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    重庆时时彩有玩的群: 一种新的抗病毒化合物八宝素的制法及其制剂.pdf

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    一种 抗病毒 化合物 八宝 制法 及其 制剂
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    摘要
    申请专利号:

    CN96115901.4

    申请日:

    1996.07.26

    公开号:

    CN1145366A

    公开日:

    1997.03.19

    当前法律状态:

    终止

    有效性:

    无权

    法律详情: 专利权有效期届满IPC(主分类):C07D 493/18申请日:19960726授权公告日:20000719|||专利申请权、专利权的转移(专利权的转移)变更项目:专利权人变更前权利人:广东省大日生物化学药业有限公司 地址: 广东省广州市天河区燕塘工业园 邮编: 510507变更后权利人:广东粤龙药业有限公司 地址: 广东省揭阳市揭东县绿色工业园 邮编: 515500登记生效日:2008.9.12|||专利申请权、专利权的转移(专利权的转移)变更项目:专利权人变更前权利人:山东省医学科学院药物研究所变更后权利人:广东省大日生物化学药业有限公司变更项目:地址变更前:250062山东省济南市经十路89号变更后:510507广东省广州市天河区燕塘工业园登记生效日:2001.11.23|||授权|||公开|||
    IPC分类号: C07D493/18; A61K35/78; A61K31/35 主分类号: C07D493/18; A61K35/78; A61K31/35
    申请人: 山东省医学科学院药物研究所;
    发明人: 左春旭; 仲英; 李风琴; 丁杏苞
    地址: 250062山东省济南市经十路89号
    优先权:
    专利代理机构: 山东专利法律事务所 代理人: 王井养
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    法律状态
    申请(专利)号:

    CN96115901.4

    授权公告号:

    |||||||||1054606||||||

    法律状态公告日:

    2016.08.24|||2008.10.22|||2002.01.23|||2000.07.19|||1997.03.19|||1997.02.26

    法律状态类型:

    专利权的终止|||专利申请权、专利权的转移(专利权的转移)|||专利申请权、专利权的转移(专利权的转移)|||授权|||公开|||实质审查请求的生效

    摘要

    一种新的抗病毒活性化合物是从景天科植物中提取、分离到景酮糖酐,再与丙酮一步缩合得到具有活性的化合物八宝素,经结构鉴定为异丙叉景酮糖酐结构式为:该化合物可作为制备抗鸭乙型肝炎病毒及双向免疫新药的制剂。

    权利要求书

    1: 一种新的抗病毒活性化合物的制备方法,其特征在于: 1-1??从景天科植物中提取、分离得到景酮糖酐化合物; 1-2??用该景酮糖酐化合物与丙酮一步缩合获得具有活性的化合 物八宝素。
    2: 按照权利要求1所述的抗病毒活性化合物的制备方法,其特征 在于包括以下操作步骤: 2-1??粉碎干燥景天科植物全草,用沸水浸??; 2-2??浓缩浸取液后,加等量乙醇作定容调节; 2-3??取上清液,依次用强酸型和强碱型离子交换树脂柱分离; 2-4??流出液蒸除乙醇得到浸膏; 2-5??浸膏以硅藻土和酸性氧化铝拌料制成氧化铝柱,以乙醇洗 脱得到景酮糖酐。 2-6??取景酮糖酐与丙酮一步缩合成八宝素; 2-7??以通常方法制成制剂。
    3: 按权利要求1和2制备抗病毒活性化合物的方法,可以得到具 抗病毒活性的八宝素化合物,其结构式为: 化学名为异丙叉景酮糖酐。该化合物可作为制备抗鸭乙型肝炎病毒 及双向免疫新药的制剂。

    说明书


    一种新的抗病毒化合物八宝素的制法及其制剂

        本发明涉及医药领域,是关于一种具有抗病毒活性的化合物,更具体地说是一种用于抗鸭乙型肝炎病毒的活性化合物。

        乙型肝炎是危害人类健康的主要传染病之一,国内约有10%的人口携带乙肝表面抗原。目前治疗乙肝的药物及其乙肝疫苗的研究虽有进展,但至今仍无良好的特效药。景天科植物在民间曾作为清热解毒、散瘀消肿及跌打损伤中草药使用,但对其内在的药物活性均未深入研究。

        本发明的目的在于提供一种新的具有抗乙肝病毒活性的新化合物,以及从景天科植物提取物合成这种新化合物的方法。

        本发明研制的抗乙肝病毒活性化合物是从景天科植物八宝(Helotylphin?erythrostictum)或长药八宝(H.spectabite)、瓦松(Orostachys?fimbriatus)等植物的全草中提取、分离纯化而得到景酮糖酐,再以该景酮糖酐化合物与丙酮一步缩合获得具有活性的化合物,这里命名为八宝素(Helotylphin)。合成这种新活性化合物主要包括以下操作步骤。

        1、粉碎干燥景天科植物全草,先用沸水浸取,一般浸取两次,合并浸取液;

        2、浸取液先经薄膜浓缩、尔后再以减压浓缩至浓缩后体积为原浸取液体积的五分之一左右。加等量的乙醇定容,使醇度约为50%左右,放置;

        3、取上清液,先通过强酸型阳离子交换脂柱,再通过强碱型阴离子交换树脂柱处理;

        4、流出液蒸除乙醇,并回收乙醇,得到浸膏;

        5、浸膏以硅藻土和酸性氧化铝拌料后,上氧化铝柱,以乙醇洗脱,得到景酮糖酐;

        6、取景酮糖酐,在适量硫酸存在下,加丙酮一步缩合得到八宝素;

        7、以通常方法制成制剂。

        按上述方法得到的这种抗病毒活性化合八宝素。用化学反应、红外、核磁共振和质谱等现代波谱方法,对该化合物地结构进行了鉴定,鉴定结果如下:

        八宝素为白色针状结晶,m.p224-225℃,熔融时升华,【α】D28=-125.2°(水溶液),分子式C10H16O6,M+232。元素分析:计算值,C51.72%,H6.94%;实测值C51.32%,H6.74%,Molish反应强阳性,苔黑酚反应阳性,Liebermann-Burchard反应阳性,茴香醛-硫酸反应阳性。

        IR(νcm):3410?3280(宽)?1380?1365?982?955?932?850?820?810785?740?720

        H-NMR?L(CD3)2SO,加三氟醋酸δ:

        1.31(S,3H,-CH3),1.43(S,3H,-CH3),3.43(d,1H,J=12,C1-H),3.65(d,1H,C1-H′),3.61(d,1H,J3,4=5,C3-H),3.73(d,1H,J6,7=5.4,C7-H8x),3.85(d,1H,J6,78n=1.5,C7-H8n),4.01(q,1H,J4,5=6,C4-H),4.21(q,1H,J5,6=1.2,C5-H)4.78(m,1H,C6-H)

        MS?m/e(%)电子轰击:232(M+0.17),217(100),156(11.2),101(27.0),85(6.99),70(46.3),59(48.6),43(35.6);场解吸:217(100,m-CH3),232(10.7,M+),233(16,M+1),234(29,M+2)

        13C-NMR:δ(OFR)61.4?(t,c-1),110.9(s,c-2),73.30(d,c-3),76.79(d,c-4),74.85(d,c-5),79.47(d,c-6),67.78(t,c-7),108.05(s,c-8),26.55(q,c-9),28.17(q,c-10)。

        经化学反应和波谱数据的归属,并与已知有关化合物比较,该活性化合物的结构式定为:

        化学名为异丙叉景酮糖酐(Isopropylidene?Sedoheptulosan),该化合物可作为制备抗鸭乙型肝炎病毒及双向免疫新药的制剂。

        为证明本发明对鸭乙型肝炎病毒的治疗效果,以目前国内外共认的动物实验模型在鸭乙型肝炎病毒感染鸭体内进行治疗效果试验。实验采用一日龄北京鸭静脉注射鸭乙型肝炎病毒,七日后开始给鸭腹腔注射本发明注射液,一天两次,给药10天(Bid×10)或14天(Bid×14),观察药物对鸭的毒性和鸭血清鸭乙型肝炎病毒DNA(DHBV-DNA)的影响。实验结果表明,200,100和50mg/kg剂量组,一天二次,10天或14天,均无毒性,200mg/kg和100mg/kg两个剂量组均能降低DHBA感染鸭血清DHBR-DNA水平,与病毒对照组作成组统计分析比较,给药第七天(T7)或第14天(T14)DHBV-DNA有显著性降低,50mg/kg剂量组,实验中未出现显著性差异,表明本发明注射液对鸭血清DHBV-DNA有抑制作用,同时,实验结果还表明,本发明注射液,在本实验条件下,其200mg/kg和100mg/kg组为治疗鸭乙型肝炎病毒的有效剂量。

        进一步以昆明小鼠观察了本发明针剂对机体的免疫调节活性。本发明的体内试验,对小鼠腹腔巨噬细胞溶酶体酶-酸性磷酸酶(ACP)活性有明显的增强作用(P<0.01)。对细胞膜酶-碱性磷酸酶(AKP)的活性,有明显的免疫调节作用。对肿瘤环死因子(TNF)活性,亦有明显的增强作用(P<0.01),体外实验表明,本发明与CONA及LPS合用,可加强二者的丝、裂原作用,促进淋巴细胞转化,两者合用有协同作用(P值分别为<0.01及<0.05),因此,本发明注射液是生物反应调节剂(Biological?Response?Modifer,BRM)中的免疫调节剂和/或免疫增强剂,具有双向免疫功能。

        下面再用一个实际例子对本发明自景天科植物中提取景酮糖酐,进一步合成八宝素的方法作进一步描述。

        取八宝(或瓦松、长药八宝(50kg,粉碎成粗粉,加水煮沸1小时,放出浸取液后,再加水煮沸1小时,合并两次浸取液,先经薄膜浓缩,再经减压浓缩至液体体积为原浸取液体积的五分之一左右,加入等量的95%乙醇定容,使醇浓度约为50%左右,放置,取上清液先通过强酸性H+型阳离子交换树脂柱交换,流出液再通过强碱性OH-型阴离子交换树脂柱交换。流出液蒸出乙醇,并回收乙醇再用,制得浸膏。所得浸膏以硅藻土和酸性氧化铝拌料后,上氧化铝柱,以乙醇洗脱,可得景酮糖酐约50克。

        取以上景酮糖酐4克,加丙酮80毫升,加适量硫酸,电磁搅拌24小时后,放置,即有八宝素针状结晶析出,回收丙酮,得产品4.1克,收率大于85%。

        经质量检验合格后,在无菌条件下,分装于10ml容量的青霉素安瓶内,每支100mg,在105℃加热消毒20分钟,即得八宝素针剂。

        使用时,在临用前加灭菌注射用水5毫升左右,使溶解后,静脉滴注,一日200-300mg。

        本发明从景天科植物八宝或长药八宝,瓦松等植物的全草中提取景酮糖酐,再合成八宝素,经实验证实这种新化合物对乙型肝炎病毒有显著的抗病毒活性及双向免疫功能??勺魑瘟埔倚透窝椎燃膊〉乃蛎庖叩鹘诩?。

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