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    重庆时时彩012路精髓: 结晶RR,R-2-4-氟苯基-Β,Δ-二羟基-5-1-甲基乙基-3-苯基-4-苯氨基羰基.pdf

    摘要
    申请专利号:

    重庆时时彩单双窍门 www.4mum.com.cn CN96195564.3

    申请日:

    1996.07.08

    公开号:

    CN1190955A

    公开日:

    1998.08.19

    当前法律状态:

    终止

    有效性:

    无权

    法律详情: 专利权有效期届满IPC(主分类):C07D 207/34申请日:19960708授权公告日:20020710|||专利权的转移IPC(主分类):C07D 207/34变更事项:专利权人变更前权利人:沃尼尔·朗伯有限责任公司变更后权利人:沃尼尔·朗伯有限责任公司变更事项:地址变更前权利人:美国纽约变更后权利人:美国纽约变更事项:专利权人变更后权利人:辉瑞公司登记生效日:20140219|||专利权人的姓名或者名称、地址的变更变更事项:专利权人变更前:沃尼尔·朗伯公司 地址: 美国新泽西州变更后:沃尼尔·朗伯有限责任公司 地址: 美国纽约|||专利实施许可合同的备案合同备案号: 061000010077让与人: 沃尼尔·朗伯公司(沃纳-兰伯特公司) 辉瑞爱尔兰药品公司受让人: 辉瑞制药有限公司发明名称: 结晶[R-(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸半钙盐申请日: 1996-07-08授权公告日: 2002-07-10许可种类:备案日期: 2006年8月18日合同履行期限: 2006年1月10日到2009年1月10日合同变更|||授权||||||公开
    IPC分类号: C07D207/34; A61K31/40 主分类号: C07D207/34; A61K31/40
    申请人: 沃尼尔·朗伯公司;
    发明人: C·A·布芮格斯; R·A·杰宁斯; R·A·韦德; 原泽喜久子; 市川茂; 箕原一光; 中川新佐
    地址: 美国新泽西州
    优先权: 1995.07.17 US 60/001,452
    专利代理机构: 中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 代理人: 陈季壮
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    法律状态
    申请(专利)号:

    CN96195564.3

    授权公告号:

    ||||||||||||1087288||||||

    法律状态公告日:

    2016.08.24|||2014.03.12|||2009.12.16|||2006.11.29|||2002.07.10|||1998.10.07|||1998.08.19

    法律状态类型:

    专利权的终止|||专利申请权、专利权的转移|||专利权人的姓名或者名称、地址的变更|||专利实施许可合同的备案|||授权|||实质审查请求的生效|||公开

    摘要

    命名为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅳ型的新型结晶形式[R-(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸半钙盐,其特征在于有所述的X-射线粉末衍射和/或固态NMR,以及描述了制备方法及其药物组合物,该组合物用作治疗高血脂症和高胆固醇症的药剂。

    权利要求书

    1: I型结晶atorvastatin及其水合物,其特征在于,有以下研 磨2分钟后测量的根据2θ、d-面间距和大于20%的相对强度表 示的X-射线粉末衍射图,使用CuKα射线测量: 2θ???????????????d????????????????研磨2分钟样品的相 ???????????????????????????????对强度(>20%) 9.150?????????????9.6565???????????4
    2: 60 9.470?????????????9.3311???????????41.94 10.266????????????8.6098???????????55.67 10.560????????????8.3705???????????29.33 11.853????????????7.4601???????????41.74 12.195????????????7.2518???????????24.62 17.075????????????5.1887???????????60.12 19.485????????????4.5520???????????7
    3: 59 21.626????????????4.1059???????????100.00 21.960????????????4.0442???????????49.44 22.748????????????3.9059???????????45.85 23.335????????????3.8088???????????44.72 23.734????????????3.7457???????????63.04 24.438????????????3.6394???????????21.10 28.915????????????3.0853???????????23.42 29.234????????????3.0524???????????23.36 2.I型结晶atorvastatin及其水合物,其特征在于,有以下固 态 13 C核磁共振谱,其中化学位移以ppm表示: 规定(7KHz)?????????????????????????化学位移 C12或C25???????????????????????????182.8 C12或C25???????????????????????????178.4 C16????????????????????????????????166.7(宽)和159.3 芳族碳 C2-C5,C13-C18,C19-C24,C27-C32???137.0 ???????????????????????????????134.9 ???????????????????????????????131.1 ???????????????????????????????129.5 ???????????????????????????????127.6 ???????????????????????????????123.5 ???????????????????????????????120.9 ???????????????????????????????118.2 ???????????????????????????????113.8 C8,C10????????????????????????????73.1 ???????????????????????????????70.5 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29.504????????????3.0250???????????37.86 5.II型结晶atrovastatin及其水合物,其特征在于,有以下固 态 13 C核磁共振谱,其中化学位移以ppm表示: 规定???????????????????????????????化学位移 自旋边带???????????????????????????209.1 自旋边带???????????????????????????206.8 C12或C25???????????????????????????181(宽) C12或C25???????????????????????????163(宽) C16????????????????????????????????161(宽) 芳族碳 C2-C5,C13-C18,C19-C24,C27-C32???140.5 ???????????????????????????????134.8 ???????????????????????????????133.3 ???????????????????????????????129.0 ???????????????????????????????122.9 ???????????????????????????????121.4 ???????????????????????????????120.3 ???????????????????????????????119.0 ???????????????????????????????117.1 ???????????????????????????????115.7 ???????????????????????????????114.7 C8,C10????????????????????????????70.6 ???????????????????????????????69.0 ???????????????????????????????68.0 ???????????????????????????????67.3 自旋边带???????????????????????????49.4 自旋边带???????????????????????????48.9 亚甲基碳 C6,C7,C9,C11????????????????????43.4 ???????????????????????????????42.3 ???????????????????????????????41.7 ???????????????????????????????40.2 C33????????????????????????????????27.5 C34????????????????????????????????22.8(宽) 6.IV型结晶atorvastatin及其水合物,其特征在于,有以下 研磨2分钟后测量的根据2θ、d面间距和大于20%的相对强度表 示的X-射线粉末衍射图,用CuK α 射线测量: 2θ????????????????d???????????????相对强度(>15%) 4.889??????????????18.605??????????38.45 5.424??????????????16.2804?????????20.12 5.940??????????????14.8660?????????17.29 7.997??????????????11.0465?????????100.00 9.680??????????????9.1295??????????67.31 10.416?????????????8.4859??????????20.00 12.355?????????????7.1584??????????19.15 17.662?????????????5.0175??????????18.57 18.367?????????????4.8265??????????23.50 19.200?????????????4.6189??????????18.14 19.569????????????4.5327???????????54.79 21.723????????????4.0879???????????17.99 23.021????????????3.8602???????????28.89 23.651????????????3.7587???????????33.39 24.143????????????3.6832???????????17.23 7.IV型结晶atorvastatin及其水合物,其特征在于,有以下 固态 13 C核磁共振谱,其中化学位移以ppm表示: 规定???????????????????????????????化学位移 C12或C25???????????????????????????186.4 ???????????????????????????????184.9 C12或C25???????????????????????????181.4 ???????????????????????????????179.3 C16????????????????????????????????166.1(宽)和 ???????????????????????????????159.0(宽) 芳族碳 C2-C5,C13-C18,C19-C24,C27-C32???138.1(宽) ???????????????????????????????134.7 ???????????????????????????????129.2 ???????????????????????????????127.1 ???????????????????????????????122.7 ???????????????????????????????119.8 ???????????????????????????????115.7 C8,C10????????????????????????????71.5 ???????????????????????????????67.9 ???????????????????????????????66.3 ???????????????????????????????63.5 亚甲基碳 C6,C7,C9,C11????????????????????46.1 ???????????????????????????????43.4 ???????????????????????????????42.1 ???????????????????????????????40.0 C33????????????????????????????????25.9 C34????????????????????????????????20.3 ???????????????????????????????19.4 ???????????????????????????????17.9 8.一种片剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可 接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型结晶 atorvastatin。 9.一种胶囊形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可 接受的赋形剂-稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型结晶 atorvastatin。 10.一种粉剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可 接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型结晶 atorvastatin。 11.一种锭剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可 接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型结晶 atorvastatin。 12.一种栓剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可 接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型结晶 atorvastatin。 13.一种滞留灌肠剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药 物上可接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型 结晶atorvastatin。 14.一种治疗高血脂症和高胆固醇症的方法,该法包括以单位 剂量形式将治疗上有效量的权利要求1的化合物给药给患病者。 15.一种制备I型结晶atorvastatin的方法,该法包括:步骤 (a)用钙盐处理[R-(R * ,R * )]-2-(4-氟苯基)-β,δ -二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰 基]-1H-吡咯-1-庚酸的碱性盐水溶液;以及步骤(b)分离 I型结晶atorvastatin。 16.根据权利要求15的方法,其中步骤(a)将I型结晶 atorvastatin的晶种在用钙盐处理[R-(R * ,R * )]-2-(4-氟 苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4 -[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸的碱性盐水溶液过程 中或过程后加入。 17.根据权利要求15的方法,其中步骤(a)水溶液含有羟 基共溶剂和甲基叔丁基醚。 18.根据权利要求17的方法,其中步骤(a)羟基共溶剂为 甲醇。 19.根据权利要求15的方法,其中步骤(a)钙盐为乙酸钙。 20.根据权利要求15的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin进一步干燥。 21.根据权利要求20的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin在减压下进一步干燥。 22.根据权利要求15的方法,其中步骤(a)碱性盐选自碱 金属盐、铵盐和胺盐。 23.根据权利要求22的方法,其中步骤(a)碱性盐为钠盐。 24.根据权利要求15的方法,其中使用2摩尔碱性盐比1摩 尔钙盐。 25.一种制备I型结晶atorvastatin的方法,该法包括:步骤 (a)将无定形atorvastatin和I型结晶atorvastatin的混合物悬 浮在含有共溶剂的水中;以及步骤(b)分离I型结晶 atorvastatin。 26.根据权利要求25的方法,其中步骤(a)共溶剂选自甲 醇、乙醇、2-丙醇和丙酮。 27.根据权利要求26的方法,其中步骤(a)共溶剂为甲醇。 28.根据权利要求25的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin进一步干燥。 29.根据权利要求28的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin在减压下进一步干燥。
    4: 62 17.075????????????5.1887???????????60.12 19.485????????????4.5520???????????73.59 21.626????????????4.1059???????????100.00 21.960????????????4.0442???????????49.44 22.748????????????3.9059???????????45.85 23.335????????????3.8088???????????44.72 23.734????????????3.7457???????????63.04 24.438????????????3.6394???????????21.10 28.915????????????3.0853???????????23.42 29.234????????????3.0524???????????23.36 2.I型结晶atorvastatin及其水合物,其特征在于,有以下固 态 13 C核磁共振谱,其中化学位移以ppm表示: 规定(7KHz)?????????????????????????化学位移 C12或C25???????????????????????????182.8 C12或C25???????????????????????????178.4 C16????????????????????????????????166.7(宽)和159.3 芳族碳 C2-C5,C13-C18,C19-C24,C27-C32???137.0 ???????????????????????????????134.9 ???????????????????????????????131.1 ???????????????????????????????129.5 ???????????????????????????????127.6 ???????????????????????????????123.5 ???????????????????????????????120.9 ???????????????????????????????118.2 ???????????????????????????????113.8 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C33????????????????????????????????25.9 C34????????????????????????????????20.3 ???????????????????????????????19.4 ???????????????????????????????17.9 8.一种片剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可 接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型结晶 atorvastatin。 9.一种胶囊形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可 接受的赋形剂-稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型结晶 atorvastatin。 10.一种粉剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可 接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型结晶 atorvastatin。 11.一种锭剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可 接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型结晶 atorvastatin。 12.一种栓剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可 接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型结晶 atorvastatin。 13.一种滞留灌肠剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药 物上可接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型 结晶atorvastatin。 14.一种治疗高血脂症和高胆固醇症的方法,该法包括以单位 剂量形式将治疗上有效量的权利要求1的化合物给药给患病者。 15.一种制备I型结晶atorvastatin的方法,该法包括:步骤 (a)用钙盐处理[R-(R * ,R * )]-2-(4-氟苯基)-β,δ -二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰 基]-1H-吡咯-1-庚酸的碱性盐水溶液;以及步骤(b)分离 I型结晶atorvastatin。 16.根据权利要求15的方法,其中步骤(a)将I型结晶 atorvastatin的晶种在用钙盐处理[R-(R * ,R * )]-2-(4-氟 苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4 -[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸的碱性盐水溶液过程 中或过程后加入。 17.根据权利要求15的方法,其中步骤(a)水溶液含有羟 基共溶剂和甲基叔丁基醚。 18.根据权利要求17的方法,其中步骤(a)羟基共溶剂为 甲醇。 19.根据权利要求15的方法,其中步骤(a)钙盐为乙酸钙。 20.根据权利要求15的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin进一步干燥。 21.根据权利要求20的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin在减压下进一步干燥。 22.根据权利要求15的方法,其中步骤(a)碱性盐选自碱 金属盐、铵盐和胺盐。 23.根据权利要求22的方法,其中步骤(a)碱性盐为钠盐。 24.根据权利要求15的方法,其中使用2摩尔碱性盐比1摩 尔钙盐。 25.一种制备I型结晶atorvastatin的方法,该法包括:步骤 (a)将无定形atorvastatin和I型结晶atorvastatin的混合物悬 浮在含有共溶剂的水中;以及步骤(b)分离I型结晶 atorvastatin。 26.根据权利要求25的方法,其中步骤(a)共溶剂选自甲 醇、乙醇、2-丙醇和丙酮。 27.根据权利要求26的方法,其中步骤(a)共溶剂为甲醇。 28.根据权利要求25的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin进一步干燥。 29.根据权利要求28的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin在减压下进一步干燥。
    5: 67 10.560????????????8.3705???????????29.33 11.853????????????7.4601???????????41.74 12.195????????????7.2518???????????24.62 17.075????????????5.1887???????????60.12 19.485????????????4.5520???????????73.59 21.626????????????4.1059???????????100.00 21.960????????????4.0442???????????49.44 22.748????????????3.9059???????????45.85 23.335????????????3.8088???????????44.72 23.734????????????3.7457???????????63.04 24.438????????????3.6394???????????21.10 28.915????????????3.0853???????????23.42 29.234????????????3.0524???????????23.36 2.I型结晶atorvastatin及其水合物,其特征在于,有以下固 态 13 C核磁共振谱,其中化学位移以ppm表示: 规定(7KHz)?????????????????????????化学位移 C12或C25???????????????????????????182.8 C12或C25???????????????????????????178.4 C16????????????????????????????????16
    6: 7(宽)和159.3 芳族碳 C2-C5,C13-C18,C19-C24,C27-C32???137.0 ???????????????????????????????134.9 ???????????????????????????????131.1 ???????????????????????????????129.5 ???????????????????????????????127.6 ???????????????????????????????123.5 ???????????????????????????????120.9 ???????????????????????????????118.2 ???????????????????????????????113.8 C8,C10????????????????????????????73.1 ???????????????????????????????70.5 ???????????????????????????????68.1 ???????????????????????????????64.9 亚甲基碳 C6,C7,C9,C11????????????????????47.4 ???????????????????????????????41.9 ???????????????????????????????40.2 C33????????????????????????????????26.4 ???????????????????????????????25.2 C34????????????????????????????????21.3 3.根据权利要求1的I型结晶atorvastatin,其中水合物为三 水合物。 4.II型结晶atorvastatin及其水合物,其特征在于,有以下研 磨2分钟后测量的根据2θ、d-面间距和大于20%的相对强度表 示的X-射线粉末衍射图,用CuK α 射线测量: 2θ??????????????d?????????????????研磨2分钟样品的相对强 ???????????????????????????????度(>20%) 5.582???????????15.8180????????????42.00 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15.一种制备I型结晶atorvastatin的方法,该法包括:步骤 (a)用钙盐处理[R-(R * ,R * )]-2-(4-氟苯基)-β,δ -二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰 基]-1H-吡咯-1-庚酸的碱性盐水溶液;以及步骤(b)分离 I型结晶atorvastatin。 16.根据权利要求15的方法,其中步骤(a)将I型结晶 atorvastatin的晶种在用钙盐处理[R-(R * ,R * )]-2-(4-氟 苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4 -[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸的碱性盐水溶液过程 中或过程后加入。 17.根据权利要求15的方法,其中步骤(a)水溶液含有羟 基共溶剂和甲基叔丁基醚。 18.根据权利要求17的方法,其中步骤(a)羟基共溶剂为 甲醇。 19.根据权利要求15的方法,其中步骤(a)钙盐为乙酸钙。 20.根据权利要求15的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin进一步干燥。 21.根据权利要求20的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin在减压下进一步干燥。 22.根据权利要求15的方法,其中步骤(a)碱性盐选自碱 金属盐、铵盐和胺盐。 23.根据权利要求22的方法,其中步骤(a)碱性盐为钠盐。 24.根据权利要求15的方法,其中使用2摩尔碱性盐比1摩 尔钙盐。 25.一种制备I型结晶atorvastatin的方法,该法包括:步骤 (a)将无定形atorvastatin和I型结晶atorvastatin的混合物悬 浮在含有共溶剂的水中;以及步骤(b)分离I型结晶 atorvastatin。 26.根据权利要求25的方法,其中步骤(a)共溶剂选自甲 醇、乙醇、2-丙醇和丙酮。 27.根据权利要求26的方法,其中步骤(a)共溶剂为甲醇。 28.根据权利要求25的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin进一步干燥。 29.根据权利要求28的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin在减压下进一步干燥。
    7: 4601???????????41.74 12.195????????????7.2518???????????24.62 17.075????????????5.1887???????????60.12 19.485????????????4.5520???????????73.59 21.626????????????4.1059???????????100.00 21.960????????????4.0442???????????49.44 22.748????????????3.9059???????????45.85 23.335????????????3.8088???????????44.72 23.734????????????3.7457???????????63.04 24.438????????????3.6394???????????21.10 28.915????????????3.0853???????????23.42 29.234????????????3.0524???????????23.36 2.I型结晶atorvastatin及其水合物,其特征在于,有以下固 态 13 C核磁共振谱,其中化学位移以ppm表示: 规定(7KHz)?????????????????????????化学位移 C12或C25???????????????????????????182.8 C12或C25???????????????????????????178.4 C16????????????????????????????????166.7(宽)和159.3 芳族碳 C2-C5,C13-C18,C19-C24,C27-C32???137.0 ???????????????????????????????134.9 ???????????????????????????????131.1 ???????????????????????????????129.5 ???????????????????????????????127.6 ???????????????????????????????123.5 ???????????????????????????????120.9 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17.根据权利要求15的方法,其中步骤(a)水溶液含有羟 基共溶剂和甲基叔丁基醚。 18.根据权利要求17的方法,其中步骤(a)羟基共溶剂为 甲醇。 19.根据权利要求15的方法,其中步骤(a)钙盐为乙酸钙。 20.根据权利要求15的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin进一步干燥。 21.根据权利要求20的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin在减压下进一步干燥。 22.根据权利要求15的方法,其中步骤(a)碱性盐选自碱 金属盐、铵盐和胺盐。 23.根据权利要求22的方法,其中步骤(a)碱性盐为钠盐。 24.根据权利要求15的方法,其中使用2摩尔碱性盐比1摩 尔钙盐。 25.一种制备I型结晶atorvastatin的方法,该法包括:步骤 (a)将无定形atorvastatin和I型结晶atorvastatin的混合物悬 浮在含有共溶剂的水中;以及步骤(b)分离I型结晶 atorvastatin。 26.根据权利要求25的方法,其中步骤(a)共溶剂选自甲 醇、乙醇、2-丙醇和丙酮。 27.根据权利要求26的方法,其中步骤(a)共溶剂为甲醇。 28.根据权利要求25的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin进一步干燥。 29.根据权利要求28的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin在减压下进一步干燥。
    8: 6098???????????55.67 10.560????????????8.3705???????????29.33 11.853????????????7.4601???????????41.74 12.195????????????7.2518???????????24.62 17.075????????????5.1887???????????60.12 19.485????????????4.5520???????????73.59 21.626????????????4.1059???????????100.00 21.960????????????4.0442???????????49.44 22.748????????????3.9059???????????45.85 23.335????????????3.8088???????????44.72 23.734????????????3.7457???????????63.04 24.438????????????3.6394???????????21.10 28.915????????????3.0853???????????23.42 29.234????????????3.0524???????????23.36 2.I型结晶atorvastatin及其水合物,其特征在于,有以下固 态 13 C核磁共振谱,其中化学位移以ppm表示: 规定(7KHz)?????????????????????????化学位移 C12或C25???????????????????????????182.8 C12或C25???????????????????????????178.4 C16????????????????????????????????166.7(宽)和159.3 芳族碳 C2-C5,C13-C18,C19-C24,C27-C32???137.0 ???????????????????????????????134.9 ???????????????????????????????131.1 ???????????????????????????????129.5 ???????????????????????????????127.6 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苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4 -[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸的碱性盐水溶液过程 中或过程后加入。 17.根据权利要求15的方法,其中步骤(a)水溶液含有羟 基共溶剂和甲基叔丁基醚。 18.根据权利要求17的方法,其中步骤(a)羟基共溶剂为 甲醇。 19.根据权利要求15的方法,其中步骤(a)钙盐为乙酸钙。 20.根据权利要求15的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin进一步干燥。 21.根据权利要求20的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin在减压下进一步干燥。 22.根据权利要求15的方法,其中步骤(a)碱性盐选自碱 金属盐、铵盐和胺盐。 23.根据权利要求22的方法,其中步骤(a)碱性盐为钠盐。 24.根据权利要求15的方法,其中使用2摩尔碱性盐比1摩 尔钙盐。 25.一种制备I型结晶atorvastatin的方法,该法包括:步骤 (a)将无定形atorvastatin和I型结晶atorvastatin的混合物悬 浮在含有共溶剂的水中;以及步骤(b)分离I型结晶 atorvastatin。 26.根据权利要求25的方法,其中步骤(a)共溶剂选自甲 醇、乙醇、2-丙醇和丙酮。 27.根据权利要求26的方法,其中步骤(a)共溶剂为甲醇。 28.根据权利要求25的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin进一步干燥。 29.根据权利要求28的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin在减压下进一步干燥。
    9: 150?????????????9.6565???????????42.60 9.470?????????????9.3311???????????41.94
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    15: 8180????????????42.00 7.384?????????????11.9620??????????38.63 8.533?????????????10.3534??????????100.00 9.040?????????????9.7741???????????92.06 12.440(宽)????????7.1094???????????30.69 15.771(宽)????????5.6146???????????38.78 17.120-17.360(宽)?5.1750-5.1040????63.66-55.11 19.490????????????4.5507???????????56.64 20.502????????????4.3283???????????67.20 22.706-23.159(宽)?3.9129-3.8375????49.20-48.00 25.697(宽)????????3.4639???????????38.93 29.504????????????3.0250???????????37.86 5.II型结晶atrovastatin及其水合物,其特征在于,有以下固 态 13 C核磁共振谱,其中化学位移以ppm表示: 规定???????????????????????????????化学位移 自旋边带???????????????????????????209.1 自旋边带???????????????????????????206.8 C12或C25???????????????????????????181(宽) C12或C25???????????????????????????163(宽) C16????????????????????????????????161(宽) 芳族碳 C2-C5,C13-C18,C19-C24,C27-C32???140.5 ???????????????????????????????134.8 ???????????????????????????????133.3 ???????????????????????????????129.0 ???????????????????????????????122.9 ???????????????????????????????121.4 ???????????????????????????????120.3 ???????????????????????????????119.0 ???????????????????????????????117.1 ???????????????????????????????115.7 ???????????????????????????????114.7 C8,C10????????????????????????????70.6 ???????????????????????????????69.0 ???????????????????????????????68.0 ???????????????????????????????67.3 自旋边带???????????????????????????49.4 自旋边带???????????????????????????48.9 亚甲基碳 C6,C7,C9,C11????????????????????43.4 ???????????????????????????????42.3 ???????????????????????????????41.7 ???????????????????????????????40.2 C33????????????????????????????????27.5 C34????????????????????????????????22.8(宽) 6.IV型结晶atorvastatin及其水合物,其特征在于,有以下 研磨2分钟后测量的根据2θ、d面间距和大于20%的相对强度表 示的X-射线粉末衍射图,用CuK α 射线测量: 2θ????????????????d???????????????相对强度(>15%) 4.889??????????????18.605??????????38.45 5.424
    16: 2804?????????20.12 5.940??????????????14.8660?????????17.29 7.997??????????????11.0465?????????100.00 9.680??????????????9.1295??????????67.31 10.416?????????????8.4859??????????20.00 12.355?????????????7.1584??????????19.15 17.662?????????????5.0175??????????18.57 18.367?????????????4.8265??????????23.50 19.200?????????????4.6189??????????18.14 19.569????????????4.5327???????????54.79 21.723????????????4.0879???????????17.99 23.021????????????3.8602???????????28.89 23.651????????????3.7587???????????33.39 24.143????????????3.6832???????????17.23 7.IV型结晶atorvastatin及其水合物,其特征在于,有以下 固态 13 C核磁共振谱,其中化学位移以ppm表示: 规定???????????????????????????????化学位移 C12或C25???????????????????????????186.4 ???????????????????????????????184.9 C12或C25???????????????????????????181.4 ???????????????????????????????179.3 C16????????????????????????????????166.1(宽)和 ???????????????????????????????159.0(宽) 芳族碳 C2-C5,C13-C18,C19-C24,C27-C32???138.1(宽) ???????????????????????????????134.7 ???????????????????????????????129.2 ???????????????????????????????127.1 ???????????????????????????????122.7 ???????????????????????????????119.8 ???????????????????????????????115.7 C8,C10????????????????????????????71.5 ???????????????????????????????67.9 ???????????????????????????????66.3 ???????????????????????????????63.5 亚甲基碳 C6,C7,C9,C11????????????????????46.1 ???????????????????????????????43.4 ???????????????????????????????42.1 ???????????????????????????????40.0 C33????????????????????????????????25.9 C34????????????????????????????????20.3 ???????????????????????????????19.4 ???????????????????????????????17.9 8.一种片剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可 接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型结晶 atorvastatin。 9.一种胶囊形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可 接受的赋形剂-稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型结晶 atorvastatin。 10.一种粉剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可 接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型结晶 atorvastatin。 11.一种锭剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可 接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型结晶 atorvastatin。 12.一种栓剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可 接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型结晶 atorvastatin。 13.一种滞留灌肠剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药 物上可接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型 结晶atorvastatin。 14.一种治疗高血脂症和高胆固醇症的方法,该法包括以单位 剂量形式将治疗上有效量的权利要求1的化合物给药给患病者。 15.一种制备I型结晶atorvastatin的方法,该法包括:步骤 (a)用钙盐处理[R-(R * ,R * )]-2-(4-氟苯基)-β,δ -二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰 基]-1H-吡咯-1-庚酸的碱性盐水溶液;以及步骤(b)分离 I型结晶atorvastatin。 16.根据权利要求15的方法,其中步骤(a)将I型结晶 atorvastatin的晶种在用钙盐处理[R-(R * ,R * )]-2-(4-氟 苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4 -[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸的碱性盐水溶液过程 中或过程后加入。 17.根据权利要求15的方法,其中步骤(a)水溶液含有羟 基共溶剂和甲基叔丁基醚。 18.根据权利要求17的方法,其中步骤(a)羟基共溶剂为 甲醇。 19.根据权利要求15的方法,其中步骤(a)钙盐为乙酸钙。 20.根据权利要求15的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin进一步干燥。 21.根据权利要求20的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin在减压下进一步干燥。 22.根据权利要求15的方法,其中步骤(a)碱性盐选自碱 金属盐、铵盐和胺盐。 23.根据权利要求22的方法,其中步骤(a)碱性盐为钠盐。 24.根据权利要求15的方法,其中使用2摩尔碱性盐比1摩 尔钙盐。 25.一种制备I型结晶atorvastatin的方法,该法包括:步骤 (a)将无定形atorvastatin和I型结晶atorvastatin的混合物悬 浮在含有共溶剂的水中;以及步骤(b)分离I型结晶 atorvastatin。 26.根据权利要求25的方法,其中步骤(a)共溶剂选自甲 醇、乙醇、2-丙醇和丙酮。 27.根据权利要求26的方法,其中步骤(a)共溶剂为甲醇。 28.根据权利要求25的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin进一步干燥。 29.根据权利要求28的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin在减压下进一步干燥。
    17: 075????????????5.1887???????????60.12 19.485????????????4.5520???????????73.59 21.626????????????4.1059???????????100.00 21.960????????????4.0442???????????49.44 22.748????????????3.9059???????????45.85 23.335????????????3.8088???????????44.72 23.734????????????3.7457???????????63.04 24.438????????????3.6394???????????21.10 28.915????????????3.0853???????????23.42 29.234????????????3.0524???????????23.36 2.I型结晶atorvastatin及其水合物,其特征在于,有以下固 态 13 C核磁共振谱,其中化学位移以ppm表示: 规定(7KHz)?????????????????????????化学位移 C12或C25???????????????????????????182.8 C12或C25???????????????????????????178.4 C16????????????????????????????????166.7(宽)和159.3 芳族碳 C2-C5,C13-C18,C19-C24,C27-C32???137.0 ???????????????????????????????134.9 ???????????????????????????????131.1 ???????????????????????????????129.5 ???????????????????????????????127.6 ???????????????????????????????123.5 ???????????????????????????????120.9 ???????????????????????????????1
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???????????????????????????????40.0 C33????????????????????????????????25.9 C34????????????????????????????????20.3 ???????????????????????????????19.4 ???????????????????????????????17.9 8.一种片剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可 接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型结晶 atorvastatin。 9.一种胶囊形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可 接受的赋形剂-稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型结晶 atorvastatin。 10.一种粉剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可 接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型结晶 atorvastatin。 11.一种锭剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可 接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型结晶 atorvastatin。 12.一种栓剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可 接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型结晶 atorvastatin。 13.一种滞留灌肠剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药 物上可接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型 结晶atorvastatin。 14.一种治疗高血脂症和高胆固醇症的方法,该法包括以单位 剂量形式将治疗上有效量的权利要求1的化合物给药给患病者。 15.一种制备I型结晶atorvastatin的方法,该法包括:步骤 (a)用钙盐处理[R-(R * ,R * )]-2-(4-氟苯基)-β,δ -二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰 基]-1H-吡咯-1-庚酸的碱性盐水溶液;以及步骤(b)分离 I型结晶atorvastatin。 16.根据权利要求15的方法,其中步骤(a)将I型结晶 atorvastatin的晶种在用钙盐处理[R-(R * ,R * )]-2-(4-氟 苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4 -[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸的碱性盐水溶液过程 中或过程后加入。 17.根据权利要求15的方法,其中步骤(a)水溶液含有羟 基共溶剂和甲基叔丁基醚。 18.根据权利要求17的方法,其中步骤(a)羟基共溶剂为 甲醇。 19.根据权利要求15的方法,其中步骤(a)钙盐为乙酸钙。 20.根据权利要求15的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin进一步干燥。 21.根据权利要求20的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin在减压下进一步干燥。 22.根据权利要求15的方法,其中步骤(a)碱性盐选自碱 金属盐、铵盐和胺盐。 23.根据权利要求22的方法,其中步骤(a)碱性盐为钠盐。 24.根据权利要求15的方法,其中使用2摩尔碱性盐比1摩 尔钙盐。 25.一种制备I型结晶atorvastatin的方法,该法包括:步骤 (a)将无定形atorvastatin和I型结晶atorvastatin的混合物悬 浮在含有共溶剂的水中;以及步骤(b)分离I型结晶 atorvastatin。 26.根据权利要求25的方法,其中步骤(a)共溶剂选自甲 醇、乙醇、2-丙醇和丙酮。 27.根据权利要求26的方法,其中步骤(a)共溶剂为甲醇。 28.根据权利要求25的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin进一步干燥。 29.根据权利要求28的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin在减压下进一步干燥。
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中或过程后加入。 17.根据权利要求15的方法,其中步骤(a)水溶液含有羟 基共溶剂和甲基叔丁基醚。 18.根据权利要求17的方法,其中步骤(a)羟基共溶剂为 甲醇。 19.根据权利要求15的方法,其中步骤(a)钙盐为乙酸钙。 20.根据权利要求15的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin进一步干燥。 21.根据权利要求20的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin在减压下进一步干燥。 22.根据权利要求15的方法,其中步骤(a)碱性盐选自碱 金属盐、铵盐和胺盐。 23.根据权利要求22的方法,其中步骤(a)碱性盐为钠盐。 24.根据权利要求15的方法,其中使用2摩尔碱性盐比1摩 尔钙盐。 25.一种制备I型结晶atorvastatin的方法,该法包括:步骤 (a)将无定形atorvastatin和I型结晶atorvastatin的混合物悬 浮在含有共溶剂的水中;以及步骤(b)分离I型结晶 atorvastatin。 26.根据权利要求25的方法,其中步骤(a)共溶剂选自甲 醇、乙醇、2-丙醇和丙酮。 27.根据权利要求26的方法,其中步骤(a)共溶剂为甲醇。 28.根据权利要求25的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin进一步干燥。 29.根据权利要求28的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin在减压下进一步干燥。
    21: 626????????????4.1059???????????100.00 21.960????????????4.0442???????????49.44
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规定???????????????????????????????化学位移 自旋边带???????????????????????????209.1 自旋边带???????????????????????????206.8 C12或C25???????????????????????????181(宽) C12或C25???????????????????????????163(宽) C16????????????????????????????????161(宽) 芳族碳 C2-C5,C13-C18,C19-C24,C27-C32???140.5 ???????????????????????????????134.8 ???????????????????????????????133.3 ???????????????????????????????129.0 ???????????????????????????????122.9 ???????????????????????????????121.4 ???????????????????????????????120.3 ???????????????????????????????119.0 ???????????????????????????????117.1 ???????????????????????????????115.7 ???????????????????????????????114.7 C8,C10????????????????????????????70.6 ???????????????????????????????69.0 ???????????????????????????????68.0 ???????????????????????????????67.3 自旋边带???????????????????????????49.4 自旋边带???????????????????????????48.9 亚甲基碳 C6,C7,C9,C11????????????????????43.4 ???????????????????????????????42.3 ???????????????????????????????41.7 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接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型结晶 atorvastatin。 9.一种胶囊形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可 接受的赋形剂-稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型结晶 atorvastatin。 10.一种粉剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可 接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型结晶 atorvastatin。 11.一种锭剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可 接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型结晶 atorvastatin。 12.一种栓剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可 接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型结晶 atorvastatin。 13.一种滞留灌肠剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药 物上可接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型 结晶atorvastatin。 14.一种治疗高血脂症和高胆固醇症的方法,该法包括以单位 剂量形式将治疗上有效量的权利要求1的化合物给药给患病者。 15.一种制备I型结晶atorvastatin的方法,该法包括:步骤 (a)用钙盐处理[R-(R * ,R * )]-2-(4-氟苯基)-β,δ -二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰 基]-1H-吡咯-1-庚酸的碱性盐水溶液;以及步骤(b)分离 I型结晶atorvastatin。 16.根据权利要求15的方法,其中步骤(a)将I型结晶 atorvastatin的晶种在用钙盐处理[R-(R * ,R * )]-2-(4-氟 苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4 -[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸的碱性盐水溶液过程 中或过程后加入。 17.根据权利要求15的方法,其中步骤(a)水溶液含有羟 基共溶剂和甲基叔丁基醚。 18.根据权利要求17的方法,其中步骤(a)羟基共溶剂为 甲醇。 19.根据权利要求15的方法,其中步骤(a)钙盐为乙酸钙。 20.根据权利要求15的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin进一步干燥。 21.根据权利要求20的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin在减压下进一步干燥。 22.根据权利要求15的方法,其中步骤(a)碱性盐选自碱 金属盐、铵盐和胺盐。 23.根据权利要求22的方法,其中步骤(a)碱性盐为钠盐。 24.根据权利要求15的方法,其中使用2摩尔碱性盐比1摩 尔钙盐。 25.一种制备I型结晶atorvastatin的方法,该法包括:步骤 (a)将无定形atorvastatin和I型结晶atorvastatin的混合物悬 浮在含有共溶剂的水中;以及步骤(b)分离I型结晶 atorvastatin。 26.根据权利要求25的方法,其中步骤(a)共溶剂选自甲 醇、乙醇、2-丙醇和丙酮。 27.根据权利要求26的方法,其中步骤(a)共溶剂为甲醇。 28.根据权利要求25的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin进一步干燥。 29.根据权利要求28的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin在减压下进一步干燥。
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C12或C25???????????????????????????163(宽) C16????????????????????????????????161(宽) 芳族碳 C2-C5,C13-C18,C19-C24,C27-C32???140.5 ???????????????????????????????134.8 ???????????????????????????????133.3 ???????????????????????????????129.0 ???????????????????????????????122.9 ???????????????????????????????121.4 ???????????????????????????????120.3 ???????????????????????????????119.0 ???????????????????????????????117.1 ???????????????????????????????115.7 ???????????????????????????????114.7 C8,C10????????????????????????????70.6 ???????????????????????????????69.0 ???????????????????????????????68.0 ???????????????????????????????67.3 自旋边带???????????????????????????49.4 自旋边带???????????????????????????48.9 亚甲基碳 C6,C7,C9,C11????????????????????43.4 ???????????????????????????????42.3 ???????????????????????????????41.7 ???????????????????????????????40.2 C33????????????????????????????????27.5 C34????????????????????????????????22.8(宽) 6.IV型结晶atorvastatin及其水合物,其特征在于,有以下 研磨2分钟后测量的根据2θ、d面间距和大于20%的相对强度表 示的X-射线粉末衍射图,用CuK α 射线测量: 2θ????????????????d???????????????相对强度(>15%) 4.889??????????????18.605??????????38.45 5.424??????????????16.2804?????????20.12 5.940??????????????14.8660?????????17.29 7.997??????????????11.0465?????????100.00 9.680??????????????9.1295??????????67.31 10.416?????????????8.4859??????????20.00 12.355?????????????7.1584??????????19.15 17.662?????????????5.0175??????????18.57 18.367?????????????4.8265??????????23.50 19.200?????????????4.6189??????????18.14 19.569????????????4.5327???????????54.79 21.723????????????4.0879???????????17.99 23.021????????????3.8602???????????28.89 23.651????????????3.7587???????????33.39 24.143????????????3.6832???????????17.23 7.IV型结晶atorvastatin及其水合物,其特征在于,有以下 固态 13 C核磁共振谱,其中化学位移以ppm表示: 规定???????????????????????????????化学位移 C12或C25???????????????????????????186.4 ???????????????????????????????184.9 C12或C25???????????????????????????181.4 ???????????????????????????????179.3 C16????????????????????????????????166.1(宽)和 ???????????????????????????????159.0(宽) 芳族碳 C2-C5,C13-C18,C19-C24,C27-C32???138.1(宽) ???????????????????????????????134.7 ???????????????????????????????129.2 ???????????????????????????????127.1 ???????????????????????????????122.7 ???????????????????????????????119.8 ???????????????????????????????115.7 C8,C10????????????????????????????71.5 ???????????????????????????????67.9 ???????????????????????????????66.3 ???????????????????????????????63.5 亚甲基碳 C6,C7,C9,C11????????????????????46.1 ???????????????????????????????43.4 ???????????????????????????????42.1 ???????????????????????????????40.0 C33????????????????????????????????25.9 C34????????????????????????????????20.3 ???????????????????????????????19.4 ???????????????????????????????17.9 8.一种片剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可 接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型结晶 atorvastatin。 9.一种胶囊形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可 接受的赋形剂-稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型结晶 atorvastatin。 10.一种粉剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可 接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型结晶 atorvastatin。 11.一种锭剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可 接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型结晶 atorvastatin。 12.一种栓剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可 接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型结晶 atorvastatin。 13.一种滞留灌肠剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药 物上可接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型 结晶atorvastatin。 14.一种治疗高血脂症和高胆固醇症的方法,该法包括以单位 剂量形式将治疗上有效量的权利要求1的化合物给药给患病者。 15.一种制备I型结晶atorvastatin的方法,该法包括:步骤 (a)用钙盐处理[R-(R * ,R * )]-2-(4-氟苯基)-β,δ -二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰 基]-1H-吡咯-1-庚酸的碱性盐水溶液;以及步骤(b)分离 I型结晶atorvastatin。 16.根据权利要求15的方法,其中步骤(a)将I型结晶 atorvastatin的晶种在用钙盐处理[R-(R * ,R * )]-2-(4-氟 苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4 -[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸的碱性盐水溶液过程 中或过程后加入。 17.根据权利要求15的方法,其中步骤(a)水溶液含有羟 基共溶剂和甲基叔丁基醚。 18.根据权利要求17的方法,其中步骤(a)羟基共溶剂为 甲醇。 19.根据权利要求15的方法,其中步骤(a)钙盐为乙酸钙。 20.根据权利要求15的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin进一步干燥。 21.根据权利要求20的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin在减压下进一步干燥。 22.根据权利要求15的方法,其中步骤(a)碱性盐选自碱 金属盐、铵盐和胺盐。 23.根据权利要求22的方法,其中步骤(a)碱性盐为钠盐。 24.根据权利要求15的方法,其中使用2摩尔碱性盐比1摩 尔钙盐。 25.一种制备I型结晶atorvastatin的方法,该法包括:步骤 (a)将无定形atorvastatin和I型结晶atorvastatin的混合物悬 浮在含有共溶剂的水中;以及步骤(b)分离I型结晶 atorvastatin。 26.根据权利要求25的方法,其中步骤(a)共溶剂选自甲 醇、乙醇、2-丙醇和丙酮。 27.根据权利要求26的方法,其中步骤(a)共溶剂为甲醇。 28.根据权利要求25的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin进一步干燥。 29.根据权利要求28的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin在减压下进一步干燥。
    26: 4 ???????????????????????????????25.2 C34????????????????????????????????21.3 3.根据权利要求1的I型结晶atorvastatin,其中水合物为三 水合物。 4.II型结晶atorvastatin及其水合物,其特征在于,有以下研 磨2分钟后测量的根据2θ、d-面间距和大于20%的相对强度表 示的X-射线粉末衍射图,用CuK α 射线测量: 2θ??????????????d?????????????????研磨2分钟样品的相对强 ???????????????????????????????度(>20%) 5.582???????????15.8180????????????42.00 7.384?????????????11.9620??????????38.63 8.533?????????????10.3534??????????100.00 9.040?????????????9.7741???????????92.06 12.440(宽)????????7.1094???????????30.69 15.771(宽)????????5.6146???????????38.78 17.120-17.360(宽)?5.1750-5.1040????63.66-55.11 19.490????????????4.5507???????????56.64 20.502????????????4.3283???????????67.20 22.706-23.159(宽)?3.9129-3.8375????49.20-48.00 25.697(宽)????????3.4639???????????38.93 29.504????????????3.0250???????????37.86 5.II型结晶atrovastatin及其水合物,其特征在于,有以下固 态 13 C核磁共振谱,其中化学位移以ppm表示: 规定???????????????????????????????化学位移 自旋边带???????????????????????????209.1 自旋边带???????????????????????????206.8 C12或C25???????????????????????????181(宽) C12或C25???????????????????????????163(宽) C16????????????????????????????????161(宽) 芳族碳 C2-C5,C13-C18,C19-C24,C27-C32???140.5 ???????????????????????????????134.8 ???????????????????????????????133.3 ???????????????????????????????129.0 ???????????????????????????????122.9 ???????????????????????????????121.4 ???????????????????????????????120.3 ???????????????????????????????119.0 ???????????????????????????????117.1 ???????????????????????????????115.7 ???????????????????????????????114.7 C8,C10????????????????????????????70.6 ???????????????????????????????69.0 ???????????????????????????????68.0 ???????????????????????????????67.3 自旋边带???????????????????????????49.4 自旋边带???????????????????????????48.9 亚甲基碳 C6,C7,C9,C11????????????????????43.4 ???????????????????????????????42.3 ???????????????????????????????41.7 ???????????????????????????????40.2 C33????????????????????????????????27.5 C34????????????????????????????????22.8(宽) 6.IV型结晶atorvastatin及其水合物,其特征在于,有以下 研磨2分钟后测量的根据2θ、d面间距和大于20%的相对强度表 示的X-射线粉末衍射图,用CuK α 射线测量: 2θ????????????????d???????????????相对强度(>15%) 4.889??????????????18.605??????????38.45 5.424??????????????16.2804?????????20.12 5.940??????????????14.8660?????????17.29 7.997??????????????11.0465?????????100.00 9.680??????????????9.1295??????????67.31 10.416?????????????8.4859??????????20.00 12.355?????????????7.1584??????????19.15 17.662?????????????5.0175??????????18.57 18.367?????????????4.8265??????????23.50 19.200?????????????4.6189??????????18.14 19.569????????????4.5327???????????54.79 21.723????????????4.0879???????????17.99 23.021????????????3.8602???????????28.89 23.651????????????3.7587???????????33.39 24.143????????????3.6832???????????17.23 7.IV型结晶atorvastatin及其水合物,其特征在于,有以下 固态 13 C核磁共振谱,其中化学位移以ppm表示: 规定???????????????????????????????化学位移 C12或C25???????????????????????????186.4 ???????????????????????????????184.9 C12或C25???????????????????????????181.4 ???????????????????????????????179.3 C16????????????????????????????????166.1(宽)和 ???????????????????????????????159.0(宽) 芳族碳 C2-C5,C13-C18,C19-C24,C27-C32???138.1(宽) ???????????????????????????????134.7 ???????????????????????????????129.2 ???????????????????????????????127.1 ???????????????????????????????122.7 ???????????????????????????????119.8 ???????????????????????????????115.7 C8,C10????????????????????????????71.5 ???????????????????????????????67.9 ???????????????????????????????66.3 ???????????????????????????????63.5 亚甲基碳 C6,C7,C9,C11????????????????????46.1 ???????????????????????????????43.4 ???????????????????????????????42.1 ???????????????????????????????40.0 C33????????????????????????????????25.9 C34????????????????????????????????20.3 ???????????????????????????????19.4 ???????????????????????????????17.9 8.一种片剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可 接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型结晶 atorvastatin。 9.一种胶囊形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可 接受的赋形剂-稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型结晶 atorvastatin。 10.一种粉剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可 接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型结晶 atorvastatin。 11.一种锭剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可 接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型结晶 atorvastatin。 12.一种栓剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可 接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型结晶 atorvastatin。 13.一种滞留灌肠剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药 物上可接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型 结晶atorvastatin。 14.一种治疗高血脂症和高胆固醇症的方法,该法包括以单位 剂量形式将治疗上有效量的权利要求1的化合物给药给患病者。 15.一种制备I型结晶atorvastatin的方法,该法包括:步骤 (a)用钙盐处理[R-(R * ,R * )]-2-(4-氟苯基)-β,δ -二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰 基]-1H-吡咯-1-庚酸的碱性盐水溶液;以及步骤(b)分离 I型结晶atorvastatin。 16.根据权利要求15的方法,其中步骤(a)将I型结晶 atorvastatin的晶种在用钙盐处理[R-(R * ,R * )]-2-(4-氟 苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4 -[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸的碱性盐水溶液过程 中或过程后加入。 17.根据权利要求15的方法,其中步骤(a)水溶液含有羟 基共溶剂和甲基叔丁基醚。 18.根据权利要求17的方法,其中步骤(a)羟基共溶剂为 甲醇。 19.根据权利要求15的方法,其中步骤(a)钙盐为乙酸钙。 20.根据权利要求15的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin进一步干燥。 21.根据权利要求20的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin在减压下进一步干燥。 22.根据权利要求15的方法,其中步骤(a)碱性盐选自碱 金属盐、铵盐和胺盐。 23.根据权利要求22的方法,其中步骤(a)碱性盐为钠盐。 24.根据权利要求15的方法,其中使用2摩尔碱性盐比1摩 尔钙盐。 25.一种制备I型结晶atorvastatin的方法,该法包括:步骤 (a)将无定形atorvastatin和I型结晶atorvastatin的混合物悬 浮在含有共溶剂的水中;以及步骤(b)分离I型结晶 atorvastatin。 26.根据权利要求25的方法,其中步骤(a)共溶剂选自甲 醇、乙醇、2-丙醇和丙酮。 27.根据权利要求26的方法,其中步骤(a)共溶剂为甲醇。 28.根据权利要求25的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin进一步干燥。 29.根据权利要求28的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin在减压下进一步干燥。
    27: 6 ???????????????????????????????123.5 ???????????????????????????????120.9 ???????????????????????????????118.2 ???????????????????????????????113.8 C8,C10????????????????????????????73.1 ???????????????????????????????70.5 ???????????????????????????????68.1 ???????????????????????????????64.9 亚甲基碳 C6,C7,C9,C11????????????????????47.4 ???????????????????????????????41.9 ???????????????????????????????40.2 C33????????????????????????????????26.4 ???????????????????????????????25.2 C34????????????????????????????????21.3 3.根据权利要求1的I型结晶atorvastatin,其中水合物为三 水合物。 4.II型结晶atorvastatin及其水合物,其特征在于,有以下研 磨2分钟后测量的根据2θ、d-面间距和大于20%的相对强度表 示的X-射线粉末衍射图,用CuK α 射线测量: 2θ??????????????d?????????????????研磨2分钟样品的相对强 ???????????????????????????????度(>20%) 5.582???????????15.8180????????????42.00 7.384?????????????11.9620??????????38.63 8.533?????????????10.3534??????????100.00 9.040?????????????9.7741???????????92.06 12.440(宽)????????7.1094???????????30.69 15.771(宽)????????5.6146???????????38.78 17.120-17.360(宽)?5.1750-5.1040????63.66-55.11 19.490????????????4.5507???????????56.64 20.502????????????4.3283???????????67.20 22.706-23.159(宽)?3.9129-3.8375????49.20-48.00 25.697(宽)????????3.4639???????????38.93 29.504????????????3.0250???????????37.86 5.II型结晶atrovastatin及其水合物,其特征在于,有以下固 态 13 C核磁共振谱,其中化学位移以ppm表示: 规定???????????????????????????????化学位移 自旋边带???????????????????????????209.1 自旋边带???????????????????????????206.8 C12或C25???????????????????????????181(宽) C12或C25???????????????????????????163(宽) C16????????????????????????????????161(宽) 芳族碳 C2-C5,C13-C18,C19-C24,C27-C32???140.5 ???????????????????????????????134.8 ???????????????????????????????133.3 ???????????????????????????????129.0 ???????????????????????????????122.9 ???????????????????????????????121.4 ???????????????????????????????120.3 ???????????????????????????????119.0 ???????????????????????????????117.1 ???????????????????????????????115.7 ???????????????????????????????114.7 C8,C10????????????????????????????70.6 ???????????????????????????????69.0 ???????????????????????????????68.0 ???????????????????????????????67.3 自旋边带???????????????????????????49.4 自旋边带???????????????????????????48.9 亚甲基碳 C6,C7,C9,C11????????????????????43.4 ???????????????????????????????42.3 ???????????????????????????????41.7 ???????????????????????????????40.2 C33????????????????????????????????27.5 C34????????????????????????????????22.8(宽) 6.IV型结晶atorvastatin及其水合物,其特征在于,有以下 研磨2分钟后测量的根据2θ、d面间距和大于20%的相对强度表 示的X-射线粉末衍射图,用CuK α 射线测量: 2θ????????????????d???????????????相对强度(>15%) 4.889??????????????18.605??????????38.45 5.424??????????????16.2804?????????20.12 5.940??????????????14.8660?????????17.29 7.997??????????????11.0465?????????100.00 9.680??????????????9.1295??????????67.31 10.416?????????????8.4859??????????20.00 12.355?????????????7.1584??????????19.15 17.662?????????????5.0175??????????18.57 18.367?????????????4.8265??????????23.50 19.200?????????????4.6189??????????18.14 19.569????????????4.5327???????????54.79 21.723????????????4.0879???????????17.99 23.021????????????3.8602???????????28.89 23.651????????????3.7587???????????33.39 24.143????????????3.6832???????????17.23 7.IV型结晶atorvastatin及其水合物,其特征在于,有以下 固态 13 C核磁共振谱,其中化学位移以ppm表示: 规定???????????????????????????????化学位移 C12或C25???????????????????????????186.4 ???????????????????????????????184.9 C12或C25???????????????????????????181.4 ???????????????????????????????179.3 C16????????????????????????????????166.1(宽)和 ???????????????????????????????159.0(宽) 芳族碳 C2-C5,C13-C18,C19-C24,C27-C32???138.1(宽) ???????????????????????????????134.7 ???????????????????????????????129.2 ???????????????????????????????127.1 ???????????????????????????????122.7 ???????????????????????????????119.8 ???????????????????????????????115.7 C8,C10????????????????????????????71.5 ???????????????????????????????67.9 ???????????????????????????????66.3 ???????????????????????????????63.5 亚甲基碳 C6,C7,C9,C11????????????????????46.1 ???????????????????????????????43.4 ???????????????????????????????42.1 ???????????????????????????????40.0 C33????????????????????????????????25.9 C34????????????????????????????????20.3 ???????????????????????????????19.4 ???????????????????????????????17.9 8.一种片剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可 接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型结晶 atorvastatin。 9.一种胶囊形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可 接受的赋形剂-稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型结晶 atorvastatin。 10.一种粉剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可 接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型结晶 atorvastatin。 11.一种锭剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可 接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型结晶 atorvastatin。 12.一种栓剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可 接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型结晶 atorvastatin。 13.一种滞留灌肠剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药 物上可接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型 结晶atorvastatin。 14.一种治疗高血脂症和高胆固醇症的方法,该法包括以单位 剂量形式将治疗上有效量的权利要求1的化合物给药给患病者。 15.一种制备I型结晶atorvastatin的方法,该法包括:步骤 (a)用钙盐处理[R-(R * ,R * )]-2-(4-氟苯基)-β,δ -二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰 基]-1H-吡咯-1-庚酸的碱性盐水溶液;以及步骤(b)分离 I型结晶atorvastatin。 16.根据权利要求15的方法,其中步骤(a)将I型结晶 atorvastatin的晶种在用钙盐处理[R-(R * ,R * )]-2-(4-氟 苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4 -[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸的碱性盐水溶液过程 中或过程后加入。 17.根据权利要求15的方法,其中步骤(a)水溶液含有羟 基共溶剂和甲基叔丁基醚。 18.根据权利要求17的方法,其中步骤(a)羟基共溶剂为 甲醇。 19.根据权利要求15的方法,其中步骤(a)钙盐为乙酸钙。 20.根据权利要求15的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin进一步干燥。 21.根据权利要求20的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin在减压下进一步干燥。 22.根据权利要求15的方法,其中步骤(a)碱性盐选自碱 金属盐、铵盐和胺盐。 23.根据权利要求22的方法,其中步骤(a)碱性盐为钠盐。 24.根据权利要求15的方法,其中使用2摩尔碱性盐比1摩 尔钙盐。 25.一种制备I型结晶atorvastatin的方法,该法包括:步骤 (a)将无定形atorvastatin和I型结晶atorvastatin的混合物悬 浮在含有共溶剂的水中;以及步骤(b)分离I型结晶 atorvastatin。 26.根据权利要求25的方法,其中步骤(a)共溶剂选自甲 醇、乙醇、2-丙醇和丙酮。 27.根据权利要求26的方法,其中步骤(a)共溶剂为甲醇。 28.根据权利要求25的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin进一步干燥。 29.根据权利要求28的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin在减压下进一步干燥。
    28: 915????????????3.0853???????????23.42 29.234????????????3.0524???????????23.36 2.I型结晶atorvastatin及其水合物,其特征在于,有以下固 态 13 C核磁共振谱,其中化学位移以ppm表示: 规定(7KHz)?????????????????????????化学位移 C12或C25???????????????????????????182.8 C12或C25???????????????????????????178.4 C16????????????????????????????????166.7(宽)和159.3 芳族碳 C2-C5,C13-C18,C19-C24,C27-C32???137.0 ???????????????????????????????134.9 ???????????????????????????????131.1 ???????????????????????????????129.5 ???????????????????????????????127.6 ???????????????????????????????123.5 ???????????????????????????????120.9 ???????????????????????????????118.2 ???????????????????????????????113.8 C8,C10????????????????????????????73.1 ???????????????????????????????70.5 ???????????????????????????????68.1 ???????????????????????????????64.9 亚甲基碳 C6,C7,C9,C11????????????????????47.4 ???????????????????????????????41.9 ???????????????????????????????40.2 C33????????????????????????????????26.4 ???????????????????????????????25.2 C34????????????????????????????????21.3 3.根据权利要求1的I型结晶atorvastatin,其中水合物为三 水合物。 4.II型结晶atorvastatin及其水合物,其特征在于,有以下研 磨2分钟后测量的根据2θ、d-面间距和大于20%的相对强度表 示的X-射线粉末衍射图,用CuK α 射线测量: 2θ??????????????d?????????????????研磨2分钟样品的相对强 ???????????????????????????????度(>20%) 5.582???????????15.8180????????????42.00 7.384?????????????11.9620??????????38.63 8.533?????????????10.3534??????????100.00 9.040?????????????9.7741???????????92.06 12.440(宽)????????7.1094???????????30.69 15.771(宽)????????5.6146???????????38.78 17.120-17.360(宽)?5.1750-5.1040????63.66-55.11 19.490????????????4.5507???????????56.64 20.502????????????4.3283???????????67.20 22.706-23.159(宽)?3.9129-3.8375????49.20-48.00 25.697(宽)????????3.4639???????????38.93 29.504????????????3.0250???????????37.86 5.II型结晶atrovastatin及其水合物,其特征在于,有以下固 态 13 C核磁共振谱,其中化学位移以ppm表示: 规定???????????????????????????????化学位移 自旋边带???????????????????????????209.1 自旋边带???????????????????????????206.8 C12或C25???????????????????????????181(宽) C12或C25???????????????????????????163(宽) C16????????????????????????????????161(宽) 芳族碳 C2-C5,C13-C18,C19-C24,C27-C32???140.5 ???????????????????????????????134.8 ???????????????????????????????133.3 ???????????????????????????????129.0 ???????????????????????????????122.9 ???????????????????????????????121.4 ???????????????????????????????120.3 ???????????????????????????????119.0 ???????????????????????????????117.1 ???????????????????????????????115.7 ???????????????????????????????114.7 C8,C10????????????????????????????70.6 ???????????????????????????????69.0 ???????????????????????????????68.0 ???????????????????????????????67.3 自旋边带???????????????????????????49.4 自旋边带???????????????????????????48.9 亚甲基碳 C6,C7,C9,C11????????????????????43.4 ???????????????????????????????42.3 ???????????????????????????????41.7 ???????????????????????????????40.2 C33????????????????????????????????27.5 C34????????????????????????????????22.8(宽) 6.IV型结晶atorvastatin及其水合物,其特征在于,有以下 研磨2分钟后测量的根据2θ、d面间距和大于20%的相对强度表 示的X-射线粉末衍射图,用CuK α 射线测量: 2θ????????????????d???????????????相对强度(>15%) 4.889??????????????18.605??????????38.45 5.424??????????????16.2804?????????20.12 5.940??????????????14.8660?????????17.29 7.997??????????????11.0465?????????100.00 9.680??????????????9.1295??????????67.31 10.416?????????????8.4859??????????20.00 12.355?????????????7.1584??????????19.15 17.662?????????????5.0175??????????18.57 18.367?????????????4.8265??????????23.50 19.200?????????????4.6189??????????18.14 19.569????????????4.5327???????????54.79 21.723????????????4.0879???????????17.99 23.021????????????3.8602???????????28.89 23.651????????????3.7587???????????33.39 24.143????????????3.6832???????????17.23 7.IV型结晶atorvastatin及其水合物,其特征在于,有以下 固态 13 C核磁共振谱,其中化学位移以ppm表示: 规定???????????????????????????????化学位移 C12或C25???????????????????????????186.4 ???????????????????????????????184.9 C12或C25???????????????????????????181.4 ???????????????????????????????179.3 C16????????????????????????????????166.1(宽)和 ???????????????????????????????159.0(宽) 芳族碳 C2-C5,C13-C18,C19-C24,C27-C32???138.1(宽) ???????????????????????????????134.7 ???????????????????????????????129.2 ???????????????????????????????127.1 ???????????????????????????????122.7 ???????????????????????????????119.8 ???????????????????????????????115.7 C8,C10????????????????????????????71.5 ???????????????????????????????67.9 ???????????????????????????????66.3 ???????????????????????????????63.5 亚甲基碳 C6,C7,C9,C11????????????????????46.1 ???????????????????????????????43.4 ???????????????????????????????42.1 ???????????????????????????????40.0 C33????????????????????????????????25.9 C34????????????????????????????????20.3 ???????????????????????????????19.4 ???????????????????????????????17.9 8.一种片剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可 接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型结晶 atorvastatin。 9.一种胶囊形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可 接受的赋形剂-稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型结晶 atorvastatin。 10.一种粉剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可 接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型结晶 atorvastatin。 11.一种锭剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可 接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型结晶 atorvastatin。 12.一种栓剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可 接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型结晶 atorvastatin。 13.一种滞留灌肠剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药 物上可接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型 结晶atorvastatin。 14.一种治疗高血脂症和高胆固醇症的方法,该法包括以单位 剂量形式将治疗上有效量的权利要求1的化合物给药给患病者。 15.一种制备I型结晶atorvastatin的方法,该法包括:步骤 (a)用钙盐处理[R-(R * ,R * )]-2-(4-氟苯基)-β,δ -二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰 基]-1H-吡咯-1-庚酸的碱性盐水溶液;以及步骤(b)分离 I型结晶atorvastatin。 16.根据权利要求15的方法,其中步骤(a)将I型结晶 atorvastatin的晶种在用钙盐处理[R-(R * ,R * )]-2-(4-氟 苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4 -[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸的碱性盐水溶液过程 中或过程后加入。 17.根据权利要求15的方法,其中步骤(a)水溶液含有羟 基共溶剂和甲基叔丁基醚。 18.根据权利要求17的方法,其中步骤(a)羟基共溶剂为 甲醇。 19.根据权利要求15的方法,其中步骤(a)钙盐为乙酸钙。 20.根据权利要求15的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin进一步干燥。 21.根据权利要求20的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin在减压下进一步干燥。 22.根据权利要求15的方法,其中步骤(a)碱性盐选自碱 金属盐、铵盐和胺盐。 23.根据权利要求22的方法,其中步骤(a)碱性盐为钠盐。 24.根据权利要求15的方法,其中使用2摩尔碱性盐比1摩 尔钙盐。 25.一种制备I型结晶atorvastatin的方法,该法包括:步骤 (a)将无定形atorvastatin和I型结晶atorvastatin的混合物悬 浮在含有共溶剂的水中;以及步骤(b)分离I型结晶 atorvastatin。 26.根据权利要求25的方法,其中步骤(a)共溶剂选自甲 醇、乙醇、2-丙醇和丙酮。 27.根据权利要求26的方法,其中步骤(a)共溶剂为甲醇。 28.根据权利要求25的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin进一步干燥。 29.根据权利要求28的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin在减压下进一步干燥。
    29: 33 11.853????????????7.4601???????????41.74 12.195????????????7.2518???????????24.62 17.075????????????5.1887???????????60.12 19.485????????????4.5520???????????73.59 21.626????????????4.1059???????????100.00 21.960????????????4.0442???????????49.44 22.748????????????3.9059???????????45.85 23.335????????????3.8088???????????44.72 23.734????????????3.7457???????????63.04 24.438????????????3.6394???????????21.10 28.915????????????3.0853???????????23.42 29.234????????????3.0524???????????23.36 2.I型结晶atorvastatin及其水合物,其特征在于,有以下固 态 13 C核磁共振谱,其中化学位移以ppm表示: 规定(7KHz)?????????????????????????化学位移 C12或C25???????????????????????????182.8 C12或C25???????????????????????????178.4 C16????????????????????????????????166.7(宽)和159.3 芳族碳 C2-C5,C13-C18,C19-C24,C27-C32???137.0 ???????????????????????????????134.9 ???????????????????????????????131.1 ???????????????????????????????129.5 ???????????????????????????????127.6 ???????????????????????????????123.5 ???????????????????????????????120.9 ???????????????????????????????118.2 ???????????????????????????????113.8 C8,C10????????????????????????????73.1 ???????????????????????????????70.5 ???????????????????????????????68.1 ???????????????????????????????64.9 亚甲基碳 C6,C7,C9,C11????????????????????47.4 ???????????????????????????????41.9 ???????????????????????????????40.2 C33????????????????????????????????26.4 ???????????????????????????????25.2 C34????????????????????????????????21.3 3.根据权利要求1的I型结晶atorvastatin,其中水合物为三 水合物。 4.II型结晶atorvastatin及其水合物,其特征在于,有以下研 磨2分钟后测量的根据2θ、d-面间距和大于20%的相对强度表 示的X-射线粉末衍射图,用CuK α 射线测量: 2θ??????????????d?????????????????研磨2分钟样品的相对强 ???????????????????????????????度(>20%) 5.582???????????15.8180????????????42.00 7.384?????????????11.9620??????????38.63 8.533?????????????10.3534??????????100.00 9.040?????????????9.7741???????????92.06 12.440(宽)????????7.1094
    30: 69 15.771(宽)????????5.6146???????????38.78 17.120-17.360(宽)?5.1750-5.1040????63.66-55.11 19.490????????????4.5507???????????56.64 20.502????????????4.3283???????????67.20 22.706-23.159(宽)?3.9129-3.8375????49.20-48.00 25.697(宽)????????3.4639???????????38.93 29.504????????????3.0250???????????37.86 5.II型结晶atrovastatin及其水合物,其特征在于,有以下固 态 13 C核磁共振谱,其中化学位移以ppm表示: 规定???????????????????????????????化学位移 自旋边带???????????????????????????209.1 自旋边带???????????????????????????206.8 C12或C25???????????????????????????181(宽) C12或C25???????????????????????????163(宽) C16????????????????????????????????161(宽) 芳族碳 C2-C5,C13-C18,C19-C24,C27-C32???140.5 ???????????????????????????????134.8 ???????????????????????????????133.3 ???????????????????????????????129.0 ???????????????????????????????122.9 ???????????????????????????????121.4 ???????????????????????????????120.3 ???????????????????????????????119.0 ???????????????????????????????117.1 ???????????????????????????????115.7 ???????????????????????????????114.7 C8,C10????????????????????????????70.6 ???????????????????????????????69.0 ???????????????????????????????68.0 ???????????????????????????????67.3 自旋边带???????????????????????????49.4 自旋边带???????????????????????????48.9 亚甲基碳 C6,C7,C9,C11????????????????????43.4 ???????????????????????????????42.3 ???????????????????????????????41.7 ???????????????????????????????40.2 C33????????????????????????????????27.5 C34????????????????????????????????22.8(宽) 6.IV型结晶atorvastatin及其水合物,其特征在于,有以下 研磨2分钟后测量的根据2θ、d面间距和大于20%的相对强度表 示的X-射线粉末衍射图,用CuK α 射线测量: 2θ????????????????d???????????????相对强度(>15%) 4.889??????????????18.605??????????38.45 5.424??????????????16.2804?????????20.12 5.940??????????????14.8660?????????17.29 7.997??????????????11.0465?????????100.00 9.680??????????????9.1295??????????67.31 10.416?????????????8.4859??????????20.00 12.355?????????????7.1584??????????19.15 17.662?????????????5.0175??????????18.57 18.367?????????????4.8265??????????23.50 19.200?????????????4.6189??????????18.14 19.569????????????4.5327???????????54.79 21.723????????????4.0879???????????17.99 23.021????????????3.8602???????????28.89 23.651????????????3.7587???????????33.39 24.143????????????3.6832???????????17.23 7.IV型结晶atorvastatin及其水合物,其特征在于,有以下 固态 13 C核磁共振谱,其中化学位移以ppm表示: 规定???????????????????????????????化学位移 C12或C25???????????????????????????186.4 ???????????????????????????????184.9 C12或C25???????????????????????????181.4 ???????????????????????????????179.3 C16????????????????????????????????166.1(宽)和 ???????????????????????????????159.0(宽) 芳族碳 C2-C5,C13-C18,C19-C24,C27-C32???138.1(宽) ???????????????????????????????134.7 ???????????????????????????????129.2 ???????????????????????????????127.1 ???????????????????????????????122.7 ???????????????????????????????119.8 ???????????????????????????????115.7 C8,C10????????????????????????????71.5 ???????????????????????????????67.9 ???????????????????????????????66.3 ???????????????????????????????63.5 亚甲基碳 C6,C7,C9,C11????????????????????46.1 ???????????????????????????????43.4 ???????????????????????????????42.1 ???????????????????????????????40.0 C33????????????????????????????????25.9 C34????????????????????????????????20.3 ???????????????????????????????19.4 ???????????????????????????????17.9 8.一种片剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可 接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型结晶 atorvastatin。 9.一种胶囊形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可 接受的赋形剂-稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型结晶 atorvastatin。 10.一种粉剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可 接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型结晶 atorvastatin。 11.一种锭剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可 接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型结晶 atorvastatin。 12.一种栓剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可 接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型结晶 atorvastatin。 13.一种滞留灌肠剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药 物上可接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型 结晶atorvastatin。 14.一种治疗高血脂症和高胆固醇症的方法,该法包括以单位 剂量形式将治疗上有效量的权利要求1的化合物给药给患病者。 15.一种制备I型结晶atorvastatin的方法,该法包括:步骤 (a)用钙盐处理[R-(R * ,R * )]-2-(4-氟苯基)-β,δ -二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰 基]-1H-吡咯-1-庚酸的碱性盐水溶液;以及步骤(b)分离 I型结晶atorvastatin。 16.根据权利要求15的方法,其中步骤(a)将I型结晶 atorvastatin的晶种在用钙盐处理[R-(R * ,R * )]-2-(4-氟 苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4 -[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸的碱性盐水溶液过程 中或过程后加入。 17.根据权利要求15的方法,其中步骤(a)水溶液含有羟 基共溶剂和甲基叔丁基醚。 18.根据权利要求17的方法,其中步骤(a)羟基共溶剂为 甲醇。 19.根据权利要求15的方法,其中步骤(a)钙盐为乙酸钙。 20.根据权利要求15的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin进一步干燥。 21.根据权利要求20的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin在减压下进一步干燥。 22.根据权利要求15的方法,其中步骤(a)碱性盐选自碱 金属盐、铵盐和胺盐。 23.根据权利要求22的方法,其中步骤(a)碱性盐为钠盐。 24.根据权利要求15的方法,其中使用2摩尔碱性盐比1摩 尔钙盐。 25.一种制备I型结晶atorvastatin的方法,该法包括:步骤 (a)将无定形atorvastatin和I型结晶atorvastatin的混合物悬 浮在含有共溶剂的水中;以及步骤(b)分离I型结晶 atorvastatin。 26.根据权利要求25的方法,其中步骤(a)共溶剂选自甲 醇、乙醇、2-丙醇和丙酮。 27.根据权利要求26的方法,其中步骤(a)共溶剂为甲醇。 28.根据权利要求25的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin进一步干燥。 29.根据权利要求28的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin在减压下进一步干燥。
    31: 1 ???????????????????????????????129.5 ???????????????????????????????127.6 ???????????????????????????????123.5 ???????????????????????????????120.9 ???????????????????????????????118.2 ???????????????????????????????113.8 C8,C10????????????????????????????73.1 ???????????????????????????????70.5 ???????????????????????????????68.1 ???????????????????????????????64.9 亚甲基碳 C6,C7,C9,C11????????????????????47.4 ???????????????????????????????41.9 ???????????????????????????????40.2 C33????????????????????????????????26.4 ???????????????????????????????25.2 C34????????????????????????????????21.3 3.根据权利要求1的I型结晶atorvastatin,其中水合物为三 水合物。 4.II型结晶atorvastatin及其水合物,其特征在于,有以下研 磨2分钟后测量的根据2θ、d-面间距和大于20%的相对强度表 示的X-射线粉末衍射图,用CuK α 射线测量: 2θ??????????????d?????????????????研磨2分钟样品的相对强 ???????????????????????????????度(>20%) 5.582???????????15.8180????????????42.00 7.384?????????????11.9620??????????38.63 8.533?????????????10.3534??????????100.00 9.040?????????????9.7741???????????92.06 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18.367?????????????4.8265??????????23.50 19.200?????????????4.6189??????????18.14 19.569????????????4.5327???????????54.79 21.723????????????4.0879???????????17.99 23.021????????????3.8602???????????28.89 23.651????????????3.7587???????????33.39 24.143????????????3.6832???????????17.23 7.IV型结晶atorvastatin及其水合物,其特征在于,有以下 固态 13 C核磁共振谱,其中化学位移以ppm表示: 规定???????????????????????????????化学位移 C12或C25???????????????????????????186.4 ???????????????????????????????184.9 C12或C25???????????????????????????181.4 ???????????????????????????????179.3 C16????????????????????????????????166.1(宽)和 ???????????????????????????????159.0(宽) 芳族碳 C2-C5,C13-C18,C19-C24,C27-C32???138.1(宽) ???????????????????????????????134.7 ???????????????????????????????129.2 ???????????????????????????????127.1 ???????????????????????????????122.7 ???????????????????????????????119.8 ???????????????????????????????115.7 C8,C10????????????????????????????71.5 ???????????????????????????????67.9 ???????????????????????????????66.3 ???????????????????????????????63.5 亚甲基碳 C6,C7,C9,C11????????????????????46.1 ???????????????????????????????43.4 ???????????????????????????????42.1 ???????????????????????????????40.0 C33????????????????????????????????25.9 C34????????????????????????????????20.3 ???????????????????????????????19.4 ???????????????????????????????17.9 8.一种片剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可 接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型结晶 atorvastatin。 9.一种胶囊形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可 接受的赋形剂-稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型结晶 atorvastatin。 10.一种粉剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可 接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型结晶 atorvastatin。 11.一种锭剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可 接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型结晶 atorvastatin。 12.一种栓剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可 接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型结晶 atorvastatin。 13.一种滞留灌肠剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药 物上可接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1规定的I型 结晶atorvastatin。 14.一种治疗高血脂症和高胆固醇症的方法,该法包括以单位 剂量形式将治疗上有效量的权利要求1的化合物给药给患病者。 15.一种制备I型结晶atorvastatin的方法,该法包括:步骤 (a)用钙盐处理[R-(R * ,R * )]-2-(4-氟苯基)-β,δ -二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰 基]-1H-吡咯-1-庚酸的碱性盐水溶液;以及步骤(b)分离 I型结晶atorvastatin。 16.根据权利要求15的方法,其中步骤(a)将I型结晶 atorvastatin的晶种在用钙盐处理[R-(R * ,R * )]-2-(4-氟 苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4 -[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸的碱性盐水溶液过程 中或过程后加入。 17.根据权利要求15的方法,其中步骤(a)水溶液含有羟 基共溶剂和甲基叔丁基醚。 18.根据权利要求17的方法,其中步骤(a)羟基共溶剂为 甲醇。 19.根据权利要求15的方法,其中步骤(a)钙盐为乙酸钙。 20.根据权利要求15的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin进一步干燥。 21.根据权利要求20的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin在减压下进一步干燥。 22.根据权利要求15的方法,其中步骤(a)碱性盐选自碱 金属盐、铵盐和胺盐。 23.根据权利要求22的方法,其中步骤(a)碱性盐为钠盐。 24.根据权利要求15的方法,其中使用2摩尔碱性盐比1摩 尔钙盐。 25.一种制备I型结晶atorvastatin的方法,该法包括:步骤 (a)将无定形atorvastatin和I型结晶atorvastatin的混合物悬 浮在含有共溶剂的水中;以及步骤(b)分离I型结晶 atorvastatin。 26.根据权利要求25的方法,其中步骤(a)共溶剂选自甲 醇、乙醇、2-丙醇和丙酮。 27.根据权利要求26的方法,其中步骤(a)共溶剂为甲醇。 28.根据权利要求25的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin进一步干燥。 29.根据权利要求28的方法,其中步骤(b)I型结晶 atorvastatin在减压下进一步干燥。

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