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    重庆时时彩五走势图: 具负性激素和/或拮抗剂活性视黄醛衍生物的合成和用途.pdf

    摘要
    申请专利号:

    重庆时时彩单双窍门 www.4mum.com.cn CN96197896.1

    申请日:

    1996.08.23

    公开号:

    CN1209802A

    公开日:

    1999.03.03

    当前法律状态:

    终止

    有效性:

    无权

    法律详情: 未缴年费专利权终止IPC(主分类):C07C 69/78申请日:19960823授权公告日:20030917终止日期:20150823|||授权||||||公开
    IPC分类号: C07C69/78; A61K31/215; C07C63/66; C07C69/94; C07C233/81; C07C327/48; C07D307/16; C07C245/10; C07C63/74; C07D277/30; C07D333/24; C07D213/55 主分类号: C07C69/78; A61K31/215; C07C63/66; C07C69/94; C07C233/81; C07C327/48; C07D307/16; C07C245/10; C07C63/74; C07D277/30; C07D333/24; C07D213/55
    申请人: 阿勒根公司;
    发明人: E·S·克莱恩; A·T·约翰森; A·M·斯坦德文; R·L·贝尔德; S·T·吉勒特; 杨翠仙; S·纳帕尔; V·维利贡达; 滕敏; R·A·钱德拉拉纳
    地址: 美国加利福尼亚州
    优先权: 1995.09.01 US 08/522,779; 1995.09.01 US 08/522,778; 1995.10.13 US 08/542,648; 1996.03.11 US 08/613,863
    专利代理机构: 中国专利代理(香港)有限公司 代理人: 周慧敏
    PDF完整版下载: PDF下载
    法律状态
    申请(专利)号:

    CN96197896.1

    授权公告号:

    |||1121379||||||

    法律状态公告日:

    2016.10.19|||2003.09.17|||1999.03.24|||1999.03.03

    法律状态类型:

    专利权的终止|||授权|||实质审查请求的生效|||公开

    摘要

    芳基取代和芳基及(3-氧代-1-丙烯基)-取代的苯并吡喃、苯并噻喃、1,2-二氢喹啉和5,6-二氢萘衍生物具有视黄醛衍生物负性激素和/或拮抗剂样的生物活性。为了预防或降低RAR兴奋剂对于所结合的受体位点的作用,本发明的RAR拮抗剂可以给予哺乳动物包括人类。尤其可以给予或与视黄醛衍生物药物共同给予所述RAR兴奋剂,以便预防或改善由视黄醛衍生物或维生素A或维生素A前体引起的毒性或副作用。所述视黄醛衍生物负性激素可用于加强其它视黄醛衍生物和核受体兴奋剂的活性。例如,视黄醛衍生物负性激素(称为AGN193109)在体外反式激活测试中有效地增加其它视黄醛衍生物和甾体激素的效力。此外,反式激活测试可以用于鉴定具有负性激素活性的化合物。这些测试方法基于负性激素下行调节设计用来加工组成性转录激活因子结构域的嵌合视黄醛衍生物受体能力。

    权利要求书

    1: 具有下式的化合物: 其中X为S、O、NR’,其中R’为H或1-6个碳原子的烷基,或 X为[C(R 1 ) 2 ] n 其中R 1 为H或1-6个碳原子的烷基,及n为0-2之 间的整数; R 2 为氢、1-6个碳原子的低级烷基、F、Cl、Br、I、CF 3 、 1-6介碳原子的氟取代烷基、OH、SH、1-6个碳原子的烷氧基或1- 6个碳原子的烷硫基; R 3 为氢、1-6个碳原子的低级烷基或F; m为0-3的整数; o为0-3的整数; Z为-C≡C-, ???-N=N-, ???-N=CR 1 -, ???-CR 1 =N-, ???-(CR 1 =CR 1 ) n ’-其中n’为0-5的整数, ???-CO-NR 1 -, ???-CS-NR 1 -, ???-NR 1 -CO, ???-NR 1 -CS, ???-COO-, -OCO-, -CSO-, -OCS-; Y是苯基或萘基或选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、哒嗪基、嘧啶 基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基和吡唑基的杂芳基,所述苯基 和杂芳基可选被一个或两个R 2 基团取代,或 当Z为-(CR 1 =CR 1 ) n ’-和n’为3、4或5时,则Y代表在该 (CR 1 =CR 1 ) n ’基团和B之间的直接价键; A为(CH 2 ) q 其中q为0-5,具有3-6个碳原子的低级支链烷基,具 有3-6个碳原子的环烷基、具有2-6个碳原子和1或2个双键的链烯基, 具有2-6个碳原子和1或2个三键的炔基; B为氢,COOH或其药学上可接受的盐,COOR 8 ,CONR 9 R 10 , -CH 2 OH,CH 2 OR 11 ,CH 2 OCOR 11 ,CHO,CH(OR 12 ) 2 ,CHOR 13 O,-COR 7 , CR 7 (OR 12 ) 2 ,CR 7 OR 13 O或三-低级烷基甲硅烷基,其中R 7 为烷基、环烷 基或含有1-5个碳原子的链烯基,R 8 为1-10个碳原子的烷基或三甲基 甲硅烷基烷基其中所述烷基具有1-10个碳原子,或5-10个碳原子的环 烷基,或R 8 为苯基或低级烷基苯基,R 9 和R 10 独立为氢,1-10个碳 原子的烷基,或5-10个碳原子的环烷基,或苯基或低级烷基苯基, R 11 为低级烷基、苯基或低级烷基苯基,R 12 为低级烷基,及R 13 为2- 5个碳原子的二价烷基,和 R 14 为(R 15 ) r -苯基,(R 15 ) r -萘基或(R 15 ) r -杂芳基,其中所述杂芳基具 有选自O、S和N的1-3个杂原子,r为0-5的整数,和 R 15 独立为H,F,Cl,Br,I,NO 2 ,N(R 8 ) 2 ,NH(R 8 ),COR 8 , NR 8 CON(R 8 ) 2 ,OH,OCOR 8 ,OR 8 ,CN,具有1-10个碳原子的烷基,具有 1-10个碳原子的氟代烷基,具有1-10个碳原子和1-3个双键的链烯基, 具有1-10个碳原子和1-3个三键的炔基,或三烷基甲硅烷基或三烷基 甲硅烷氧基其中所述烷基独立具有1-6个碳原子。
    2: 权利要求1的化合物,其中Y为苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃 基。
    3: 权利要求1的化合物,其中Y为苯基。
    4: 权利要求3的化合物,其中所述苯环为1,4(对位)取代。
    5: 权利要求1的化合物,其中Y为萘基。
    6: 权利要求1的化合物,其中Y为吡啶基。
    7: 权利要求1的化合物,其中Y为噻吩基或呋喃基。
    8: 权利要求1的化合物,其中Z为-(CR 1 -CR 1 ) n ’-和n’为3、4或5 及Y代表在该(CR 1 =CR 1 ) n ’基团和B之间的直接价键。
    9: 权利要求1的化合物,其中R 2 为H、F或CF 3 。
    10: 权利要求1的化合物,其中R 3 为H或甲基。
    11: 权利要求1的化合物,其中R 14 为(R 15 ) r -苯基。
    12: 权利要求1的化合物,其中R 14 为(R 15 ) r -杂芳基。
    13: 权利要求12的化合物,其中R 14 为(R 15 ) r -杂芳基,其中所述杂 芳基为具有1或2个杂原子的5或6元环。
    14: 权利要求13的化合物,其中所述杂芳基选自2-吡啶基、3-吡 啶基、2-噻吩基和2-噻唑基。
    15: 权利要求1的化合物,其中R 15 基团为H、CF 3 、F、低级烷 基、低级烷氧基、羟基或氯。
    16: 权利要求1的化合物,其中Z为-C≡C-。
    17: 权利要求1的化合物,其中Z为-N=N-。
    18: 权利要求1的化合物,其中Z为-CO-NR 1 -。
    19: 权利要求1的化合物,其中Z为-CS-NR 1 -。
    20: 权利要求1的化合物,其中Z为-CS-NR 1 -。
    21: 权利要求1的化合物,其中Z为-COO-。
    22: 权利要求1的化合物,其中Z为-(CR 1 =CR 1 )n’-和n’为1。
    23: 权利要求1的化合物,其中X为[C(R 1 ) 2 ]n和n为1或0。
    24: 权利要求1的化合物,其中X为S、O或NR’。
    25: 能够与选自RAR α 、RAR β 和RAR γ 的视黄酸受体亚型结合, 用于治疗哺乳动物的病理症状(所述症状与视黄酸受体的活性有关)的 视黄醛衍生物拮抗剂或负性激素。
    26: 权利要求25的视黄醛衍生物拮抗剂或负性激素,用于改善由 于给予所述哺乳动物视黄醛衍生物所引起的毒性或不需要的副作用。
    27: 权利要求26的视黄醛衍生物拮抗剂或负性激素,用于改善由 于所述哺乳动物服用视黄醛衍生物药物或维生素A或维生素A前体引 起的预先存在的病理症状。
    28: 权利要求25的视黄醛衍生物拮抗剂或负性激素,用于局部给 药。
    29: 权利要求25的视黄醛衍生物拮抗剂或负性激素,用于全身给 药。
    30: 权利要求25的视黄醛衍生物拮抗剂或负性激素,其中所述视 黄醛衍生物拮抗剂或负性激素与Kd低于约1微摩尔的视黄醛衍生物 受体的亚型结合。
    31: 权利要求25的视黄醛衍生物拮抗剂或负性激素,其中所述负 性激素或拮抗剂为具有下式: 其中X为S、O、NR’,其中R’为H或1-6个碳原子的烷基,或 X为[C(R 1 ) 2 ] n 其中R 1 为H或1-6个碳原子的烷基,及n为0-2之 间的整数; R 2 为氢、1-6个碳原子的低级烷基、F、Cl、Br、I、CF 3 、 1-6个碳原子的氟取代烷基、OH、SH、1-6个碳原子的烷氧基或1- 6个碳原子的烷硫基; R 3 为氢、1-6个碳原子的低级烷基或F; m为0-3的整数; o为0-3的整数; Z为-C≡C-, ???-N=N-, ???-N=CR 1 -, ???-CR 1 =N, ???-(CR 1 =CR 1 ) n ’-其中n’为0-5的整数, ???-CO-NR 1 -, ???-CS-NR 1 -, ???-NR 1 -CO, ???-NR 1 -CS, ???-COO-, ???-OCO-, ???-CSO-, ???-OCS-; Y是苯基或萘基,或选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、哒嗪基、嘧 啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基和吡唑基的杂芳基,所述苯 基和杂芳基可选被一个或两个R 2 基团取代,或 当Z为-(CR 1 =CR 1 ) n ’-和n’为3、4或5时,则Y代表在该 (CR 1 =CR 1 ) n ’基团和B之间的直接价键; A为(CH 2 ) q 其中q为0-5,具有3-6个碳原子的低级支链烷基,具 有3-6个碳原子的环烷基、具有2-6个碳原子和1或2个双键的链烯基, 具有2-6个碳原子和1或2个三键的炔基; B为氢,COOH或其药学上可接受的盐,COOR 8 ,CONR 9 R 10 ,-CH 2 OH,CH 2 OR 11 ,CH 2 OCOR 11 ,CHO,CH(OR 12 ) 2 ,CHOR 13 ,-COR 7 , CR 7 (OR 12 ) 2 ,CR 7 OR 13 O或三-低级烷基甲硅烷基,其中R 7 为烷基、环烷 基或含有1-5个碳原子的链烯基,R 8 为1-10个碳原子的烷基或三甲基 甲硅烷基烷基其中所述烷基具有1-10个碳原子,或5-10个碳原子的环 烷基,或R 8 为苯基或低级烷基苯基,R 9 和R 10 独立为氢,1-10个碳 原子的烷基,或5-10个碳原子的环烷基,或苯基或低级烷基苯基, R 11 为低级烷基、苯基或低级烷基苯基,R 12 为低级烷基,及R 13 为2- 5个碳原子的二价烷基,和 R 14 为(R 15 ) r -苯基,(R 15 ) r -萘基或(R 15 ) r -杂芳基,其中所述杂芳基具 有选自O、S和N的1-3个杂原子,r为0-5的整数,和 R 15 独立为H,F,Cl,Br,I,NO 2 ,N(R 8 ) 2 ,NH(R 8 )COR 8 ,NR 8 CON(R 8 ) 2 , OH,OCOR 8 ,OR 8 ,CN,具有1-10个碳原子的烷基,具有1-10个碳原子 的氟代烷基,具有1-10个碳原子和1-3个双键的链烯基,具有1-10个 碳原子和1-3个三键的炔基,或三烷基甲硅烷基或三烷基甲硅烷氧基 其中所述烷基独立具有1-6个碳原子。
    32: 权利要求31的拮抗剂或负性激素,其中在所述拮抗剂或负性 激素的式中,Y为苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基。
    33: 权利要求31的拮抗剂或负性激素,其中在所述拮抗剂或负性 激素的式中,Y为苯基。
    34: 权利要求33的拮抗剂或负性激素,其中在所述拮抗剂或负性 激素的式中,所述苯环为1,4(对位)取代。
    35: 权利要求31的拮抗剂或负性激素,其中在所述拮抗剂或负性 激素的式中,Y为萘基。
    36: 权利要求31的拮抗剂或负性激素,其中在所述拮抗剂或负性 激素的式中,Y为吡啶基。
    37: 权利要求31的拮抗剂或负性激素,其中在所述拮抗剂或负性 激素的式中,Y为噻吩基或呋喃基。
    38: 权利要求31的拮抗剂或负性激素,其中在所述拮抗剂或负性 激素的式中,Z为-(CR 1 =CR 1 ) n ’-和n’为3、4或5及Y代表在该 (CR 1 =CR 1 ) n ’基团和B之间的直接价键。
    39: 权利要求31的拮抗剂或负性激素,其中在所述拮抗剂或负性 激素的式中,R 2 为H、F或CF 3 。
    40: 权利要求31的拮抗剂或负性激素,其中在所述拮抗剂或负性 激素的式中,R 3 为H或甲基。
    41: 权利要求31的拮抗剂或负性激素,其中在所述拮抗剂或负性 激素的式中,R 14 为(R 15 ) r -苯基。
    42: 权利要求31的拮抗剂或负性激素,其中在所述拮抗剂或负性 激素的式中,R 14 为(R 15 ) r -杂芳基。
    43: 权利要求42的拮抗剂或负性激素,其中在所述拮抗剂或负性 激素的式中,R 14 为(R 15 ) r -杂芳基其中所述杂芳基为具有1或2个杂原 子的5或6元环。
    44: 权利要求43的拮抗剂或负性激素,其中在所述拮抗剂的式中 所述杂芳基选自2-吡啶基、3-吡啶基、2-噻吩基和2-噻唑基。
    45: 权利要求31的拮抗剂或负性激素,其中在所述拮抗剂或负性 激素的式中,R 15 为H、CF 3 、F、低级烷基、低级烷氧基、羟基或 氯。
    46: 权利要求31的拮抗剂或负性激素,其中在所述拮抗剂或负性 激素的式中,Z为-C≡C-。
    47: 权利要求31的拮抗剂或负性激素,其中在所述拮抗剂或负性 激素的式中,Z为-N=N-。
    48: 权利要求31的拮抗剂或负性激素,其中在权利要求1的拮抗 剂或负性激素的式中,Z为-CO-NR 1 -。
    49: 权利要求31的拮抗剂或负性激素,其中在所述拮抗剂或负性 激素的式中,Z为-CS-NR 1 -。
    50: 权利要求49的拮抗剂或负性激素,其中在所述拮抗剂或负性 激素的式中,R 1 为H。
    51: 权利要求31的拮抗剂或负性激素,其中在所述拮抗剂或负性 激素的式中,Z为-COO-。
    52: 权利要求31的拮抗剂或负性激素,其中在所述拮抗剂或负性 激素的式中,Z为-(CR 1 =CR 1 )n’-和n’为1。
    53: 权利要求31的拮抗剂或负性激素,其中在所述拮抗剂或负性 激素的式中,X为[C(R 1 ) 2 ] n 和n为1或0。
    54: 权利要求31的拮抗剂或负性激素,其中在所述拮抗剂或负性 激素的式中,X为S、O或NR’。
    55: 具有下式的化合物: 其中X为S、O、NR’,其中R’为H或1-6个碳原子的烷基,或 X为[C(R 1 ) 2 ] n 其中R 1 独立为H或1-6个碳原子的烷基,及n为0-2 之间的整数; R 2 为氢、1-6个碳原子的低级烷基、F、Cl、Br、I、CF 3 、 1-6个碳原子的氟取代烷基、OH、SH、1-6个碳原子的烷氧基或1- 6个碳原子的烷硫基; R 3 为氢、1-6个碳原子的低级烷基或F; m为0-3的整数; o为0-3的整数; Y是苯基或萘基或选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、哒嗪基、嘧啶 基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基和吡唑基的杂芳基,所述苯基 和杂芳基可选被一个或两个R 2 基团取代; A为(CH 2 ) q 其中q为0-5,具有3-6个碳原子的低级支链烷基,具 有3-6个碳原子的环烷基、具有2-6个碳原子和1或2个双键的链烯基, 具有2-6个碳原子和1或2个三键的炔基; B为氢,COOH或其药学上可接受的盐,COOR 8 ,CONR 9 R 10 , -CH 2 OH,CH 2 OR 11 ,CH 2 OCOR 11 ,CHO,CH(OR 12 ) 2 ,CHOR 13 O,-COR 7 , CR 7 (OR 12 ) 2 ,CR 7 OR 13 O或三-低级烷基甲硅烷基,其中R 7 为烷基、环烷 基或含有1-5个碳原子的链烯基,R 8 为1-10个碳原子的烷基或三甲基 甲硅烷基烷基其中所述烷基具有1-10个碳原子,或5-10个碳原子的环 烷基,或R 8 为苯基或低级烷基苯基,R 9 和R 10 独立为氢,1-10个碳 原子的烷基,或5-10个碳原子的环烷基,或苯基或低级烷基苯基, R 11 为低级烷基、苯基或低级烷基苯基,R 12 为低级烷基,及R 13 为2- 5个碳原子的二价烷基,和 R 14 为(R 15 ) r -苯基,(R 15 ) r -萘基或(R 15 ) r -杂芳基,其中所述杂芳基具 有选自O、S和N的1-3个杂原子,r为0-5的整数,和 R 15 独立为H,F,Cl,Br,I,NO 2 ,N(R 8 ) 2 ,N(R 8 )COR 8 ,NR 8 CON(R 8 ) 2 , OH,OCOR 8 ,OR 8 ,CN,具有1-10个碳原子的烷基,具有1-10个碳原子 的氟代烷基,具有1-10个碳原子和1-3个双键的链烯基,具有1-10个 碳原子和1-3个三键的炔基,或三烷基甲硅烷基或三烷基甲硅烷氧基 其中所述烷基独立具有1-6个碳原子; R 16 为H、1-6个碳原子的低级烷基; R 17 为H、1-6个碳原子的低级烷基、OH或OCOR 11 ,和 p为0或1,假如当p为1时,则没有R 17 取代基,m为0-2的整 数。
    56: 权利要求55的化合物,其中Y为苯基、吡啶基、噻吩基或呋 喃基。
    57: 权利要求55的化合物,其中Y为苯基。
    58: 权利要求57的化合物,其中所述苯环为1,4(对位)取代。
    59: 权利要求55的化合物,其中Y为吡啶基。
    60: 权利要求55的化合物,其中Y为噻吩基或呋喃基。
    61: 权利要求55的化合物,其中R 14 为(R 15 ) r -苯基。
    62: 权利要求55的化合物,其中R 14 为(R 15 ) r -杂芳基。
    63: 权利要求62的化合物,其中R 14 为(R 15 ) r -杂芳基,其中所述杂 芳基为具有1或2个杂原子的5或6元环。
    64: 权利要求63的化合物,其中所述杂芳基选自2-吡啶基、3-吡 啶基、2-噻吩基和2-噻唑基。
    65: 权利要求55的化合物,其中R 15 基团为H、CF 3 、F、低级 烷基、低级烷氧基、羟基或氯。
    66: 权利要求55的化合物,其中X为[C(R 1 ) 2 ] n 。
    67: 权利要求65的化合物,其中R 1 为甲基和n为1。
    68: 权利要求55的化合物,其中X为S、O或NR’。
    69: 权利要求55的化合物,其中A为(CH 2 ) q 其中q为0-5及其中B 为COOH或其药学上可接受的盐、COOR 8 或CONR 9 R 10 。
    70: 权利要求55的化合物,其中p为零。
    71: 权利要求55的化合物,其中p为1。
    72: 具有下式的化合物: 其中R 1 独立为H或1-6个碳原子的烷基; R 2 为氢、1-6个碳原子的低级烷基、F、Cl、Br、I、CF 3 、 1-6个碳原子的氟取代烷基、OH、SH、1-6个碳原子的烷氧基或1- 6个碳原子的烷硫基; R 3 为氢、1-6个碳原子的低级烷基或F; m为0-2的整数; o为0-3的整数; A为(CH 2 ) q 其中q为0-5,具有3-6个碳原子的低级支链烷基,具 有3-6个碳原子的环烷基、具有2-6个碳原子和1或2个双键的链烯基, 具有2-6个碳原子和1或2个三键的炔基; B为氢,COOH或其药学上可接受的盐,COOR 8 ,CONR 9 R 10 ,- CH 2 OH,CH 2 OR 11 ,CH 2 OCOR 11 ,CHO,CH(OR 12 ) 2 ,CHOR 13 O,-COR 7 , CR 7 (OR 12 ) 2 ,CR 7 OR 13 O或三-低级烷基甲硅烷基,其中R 7 为烷基、环烷 基或含有1-5个碳原子的链烯基,R 8 为1-10个碳原子的烷基或三甲基 甲硅烷基烷基其中所述烷基具有1-10个碳原子,或5-10个碳原子的环 烷基,或R 8 为苯基或低级烷基苯基,R 9 和R 10 独立为氢,1-10个碳 原子的烷基,或5-10个碳原子的环烷基,或苯基或低级烷基苯基, R 11 为低级烷基、苯基或低级烷基苯基,R 12 为低级烷基,及R 13 为2- 5个碳原子的二价烷基; R 15 独立为H,F,Cl,Br,I,NO 2 ,N(R 8 ) 2 ,N(R 8 )COR 8 ,NR 8 CON(R 8 ) 2 , OH,OCOR 8 ,OR 8 ,CN,具有1-10个碳原子的烷基,具有1-10个碳原子 的氟代烷基,具有1-10个碳原子和1-3个双键的链烯基,具有1-10个 碳原子和1-3个三键的炔基,或三烷基甲硅烷基或三烷基甲硅烷氧基 其中所述烷基独立具有1-6个碳原子; r为0-5的整数; R 16 为H、1-6个碳原子的低级烷基; R 17 为H、1-6个碳原子的低级烷基、OH或OCOR 11 ,和 p为0或1,假如当p为1时,则没有R 17 取代基,m为0-2的整 数。
    73: 权利要求72的化合物,其中p为1。
    74: 权利要求72的化合物,其中p为零。
    75: 权利要求74的化合物,其中A为(CH 2 ) q 其中q为0-5及B为 COOH或其药学上可接受的盐、COOR 8 或CONR 9 R 10 。
    76: 权利要求75的化合物,其中R 1 为甲基。
    77: 权利要求76的化合物,其中R 2 、R 3 、R 16 和R 17 为氢。
    78: 权利要求77的化合物,其中R 15 为氢或甲基及当R 15 为甲基 时,它占据所述环的4位。
    79: 权利要求78的化合物,它是4-[3-氧代-3-(7,8-二氢-5-(4-甲基苯 基)-8,8-二甲基-2-萘基)-1-丙烯基]-苯甲酸或4-[3-氧代-3-(7,8-二氢-5-苯 基-8,8-二甲基-2-萘基)-1-丙烯基]-苯甲酸。
    80: 鉴定视黄醛衍生物负性激素的方法,它包括下列步骤: 获得含有对结合重组视黄醛衍生物受体转录应答的报告基因的 转染细胞,所述重组视黄醛衍生物受体至少具有位于完整的视黄醛衍 生物受体的DNA结合结构域的C-端的蛋白结构域; 测定在未处理转染细胞中报告基因表达的基础水平,所述未处理 转染细胞在没有加入的视黄醛衍生物的情况下被繁殖; 用待测试负性激素活性的视黄醛衍生物处理所述转染细胞; 测定在处理细胞中报告基因表达的水平; 比较在处理细胞和未处理细胞中检测的报告基因表达的水平;和 鉴定作为视黄醛衍生物负性激素的那些与在未处理细胞中测得 的报告基因表达的基础水平相比在处理细胞中产生较低水平的报告基 因表达的视黄醛衍生物。
    81: 权利要求80的方法,其中所述完整的视黄醛衍生物受体为选 自RAR-α、RAR-β和RARγ的视黄酸受体。
    82: 权利要求80的方法,其中所述完整的视黄醛衍生物受体为选 自RXR-α、RXR-β和RXR-γ的视黄醛衍生物X受体。
    83: 权利要求80的方法,其中所述重组视黄醛衍生物受体选自 RARs和RXRs。
    84: 权利要求80的方法,其中所述重组视黄醛衍生物受体为具有 组成性转录激活因子结构域的嵌合视黄醛衍生物受体。
    85: 权利要求84的方法,其中所述组成性转录激活因子结构域包 含许多具有一个净负电荷的氨基酸。
    86: 权利要求84的方法,其中所述组成性转录激活因子结构域具 有病毒转录激活因子结构域的氨基酸序列。
    87: 权利要求86的方法,其中所述病毒转录激活因子结构域为单 纯性疱疹病毒VP-16转录激活因子结构域。
    88: 权利要求84的方法,其中所述组成性转录激活因子结构域具 有一个净负电荷,及其中所述重组视黄醛衍生物受体已经从中缺失 DNA结合结构域。
    89: 权利要求80的方法,其中所述重组视黄醛衍生物受体具有对 于除了视黄酸应答元件外的顺式-调节元件特异性的DNA结合结构 域。
    90: 权利要求89的方法,其中除了视黄酸应答元件外的所述顺式- 调节元件为雌激素应答元件。
    91: 权利要求80的方法,其中将所述转染细胞在基本缺失内源性 视黄醛衍生物的生长培养基中繁殖。
    92: 权利要求91的方法,其中所述生长培养基包括活性炭提取的 血清。
    93: 权利要求80的方法,其中所述报告基因为荧光素酶基因及其 中测定步骤包括发光计法。
    94: 权利要求80的方法,其中所述报告基因为β-半乳糖甙酶基因 及其中测定步骤包括β-半乳糖甙酶测试。
    95: 权利要求80的方法,其中所述转染细胞为转染的哺乳动物细 胞。
    96: 权利要求95的方法,其中所述转染哺乳动物细胞为短暂转染 的哺乳动物细胞。
    97: 权利要求95的方法,其中所述转染的哺乳动物细胞为转染的 绿猴细胞。
    98: 权利要求95的方法,其中所述转染的哺乳动物细胞为转染的 人细胞。
    99: 与甾体超家族受体兴奋剂一起共同给予哺乳动物的组合物,所 述组合物包含药学上有效剂量的视黄醛衍生物负性激素,所述组合物 用于加强所述甾体超家族受体兴奋剂的药理活性。
    100: 权利要求99的组合物,其中所述甾体超家族受体兴奋剂的药 理活性为抗增生活性。
    101: 权利要求100的组合物,其中所述抗增生活性在视网膜色素 上皮细胞中可测定。
    102: 权利要求99的组合物,其中所述甾体超家族受体兴奋剂选自 视黄醛衍生物受体兴奋剂、维生素D受体兴奋剂、糖皮质激素受体兴 奋剂、甲状腺激素受体兴奋剂、过氧化物酶体增生剂激活受体兴奋剂 和雌激素受体兴奋剂。
    103: 权利要求102的组合物,其中所述受体兴奋剂为RAR兴奋 剂。
    104: 权利要求103的组合物,其中所述RAR兴奋剂选自全反式视 黄酸、13-顺式视黄酸、4-[[(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)羰基] 氨基]-苯甲酸(Am580)和(E)-4-[2-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)- 2-丙烯基]-苯甲酸(TTNPB)。
    105: 权利要求99的组合物,其中所述受体兴奋剂为RXR兴奋剂。
    106: 权利要求105的组合物,其中所述RXR兴奋剂选自9-顺式视 黄酸、4-[(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)-1-乙烯基]-苯甲酸和 4-[(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)-1-环丙基]-吡啶-5-甲酸。
    107: 权利要求99的组合物,其中所述受体兴奋剂为1,25-二羟基 维生素D 3 。
    108: 权利要求99的组合物,其中所述受体兴奋剂为地塞米松。
    109: 权利要求99的组合物,其中所述受体兴奋剂为3,3’,5-三碘代 甲状腺氨酸。
    110: 权利要求99的组合物,其中所述视黄醛衍生物负性激素为 RAR特异性视黄醛衍生物负性激素。
    111: 权利要求110的组合物,其中所述RAR特异性视黄醛衍生物 负性激素具有低于或约等于30nM的离解常数。
    112: 权利要求111的组合物,其中所述RAR特异性视黄醛衍生物 负性激素选自AGN193109、AGN193385、AGN193389和AGN 193871。
    113: 权利要求99的组合物,其中将包含药学上有效剂量的视黄醛 衍生物负性激素的所述组合物与所述甾体超家族兴奋剂结合。
    114: 权利要求25的视黄醛衍生物拮抗剂或负性激素,其中所述拮 抗剂或负性激素具有下式: 其中R 1 为H或1-6个碳原子的烷基; R 2 为氢、1-6个碳原子的低级烷基、F、Cl、Br、I或CF 3 、 1-6个碳原子的氟取代烷基、OH、SH、1-6个碳原子的烷氧基或1- 6个碳原子的烷硫基; R 3 为氢、1-6个碳原子的低级烷基或F; m为0-3的整数; o为0-3的整数; A为(CH 2 ) q 其中q为0-5,具有3-6个碳原子的低级支链烷基,具 有3-6个碳原子的环烷基、具有2-6个碳原子和1或2个双键的链烯基, 具有2-6个碳原子和1或2个三键的炔基; B为氢,COOH或其药学上可接受的盐,COOR 8 ,CONR 9 R 10 , -CH 2 OH,CH 2 OR 11 ,CH 2 OCOR 11 ,CHO,CH(OR 12 ) 2 ,CHOR 13 O,-COR 7 , CR 7 (OR 12 ) 2 ,CR 7 OR 13 O或三-低级烷基甲硅烷基,其中R 7 为烷基、环烷 基或含有1-5个碳原子的链烯基,R 8 为1-10个碳原子的烷基或三甲基 甲硅烷基烷基其中所述烷基具有1-10个碳原子,或5-10个碳原子的环 烷基,或R 8 为苯基或低级烷基苯基,R 9 和R 10 独立为氢,1-10个碳 原子的烷基,或5-10个碳原子的环烷基,或苯基或低级烷基苯基, R 11 为低级烷基、苯基或低级烷基苯基,R 12 为低级烷基,及R 13 为2- 5个碳原子的二价烷基,和 R 14 为(R 15 ) r -苯基,(R 15 ) r -萘基或(R 15 ) r -杂芳基,其中所述杂芳基具 有选自O、S和N的1-3个杂原子,r为0-5的整数,和 R 15 独立为H,F,Cl,Br,I,NO 2 ,N(R 8 ) 2 ,NH(R 8 )COR 8 ,NR 8 CON(R 8 ) 2 , OH,OCOR 8 ,OR 8 ,CN,具有1-10个碳原子的烷基,具有1-10个碳原子 的氟代烷基,具有1-10个碳原子和1-3个双键的链烯基,具有1-10个 碳原子和1-3个三键的炔基,或三烷基甲硅烷基或三烷基甲硅烷氧基 其中所述烷基独立具有1-6个碳原子。
    115: 权利要求114的视黄醛衍生物拮抗剂或负性激素,其中在所 述拮抗剂或负性激素的式中,R 14 为(R 15 ) r -苯基,(R 15 ) r -吡啶基,(R 15 ) r - 噻唑基和(R 15 ) r -噻吩基。
    116: 权利要求115的视黄醛衍生物拮抗剂或负性激素,其中在所 述拮抗剂或负性激素的式中,R 15 独立为H,CH 3 ,C 2 H 5 ,F,CF 3 ,Cl, CH 3 O或OH。
    117: 权利要求116的视黄醛衍生物拮抗剂或负性激素,其中在所 述拮抗剂或负性激素的式中,A为(CH 2 ) n 其中n为0-5及其中B为 COOH或其药学上可接受的盐、COOR 8 或CONR 9 R 10 。
    118: 权利要求117的视黄醛衍生物拮抗剂或负性激素,其中在所 述拮抗剂或负性激素的式中,R 1 为CH 3 ,R 2 为H或F和R 3 为H。
    119: 权利要求118的视黄醛衍生物拮抗剂或负性激素,其中在所 述拮抗剂或负性激素的式中,n为0及B为COOH、其药学上可接受 的盐或COOC 2 H 5 。
    120: 权利要求25的视黄醛衍生物拮抗剂或负性激素,其中所述拮 抗剂或负性激素具有下式: 其中R 1 为H或1-6个碳原子的烷基; R 2 为氢、1-6个碳原子的低级烷基、F、Cl、Br、I或CF 3 、 1-6个碳原子的氟取代烷基、OH、SH、1-6个碳原子的烷氧基或1- 6个碳原子的烷硫基; R 3 为氢、1-6个碳原子的低级烷基或F; m为0-3的整数; o为0-3的整数; X 1 为O或S; X 2 为O或NR 1 ; A为(CH 2 ) q 其中q为0-5,具有3-6个碳原子的低级支链烷基,具 有3-6个碳原子的环烷基、具有2-6个碳原子和1或2个双键的链烯基, 具有2-6个碳原子和1或2个三键的炔基; B为氢,COOH或其药学上可接受的盐,COOR 8 ,CONR 9 R 10 , -CH 2 OH,CH 2 OR 11 ,CH 2 OCOR 11 ,CHO,CH(OR 12 ) 2 ,CHOR 13 O,-COR 7 , CR 7 (OR 12 ) 2 ,CR 7 OR 13 O或三-低级烷基甲硅烷基,其中R 7 为烷基、环烷 基或含有1-5个碳原子的链烯基,R 8 为1-10个碳原子的烷基或三甲基 甲硅烷基烷基其中所述烷基具有1-10个碳原子,或5-10个碳原子的环 烷基,或R 8 为苯基或低级烷基苯基,R 9 和R 10 独立为氢,1-10个碳 原子的烷基,或5-10个碳原子的环烷基,或苯基或低级烷基苯基, R 11 为低级烷基、苯基或低级烷基苯基,R 12 为低级烷基,及R 13 为2- 5个碳原子的二价烷基,和 R 14 为(R 15 ) r -苯基,(R 15 ) r -萘基或(R 15 ) r -杂芳基,其中所述杂芳基具 有选自O、S和N的1-3个杂原子,r为0-5的整数,和 R 15 独立为H,F,Cl,Br,I,NO 2 ,N(R 8 ) 2 ,NH(R 8 )COR 8 ,NR 8 CON(R 8 ) 2 , OH,OCOR 8 ,OR 8 ,CN,具有1-10个碳原子的烷基,具有1-10个碳原子 的氟代烷基,具有1-10个碳原子和1-3个双键的链烯基,具有1-10个 碳原子和1-3个三键的炔基,或三烷基甲硅烷基或三烷基甲硅烷氧基 其中所述烷基独立具有1-6个碳原子。
    121: 权利要求120的视黄醛衍生物拮抗剂或负性激素,其中在所 述拮抗剂或负性激素的式中,R 14 为(R 15 ) r -苯基,(R 15 ) r -吡啶基,(R 15 ) r - 噻唑基和(R 15 ) r -噻吩基。
    122: 权利要求121的视黄醛衍生物拮抗剂或负性激素,其中在所 述拮抗剂或负性激素的式中,R 15 独立为H,CH 3 ,C 2 H 5 ,F,CF 3 ,Cl, CH 3 或OH。
    123: 权利要求122的视黄醛衍生物拮抗剂或负性激素,其中在所 述拮抗剂或负性激素的式中,A为(CH 2 ) n 其中n为0-5及其中B为 COOH或其药学上可接受的盐、COOR 8 或CONR 9 R 10 。
    124: 权利要求123的视黄醛衍生物拮抗剂或负性激素,其中在所 述拮抗剂或负性激素的式中,R 1 为CH 3 ,R 2 为H或F和R 3 为H。
    125: 权利要求124的视黄醛衍生物拮抗剂或负性激素,其中在所 述拮抗剂或负性激素的式中,n为0及B为COOH、其药学上可接受 的盐或COOC 2 H 5 。
    126: 权利要求25的视黄醛衍生物拮抗剂或负性激素,其中所述拮 抗剂或负性激素具有下式: 其中R 1 为H或1-6个碳原子的烷基; R 2 为氢、1-6个碳原子的低级烷基、F、Cl、Br、I或CF 3 、 1-6个碳原子的氟取代烷基、OH、SH、1-6个碳原子的烷氧基或1- 6个碳原子的烷硫基; R 3 为氢、1-6个碳原子的低级烷基或F; m为0-3的整数; o为0-3的整数; A为(CH 2 ) q 其中q为0-5,具有3-6个碳原子的低级支链烷基,具 有3-6个碳原予的环烷基、具有2-6个碳原子和1或2个双键的链烯基, 具有2-6个碳原子和1或2个三键的炔基; B为氢,COOH或其药学上可接受的盐,COOR 8 ,CONR 9 R 10 , -CH 2 OH,CH 2 OR 11 ,CH 2 OCOR 11 ,CHO,CH(OR 12 ) 2 ,CHOR 13 O,-COR 7 , CR 7 (OR 12 ) 2 ,CR 7 OR 13 O或三-低级烷基甲硅烷基,其中R 7 为烷基、环烷 基或含有1-5个碳原子的链烯基,R 8 为1-10个碳原子的烷基或三甲基 甲硅烷基烷基其中所述烷基具有1-10个碳原子,或5-10个碳原子的环 烷基,或R 8 为苯基或低级烷基苯基,R 9 和R 10 独立为氢,1-10个碳 原子的烷基,或5-10个碳原子的环烷基,或苯基或低级烷基苯基, R 11 为低级烷基、苯基或低级烷基苯基,R 12 为低级烷基,及R 13 为2- 5个碳原子的二价烷基; R 14 为(R 15 ) r -苯基,(R 15 ) r -萘基或(R 15 ) r -杂芳基,其中所述杂芳基具 有选自O、S和N的1-3个杂原子,r为0-5的整数,和 R 15 独立为H,F,Cl,Br,I,NO 2 ,N(R 8 ) 2 ,NH(R 8 )COR 8 ,NR 8 CON(R 8 ) 2 , OH,OCOR 8 ,OR 8 ,CN,具有1-10个碳原子的烷基,具有1-10个碳原子 的氟代烷基,具有1-10个碳原子和1-3个双键的链烯基,具有1-10个 碳原子和1-3个三键的炔基,或三烷基甲硅烷基或三烷基甲硅烷氧基 其中所述烷基独立具有1-6个碳原子。
    127: 权利要求126的视黄醛衍生物拮抗剂或负性激素,其中在所 述拮抗剂或负性激素的式中,R 14 为(R 15 ) r -苯基,(R 15 ) r -吡啶基,(R 15 ) r - 噻唑基和(R 15 ) r -噻吩基。
    128: 权利要求127的视黄醛衍生物拮抗剂或负性激素,其中在所 述拮抗剂或负性激素的式中,R 15 独立为H,CH 3 ,C 2 H 5 ,F,CF 3 ,Cl, CH 3 O或OH。
    129: 权利要求128的视黄醛衍生物拮抗剂或负性激素,其中在所 述拮抗剂或负性激素的式中,A为(CH 2 ) n 其中n为0-5及其中B为 COOH或其药学上可接受的盐、COOR 8 或CONR 9 R 10 。
    130: 权利要求129的视黄醛衍生物拮抗剂或负性激素,其中在所 述拮抗剂或负性激素的式中,R 1 为CH 3 ,R 2 为H或F和R 3 为H。
    131: 权利要求130的视黄醛衍生物拮抗剂或负性激素,其中在所 述拮抗剂或负性激素的式中,n为0及B为COOH、其药学上可接受 的盐或COOC 2 H 5 。
    132: 权利要求25的视黄醛衍生物拮抗剂或负性激素,其中所述拮 抗剂或负性激素具有下式: 其中R 2 为氢、1-6个碳原子的低级烷基、F、Cl、Br、I或 CF 3 、1-6个碳原子的氟取代烷基、OH、SH、1-6个碳原子的烷氧 基或1-6个碳原子的烷硫基; R 3 为氢、1-6个碳原子的低级烷基或F; m为0-3的整数; o为0-3的整数; A为(CH 2 ) q 其中q为0-5,具有3-6个碳原子的低级支链烷基,具 有3-6个碳原子的环烷基、具有2-6个碳原子和1或2个双键的链烯基, 具有2-6个碳原子和1或2个三键的炔基; B为氢,COOH或其药学上可接受的盐,COOR 8 ,CONR 9 R 10 , -CH 2 OH,CH 2 OR 11 ,CH 2 OCOR 11 ,CHO,CH(OR 12 ) 2 ,CHOR 13 O,-COR 7 , CR 7 (OR 12 ) 2 ,CR 7 OR 13 O或三-低级烷基甲硅烷基,其中R 7 为烷基、环烷 基或含有1-5个碳原子的链烯基,R 8 为1-10个碳原子的烷基或三甲基 甲硅烷基烷基其中所述烷基具有1-10个碳原子,或5-10个碳原子的环 烷基,或R 8 为苯基或低级烷基苯基,R 9 和R 10 独立为氢,1-10个碳 原子的烷基,或5-10个碳原子的环烷基,或苯基或低级烷基苯基, R 11 为低级烷基、苯基或低级烷基苯基,R 12 为低级烷基,及R 13 为2- 5个碳原子的二价烷基; R 14 为(R 15 ) r -苯基,(R 15 ) r -萘基或(R 15 ) r -杂芳基,其中所述杂芳基具 有选自O、S和N的1-3个杂原子,r为0-5的整数,和 R 15 独立为H,F,Cl,Br,I,NO 2 ,N(R 8 ) 2 ,NH(R 8 )COR 8 ,NR 8 CON(R 8 ) 2 , OH,OCOR 8 ,OR 8 ,CN,具有1-10个碳原子的烷基,具有1-10个碳原子 的氟代烷基,具有1-10个碳原子和1-3个双键的链烯基,具有1-10个 碳原子和1-3个三键的炔基,或三烷基甲硅烷基或三烷基甲硅烷氧基 其中所述烷基独立具有1-6个碳原子。
    133: 权利要求132的视黄醛衍生物拮抗剂或负性激素,其中在所 述拮抗剂或负性激素的式中,R 14 为(R 15 ) r -苯基,(R 15 ) r -吡啶基,R( 15 ) r - 噻唑基和(R 15 ) r -噻吩基。
    134: 权利要求133的视黄醛衍生物拮抗剂或负性激素,其中在所 述拮抗剂或负性激素的式中,R 15 独立为H,CH 3 ,C 2 H 5 ,F,CF 3 ,Cl, CH 3 O或OH。
    135: 权利要求134的视黄醛衍生物拮抗剂或负性激素,其中在所 述拮抗剂或负性激素的式中,A为(CH 2 ) n 其中n为0-5及其中B为 COOH或其药学上可接受的盐、COOR 8 或CONR 9 R 10 。
    136: 权利要求135的视黄醛衍生物拮抗剂或负性激素,其中在所 述拮抗剂或负性激素的式中,R 2 为H或F和R 3 为CH 3 ,及o为2。
    137: 权利要求136的视黄醛衍生物拮抗剂或负性激素,其中在所 述拮抗剂或负性激素的式中,n为0及B为COOH、其药学上可接受 的盐或COOC 2 H 5 。
    138: 权利要求25的视黄醛衍生物拮抗剂或负性激素,其中所述拮 抗剂或负性激素具有下式: 其中X为O或S; R 2 为氢、1-6个碳原子的低级烷基、F、Cl、Br、I或CF 3 、 1-6个碳原子的氟取代烷基、OH、SH、1-6个碳原子的烷氧基或1- 6个碳原子的烷硫基; R 3 为氢、1-6个碳原子的低级烷基或F; m为0-3的整数; o为0-3的整数; A为(CH 2 ) q 其中q为0-5,具有3-6个碳原子的低级支链烷基,具 有3-6个碳原子的环烷基、具有2-6个碳原子和1或2个双键的链烯基, 具有2-6个碳原子和1或2个三键的炔基; B为氢,COOH或其药学上可接受的盐,COOR 8 ,CONR 9 R 10 , -CH 2 OH,CH 2 OR 11 ,CH 2 OCOR 11 ,CHO,CH(OR 12 ) 2 ,CHOR 13 O,-COR 7 , CR 7 (OR 12 ) 2 ,CR 7 OR 13 O或三-低级烷基甲硅烷基,其中R 7 为烷基、环烷 基或含有1-5个碳原子的链烯基,R 8 为1-10个碳原子的烷基或三甲基 甲硅烷基烷基其中所述烷基具有1-10个碳原子,或5-10个碳原子的环 烷基,或R 8 为苯基或低级烷基苯基,R 9 和R 10 独立为氢,1-10个碳 原子的烷基,或5-10个碳原子的环烷基,或苯基或低级烷基苯基, R 11 为低级烷基、苯基或低级烷基苯基,R 12 为低级烷基,及R 13 为2- 5个碳原子的二价烷基; R 14 为(R 15 ) r -苯基,(R 15 ) r -萘基或(R 15 ) r -杂芳基,其中所述杂芳基具 有选自O、S和N的1-3个杂原子,r为0-5的整数,和 R 15 独立为H,F,Cl,Br,I,NO 2 ,N(R 8 ) 2 ,NH(R 8 )COR 8 ,NR 8 CON(R 8 ) 2 , OH,OCOR 8 ,OR 8 ,CN,具有1-10个碳原子的烷基,具有1-10个碳原子 的氟代烷基,具有1-10个碳原子和1-3个双键的链烯基,具有1-10个 碳原子和1-3个三键的炔基,或三烷基甲硅烷基或三烷基甲硅烷氧基 其中所述烷基独立具有1-6个碳原子。
    139: 权利要求138的视黄醛衍生物拮抗剂或负性激素,其中在所 述拮抗剂或负性激素的式中,R 14 为(R 15 ) r -苯基,(R 15 ) r -吡啶基,(R 15 ) r - 噻唑基和(R 15 ) r -噻吩基。
    140: 权利要求139的视黄醛衍生物拮抗剂或负性激素,其中在所 述拮抗剂或负性激素的式中,R 15 独立为H,CH 3 ,C 2 H 5 ,F,CF 3 ,Cl, CH 3 O或OH。
    141: 权利要求140的视黄醛衍生物拮抗剂或负性激素,其中在所 述拮抗剂或负性激素的式中,A为(CH 2 ) n 其中n为0-5及其中B为 COOH或其药学上可接受的盐、COOR 8 或CONR 9 R 10 。
    142: 权利要求140的视黄醛衍生物拮抗剂或负性激素,其中在所 述拮抗剂或负性激素的式中,X为S。
    143: 权利要求142的视黄醛衍生物拮抗剂或负性激素,其中在所 述拮抗剂或负性激素的式中,R 2 为H或F和R 3 为H。
    144: 权利要求143的视黄醛衍生物拮抗剂或负性激素,其中在所 述拮抗剂或负性激素的式中,n为0及B为COOH、其药学上可接受 的盐或COOC 2 H 5 。
    145: 权利要求25的视黄醛衍生物拮抗剂或负性激素,其中所述拮 抗剂或负性激素具有下式: 其中R 1 为氢或1-6个碳原子的烷基; 其中R 2 为氢、1-6个碳原子的低级烷基、F、Cl、Br、I或 CF 3 、1-6个碳原子的氟取代烷基、OH、SH、1-6个碳原子的烷氧 基或1-6个碳原子的烷硫基; R 3 为氢、1-6个碳原子的低级烷基或F; m为0-3的整数; o为0-3的整数; B为氢,COOH或其药学上可接受的盐,COOR 8 ,CONR 9 R 10 , -CH 2 OH,CH 2 OR 11 ,CH 2 OCOR 11 ,CHO,CH(OR 12 ) 2 ,CHOR 13 O,-COR 7 , CR 7 (OR 12 ) 2 ,CR 7 OR 13 O或三-低级烷基甲硅烷基,其中R 7 为烷基、环烷 基或含有1-5个碳原子的链烯基,R 8 为1-10个碳原子的烷基或三甲基 甲硅烷基烷基其中所述烷基具有1-10个碳原子,或5-10个碳原子的环 烷基,或R 8 为苯基或低级烷基苯基,R 9 和R 10 独立为氢,1-10个碳 原子的烷基,或5-10个碳原子的环烷基,或苯基或低级烷基苯基, R 11 为低级烷基、苯基或低级烷基苯基,R 12 为低级烷基,及R 13 为2- 5个碳原子的二价烷基; R 14 为(R 15 ) r -苯基,(R 15 ) r -萘基或(R 15 ) r -杂芳基,其中所述杂芳基具 有选自O、S和N的1-3个杂原子,r为0-5的整数,和 R 15 独立为H,F,Cl,Br,I,NO 2 ,N(R 8 ) 2 ,NH(R 8 )COR 8 ,NR 8 CON(R 8 ) 2 , OH,OCOR 8 ,OR 8 ,CN,具有1-10个碳原子的烷基,具有1-10个碳原子 的氟代烷基,具有1-10个碳原子和1-3个双键的链烯基,具有1-10个 碳原子和1-3个三键的炔基,或三烷基甲硅烷基或三烷基甲硅烷氧基 其中所述烷基独立具有1-6个碳原子。
    146: 权利要求145的视黄醛衍生物拮抗剂或负性激素,其中在所 述拮抗剂或负性激素的式中,R 14 为(R 15 ) r -苯基,(R 15 ) r -吡啶基,(R 15 ) r - 噻唑基和(R 15 ) r -噻吩基。
    147: 权利要求146的视黄醛衍生物拮抗剂或负性激素,其中在所 述拮抗剂或负性激素的式中,R 15 独立为H,CH 3 ,C 2 H 5 ,F,CF 3 ,Cl, CH 3 O或OH。
    148: 权利要求147的视黄醛衍生物拮抗剂或负性激素,其中在所 述拮抗剂或负性激素的式中,B为COOH或其药学上可接受的盐、 COOR 8 或CONR 9 R 10 。
    149: 权利要求148的视黄醛衍生物拮抗剂或负性激素,其中在所 述拮抗剂或负性激素的式中,R 1 为CH 3 ,R 2 为H或F和R 3 为H或 CH 3 。
    150: 权利要求149的视黄醛衍生物拮抗剂或负性激素,其中在所 述拮抗剂或负性激素的式中,n为0及B为COOH、其药学上可接受 的盐或COOC 2 H 5 。
    151: 权利要求25的视黄醛衍生物拮抗剂或负性激素,其中所述拮 抗剂或负性激素具有下式: 其中R 1 为H或1-6个碳原子的烷基; R 2 为氢、1-6个碳原子的低级烷基、F、Cl、Br、I或CF 3 、 1-6个碳原子的氟取代烷基、OH、SH、1-6个碳原子的烷氧基或1- 6个碳原子的烷硫基; R 3 为氢、1-6个碳原子的低级烷基或F; m为0-3的整数; o为0-3的整数; A为(CH 2 ) q 其中q为0-5,具有3-6个碳原子的低级支链烷基,具 有3-6个碳原子的环烷基、具有2-6个碳原子和1或2个双键的链烯基, 具有2-6个碳原子和1或2个三键的炔基; B为氢,COOH或其药学上可接受的盐,COOR 8 ,CONR 9 R 10 , -CH 2 OH,CH 2 OR 11 ,CH 2 OCOR 11 ,CHO,CH(OR 12 ) 2 ,CHOR 13 O,-COR 7 , CR 7 (OR 12 ) 2 ,CR 7 OR 13 O或三-低级烷基甲硅烷基,其中R 7 为烷基、环烷 基或含有1-5个碳原子的链烯基,R 8 为1-10个碳原子的烷基或三甲基 甲硅烷基烷基其中所述烷基具有1-10个碳原子,或5-10个碳原子的环 烷基,或R 8 为苯基或低级烷基苯基,R 9 和R 10 独立为氢,1-10个碳 原子的烷基,或5-10个碳原子的环烷基,或苯基或低级烷基苯基, R 11 为低级烷基、苯基或低级烷基苯基,R 12 为低级烷基,及R 13 为2- 5个碳原子的二价烷基; R 14 为(R 15 ) r -苯基,(R 15 ) r -萘基或(R 15 ) r -杂芳基,其中所述杂芳基具 有选自O、S和N的1-3个杂原子,r为0-5的整数,和 R 15 独立为H,F,Cl,Br,I,NO 2 ,N(R 8 ) 2 ,NH(R 8 )COR 8 ,NR 8 CON(R 8 ) 2 , OH,OCOR 8 ,OR 8 ,CN,具有1-10个碳原子的烷基,具有1-10个碳原子 的氟代烷基,具有1-10个碳原子和1-3个双键的链烯基,具有1-10个 碳原子和1-3个三键的炔基,或三烷基甲硅烷基或三烷基甲硅烷氧基 其中所述烷基独立具有1-6个碳原子。
    152: 权利要求151的视黄醛衍生物拮抗剂或负性激素,其中在所 述拮抗剂或负性激素的式中,R 14 为(R 15 ) r -苯基,(R 15 ) r -吡啶基,(R 15 ) r - 噻唑基和(R 15 ) r -噻吩基。
    153: 权利要求152的视黄醛衍生物拮抗剂或负性激素,其中在所 述拮抗剂或负性激素的式中,R 15 独立为H,CH 3 ,C 2 H 5 ,F,CF 3 ,Cl, CH 3 O或OH。
    154: 权利要求153的视黄醛衍生物拮抗剂或负性激素,其中在所 述拮抗剂或负性激素的式中,A为(CH 2 ) n 其中n为0-5及其中B为 COOH或其药学上可接受的盐、COOR 8 或CONR 9 R 10 。
    155: 权利要求154的视黄醛衍生物拮抗剂或负性激素,其中在所 述拮抗剂或负性激素的式中,R 1 为CH 3 ,R 2 为H或F和R 3 为H。
    156: 权利要求155的视黄醛衍生物拮抗剂或负性激素,其中在所 述拮抗剂或负性激素的式中,n为0及B为COOH、其药学上可接受 的盐或COOC 2 H 5 。
    157: 权利要求25的视黄醛衍生物拮抗剂或负性激素,其中所述拮 抗剂或负性激素具有下式: 其中R 1 为H或1-6个碳原子的烷基; R 2 为氢、1-6个碳原子的低级烷基、F、Cl、Br、I或CF 3 、 1-6个碳原子的氟取代烷基、OH、SH、1-6个碳原子的烷氧基或1- 6个碳原子的烷硫基; R 3 为氢、1-6个碳原子的低级烷基或F; m为0-3的整数; o为0-3的整数; A为(CH 2 ) q 其中q为0-5,具有3-6个碳原子的低级支链烷基,具 有3-6个碳原子的环烷基、具有2-6个碳原子和1或2个双键的链烯基, 具有2-6个碳原子和1或2个三键的炔基; B为氢,COOH或其药学上可接受的盐,COOR 8 ,CONR 9 R 10 , -CH 2 OH,CH 2 OR 11 ,CH 2 OCOR 11 ,CHO,CH(OR 12 ) 2 ,CHOR 13 O,-COR 7 , CR 7 (OR 12 ) 2 ,CR 7 OR 13 O或三-低级烷基甲硅烷基,其中R 7 为烷基、环烷 基或含有1-5个碳原子的链烯基,R 8 为1-10个碳原子的烷基或三甲基 甲硅烷基烷基其中所述烷基具有1-10个碳原子,或5-10个碳原子的环 烷基,或R 8 为苯基或低级烷基苯基,R 9 和R 10 独立为氢,1-10个碳 原子的烷基,或5-10个碳原子的环烷基,或苯基或低级烷基苯基, R 11 为低级烷基、苯基或低级烷基苯基,R 12 为低级烷基,及R 13 为2- 5个碳原子的二价烷基; R 14 为(R 15 ) r -苯基,(R 15 ) r -萘基或(R 15 ) r -杂芳基,其中所述杂芳基具 有选自O、S和N的1-3个杂原子,r为0-5的整数,和 R 15 独立为H,F,Cl,Br,I,NO 2 ,N(R 8 ) 2 ,NH(R 8 )COR 8 ,NR 8 CON(R 8 ) 2 , OH,OCOR 8 ,OR 8 ,CN,具有1-10个碳原子的烷基,具有1-10个碳原子 的氟代烷基,具有1-10个碳原子和1-3个双键的链烯基,具有1-10个 碳原子和1-3个三键的炔基,或三烷基甲硅烷基或三烷基甲硅烷氧基 其中所述烷基独立具有1-6个碳原子。
    158: 权利要求157的视黄醛衍生物拮抗剂或负性激素,其中在所 述拮抗剂或负性激素的式中,R 14 为(R 15 ) r -苯基,(R 15 ) r -吡啶基,(R 15 ) r - 噻唑基和(R 15 ) r -噻吩基。
    159: 权利要求158的视黄醛衍生物拮抗剂或负性激素,其中在所 述拮抗剂或负性激素的式中,R 15 独立为H,CH 3 ,C 2 H 5 ,F,CF 3 ,Cl, CH 3 O或OH。
    160: 权利要求159的视黄醛衍生物拮抗剂或负性激素,其中在所 述拮抗剂或负性激素的式中,A为(CH 2 ) n 其中n为0-5及其中B为 COOH或其药学上可接受的盐、COOR 8 或CONR 9 R 10 。
    161: 权利要求160的视黄醛衍生物拮抗剂或负性激素,其中在所 述拮抗剂或负性激素的式中,R 1 为CH 3 ,R 2 为H或F和R 3 为H或 CH 3 。
    162: 权利要求161的视黄醛衍生物拮抗剂或负性激素,其中在所 述拮抗剂或负性激素的式中,n为0及B为COOH、其药学上可接受 的盐或COOC 2 H 5 。

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