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    制备 罗哌卡 盐酸 水合物 新方法
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    摘要
    申请专利号:

    CN96195279.2

    申请日:

    1996.04.30

    公开号:

    CN1189822A

    公开日:

    1998.08.05

    当前法律状态:

    终止

    有效性:

    无权

    法律详情: 专利权有效期届满IPC(主分类):C07D 211/60申请日:19960430授权公告日:20030917|||专利权人的姓名或者名称、地址的变更IPC(主分类):C07D 211/60变更事项:专利权人变更前:阿斯特拉公司变更后:阿斯利康(瑞典)有限公司变更事项:地址变更前:瑞典南泰利耶变更后:瑞典南泰利耶|||授权||||||公开
    IPC分类号: C07D211/60; C07B57/00 主分类号: C07D211/60; C07B57/00
    申请人: 阿斯特拉公司;
    发明人: P·雅克斯赫
    地址: 瑞典南泰利耶
    优先权: 1995.05.16 SE 9501808-1
    专利代理机构: 中国专利代理(香港)有限公司 代理人: 马崇德;谭明胜
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    法律状态
    申请(专利)号:

    CN96195279.2

    授权公告号:

    ||||||1121388||||||

    法律状态公告日:

    2016.05.25|||2015.09.09|||2003.09.17|||1998.08.19|||1998.08.05

    法律状态类型:

    专利权的终止|||专利权人的姓名或者名称、地址的变更|||授权|||实质审查请求的生效|||公开

    摘要

    制备罗哌卡因盐酸盐一水合物的新方法适于从植物中提取产品,该过程有三步。

    权利要求书

    1: 一种制备式(I)的罗哌卡因盐酸盐一水合物的方法, 包括以下反应步骤: 步骤1.(i)通过用有机溶剂加稀释的碱提取,将式(II)的外消旋起 始物质pipecoloxylidide盐酸盐从其盐酸盐中释出, (ii)通过与拆分试剂结晶形成稳定的含水结晶体系将 pipecoloxylidide拆分,并通过用一种含有最少约1%(W/W)的水和稀 释碱的有机溶剂的提取,使结晶产品从其盐中释出,得到结构式(III) 的化合物(S)-pipecoloxylidide, 步骤2)(i)在一种碱和任选的一种催化剂存在的条件下,结构式 (III)所示的(S)-pipecoloxylidide用1-卤代丙烷烷基化;反应在 加热条件下完成,之后,有机盐用水提取除去; (ii)将步骤2(i)所得的溶液任选地稀释,沉淀后可得结构式(IV) 的产品罗哌卡因盐酸盐, 之后分离沉淀。 步骤3:将步骤2(ii)所得的产品(IV)溶件在丙酮水溶液中,通过 加入丙酮使产品(I)沉淀该产品最后被分离、干燥。
    2: 根据权利要求1的方法,其中,形成一个稳定含水结晶体系的拆 分试剂是一种酮。
    3: 根据权利要求2的方法,其中,这种酮选自丙酮和乙基甲基酮。
    4: 根据权利要求3的方法,其中,这种酮是丙酮。
    5: 根据权利要求1的方法,其中,结晶步骤1(ii)中的有机溶剂中的 水含量是15-25%。
    6: 根据权利要求5的方法,其中,水含量是20%。
    7: 根据权利要求1的方法,其中,步骤1(i)中的稀释碱选自氢氧化 钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。
    8: 根据权利要求1的方法,其中,步骤1(i)中的拆分试剂是L-(-) -二苯甲?;剖峄騆-(-)-二甲苯?;剖?。
    9: 根据权利要求8的方法,其中,拆分试剂是L-(-)-二苯甲?;?酒石酸。
    10: 根据权利要求1的方法,其中,步骤1(ii)中用于提取的有机溶剂 可选自异丁基甲基酮,乙腈,乙醇,丁醇或甲苯。
    11: 根据权利要求10的方法,其中,用于提取的有机溶剂是异丁基 甲基酮。
    12: 根据权利要求1的方法,其中,步骤2(i)的烷基化过程是在有催 化剂和在回流温度条件下进行的。
    13: 根据权利要求1的方法,其中,步骤2(i)的烷基化剂是1-溴丙 烷或1-碘丙烷。
    14: 根据权利要求1的方法,其中,步骤2(i)中所用的碱是碳酸盐或 胺类。
    15: 根据权利要求14的方法,其中,步骤2(i)中所用的碱选自碳酸 钾,碳酸钠和三乙胺。
    16: 根据权利要求15的方法,其中,步骤2(i)中所用的碱是碳酸钾。
    17: 根据权利要求1的方法,其中,步骤2(i)中所用的催化剂是一种 碘化物催化剂。
    18: 根据权利要求17的方法,其中,所述催化剂是碘化钠。
    19: 根据权利要求1的方法,其中,步骤1(ii)的反应是在二相系统中 进行的。
    20: 根据权利要求1的方法,其中,反应步骤1(ii)的过程中,存在的 附加水量约为5%。
    21: 根据权利要求1的方法所制备的结构式(I)的罗哌卡因盐酸盐 一水合物。

    说明书


    制备罗哌卡因盐酸盐一水合物的新方法

        【发明领域】

        本发明涉及一种制备罗哌卡因盐酸盐一水合物的新方法。

        发明背景及先有技术

        本发明优先的问题是提供一种适于从植物中提取产品、并提供能重现的高对映体收率和高光学纯。

        罗哌卡因盐酸盐一水合物是化合物(S)-(-)-l-丙基-2′,6′-pipecoloxylidide盐酸盐一水合物的一般名称,EP0239710公布它是一种局部麻醉剂。向罗哌卡因盐酸盐中加入水和热丙酮,所需产品即结晶出来。EP0151110己公布了罗哌卡因盐酸盐这一起始物的制备方法。

        美国专利第1180712公布了左旋-l-n-丁基-2′,6′-pipecoloxylidide的制备方法,其所述方法包括了第一步溶解dl-2′,6′-pipecoloxylidide,进而d1-2′,6-pipecoloxylidide与O,O-二苯甲?;?d-酒石酸反应,然后所得的非对映异构体混合物O,O-二苯甲酰-d-酒石酸盐与沸腾的丙酮反应,可溶于丙酮的右旋2′,6′-pipecoloxylidide盐被分离,左旋2′,6′-pipecoloxylidide盐可从丙酮溶液中分离出来。但是所述方法复杂,包括了从丙酮中分离产物,也就是说,这种方法在实验室是很普通的,但它不能用于从植物中提取产品。

        J?Med?Chem?14∶891-892(1971)公开了利用拆分的方法获得长效单一对映体的局部麻醉剂甲哌卡因和布比卡因的思路,用二苯甲?;?L-酒石酸一水合物处理2′,6′-pipecoloxylidide的混合物,进而加入异丙醇,分出可溶于异丙醇的对映体,然后分离得到所需的对映体。利用异丙醇不能提供一个由植物中提取产品时所需的长时间条件下能保持稳定的结晶体系,这是由于该溶液被不期望的对映体过饱和,因而轻扰动即可容易出现一种错误形态的结晶,这意味着异丙醇不适合大规模的生产过程。

        在Act?Chem?Scand?B41∶757-761(1987)中叙述了用异丙醇结合不同水含量地拆分步骤,这些结合产生了不同的产量和质量,因而,对由植物中提取产品而言,水和异丙醇混合所提供的结晶体系仍不是足够地稳定。

        发明概述

        本发明的目标是建立一个适于大规模制备罗哌卡因盐酸盐一水合物的新方法,该化合物结构式为:这一新方法包括三步,第一步是拆分。

        己经发现,通过使用能形成稳定含水结晶体系的拆分剂,优选的是一种酮类和水的混合物,有可能在第一步分开不需要的(R)-pipecoloxylidide和分离出(S)-pipecoloxylidide。这样就得到了一个可稳定至多达24小时的结晶体系,对用于从植物中制备产品,这是足够的。

        随后二步中的任何一步都不可能提高对映体的产量,这意味着第一步具有重要的价值。这样,本发明的另一个方面是在第一步获得可重现的高对映体产量和高光学纯度,这是通过一种酮(其和水共同形成一稳定的结晶体系)和水的结合实现的。

        按照本发明。制备化合物(I)的这一新方法包括以下各步:

        步骤1(i)通过含稀释的碱的有机溶剂的提取,结构式如下的外消旋起始物pipecoloxylidide的盐酸盐从其盐酸盐中释出,

        (ii)将pipecoloxylidide用拆分剂进行结晶,形成带水的稳定结晶体系,通过一种有机溶剂的提取,晶体制品就从其盐中释放出,这种有机溶剂溶解有最少约1%(W/W)的水和稀释的碱,得到(S)-pipecoloxylidide结构式为

        步骤2(i)在一种碱和任选地在一种催化剂存在的条件下,结构式(III)所示的(S)-pipecoloxylidide用1-卤代丙烷烷基化,优选的烷化剂是1-溴丙烷或1-碘丙烷;反应在加热、优选的是到回流温度下完成,任选地在适当低温下完成,但这意味着反应进行得更慢,之后,有机盐被水提取后除去。

        (ii)任选地将步骤2(i)所得的溶液适当稀释,沉淀可得到罗哌卡因盐酸盐,其结构式如下:之后,该产品被分离出来。

        步骤3:将步骤2(ii)所得的产品(N)溶解在丙酮水溶液中,最好在回流温度下,通过加入丙酮,使沉淀得到产品(I),最后,将产品分离、干燥。

        步骤1(i)中可以用的拆分剂是L-(-)-二苯甲酰酒石酸或L-(-)-二甲苯酰酒石酸,优选的拆分剂是L-(-)-二甲苯酰酒石酸。

        步骤1(i)所用稀释碱液的优选试剂选自:氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。

        步骤1(ii)结晶用的优选拆分剂是形成稳定含水结晶体系的酮类。该次结晶的优选溶剂是丙酮或乙基-甲基酮,最优溶剂是丙酮。

        步骤1(ii)结晶所用的有机溶剂中的优选水含量是15-25%,最优选的是20%。

        步骤1(ii)用于提取的有机溶剂中应最少溶解有约1%(W/W)的水,如果没有的话,反应在二相体系中进行。而且,优选的条件是反应过程中还另外加入约5%的水。

        步骤1(ii)提取用的有机溶剂应由技术人员进行选择。然而,优选的有机溶剂选择范围是:异丁基甲基酮,乙腈,乙醇,丁醇或甲苯。但也可用其它溶剂。尤其优选的溶剂是异丁基甲基酮。

        步骤2(i)的烷基化反应是在一种碱,优选的条件是还有一种催化剂存在时进行,如果1-碘丙烷作为烷基化剂,对所要进行的反应来说,不必要使用催化剂。然而,若不使用催化剂,反应非常耗时。

        步骤2(i)反应中所用的碱由本领域的技术人员确定,然而,碳酸盐,尤其是碳酸钾或碳酸钠,或胺类,尤其是三乙胺是优选的,最优选的碱是碳酸钾。

        步骤2(i)所用的催化剂是一种碘催化剂,优选的是碘化钠。

        步骤2(i)所得的溶液优选在步骤2(ii)中用丙酮稀释。

        本发明的详细描述

        本发明将由以下例子得到更详细说明:

        例1:步骤1,拆分

        Pipecoloxylidide的盐酸盐(1.0kg)、丙酮(3.75L)和水(0.85L)混装,加NaOH适量至pH>11,将这样形成的各相分开,有机相中加水(1.4L)稀释。加入0.67kg??L-(-)-二苯甲酰酒石酸(已溶于3.75L丙酮中);向溶液中加入晶核。将晶体浆冷却至2℃,离心收集晶体,并先后用丙酮和异丁基甲基酮洗涤,产品未经干燥。??用异丁基甲基酮(3.60L)和稀释的NaOH(2.60L)在pH>11条件下提取湿晶体产品,各相分开。有机相中加入水(0.6L)洗涤,并直接用于下步实验。

        收获量(以干重核算):(S)-Pipecoloxylidide约0.39kg(约90%)。

        例2,步骤2,烷基化和盐沉淀。

        例2A:

        向上步所得的有机相中加入K2CO3(0.32kg),NaI(催化用的量)和1-溴丙烷(0.28kg)和约5%的水,加热混合物至回流使反应完成,蒸馏除去过量的溴代丙烷。反应混合物用水(1.70L)提取,向有机相中加入丙酮(1.70L),然后再加HCl(适量)至pH约为2。向溶液中加入晶核。将晶体浆冷却至9℃,离心收集晶体,丙酮洗涤晶体。产品不经干燥,直接用于下一步。

        收获量(以干重核算)罗哌卡因盐酸盐(约0.90%)0.47kg。

        例2B

        以下所列为可用以替换的方法:

        向上一步所得的有机相中加入K2CO3(0.32kg),NaI(催化用的量),1-溴丙烷(0.28kg)和水(1.70L),将混合物加热至回流使反应完成,蒸馏除去过量的溴代丙烷。分开反应混合物。向有机相中加入丙酮(1.70L)后,再加HCl(适量)至pH约为2。向溶液中加入晶核。将晶体浆冷却至9℃,离心收集晶体,用丙酮洗晶体,产品不经干燥直接用于下一步。

        收获量(以干重计算)罗哌卡因盐酸盐(约0.90%)0.47kg。

        例3:步骤3:重结晶。

        在回流温度下,将上一步所得的罗哌卡因盐酸盐在丙酮中(1.0L)制成浆,加入水0.60L。将所得混合物过滤,并在>40℃条件下加入丙酮(7.6L)。向溶液中加入晶核,晶体浆冷却至3℃,离心收集晶体并将其用丙酮洗涤。

        晶体在30-40℃下真空干燥(<20kPa)。

        收获量:罗哌卡因盐酸盐一水合物(约80%)约0.42kg。

        按以下所指用NMR分析方法对终产品进行化学分析:

        NMR谱均采用23℃时22mg溶于0.7ml重水(99.95%)中测得。用叔丁醇作内标(ir),所用仪器为Varian?Gemini?300。

        赋值表中的数值可参照下面结构式中所示的结构和编号。表1和表2分别给出的是质子谱和C13谱的分析结果。

        表1:质子谱(操作参数:300MHz.δ(i.r)=1.23ppm)位移(ppm)质子数裂分指定基因0.963H三重峰171.69-2.07H多重峰11a,12,13,162.186H单峰7.82.41-2.451H宽二重峰11e3.09-3.183H多重峰15,14a3.70-3.741H宽二重峰14e4.15-4.191H双二重峰104.783H单峰H2O,N+-H7.18-7.283H多重峰3,4,5

        表2:C13谱(操作参数:75.5MHz.δ(i.r)=30.6ppm)碳编号位移1711.201617.887.818.2212121.8613123.301129.931453.111558.861066.763,5129.314129.561132.872,6136.729169.401指定基团可能互换了。

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