.33??(m,1H)6.92(t,1H)7.21(t,2H)7.42-7.53(m,4??H)7.63(d,2H)8.22(d,J=7.54Hz,1H)8.26(s,1H)??222??5-(4-氯-苯基)-3-[3-(4-二??甲基氨基-苯基)-脲基]-噻吩??-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺??499??1.23-2.07(m,4H)2.43(s,3H)2.44(s,3H)2.61-??2.96(m,2H)3.08-3.35(m,2H)3.92-4.48(m,1??H)8.03-8.37(m,9H)8.63(s,1H)9.52(s,1H)??10.41(s,1H)??223??3-(3-苯甲?;?脲基)-5-(4-??氯-苯基)-噻吩-2-羧酸(S)-??哌啶-3-基酰胺??484??1.53-1.94(m,2H)1.83-2.08(m,1H)2.68-3.05??(m,1H)3.84-4.41(m,5H)7.35-7.82(m,8H)??8.05(d,2H)??224??5-(4-氯-苯基)-3-[3-(2,6-??二氟-苯基)-脲基]-噻吩-2-??羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺??492??1.44-2.04(m,4H)3.14-3.67(m,4H)4.07-4.29??(m,1H)7.33-7.44(m,2H)7.56(d,2H)7.70(d,2??H)8.19(d,J=7.72Hz,1H)8.33(s,1H)8.66(s,1H)??225??5-(4-氯-苯基)-3-[3-(4-甲??氧基-2-甲基-苯基)-脲基]-??噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基??酰胺??500??1.25-1.92(m,4H)2.94(s,3H)2.98-3.18(m,4H)??3.77(s,3H)3.91-4.18(m,1H)6.44-6.86(m,3H)??7.15-7.27(m,1H)7.41-7.51(m,2H)7.55-7.69??(m,2H)8.09(d,J=7.35Hz,1H)8.23(s,1H)??实施??例编??号??化合物名称??MS?1H?NMR(300MHz;d6-DMSO;δppm)??另有说明除外??226??5-(4-氯-苯基)-3-[3-(2-氟??-苯基)-脲基]-噻吩-2-羧酸??(S)-哌啶-3-基酰胺??474??1.18-1.89(m,2H)2.50-2.76(m,2H)3.47-4.44??(m,5H)7.00-7.31(m,4H)7.46(d,2H)7.59(d,2??H)7.92(d,J=7.91Hz,1H)8.22(s,1H)??227??5-(4-氯-苯基)-3-[3-(3,5-??二甲基-异唑-4-基)-脲基]??-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-??基酰胺??475??1.44-1.93(m,4H)2.13(s,3H)2.30(s,3H)2.70-??3.26(m,4H)3.88-4.50(m,1H)7.55(d,J=8.48Hz,??2H)7.68(d,2H)8.27(s,1H)8.30(d,J=7.72Hz,1??H)9.04(s,1H)10.43(s,1H)??228??3-(3-苯并[1,3]间二氧杂环??戊烯-5-基-脲基)-5-(4-氯-??苯基)-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶??-3-基酰胺??500??1.47-2.02(m,4H)2.67-3.28(m,4H)4.05-4.29??(m,1H)5.75-6.12(m,2H)6.63-6.99(m,3H)??7.11-7.32(m,2H)7.46(d,J=2.45Hz,1H)7.58(d,??J=8.67Hz,1H)7.72(d,J=8.48Hz,2H)8.25(d,??J=7.91Hz,1H)8.33(s,1H)8.55(s,1H)??229??5-(4-氯-苯基)-3-[3-(3-氟??-苯基)-脲基]-噻吩-2-羧酸??(S)-哌啶-3-基酰胺??474??1.23-2.06(m,4H)2.47-2.95(m,2H)2.97-3.38??(m,2H)3.88-4.36(m,1H)7.05-7.86(m,9H)??230??5-(4-氯-苯基)-3-[3-(1-苯??基-乙基)-脲基]-噻吩-2-羧??酸(S)-哌啶-3-基酰胺??484??1.31(d,J=6.97Hz,3H)1.47-2.01(m,4H)2.60-??2.92(m,2H)3.01-3.76(m,2H)3.95-4.33(m,1??H)4.44-5.00(m,1H)7.06-7.18(m,2H)7.22-??7.34(m,2H)7.45(d,J=8.67Hz,2H)7.57(d,2H)??8.09(d,J=7.72Hz,1H)8.16(d,J=7.72Hz,1H)8.18??(s,1H)9.22(s,1H)10.04(s,1H)??231??5-(4-氯-苯基)-3-[3-(4-硝??基-苯基)-脲基]-噻吩-2-羧??酸(S)-哌啶-3-基酰胺??501??1.37-1.92(m,4H)2.58-3.25(m,4H)3.91-4.39??(m,1H)7.50(d,2H)7.59-7.81(m,4H)8.16(d,2??H)8.26(s,1H)8.56(s,1H)10.50(s,1H)10.64(s,??1H)??实施??例编??号??化合物名称??MS?1H?NMR(300MHz;d6-DMSO;δppm)??另有说明除外??232??5-(4-氯-苯基)-3-[3-(4-三??氟甲基-苯基)-脲基]-噻吩-??2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺??524??1.33-2.03(m,4H)2.71-3.05(m,2H)3.03-3.37??(m,2H)4.05-4.53(m,1H)7.18-7.90(m,9H)??8.29(d,J=7.54Hz,1H)8.34(s,1H)8.76(s,1H)??233??5-(4-氯-苯基)-3-[3-(3-氰??基-苯基)-脲基]-噻吩-2-羧??酸(S)-哌啶-3-基酰胺??481??1.64-2.05(m,4H)2.88-3.40(m,4H)4.17-4.48??(m,1H)7.54-7.64(m,2H)7.68(d,J=8.48Hz,2H)??7.83(d,2H)8.10-8.21(m,2H)8.42(d,1H)8.45??(s,1H)8.85(s,1H)??234??4-{3-[5-(4-氯-苯基)-2-(??(S)-哌啶-3-基氨基甲?;???-噻吩-3-基]-脲基}-苯甲酸??乙酯??528??1.24(t,3H)1.46-1.71(m,2H)1.73-1.93(m,2H)??2.60-2.91(m,2H)3.02-3.30(m,2H)4.04-4.15??(m,1H)4.21(q,2H)7.49(d,J=8.67Hz,2H)7.56-??7.70(m,4H)7.84(d,J=8.85Hz,2H)8.20(d,J=7.72??Hz,1H)8.27(s,1H)8.61(s,1H)??235??3-[3-(4-苄氧基-苯基)-脲??基]-5-(4-氯-苯基)-噻吩-2??-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺??562??1.33-1.99(m,4H)2.58-2.97(m,2H)3.02-3.30??(m,2H)3.88-4.28(m,1H)4.85-5.11(m,2H)??6.71-7.71(m,14H)8.13(d,J=7.54Hz,1H)9.71(s,??1H)10.21(s,1H)??236??5-(4-氯-苯基)-3-[3-(4-苯??氧基-苯基)-脲基]-噻吩-2-??羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺??548??1.35-1.97(m,4H)2.62-2.89(m,2H)3.04-3.25??(m,2H)3.95-4.23(m,1H)6.83-6.97(m,5H)??7.03(t,J=7.35Hz,1H)7.22-7.35(m,2H)7.42-??7.53(m,4H)7.59-7.69(m,2H)8.27(s,1H)9.92??(s,1H)10.28(s,1H)??237??5-(4-氯-苯基)-3-[3-(3-甲??基-5-苯基-异唑-4-基)-脲??基]-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-??3-基酰胺??537??1.16-1.94(m,4H)2.64-2.88(m,2H)3.11(s,3H)??3.08-3.32(m,2H)3.97-4.30(m,1H)6.92-7.92??(m,10H)8.11-8.32(m,1H)??实施??例编??号??化合物名称??MS?1H?NMR(300MHz;d6-DMSO;δppm)??另有说明除外??238??5-(4-氯-苯基)-3-[3-((1S,??2R)-2-苯基-环丙基)-脲基]-??噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基??酰胺??496??0.76-1.96(m,8H)2.53-2.82(m,2H)3.57-4.03??(m,3H)6.89-7.28(m,8H)7.38-7.50(m,1H)??7.54-7.69(m,1H)8.22(s,1H)??239??5-(4-氯-苯基)-3-[3-(2,6-??二氯-吡啶-4-基)-脲基]-噻??吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰??胺??525??1.53-2.03(m,4H)2.78-3.06(m,2H)3.41-3.91??(m,3H)7.47-7.90(m,9H)??240??5-(4-氯-苯基)-3-(3-[(S)-??1-(2,2,2-噻吩-乙?;?-哌??啶-3-基]-脲基}-噻吩-2-羧??酸(S)-哌啶-3-基酰胺??559??1.00-2.11(m,8H)2.99-4.28(m,10H)7.25-7.53??(m,2H)7.54-7.77(m,2H)8.22(d,J=6.40Hz,1H)??241??5-(4-氯-苯基)-3-({[(苯磺???;?氨基]羰基}氨基)-N-[??(3S)-哌啶-3-基]噻吩-2-甲??酰胺??520??1.34-2.04(m,4H)2.57-2.89(m,2H)2.96-3.30??(m,2H)3.94-4.30(m,1H)7.39-7.49(m,2H)??7.48-7.70(m,4H)7.71-7.81(m,1H)7.86-7.94??(m,2H)7.97(s,1H)8.35(d,J=7.72Hz,1H)??242??5-(4-氯-苯基)-3-[({[(4-??甲基苯基)磺?;鵠氨基}羰??基)氨基]-N-[(3S)-哌啶-3-??基]噻吩-2-甲酰胺??534??1.57-1.81(m,2H)1.82-1.98(m,2H)2.41(s,3H)??2.78-2.94(m,2H)3.18-3.36(m,2H)4.10-4.24??(m,1H)7.46(d,J=8.29Hz,2H)7.54(d,J=8.67Hz,??2H)7.69(d,J=8.00Hz,2H)7.87(d,J=8.29Hz,2??H)8.07(s,1H)8.38(d,J=7.72Hz,1H)8.95(s,2H)??243??5-(4-氯-苯基)-3-(3-环己基??-脲基)-噻吩-2-羧酸(S)-哌??啶-3-基酰胺??462??0.81-1.34(m,8H)1.35-1.96(m,7H)2.79-2.96??(m,2H)3.24-3.73(m,3H)7.51(d,J=8.48Hz,2H)??7.59-7.72(m,3H)7.81-7.88(m,2H)

        ????????????????????实施例244

        ??N-(5-苯基-3-{[(3S)-哌啶-3-基氨基]羰基}-2-噻吩基)肼羧酰胺

        ??????????????(hydrazinecarhoxamide)

        向(3S)-3-{[(2-氨基-5-苯基-3-噻吩基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯[按实施例15所述制得](200mg,0.5mmol)的THF(1.0mL)溶液中加入1,1’-羰基二咪唑(240mg,1.5mmol)。室温搅拌所得浑浊溶液1小时,然后加入NH2NH2的THF溶液(200μL,在1ml?THF中),并且在室温下搅拌所形成的黑色溶液10小时。将混合物分配到EtOAc和H2O之间,有机层用H2O、盐水洗涤,之后干燥(MgSO4)。蒸发得到黄色残留物(3S)-3-[({2-[(肼基羰基)氨基]-5-苯基-3-噻吩基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯。残留物用4.0N?HCl的二烷溶液(2mL)处理,并将形成的浑浊混合物在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂,接着通过Gilson(5%MeCN-H2O→98%MeCN-H2O)纯化,得到所要产物。

        ??????????????????????????1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm?1.49-1.74(m,3H)1.84-1.97(m,2H)2.74-3.07(m,2H)3.29(dd,J=34.76,11.77Hz,2H)4.04-4.30(m,1H)7.27(t,J=7.25Hz,1H)7.41(t,J=7.63Hz,2H)7.55(d,J=7.16Hz,2H)7.80(s,1H)8.12(s,1H)8.66(s,2H);LC/MS(ES,M+H=360).

        使用适当的起始原料按类似方法制备实施例245-247,但其中用羟胺替代肼。除有说明外,MS代表M+H。??实施??例编??号??化合物名称?MS?1H?NMR(300MHz;d6-DMSO;δppm)??另有说明除外??245??3-{[(羟基氨基)-羰基]氨??基}-5-苯基-N-[(3S)-哌啶??-3-基]噻吩-2-甲酰胺?361??1.66-1.66(m,2H)1.88-1.90(m,2H)2.84-2.85??(m,2H)3.68-3.69(m,2H)4.20-4.21(m,1H)7.47??-7.48(m,2H)7.68-7.68(m,3H)8.31-8.31(s,1??H)8.96-8.97(br?s,1H)9.08-9.09(br?s,1H)9.26-??9.29(d,2H)11.08-11.10(s,1H)??实施??例编??号??化合物名称??MS?1H?NMR(300MHz;d6-DMSO;δppm)??另有说明除外??246??5-(4-氯苯基)-3-{[(羟基??氨基)-羰基]氨基}-N-[(3S)??-哌啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺??396??1.41-1.69(m,2H)1.69-1.94(m,2H)2.59-2.91??(m,2H)3.09-3.21(m,1H)3.83-3.99(m,1H)4.02??-4.20(m,1H)7.46(d,J=4.71Hz,1H)7.49(d,??J=4.71Hz,2H)7.54(s,1H)7.62(d,J=8.48Hz,1H)??7.67(d,J=8.67Hz,1H)8.16(d,J=7.54Hz,1H)8.25??(s,1H)??247??2-{[(羟基氨基)-羰基]氨??基}-5-苯基-N-[(3S)-哌啶??-3-基]噻吩-3-甲酰胺??361??1.39-1.79(m,2H)1.79-2.16(m,2H)2.76-2.98??(m,4H)3.09-3.45(m,2H)3.95-4.06(m,1H)4.09??-4.26(m,1H)7.28(t,J=7.35Hz,1H)7.36-7.51??(m,3H)7.56(d,J=8.40Hz,2H)7.68(d,J=7.35Hz??2H)7.74(s,1H)7.83(s,1H)8.18(d,J=7.54Hz,1??H)

        ???????????????????????实施例248

        ????????5-苯基-3-脲基-噻吩-2-磺酸(S)-哌啶-3-基酰胺

        (3S)-3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺?;鵠氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯.在50mL圆底烧瓶内放入5-氯噻吩-2-磺酰氯(1g,4.6062mmol)、(3S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.1070g,5.5274mmol)和20mL二氯甲烷。然后在搅拌下加入二异丙基乙胺。搅拌1小时。水洗反应混合物,然后以MgSO4干燥。过滤,浓缩滤液至干;1.75g,995,4.60mmol。

        ?????????????????????1H?NMR(300MHz,CDCl3)δppm?1.69(m,2H),1.80(m,2H),3.20(m,1H),3.31(m,1H),3.41(m,2H),3.56(m,1H),4.94(d,1H),6.94(d,1H),7.45(d,1H).

        (3S)-3-{[(3-氨基-5-氯-2-噻吩基)磺?;鵠氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯.在干燥条件和氮气气氛下,向25mL烧瓶中加入(3S)-3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺?;鵠氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(1g,2.7330mmol)和10mL?THF。冷却到-75℃,缓慢滴加n-BuLi(2.5M,2.19mL,5.4660mmol)?;郝轮?20℃。于-20℃缓缓加入2,4,6-三异丙基苯磺?;?在5mL无水THF中的溶液形式)。使反应混合物升温到室温。加入10mL水。分离有机层与水层。水层用二氯甲烷萃取,然后合并有机萃取液。向该溶液中加入溴化十六烷基三正丁基(.1387g,.2733mmol),然后缓慢滴加在5mL水中的硼氢化钠(.1199g,3.1703mmol)。室温搅拌过夜。利用正相MPLC分离;0-50%B(A=己烷,B=EtOAc),.2822g,25.4%,

        ?????1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm?1.04(m,2H),1.38(m,1H),1.53(m,1H),1.86(s,1H),2.45(m,1H),2.71(m,1H),3.42(d,1H),3.60(m,1H),5.89(s,2H),6.42(s,1H),7.55(d,1H).

        (3S)-3-[({3-[(氨基羰基)氨基]-5-氯-2-噻吩基}磺?;?氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯.向氮气冲洗过的25mL干燥烧瓶内加入(3S)-3-{[(3-氨基-5-氯-2-噻吩基)磺?;鵠氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(427.8mg,1.08mmol)和10mL无水THF。于搅拌下,经注射器逐滴加入三氯乙?;烨杷狨?0.385mL,3.24mmol,3eq.)。搅拌该反应混合物15分钟,然后真空除去溶剂。在高真空下除去过量的试剂,得到(3S)-3-({[5-氯-3-({[(三氯乙?;?氨基]羰基}氨基)-2-噻吩基]磺?;鶀氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。将残留物溶于5mL甲醇中,然后加入2M的氨甲醇溶液(1.62mL,3.24mmol,3eq.)。搅拌30分钟。真空除去溶剂。利用MPLC(使用正相柱,50-1005B(A=己烷,B=乙酸乙酯))纯化。在~90%B时洗脱出产物。得到248.2mg产物。

        ?????????????????????????????????????????????????????????1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm?1.22(m,2H),1.39(m,2H),1.45(s,9H),1.71(m,1H),1.83(m,1H),2.82(m,2H)3.19(m,1H),3.73(d,1H),6.83(s,1H),8.42(s,2H),8.53(s,1H).

        (3S)-3-[({3-[(氨基羰基)氨基]-5-苯基-2-噻吩基}磺?;?氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯.向配有磁力搅拌棒、氮气冲洗过的25mL圆底烧瓶内放入(3S)-3-[({3-[(氨基羰基)氨基]-5-氯-2-噻吩基}磺?;?氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.1156g,0.2634mmol)、苯硼酸(.0642g,.5267mmol,2eq.)、碳酸铯(.0304g,.7901mmol,3eq.)、以及四(三苯膦)合钯(O)。加入1mL水和3mL二烷。80℃加热2小时。使反应自然冷却。移去水层。浓缩有机层,在使用正相柱的MPLC上纯化。以60-70%B(A=己烷,B=乙酸乙酯)的溶剂梯度洗脱。分离得到20mg。

        ????????????????????????????????????1H?NMR(300MHz,CDCl3)δppm?1.35(s,9H),1.46(m,2H),1.62(m,1H),1.73(m,1H),3.10(m,2H),3.26(m,1H),3.38(m,1H),3.72(s,1H),7.30(m,3H),7.53(d,2H),8.09(s,1H),8.33(s,1H).

        5-苯基-3-脲基-噻吩-2-磺酸(S)-哌啶-3-基酰胺.在1mL?4NHCl/MeOH中搅拌(3S)-3-[({3-[(氨基羰基)氨基]-5-苯基-2-噻吩基}磺?;?氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(20mg)2小时。蒸发溶剂,将残留物置于高真空中,从而得到标题化合物,15mg,HCl盐。

        ?????????????????????????????????????????????????????????????????????1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm?1.53(m,2H),1.79(d,2H),2.78(q,2H),3.13(t,2H),3.69(m,2H),6.79(s,2H),7.46(m,3H),7.67(d,2H),8.19(s,1H),8.49(s,1H),8.64(s,1H),8.77(s,2H).LCMS(ES,M+H=381).

        使用3-氟苯硼酸替代苯硼酸,按类似方法制备实施例249。除有说明外,MS代表M+H。??实施??例编??号??化合物名称?MS?1H?NMR(300MHz;d6-DMSO;δppm)??另有说明除外??249??5-(3-氟-苯基)-3-脲??基-噻吩-2-磺酸(S)-??哌啶-3-基酰胺?399??1.53(m,2H),1.81(d,2H),2.79(m,2H),3.16(t,2H),??6.77(s,2H),7.31(s,1H),7.54(m,3H),8.21(s,1H),??8.40(s,1H),8.49(d,1H),8.62(m,2H)

        ????????????????????????实施例250

        ??????5-哌啶-1-基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺

        (3S)-3-[({2-[(氨基羰基)氨基]-5-哌啶-1-基-3-噻吩基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯.向25mL烧瓶内加入(3S)-3-[({2-[(氨基羰基)氨基]-5-溴-3-噻吩基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯[如实施例15所述制得](0.5g,1.12mmol)和5mL?DMF。然后加入.1mL哌啶,在室温下搅拌反应过夜。随后向反应混合物中加入水用以沉淀粗产物,并且过滤该产物。将所得固体通过正相MPLC纯化;梯度30-70%B(A=己烷,B=EtOAc),.2433g.

        1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm?1.50(m,2H),1.63(m,6H),1.88(m,2H),2.86(q,2H),3.00(t,4H),3.15(d,1H),3.26(d,1H,)4.17(m,1H),4.36(s,7H),6.57(s,1H),6.79(s,1H),7.97(d,1H),9.02(m,1H),9.16(m,1H),10.64(s,1H).LCMS(ES,M=H=452).

        5-哌啶-1-基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺.将(3S)-3-[[({2-[(氨基羰基)氨基]-5-哌啶-1-基-3-噻吩基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(243.3mg,0.5388mmol)溶于3mL甲醇中。加入4N?HCl的二烷溶液(2mL),室温搅拌反应2小时。真空浓缩反应物。将产物在高真空下放置数小时;240.2mg,0.6192mmol.

        1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm?1.50(m,2H),1.63(m,6H),1.88(m,2H),2.86(q,2H),3.00(t,4H),3.15(d,1H),3.26(d,1H,)4.17(m,1H),4.36(s,7H),6.57(s,1H),6.79(s,1H),7.97(d,1H),9.02(m,1H),9.16(m,1H),10.64(s,1H).LCMS(ES,M+H=352).

        ????????????????????实施例251

        ????2-苯基-5-脲基-噻唑-4-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺

        3-次氮基丙氨酸乙酯.在10分钟内,向(2E)-氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(10g)在H2O(30mL)和饱和NaHCO3水溶液(60mL)中的搅拌溶液内分批加入氢硫化钠(35g)。室温搅拌所得黄色浑浊溶液30分钟,然后加入NaCl,在室温下进一步搅拌所形成的浆液15分钟?;旌衔镉肅H2Cl2稀释,水相用CH2Cl2(4x)萃取。干燥(MgSO4)有机萃取液,蒸发得到黄色油状标题化合物(25%收率),该油体直接用于下一步骤。

        N-苯甲?;?3-次氮基丙氨酸乙酯.0℃,向3-次氮基丙氨酸乙酯(1.14g)的CH2Cl2(18mL)搅拌溶液中加入BzCl(1.2mL)和Et3N(2.3mL)。室温搅拌所得橙色浑浊溶液2小时,随后加EtOAc稀释,继用H2O、盐水洗涤并且干燥(MgSO4)。蒸发得到深棕色油体,经Gilson(5%-95%MeCN-H2O)纯化,得到浅黄色固体标题化合物(55%收率)。LC/MS(ES,M+H=233)。

        5-氨基-2-苯基-1,3-噻唑-4-羧酸乙酯.向N-苯甲?;?3-次氮基丙氨酸乙酯(1.0g)的无水甲苯(20mL)搅拌溶液中加入Lawesson试剂(1.8g),加热回流所得混合物24小时?;旌衔镉肊tOAc稀释,有机萃取液用H2O、盐水洗涤,继而干燥(MgSO4)。蒸发溶剂,得到棕色油体。经Gilson(5%-95%MeCN-H2O)纯化,得到黄色固体标题化合物(35%收率)。LC/MS(ES,M+H=249)。

        2-苯基-5-({[(三氯乙?;?氨基]羰基}氨基)-1,3-噻唑-4-羧酸乙酯.在5分钟内,向5-氨基-2-苯基-1,3-噻唑-4-羧酸乙酯(50mg)的无水THF(1mL)搅拌溶液中缓慢加入三氯乙?;烨杷狨?24μL)。加毕后,有沉淀形成并且进一步搅拌反应物1小时。过滤得到所要产物(99%收率),为黄色固体。该产物直接用于下一步骤,不需要进行任何进一步的纯化。LC/MS(ES,M+H=436)。

        (3S)-3-[({5-[(氨基羰基)氨基]-2-苯基-1,3-噻唑-4-基}羰基)氨基]氮杂庚环-1-羧酸叔丁酯.通过套管,向2-苯基-5-({[(三氯乙?;?氨基]羰基}氨基)-1,3-噻唑-4-羧酸乙酯(40mg)的无水THF(20mL)溶液中加入[Me3Al与(3S)-3-氨基氮杂庚环-1-羧酸叔丁酯]的THF溶液(该溶液按下所述预先形成:于0℃,向(3S)-3-氨基氮杂庚环-1-羧酸叔丁酯的5mLTHF溶液中小心加入Me3Al(2.0M,在己烷中,500μL),随后在室温下搅拌10分钟)。室温下搅拌所得黄色溶液10小时。冷却反应混合物到0℃,缓慢加入10%Rochelle盐水溶液以终止反应。将混合物分配到EtOAc与H2O之间,水层用EtOAc(3x)萃取,合并的有机萃取液用H2O、盐水洗涤,然后干燥(MgSO4)。蒸发得到浅黄色固体。经Gilson(5%-95%H2O/MeCN)纯化,得到黄色固体标题化合物(50%收率)。LC/MS(E?S,M+H=460)。

        2-苯基-5-脲基-噻唑-4-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺.将(3S)-3-[({5-[(氨基羰基)氨基]-2-苯基-1,3-噻唑-4-基}羰基)氨基]氮杂庚环-1-羧酸叔丁酯(30mg)在4.0N?HCl/1,4-二烷(3mL)中的溶液于室温搅拌30分钟。然后用无水甲醇稀释所得浑浊溶液,真空除去溶剂。将残留物溶于H2O,置于冻干器内,从而得到白色固体标题化合物(定量收率)。

        ?????????????????1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm?0.85-2.04(m,6H)2.84-3.21(m,3H)3.72-3.98(m,1H)4.10-4.58(m,1H)7.26-7.50(m,3H)7.81-7.95(m,2H)8.23(d,J=8.85Hz,1H);LC/MS(ES,M+H=361).

        ????????????????????实施例252

        ????2-甲基-5-脲基-噻唑-4-羧酸氮杂庚环-3-基酰胺

        5-氨基-2-甲基-1,3-噻唑-4-羧酸乙酯.向N-乙?;?3-次氮基丙氨酸乙酯(1.0eq)的无水甲苯(40mL)搅拌溶液中加入Lawesson试剂(0.5eq),加热回流所得混合物24小时?;旌衔镉肊tOAc稀释,然后将有机萃取液用H2O、盐水洗涤,继而干燥(MgSO4)。蒸发溶剂,得到棕色油体。经Gilson(5%-95%MeCN-H2O)纯化,得到黄色固体标题化合物(50%收率)。LC/MS(ES,M+H=187)。

        2-甲基-5-({[(三氯乙?;?氨基]羰基}氨基)-1,3-噻唑-4-羧酸乙酯.在5分钟内,向5-氨基-2-甲基-1,3-噻唑-4-羧酸乙酯(1当量)的无水THF(10mL)搅拌溶液中缓慢加入三氯乙?;烨杷狨?1eq)。加毕后,有沉淀形成,并且进一步搅拌反应物1小时。过滤得到所要产物(99%收率),为黄色固体。该产物直接用于下一步骤,不需要进行任何进一步的纯化。LC/MS(ES,M+H=374)。

        (3S)-3-[({5-[(氨基羰基)氨基]-2-甲基-1,3-噻唑-4-基}羰基)氨基]氮杂庚环-1-羧酸叔丁酯.通过套管,向2-甲基-5-({[(三氯乙?;?氨基]羰基}氨基)-1,3-噻唑-4-羧酸乙酯(1eq)的无水THF(20mL)溶液中加入[Me3Al与(3S)-3-氨基氮杂庚环-1-羧酸叔丁酯]的THF溶液(该溶液按下所述预形成:于0℃,向(3S)-3-氨基氮杂庚环-1-羧酸酯(4eq)的25mLTHF溶液中小心加入Me3Al(2.0M,在己烷中,4eq),随后在室温下搅拌10分钟)。室温搅拌所得黄色溶液10小时。冷却反应混合物到0℃,缓慢加入10%Rochelle盐水溶液以终止反应。将混合物分配到EtOAc与H2O之间,水层用EtOAc(3x)萃取,合并的有机萃取液用H2O、盐水洗涤,然后干燥(MgSO4)。蒸发得到浅黄色固体。经Gilson(5%-95%H2O/MeCN)纯化,得到黄色固体标题化合物(50%收率)。LC/MS(ES,M+H=398)。

        2-甲基-5-脲基-噻唑-4-羧酸氮杂庚环-3-基酰胺.将(3S)-3-[({5-[(氨基羰基)氨基]-2-甲基-1,3-噻唑-4-基}羰基)氨基]氮杂庚环-1-羧酸叔丁酯(1eq)在4.0N?HCl/1,4-二烷(20mL)中的溶液于室温搅拌30分钟。然后用无水甲醇稀释所得浑浊溶液,真空除去溶剂。将残留物溶于H2O,置于冻干器内,从而得到白色固体标题化合物(定量收率)。

        ???????????????????????1H?NMR(d6-DMSO,300MHz)δppm?0.80-2.00(m,6H)2.48(s,3H)2.78-3.16(m,3H)3.70-4.20(m,2H).LC/MS(ES,M+H=298).

        使用适当的起始原料,按照实施例252的类似方法制备实施例253。除有说明外,MS代表M+H。??实施??例编??号??化合物名称?MS?1H?NMR(300MHz;d6-DMSO;δppm)??另有说明除外??253??2-对甲苯基-5-脲基-噻??唑-4-羧酸(S)-哌啶-3-??基酰胺?360??2.04(s,3H)2.94-3.26(m,4H)3.72-3.98(m,1??H)4.20-4.58(m,1H)7.36(d,2H)7.95(d,2H)8.23??(d,1H)

        ??????????????????????实施例254

        ?????????2-苯基-5-脲基-唑-4-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺

        5-氨基-2-苯基-1,3-唑-4-羧酸乙酯.向N-苯甲?;?3-次氮基丙氨酸乙酯(1.0g)的无水二烷(20mL)搅拌溶液中加入HCl的二烷溶液(4.0M,20mL),加热回流所得混合物10小时。蒸发溶剂,得到白色固体所要产物。LC/MS(ES,M+H=233)。

        2-苯基-5-({[(三氯乙?;?氨基]羰基}氨基)-1,3-唑-4-羧酸乙酯.在5分钟内,向5-氨基-2-苯基-1,3-唑-4-羧酸乙酯(300mg,1.29mmol)的无水THF(2.6mL)搅拌溶液中缓慢加入三氯乙?;烨杷狨?153μL,1.29mmol)。加毕后,有沉淀形成,并且进一步搅拌反应物1小时。过滤得到所要产物(99%收率),为黄色固体。该产物直接用于下一步骤,不需要进行任何进一步的纯化。LC/MS(ES,M+H=421)。

        (3S)-3-[({5-[(氨基羰基)氨基]-2-苯基-1,3-唑-4-基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯.通过套管,向2-苯基-5-({[(三氯乙?;?氨基]羰基}氨基)-1,3-唑-4-羧酸乙酯(320mg,1.2mmol)的无水THF(10mL)溶液中加入[Me3Al与(3S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯]的THF溶液(该溶液按下所述预形成:于0℃,向(3S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.29g,6.45mmol)的20mL?THF溶液中小心加入Me3Al(2.0M,在己烷中,6.2mL,12.3mmol),随后在室温下搅拌10分钟)。室温搅拌所得黄色溶液10小时。然后冷却反应混合物到0℃,缓慢加入10%Rochelle盐水溶液来终止反应。将混合物分配到EtOAc与H2O之间,水层用EtOAc(3x)萃取,合并的有机萃取液用H2O、盐水洗涤,然后干燥(MgSO4)。蒸发得到浅黄色固体。经Gilson(5%-95%H2O/MeCN)纯化,得到黄色固体标题化合物(50%收率)。LC/MS(ES,M+H=460)。

        2-苯基-5-脲基-唑-4-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺.将(3S)-3-[({5-[(氨基羰基)氨基]-2-苯基-1,3-唑-4-基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(20mg)在4.0N?HCl/1,4-二烷(3mL)中的溶液于室温搅拌30分钟。然后用无水甲醇稀释所得浑浊溶液,真空除去溶剂。将残留物溶于H2O,置于冻干器内,从而得到白色固体标题化合物(定量收率)。

        ?????????????1H?NMR(300MHz,DMSO-d6)1.50-1.70(m,2H)1.80-2.03(m,2H)3.04-3.40(m,5H)7.10-7.65(m,5H).LC/MS(ES,M+H=329).

        ??????????????????????????实施例255

        ??????{2-氟-4-[4-((S)-哌啶-3-基氨基甲?;?-5-脲基-噻吩-2-基]-

        ????????????????????????苯基}-氨基甲酸乙酯

        (3S)-3-({[2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂戊环-2-基)-3-噻吩基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯.在反应烧瓶内放入频哪醇乙硼烷(pinacol?diborone)(1.7g,6.711mmol)、Na2CO3(1.42g,13.422mmol)、NaI(738.2mg,4.921mmol)、CuI(25mg,催化量)、和PdCl2(dppf)(100mg,0.134mmol),再加入(3S)-3-[({2-[(氨基羰基)氨基]-5-溴-3-噻吩基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯[如实施例15所述制得](2.0g,4.474mmol)。将这些固体物悬浮在60ml无水MeOH和2ml无水丙酮中,在真空下脱气,然后用氮气冲洗。60℃加热反应30分钟。LC-MS显示出~31%硼酸、~13%脱溴化合物、~51%硼化物、和5%的二聚物。然后冷却反应物到室温,过滤,蒸发得到3.2g产物,为亮绿色粉末。

        (3S)-3-{[(2-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-[(乙氧基羰基)氨基]-3-氟苯基]-3-噻吩基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯.将(3S)-3-({[2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂戊环-2-基)-3-噻吩基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(800mg,有作用的(effective)<450mg,0.91mmol)、(4-溴-4-氟苯基)氨基甲酸乙酯(393mg,1.5mmol)、Cs2CO3(1.3g,4.0mmol)、和Pd(PPh3)4(70mg,0.06mmol)分散在二烷(4ml)和水(1ml)中,加到反应瓶中。将反应瓶在真空下脱气,然后再充满氮气,接着加热到80℃保持2小时。冷却反应混合物到室温,真空浓缩。将残留物溶于DMSO中,过滤,然后经LCPrep色谱法纯化,得到标题化合物(79mg)。

        {2-氟-4-[4-((S)-哌啶-3-基氨基甲?;?-5-脲基-噻吩-2-基]-苯基}-氨基甲酸乙酯.将(3S)-3-{[(2-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-[(乙氧基羰基)氨基]-3-氟苯基]-3-噻吩基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(79mg,mmol)溶于2ml?MeOH中,然后加入2ml?4N?HCl/二烷。搅拌反应混合物3小时,真空浓缩,纯化得到标题化合物(65.0mg,13%(3步))。

        ??????????????????1H?NMR(d6-DMSO);10.91(s,1H),9.37(s,1H),9.21(s,1H),9.08(s,1H),8.31(d,1H),8.01(s,1H),7.65(t,1H),7.38(d,1H),7.31(d,1H),7.04(br,2H),4.21(s,1H),4.12(q,2H),3.17(d,2H),2.95(m,2H),1.91(d,2H),1.69(m,2H),1.24(t,3H).LCMS(ES,M+H=450).

        使用适当的起始原料,按照实施例255的类似方法制备实施例256-258。除有说明外,MS代表M+H。??实施??例编??号??化合物名称??MS?1H?NMR(300MHz;d6-DMSO;δppm)??另有说明除外??256??5-(4-乙?;?苯基)-2-脲??基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-??3-基酰胺??387??10.99(s,1H),9.24(s,1H),9.09(s,1H),8.45(d,1H),??8.23(s,1H),7.99(d,2H),7.71(d,2H),7.10(br,2H),??4.23(s,1H),3.30(d,1H),3.14(d,1H),2.94(m,2H),??2.58(s,3H),1.93(d,2H),1.67(m,2H).??257??{2,6-二氟-4-[4-((S)-哌??啶-3-基氨基甲?;?-5-脲??基-噻吩-2-基]-苯基}-氨基??甲酸乙酯??468??10.95(s,1H),9.28(s,1H),9.14(s,2H),8.43(d,1H),??8.22(s,1H),7.59(m,1H),7.31(d,2H),7.13(br,1H),??4.25(s,1H),4.09(q,2H),3.13(d,2H),2.96(m,2H),??1.92(d,2H),1.67(m,2H),1.22(t,3H).??258??5-(4-氨基-3,5-二氟-苯基)??-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-??哌啶-3-基酰胺??396??10.84(s,1H),9.06(s,1H),8.96(s,1H),8.18(d,1H),??7.77(s,1H),7.09(d,2H),6.97(d,1H),4.17(s,1H),4.14??(m,1H),3.17(m,2H),2.89(m,2H),1.91(d,2H),1.64??(m,2H).

        ?????????????????????实施例259

        2-({氨基-[(E)-甲苯-4-磺?;前被鵠-甲基}-氨基)-5-苯基噻吩-

        ??????????????3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺

        N-[1-氨基-1-甲硫基-(E)-亚甲基]-4-甲基-苯磺酰胺.在0℃,向N-(双-甲硫基-亚甲基)-4-甲基-苯磺酰胺(500mg,1.8mmol)的无水乙腈(30mL)溶液中通氨气2小时。然后加热溶液到室温,所要产物沉淀析出,过滤收集。

        2-({氨基-[(E)-甲苯-4-磺?;前被鵠-甲基}-氨基)-5-苯基噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺.向(3S)-3-[({2-[(氨基羰基)氨基]-5-苯基-3-噻吩基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯[如实施例15所述制得](95mg,0.23mmol)的NMP(1.1mL)溶液中加入N-[1-氨基-1-甲硫基-(E)-亚甲基]-4-甲基-苯磺酰胺(57.5mg,0.23mmol),并且于160℃加热所得溶液24小时。将得到的黑色溶液用EtOAc和H2O稀释。有机层用H2O、盐水洗涤,继而干燥(MgSO4)。蒸发得到黑色残留物,经Gilson?HPLC(MeCN-H2O5%→95%)纯化,得到标题化合物(7%收率)。

        使用N-[1-氨基-1-甲硫基-(E)-亚甲基]-氨腈按类似方法制备实施例260。除有说明外,MS代表M+H。??实施??例编??号???化合物名称??MS?1H?NMR(300MHz;d6-DMSO;δppm)??另有说明除外??260??2-{[(E)-氨基(氰基亚氨基)-??甲基]氨基}-5-苯基-N-[(3R)??-哌啶-3-基]噻吩-3-甲酰胺?369??1.14-1.94(m,4H)2.55-2.87(m,2H)3.73-4.10??(m,3H)6.74-7.79(m,7H)

        ??????????????????????实施例261

        5-苯基-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺吡嗪-2-卡巴肼.向吡嗪-2-羧酸甲酯(11.1g,80mmol)在140mLEtOH中的搅拌溶液内加入水合肼(15.6mL,320mmol)。加热回流所得溶液2小时。减压除去溶剂,继而在高真空下干燥,得到标题酰胺(11.1g,100%),为白色固体。该产物无需纯化直接用于后续步骤。

        ???????????????????1H?NMR(d6-DMSO?δ10.1,br?s,1H;δ9.12,d,1H;δ8.83,d,1H;δ8.70,dd,1H;δ4.64,br?s,2H),LC/MS(APCI,ES,M+H=139).

        吡嗪-2-羰基叠氮.将吡嗪-2-卡巴肼(11.1g,80mmol)溶于140mL水中,加入6N?HCl(13.3mL,80mmol),之后冷却到0℃。在15-30分钟内,利用加料漏斗向搅拌着的该反应混合物中缓慢加入亚硝酸钠(8.3g,120mmol)在80mL水中的溶液。加毕之后,温热反应到室温,再搅拌5小时。溶液通过小心加入固体NaHCO3加以中和,然后以CHCl3(3x)萃取。合并的有机萃取液用Na2SO4干燥,过滤,浓缩并且在高真空下干燥过夜,从而得到2.5g(21%)标题?;?。该产物不需纯化直接用于后续步骤。

        ??????????????1H?NMR(d6-DMSO?δ9.30,d,1H;δ9.03,d,1H;δ8.90,dd,1H).

        (3S)-3-{[(5-苯基-2-{[(吡嗪-2-基氨基)羰基]氨基}-3-噻吩基)羰基]氨基}氮杂庚环-1-羧酸叔丁酯.回流(3S)-3-{[(2-氨基-5-苯基-3-噻吩基)羰基]氨基}氮杂庚环-1-羧酸叔丁酯[如实施例1制得](0.71g,1.7mol)和吡嗪-2-羰基叠氮(0.5g,3.4mmol)在20mL无水DME中的溶液2小时。减压除去溶剂,粗产物使用ISCO?MPLC(40-60%EtOAc/己烷)纯化,得到0.45g(50%)标题化合物,为亮黄色固体。

        ????????????????????????1H?NMR(d6-DMSO?δ12.6,br?s,0.5H;δ12.5,br?s,0.5H;δ10.94,s,0.5H;δ10.92,s,0.5H;δ8.93,s,0.5H;δ8.90,s,0.5H;δ8.34,d,1H;δ8.30,t,1H;δ8.08,d,0.5H;δ7.94,d,0.5H;δ7.91,s,0.5H;δ7.82,s,0.5H;δ7.60,d,2H;δ7.43,t,2H;δ7.29,t,1H;δ4.27,m,0.5H;δ4.19,m,0.5H;δ3.69,m,1H;δ3.45,m,1H;δ3.20,m,2H;δ1.79,m,3H;δ1.60,m,2H;δ1.43,s,4.5H;δ1.38,s+m,5.5H),LC/MS(APCI,ES,M+H=537).

        5-苯基-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-氮杂庚环-3-基酰胺.向(3S)-3-{[(5-苯基-2-{[(吡嗪-2-基氨基)羰基]氨基}-3-噻吩基)羰基]氨基}氮杂庚环-1-羧酸叔丁酯(0.45g,0.84mmol)在10mL?MeOH的搅拌溶液中加入10mL(40mmol)的4.0N?HCl/二烷。室温搅拌所得溶液4小时,然后真空浓缩。残留物通过在回流着的2-丙醇中研制进行部分重结晶,得到标题化合物,为亮橙色固体(0.30g,75%)。

        ?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????1H?NMR(d6-DMSOδ12.6,br?s,1H;δ10.9,s,1H;δ9.49,br?s,1H;δ9.20,br?s,1H;δ8.88,s,1H;δ8.51,d,1H;δ8.36,dd,1H;δ8.30,d,1H;δ8.07,s,1H;δ7.62,d,2H;δ7.43,t,2H;δ7.29,t,1H;δ4.42,m,1H;δ3.33,m,1H;δ3.23,m,2H;δ3.10,m,1H;δ2.02,m,1H;δ1.86,m,4H;δ1.62,m,1H;),LC/MS(APCI,ES,M+H=437).

        ?????????????????????????实施例262

        ??5-苯基-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺

        (3S)-3-{[(2-氨基-5-苯基-3-噻吩基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯.向2-氨基-5-苯基噻吩-3-羧酸[如实施例1制得](6.2g,28.3mmol)在40mL无水DMF中的搅拌溶液内加入(S)-3-氨基-氮杂庚环-1-羧酸叔丁酯(6.2g,28.3mmol)和BOP(18.8g,42.4mmol)。室温搅拌反应混合物过夜。所得溶液用水和EtOAc稀释。分出有机层并放在一边。剩余的水层用EtOAc(2x)萃取,然后汇集合并的有机萃取液,并用盐水洗涤。将得到的EtOAc溶液用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩得到棕色固体。经快速Biotage?MPLC(SiO2,33%EtOAc/己烷)纯化,得到5.0g(44%)灰白色固体。

        ?????????????????????????????????????????????????????????????????1H?NMR(d6-DMSOδ7.64,s,1H;δ7.49,br?s,2H;δ7.47,d,1H;δ7.40,t,2H;δ7.35,t,2H;δ7.17,t,1H;δ3.74,m,2H;δ2.79,m,2H;δ1.88,m,1H;δ1.74,m,1H;δ1.44,m,3H;δ1.39,s,9H),LC/MS(APCI,ES,M+H=402).

        (3S)-3-{[(5-苯基-2-{[(吡嗪-2-基氨基)羰基]氨基}-3-噻吩基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯.回流(3S)-3-{[(2-氨基-5-苯基-3-噻吩基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.0g,5mol)和吡嗪-2-羰基叠氮(1.5g,10mmol)在20mL无水DME中的溶液2小时。减压除去溶剂,粗产物使用ISCOMPLC(40-60%EtOAc/己烷)纯化,得到2.0g(77%)标题化合物,为亮黄色固体。

        ????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????1H?NMR(d6-DMSO?δ12.5,br?s,1H;δ10.95,s,1H;δ8.93,s,1H;δ8.36,m,1H;δ8.31,d,1H;δ8.01,brs,1H;δ7.90,s,1H;δ7.61,d,2H;δ7.44,t,2H;δ7.29,t,1H;δ3.74,m,2H;δ2.83,m,2H;δ1.93,m,1H;δ1.77,m,1H;δ1.57,m,1H;δ1.47,m,2H;δ1.39,s,9H),LC/MS(APCI,ES,M+H=523).

        5-苯基-2-(3-吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺.向(3S)-3-{[(5-苯基-2-{[(吡嗪-2-基氨基)羰基]氨基}-3-噻吩基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.0g,3.8mmol)在20mL?MeOH的搅拌溶液中加入20mL(80mmol)的4.0N?HCl/二烷。室温搅拌所得溶液4小时,然后真空浓缩。残留物通过在回流着的2-丙醇中研制进行部分重结晶,得到标题化合物,为略微带色固体(1.6g,92%)。

        ???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????1HNMR(d6-DMSO?δ12.58,br?s,1H;δ10.96,s,1H;δ9.35,br?s,1H;δ9.12,br?s,1H;δ8.89,s,1H;δ8.52,d,1H;δ8.34,m,1H;δ8.31,m,1H;δ8.15,s,1H;δ7.64,d,2H;δ7.43,t,2H;δ7.29,t,1H;δ4.31,m,1H;δ3.33,m,1H;δ3.15,m,1H;δ2.96,m,2H;δ1.95,m,2H;δ1.71,m,2H),LC/MS(APCI,ES,M+H=423).

        按照实施例262的类似方法,使用适当起始原料合成实施例263。除有说明外,MS代表M+H。??实施??例编??号???化合物名称?? ??MS?1H?NMR(300MHz;d6-DMSO;δppm)??另有说明除外????263??5-(4-氯-苯基)-3-(3-??吡嗪-2-基-脲基)-噻吩-??2-羧酸(S)-哌啶-3-基??酰胺????458??1.51-1.79(m,2H)1.78-1.97(m,2H)2.66-2.92(m,2??H)3.58-3.81(m,1H)3.96-4.32(m,1H)4.93-5.23(m,??1H)7.20(s,1H)7.49(d,J=8.48Hz,4H)7.65(d,J=8.40??Hz,2H)7.76(d,J=8.40Hz,2H)8.17(d,J=7.54Hz,1H)??8.21(d,J=2.64Hz,1H)8.24-8.28(m,2H)

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