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    重庆时时彩源码演示: 作为5-HTSUB1A/SUB受体配体的1,4-双官能化环己烷衍生物.pdf

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    作为 HTSUB1A SUB 受体 官能 环己烷 衍生物
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    摘要
    申请专利号:

    CN98811038.5

    申请日:

    1998.10.14

    公开号:

    CN1278800A

    公开日:

    2001.01.03

    当前法律状态:

    终止

    有效性:

    无权

    法律详情: 未缴年费专利权终止IPC(主分类):C07D 253/06申请日:19981014授权公告日:20031112终止日期:20151014|||授权|||实质审查的生效申请日:1998.10.14|||公开
    IPC分类号: C07D253/06; A61K31/53; C07D405/12; C07D403/12 主分类号: C07D253/06; A61K31/53; C07D405/12; C07D403/12
    申请人: 皮埃尔法博赫药品公司;
    发明人: J-F·帕托瑟奥; E·杜邦-帕斯莱格; W·科克
    地址: 法国布洛涅-比扬古
    优先权: 1997.10.16 FR 97/12954
    专利代理机构: 中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 代理人: 王杰
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    法律状态
    申请(专利)号:

    CN98811038.5

    授权公告号:

    |||1127490||||||

    法律状态公告日:

    2016.11.30|||2003.11.12|||2001.01.10|||2001.01.03

    法律状态类型:

    专利权的终止|||授权|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明涉及通式(Ⅰ)新型1,4-双官能化环己烷衍生物,其中A表示基团(Ⅱa),在(Ⅱ)a中Ar自身表示芳香结构,如视具体情况而定被一个或几个诸如C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲基或卤素之类基团取代的苯基或嘧啶基;B表示杂环基团,如在其2-位取代的3,5-二氧代-(2H,4H)-1,2,4三嗪(Ⅲa)、在其5-位取代的3-氧代-(2H)-1,2,4-三嗪(Ⅲb)、其中R表示C1-C3烷基的3,5-二氧代-6-氨基-(2H,4H)-1,2,4-三嗪(Ⅲc)。本发明还涉及通式(Ⅰ)化合物与药学上可接受的酸形成的盐,涉及各种“顺式”和“反式”异构体和具有不对称碳的各种对映异构体。

    权利要求书

    1: 通式Ⅰ所示新型双官能化环己烷衍生物: 其中: 其中Ar自身表示芳香结构如视具体情况而定被一个或几个诸如C 1 - C 3 烷基、C 1 -C 3 烷氧基、三氟甲基或卤素之类基团取代的苯基或嘧啶 基, -B表示杂环基团 2-位取代的3,5-二氧代-(2H,4H)-1,2,4-三嗪Ⅲa 5-位取代的3-氧代-(2H)-1,2,4-三嗪Ⅲb 3,5-二氧代-6-氨基-(2H,4H)-1,2,4-三嗪Ⅲc 其中R表示C 1 -C 3 烷基; 和通式Ⅰ化合物与药学上可接受的酸形成的盐,式Ⅰ化合物可以是各 种“顺式”和“反式”异构体形式和具有不对称碳的化合物的各种对 映体形式。
    2: 权利要求1的化合物,其特征在于选自以下化合物: *顺式-2-[4-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-环己基]-4-甲基-2H-[1,2,4] 三嗪-3,5-二酮?富马酸盐; *反式-2-[4-[(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-2-基甲基)氨基]环己 基]-4-甲基-2H-[1,2,4]三嗪-3,5-二酮?半富马酸盐; *顺式-4-甲基-2-[4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)环己基]-2H-[1,2,4] 三嗪-3,5-二酮; *反式-4-甲基-2-[4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)环己基]-2H-[1,2,4] 三嗪-3,5-二酮 *反式-4-甲基-2-[4-[4-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]环己 基]-2H-[1,2,4]三嗪-3,5-二酮; *反式-4-甲基-2-[4-[4-(4-甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]环己基]- 2H-[1,2,4]三嗪-3,5-二酮; *反式-2-[4-[4-(4-氯-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]环己基]-4-甲基- 2H-[1,2,4]三嗪-3,5-二酮; *反式-2-[4-[4-(5-氟-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]环己基]-4-甲基- 2H-[1,2,4]三嗪-3,5-二酮; *反式-2-甲基-5-[4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-环己氧基]-2H- [1,2,4]三嗪-3-酮 *反式-2-甲基-5-[4-[4-(4-甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-环己氧 基]-2H-[1,2,4]三嗪-3-酮; *反式-2-甲基-5-[4-[4-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-环 己氧基]-2H-[1,2,4]三嗪-3-酮; *反式-2-甲基-5-[4-[4-(4-氯嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-环己氧基] -2H-[1,2,4]三嗪-3-酮; *反式-2-甲基-5-[4-[4-(4-甲氧基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-环己 氧基]-2H-[1,2,4]三嗪-3-酮; *反式-2-甲基-5-[4-[4-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-环 己氧基]-2H-[1,2,4]三嗪-3-酮; *反式-2-甲基-5-[4-[4-(5-氟嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-环己氧基] -2H-[1,2,4]三嗪-3-酮; *反式-5-[4-[(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-2-基甲基)氨基]-环己 氧基]-2-甲基-2H-[1,2,4]三嗪-3-酮; *反式-6-{4-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-环己基氨基}-2,4-二甲基 -2H-[1,2,4]三嗪-3,5-二酮; *顺式-6-{4-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-环己基氨基}-2,4-二甲基 -2H-[1,2,4]三嗪-3,5-二酮; *反式-6-({4-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-环己基}甲氨基)-2,4-二 甲基-2H-[1,2,4]三嗪-3,5-二酮; *顺式-6-({4-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-环己基}甲氨基)-2,4-二 甲基-2H-[1,2,4]三嗪-3,5-二酮; *反式-2,4-二甲基-6-[4-(4-嘧啶基-2-基-哌嗪-1-基)-环己基氨基] -2H-[1,2,4]三嗪-3,5-二酮; *顺式2,4-二甲基-6-[4-(4-嘧啶基-2-基-哌嗪-1-基)-环己基氨基] -2H-[1,2,4]三嗪-3,5-二酮。
    3: 权利要求1和2的化合物的制备方法,其特征在于将通式Ⅳ的衍 生物 其中A′表示上述基团Ⅱa或Ⅱb或者Ⅱc 与中间体Va或Vb进行反应, 衍生物Ⅳ与Va之间的缩合可以按照Mitsunobu反应条件进行, 衍生物Ⅳ与Vb之间的缩合可以在碱如氢化钠或叔丁醇钾存在下于二 噁烷或THF中进行。
    4: 权利要求1和2的化合物的制备方法,其特征在于将通式Ⅳ的衍 生物 其中A含义同上,与通式Vc的中间体反应 该缩合反应在碱如三乙胺存在下于丁醇中进行。
    5: 权利要求1或2的化合物作为新型药物在治疗需要使用5-HT 1A 受体 激动剂的疾病中的用途。
    6: 权利要求1或2的化合物作为新型药物的用途在例如治疗焦虑、抑 郁、疼痛、神经退化、精神分裂症、阿尔茨海默氏病和睡眠障碍,调 整食物摄入量、调整胃分泌,治疗血管、心血管和脑血管疾病中的用 途。
    7: 药物组合物,其特征在于包括权利要求1或2的化合物作为活性成 分。
    8: 权利要求7的药物组合物,其特征在于包括与适当赋型剂结合的权 利要求1或2的化合物。
    9: 权利要求7或8的药物组合物,其特征在于包括与另一种活性成分 结合的权利要求1或2的化合物。

    说明书


    作为5-HT1A受体配体的1,4-双官能化环己烷衍生物

        本发明的主题是新型1,4-双官能化环己烷衍生物、其制备方法及其人体治疗应用。

        由于其在各种病变如高血压、性功能障碍、厌食症和记忆中的作用,5-HT1A受体已得到专利?;?。但是,所提出的涉及5-HT1A受体的主要目标是针对中枢神经系统功能障碍,如焦虑和抑郁症。在动物模型试验和临床研究的支持下,提出这样的假说:使用高亲和性能、选择性好、高效5-HT1A激动剂化合物,这些病变可望实现更有效的治疗。

        3,5-二氧代-(2H,4H)-1,2,4-三嗪和3,5-二氧代-6-氨基-(2H,4H)-1,2,4-三嗪的衍生物已由本申请人(公司)在先提出专利?;?申请日为06/07/93的FR?2,707,294和申请日为02/12/94的FR2,727,682)。

        本发明化合物的特征在于它们对5-HT1A受体具有强亲和力,并且尤其是对D2和α1受体具有高选择性,以及高内在活性。

        本发明化合物与通式Ⅰ相对应:其中:-A表示如(Ⅱa)、(Ⅱb)的基团,在(Ⅱa)中Ar自身表示芳香结构,如视具体情况而定被一个或几个诸如C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲基或卤素之类基团取代的苯基或嘧啶基,-B表示杂环基团:

        ·2-位取代的3,5-二氧代-(2H,4H)-1,2,4-三嗪,Ⅲa

        ·5-位取代的3-氧代-(2H)-1,2,4-三嗪,Ⅲb

        ·3,5-二氧代-6-氨基-(2H,4H)-1,2,4-三嗪,Ⅲc其中R表示C1-C3烷基。

        本发明还包括通式Ⅰ化合物与药学上可接受的酸形成的盐,另外,还包括各种“顺式”和“反式”异构体和具有不对称碳的化合物地各种对映体。合成

        本发明化合物可以采用下述合成路线或本领域技术人员已知的合成方法进行合成。方法1

        通式Ⅰ化合物的合成方法的特征在于,将通式Ⅳ的衍生物其中A′表示上述Ⅱa或Ⅱb基团或者Ⅱc与中间体Ⅴa或Ⅴb进行缩合,

        为了获得其中A是Ⅱa并且Ⅱa中Ar表示视具体情况而定被取代的嘧啶基的化合物Ⅰ,适宜采用其中A′=Ⅱc的中间体Ⅳ与Va型衍生物偶合;将由其中A′=Ⅱc的中间体Ⅳ与Va缩合得到的化合物通过例如采用处在甲醇中的氯甲酸α-氯乙基酯处理然后在碱如三乙胺存在下于甲苯中与视具体情况而定取代的2-氯嘧啶缩合进行去苄基化。

        衍生物Ⅳ与Ⅴa之间的缩合可以按照Mitsunobu反应条件进行。

        衍生物Ⅳ与Ⅴb之间的缩合可以在碱如氢化钠或叔丁醇钾存在下于二噁烷或THF中进行。方法2

        按照方法2合成通式Ⅰ化合物,其特征在于将通式Ⅵ的衍生物其中A含义同上,与通式Ⅴc的中间体作用该缩合反应在碱如三乙胺存在下于丁醇中进行。

        按照方法1或方法2获得的具有不对称碳的化合物,其对映体的视具体情况而进行的分离过程,一般是通过液相色谱在手性柱上对终产物进行。合成醇化合物Ⅳa)当A′表示Ⅱa或Ⅱc基团时,相应于Ⅳa或Ⅳc的醇可以通过如下方式获?。航哙孩鱝或Ⅶb与环己二酮一缩乙二醇在还原剂如处于二氯甲烷中的NaBH(OAc)3或处于乙醇中的NaBH3CN存在下进行缩合,得到中间体Ⅷa或Ⅷb将其在水溶液介质如盐酸中水解,得到酮Ⅸa或Ⅸb

        将酮Ⅸa用还原剂还原为醇Ⅳa,如在乙醇中用NaBH4主要得到“反式”醇Ⅳa,或者在THF中LS-selectride主要得到“顺式”醇Ⅳa。

        酮Ⅸb按照与上述类似方法还原,然后进行去苄基化,例如,在甲醇中用氯甲酸α-氯乙基酯处理,得到醇Ⅳc,在溶剂如甲苯中、在碱如三乙胺存在下,将该醇与视具体情况而定取代的2-氯嘧啶缩合,获得其中Ar为嘧啶类基团的醇Ⅳa。b)当A′表示基团Ⅱb时,可以按照下列方式制备醇Ⅳb:使胺Ⅹ与环己二酮一缩乙二醇在还原剂如处于二氯甲烷中的NaBH(OAc)3或处于乙醇中的NaBH3CN存在下进行缩合,得到中间体Ⅷc将其在盐酸水溶液中进行水解,得到酮Ⅸc

        将酮Ⅸc用还原剂还原为醇Ⅳb,如在乙醇中用NaBH4主要得到“反式”化合物Ⅳb,或者在THF中用LS-selectride主要得到“顺式”醇Ⅳb。合成胺Ⅵ

        胺Ⅵ可以由酮Ⅸ按照下列方式制?。篈含义同上,在水/醇介质中将其与羟胺作用,得到亚胺Ⅺ再用氢化物如处于THF中的LiAlH4进行还原。合成中间体Ⅴ

        按照本申请人(公司)分别于专利FR?2,727,682(申请日为02/12/94)和FR?2,707,294(申请日为06/07/93)中在先公开的方法合成化合物Ⅴa和Ⅴc。

        化合物Vb可以按照以下列步骤为特征的方法(反应方案1)进行制备:1-二羟乙酸与氨基硫脲缩合,然后用碱如氢氧化钠处理;2-在碱性水介质中用甲基碘进行甲基化反应,然后进行酸如盐酸处理;3-在Lawesson试剂存在下,于溶剂如吡啶中在5-位上进行硫化作用;4-在碱性水介质如氢氧化钠溶液中用甲基碘进行甲基化反应;5-在NaH存在下在DMF中在2-位上进行甲基化作用?;衔铫醯暮铣?反应方案1)

        以下实施例说明本发明,而不对其范围构成限定。

        元素分析、IR和NMR谱证实本发明所得化合物的结构。实施例1:顺式-2-[4-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-环己基]-4-甲基-2H-[1,2,4]三嗪-3,5-二酮富马酸盐(1)a)2-乙?;?2H-[1,2,4]三嗪-3,5-二酮(1a)

        将2H-[1,2,4]三嗪-3,5-二酮(100g,884mmol)置于600ml乙酸酐中回流1.5小时,随后将反应混合物浓缩至干,所得固体在甲苯中研磨,过滤并用甲苯洗涤。分离出淡棕色晶体130.5g。M.P.=148℃TLC,60?F??254?Merck硅胶二氯甲烷/甲醇:90/10,Rf=0.68。b)4-甲基-2H-[1,2,4]三嗪-3,5-二酮(1b)

        在惰性气氛下,将NaH(60%石蜡溶液,7g,175mmol)悬浮于DMF中,缓慢滴加稀释于200mlDMF中的化合物1a(25g,161mmol),反应混合物在室温下搅拌1小时,然后加入甲基碘(15ml,241mmol),该混合物在室温下搅拌3小时。

        将反应混合物浓缩至干后,将所得残留物溶于190ml乙醇中,加入1.5g对甲苯磺酸,将该混合物回流5小时,再在真空下蒸发溶剂。

        将所得油状物溶于水中并用二氯甲烷萃取,有机层用硫酸镁干燥,然后浓缩,滤出所形成的沉淀物,并用乙醚洗涤,分离出10.5g黄色结晶。M.P.=180℃TLC,60?F?254?Merck硅胶二氯甲烷/乙酸乙酯:70/30,Rf=0.46。c)1-(3-氯苯基)-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-哌嗪(1c)

        在3-氯苯基哌嗪(23g,117mmol)存在下,将环己二酮一缩乙二醇(18.3g,117.2mmol)置于45ml四异丙氧基钛(Ti(OiPr)4)中,该混合物在室温下搅拌2小时,然后加入110ml无水乙醇,再加入6g?NaBH3CN,反应混合物于室温下搅拌20小时。

        经24ml水中和后,滤除钛盐,滤液浓缩至干,所得油状物用二氧化硅闪式色谱纯化(洗脱液:二氯甲烷/乙酸乙酯:70/30),收集到油状物(1c)29.6g。TLC,60?F?254?Merck硅胶二氯甲烷/乙酸乙酯:70/30,Rf=0.18。d)4-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]环己酮(1d)

        在125ml?6N盐酸溶液存在下,将化合物1c(29.6g,88mmol)置于195ml二噁烷中,混合物在室温下搅拌22小时。

        反应混合物用氢氧化钠中和,然后用乙酸乙酯萃取,有机层以硫酸镁干燥,浓缩至干,所得油状物(23.5g)不经进一步提纯而用于下一步。TLC,60?F?254?Merck硅胶二氯甲烷/甲醇:95/5,Rf=0.36。e)反式-4-[4-(3-氢苯基)哌嗪-1-基]环己醇(1e)

        在惰性气氛下,将氢化铝锂(3.4?g,89.8mmol)悬浮于90ml?THF中,滴加化合物1d于41ml?THF中的稀释液,然后使混合物回流2小时。

        以13ml水中和后,反应混合物用硫酸镁干燥,滤除无机物,滤液浓缩至干,所得残留物用二氧化硅闪式色谱纯化(二氯甲烷/甲醇:90/10),收集到油状物5.7g。TLC,60?F?254?Merck硅胶二氯甲烷/甲醇:90/10,Rf=0.28。

        f)顺式-2-[4-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-环己基]-4-甲基-2H-[1,2,4]三嗪-3,5-二酮??富马酸盐(1)

        在惰性气氛下将醇1e(0.96g,3.25mmol)、三苯基膦(0.86g,3.27mmol)和化合物1b(0.46g,3.62mmol)一起置于12ml?THF中,并在冰床上冷却至0℃,滴加DEAD(0.15ml,3.23mmol),然后将反应混合物的温度恢复至室温,该混合物在此温度下搅拌24小时,然后浓缩至干,所得残留物用二氧化硅闪式色谱纯化(洗脱剂:二氯甲烷/乙酸乙酯:70/30)。

        与富马酸在乙醇中成盐后,分离出白色固体0.16g。M.P.=210℃?TLC,60?F?254?Merck硅胶二氯甲烷/甲醇:90/10,Rf=0.68。实施例2:反式-2-[4-[(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-2-基甲基)氨基]环己基]-4-甲基-2H-[1,2,4]三嗪-3,5-二酮半富马酸盐(2)

        该化合物按照实施例1所述方法制备,在步骤f,使用4-[(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-2-基甲基)氨基]环己醇的顺式和反式(30/70)混合物(按照实施例1所述方法制备,在步骤e使用处于乙醇中的硼氢化钠),然后与富马酸在甲醇中成盐。M.P.=238℃TLC,60?F?254?Merck硅胶二氯甲烷/甲醇:90/10,Rf=0.63。实施例3:顺式-4-甲基-2-[4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)环己基]-2H-[1,2,4]三嗪-3,5-二酮(3)

        该化合物按照实施例2所述方法制备,使用4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)环己醇的顺式和反式(30/70)混合物(按照实施例1所述方法制备,在步骤e使用处于乙醇中的硼氢化钠)。M.P.=166℃TLC,60?F?254?Merck硅胶二氯甲烷/甲醇:90/10,Rf=0.46。实施例4:反式-4-甲基-2-[4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)环己基]-2H-[1,2,4]三嗪-3,5-二-酮(4)

        该化合物按照实施例3所述的方法制备。M.P.=222℃TLC,60?F?254?Merck硅胶二氯甲烷/甲醇:90/10,Rf=0.31。实施例5:反式-4-甲基-2-[4-[4-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]环己基]-2H-[1,2,4]三嗪-3,5-二酮(5)a)顺式-4-[4-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]环己醇(5a)

        在惰性气氛下于-78℃移取LS-selectride(1M?THF溶液,22.6ml,2.6mmol);将4-[4-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]环己酮(按照实施例1由(4,6-二甲基-2-哌嗪-1-基)-嘧啶制备)(5.9g,20.4mmol)在0℃于25ml?THF中的稀释液滴加至其中,该混合物在-78℃搅拌2小时,然后将温度升至室温。

        反应混合物加水进行水解,以二氯甲烷萃取,有机层用硫酸镁干燥,浓缩至干,所得残留物用二氧化硅闪式色谱提纯(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇/NH4OH:90/9/1),分离出醇5a?3.8g。TLC,60?F?254?Merck硅胶二氯甲烷/甲醇/NH4OH:90/9/1,Rf=0.50。b)反式-4-甲基-2-[4-[4-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]环己基]-2H-[1,2,4]三嗪-3,5-二酮(5)

        该化合物按照实施例1所述方法制备,在步骤f,使用醇5a。M.P.=255℃TLC,60?F?254?Merck硅胶二氯甲烷/甲醇/NH4OH:90/9/1,Rf=0.60。实施例6:反式-4-甲基-2-[4-[4-(4-甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]环己基]-2H-[1,2,4]三嗪-3,5-二酮(6)

        该化合物按照实施例1所述的方法制备,在步骤f,使用顺式-[4-[4-(4-甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]环己醇(按照实施例5步骤a所述的方法制备)。M.P.=210℃TLC,60?F?254?Merck硅胶二氯甲烷/甲醇:90/10,Rf=0.41。实施例7:反式-2-[4-[4-(4-氯-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]环己基]-4-甲基-2H-[1,2,4]三嗪-3,5-二酮(7)a)顺式-4-哌嗪-1-基-环己醇(7a)

        在0℃,将顺式-4-(4-苄基-哌嗪-1-基)环己醇(按照实施例5所述方法,在步骤a中采用4-(4-苄基-哌嗪-1-基)环己酮制备)(11.6g,30.3mmol)置于80ml二氯甲烷中,滴加氯甲酸α-氯乙基酯(9.9ml,90.9mmol),该混合物在0℃搅拌0.5小时。

        将反应混合物浓缩至干,然后溶于80ml甲醇中,该混合物回流45分钟后,将溶液浓缩至干,所得残留物溶于水(pH=11)中,以二氯甲烷萃取,有机相用硫酸镁干燥,随后将其浓缩至干。经二氧化硅闪式色谱提纯(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇/NH4OH:80/18/2)后,用乙醚重结晶,分离出棕色固体1.7g。TLC,60?F?254?Merck硅胶二氯甲烷/甲醇/NH4OH:80/18/2,Rf=0.30。b)反式-2-[4-[4-(4-氯-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]环己基]-4-甲基-2H-[1,2,4]三嗪-3,5-二酮(7)

        在2,4-二氯嘧啶(0.84g,5.6mmol)和三乙胺(0.78ml,5.6mmol)存在下,将化合物7a(1.5g,5.1mmol)置于40ml甲苯中。

        将该混合物加热回流1.5小时,真空蒸去溶剂,残留物溶于水中并以二氯甲烷萃取,干燥有机相(硫酸镁)并浓缩至干,所得到的浅色油状物经二氧化硅闪式色谱提纯(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇:95/5),分离得到白色固体0.4g。M.P.=201℃TLC,60?F?254?Merck硅胶二氯甲烷/甲醇:95/5,Rf=0.22。实施例8:反式-2-[4-[4-(5-氟-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]环己基]-4-甲基-2H-[1,2,4]三嗪-3,5-二酮(8)

        该混合物按照实施例7制备,在步骤b,使用2-氯-5-氟嘧啶。M.P.=220℃TLC,60?F?254?Merck硅胶二氯甲烷/甲醇:90/10,Rf=0.35。实施例9:反式-2-甲基-5-[4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-环己氧基]-2H-[1,2.4]三嗪-3-酮(9)a)5-硫代-4,5-二氢-2H-[1,2,4]三嗪-3-酮(9a)

        将98.3g(243mmol)Lawesson试剂加入到2H-[1,2,4]三嗪-3,5-二酮(50g,442mmol)于400ml吡啶的溶液中,使混合物回流4小时,减压蒸去溶剂后,所得残留物溶于400ml水中,将生成的棕色沉淀物过滤分离,该结晶溶于水中并以乙酸乙酯萃取,,有机相进行干燥(硫酸镁)后,浓缩至干,得到黄色晶体。

        将那400ml水用乙酸乙酯重作一次萃取处理,可以分离出新的固体成分,干燥后共得到60g黄色晶体。M.P.=239℃TLC,60?F?254?Merck硅胶二氯甲烷/甲醇:90/10,Rf=0.4。b)5-甲基硫烷基-2H-[1,2,4]三嗪-3-酮(9b)

        将化合物9a(30g,232mmol)和甲基碘(15.9ml,255mmol)置于300ml水中,加入18.6g?NaOH(465mmol),混合物在室温下搅拌1小时,在冰床冷却下,将混合物用27ml乙酸中和,并用二氯甲烷萃取,将有机相用硫酸镁干燥,浓缩至干,用乙醚重结晶后,分离出29.9g化合物9b。M.P.=171℃TLC,60?F?254?Merck硅胶二氯甲烷/甲醇:90/10,Rf=0.5。c)2-甲基-5-甲基硫烷基-2H-[1,2,4]三嗪-3-酮(9c)

        在氮气气氛下,将NaH(60%石蜡油溶液,4.4g,110mmol)于50mlDMF的悬浮液在冰床上冷至0℃,将化合物9b(15.9g,111mmol)于100ml?DMF中的稀释液滴加到悬浮液中,混合物随后在室温下搅拌1小时。

        将反应混合物浓缩至干后,所得残留物溶于水中,用二氯甲烷萃取,有机层用硫酸镁干燥,然后减压蒸发。

        经乙醇/异丙醚结晶,然后干燥,分离出13.9g化合物9c,为米色结晶。M.P.=106℃TLC,60?F?254?Merck硅胶二氯甲烷/甲醇:95/5,Rf=0.52。d)反式-2-甲基-5-[4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-环己氧基]-2H-[1,2,4]三嗪-3-酮(9)

        在0℃、惰性气氛下,将NaH(60%石蜡溶液,0.56g,14mmol)悬浮于20ml二噁烷中。

        加入反式-4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-环己醇(按照实施例1所述的方法制备,在步骤e使用处于乙醇中的硼氢化钠)(4.0g,15.4mmol)于20ml二噁烷中的稀释液,搅拌混合物,温度升至室温。

        将反应混合物放回到冰床上,加入化合物9c(2.2g,14mmol)于15ml二噁烷中的稀释液,反应混合物于0℃搅拌1小时。

        浓缩至干后,所得残留物溶于水中,以二氯甲烷萃取,有机相用硫酸镁干燥并浓缩至干,分离得到的油状物经二氧化硅闪式色谱提纯(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇/NH4OH:90/9/1),用甲醇重结晶,分离出白色沉淀物2g。M.P.=200℃TLC,60?F?254?Merck硅胶二氯甲烷/甲醇/NH4OH:90/9/1,Rf=0.35。实施例10:反式-2-甲基-5-[4-[4-(4-甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-环己氧基]-2H-[1,2,4]三嗪-3-酮(10)a)反式-4-哌嗪-1-基-环己醇(10a)

        在10%钯炭(1g)存在和4bar氢气压力下,将反式-4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-环己醇(按照实施例1所述的方法以苄基哌嗪为原料制备,在步骤e中使用处于乙醇中的硼氢化钠)(15g,54.6mmol)置于150ml乙醇中,搅拌72小时,以硅藻土滤去催化剂,滤液浓缩至干,分离得到9.6g浅色油状物。TLC,60?F?254?Merck硅胶二氯甲烷/甲醇/NH4OH:80/18/2,Rf=0.42。b)反式-4-[4-(4-甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-环己醇(10b)

        在2-氯-4-甲基嘧啶(3g,23.3mmol)和三乙胺(4.9ml,35.1mmol)存在下,将化合物10a(4.3g,23.3mmol)置于100ml甲苯中,将混合物加热回流16小时。

        真空蒸去溶剂,所得残留物溶于碱性水(pH=11)中,以二氯甲烷萃取,有机相用硫酸镁干燥并浓缩至干,分离得到的残留物通过二氧化硅闪式色谱提纯(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇/NH4OH:80/18/2),分离出4g化合物10b。TLC,60?F?254?Merck硅胶二氯甲烷/甲醇/NH4OH:80/18/2,Rf=0.77。c)反式-2-甲基-5-[4-[4-(4-甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-环己氧基]-2H-[1,2,4]三嗪-3-酮(10)

        该化合物按照实施例9所述的方法制备,在步骤d使用中间体10b。M.P.=189℃TLC,60?F?254?Merck硅胶二氯甲烷/甲醇:90/10,Rf=0.44。实施例11:反式-2-甲基-5-[4-[4-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-环己氧基]-2H-[1,2,4]三嗪-3-酮(11)

        该化合物按照实施例10所述的方法制备,在步骤b使用2-氯-4,6-二甲基嘧啶。M.P.=211℃TLC,60?F?254?Merck硅胶二氯甲烷/甲醇:90/10,Rf=0.54。实施例12:反式-2-甲基-5-[4-[4-(4-氯嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-环己氧基]-2H-[1,2,4]三嗪-3-酮(12)

        该化合物按照实施例10所述的方法制备,在步骤b使用2,4-二氯嘧啶。M.P.=214℃TLC,60?F?254?Merck硅胶二氯甲烷/甲醇:90/10,Rf=0.57。实施例13:反式-2-甲基-5-[4-[4-(4-甲氧基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-环己氧基]-2H-[1,2,4]三嗪-3-酮(13)

        该化合物按照实施例10所述的方法制备,在步骤b使用2-氯-4-甲氧基嘧啶。M.P.=196℃TLC,60?F?254?Merck硅胶二氯甲烷/甲醇:90/10,Rf=0.43。实施例14:反式-2-甲基-5-[4-[4-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-环己氧基]-2H-[1,2,4]三嗪-3-酮(14)

        该化合物按照实施例10所述的方法制备,在步骤b使用2-氯-3-三氟甲基嘧啶。M.P.=184℃TLC,60?F?254?Merck硅胶二氯甲烷/甲醇:90/10,Rf=0.73。实施例15:反式-2-甲基-5-[4-[4-(5-氟嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-环己氧基]-2H-[1,2,4]三嗪-3-酮(15)

        该化合物按照实施例10所述的方法制备,在步骤b使用2-氯-5氟嘧啶。M.P.=209℃TLC,60?F?254?Merck硅胶二氯甲烷/甲醇:90/10,Rf=0.61。实施例16:反式-5-[4-[(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-2-基甲基)氨基]-环己氧基]-2-甲基-2H-[1,2,4]三嗪-3-酮(16)

        该化合物按照实施例9所述的方法制备,在步骤d使用反式-4-[(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-2-基甲基)氨基]-环己醇(按照实施例1所述的方法制备,在步骤e使用处于乙醇中的硼氢化钠)。M.P.=114℃TLC,60?F?254?Merck硅胶二氯甲烷/甲醇:90/10,Rf=0.61。实施例17:反式-6-{4-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-环己基氨基}-2,4-二甲基-2H-[1,2,4]三嗪-3,5-二酮(17)a)2,4-二甲基-2H-[1,2,4]三嗪-3,5-二酮(17a)

        在惰性气氛下,将NaH(60%石蜡溶液,8.8g,220mmol)悬浮于100mlDMF中,滴加2H-[1,2,4]三嗪-3,5-二酮(25g,220mmol)溶液,该混合物在室温下搅拌0.5小时,加入甲基碘(27.4ml,440mmol),然后继续搅拌过夜。

        在真空下将溶剂浓缩至干,残留物溶于300mlDMF中,在惰性气氛下,往其中加入8.8g?NaH(60%石蜡溶液,220mmol)。

        搅拌4小时后,加入甲基碘(27.4ml,440mmol),混合物于室温下搅拌过夜。

        在真空下将反应混合物浓缩至干,分离出的残留物溶于饱和氯化钠水溶液中,用乙酸乙酯萃取,有机相用硫酸钠干燥,然后在真空下蒸发,用水结晶和洗涤后,获得16.4g化合物17a。M.P.=64℃TLC,60?F?254?Merck硅胶二氯甲烷/乙酸乙酯:70/30,Rf=0.53。b)6-溴-2,4-二甲基-2H-[1,2,4]三嗪-3,5-二酮(17b)

        在溴(18ml,351mmol)存在下,将化合物17a(13.3g,94.1mmol)置于100ml水中,然后将混合物于60℃加热12小时。

        浓缩至干后,将所得残留物溶于水中,用乙酸乙酯萃取,有机相以硫酸镁干燥,随后进行真空蒸发,用乙醚重结晶,获得7.8g化合物17b。M.P=104℃TLC,60?F?254?Merck硅胶二氯甲烷/乙酸乙酯:70/30,Rf=0.73。c)4-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-环己酮肟(17c)

        在羟胺盐酸盐(5.9g,83.7mmol)和氢氧化钠(14.5g,130.7mmol)存在下,将化合物1d(15.3?g,52.3mmol)置于143ml乙醇和7ml水的混合物中。

        混合物在室温下搅拌1小时,然后加入70ml水,反应混合物用乙酸乙酯萃取。

        有机相以硫酸镁干燥并浓缩至干,得到15.3g橙色固体,该产物不需要进一步纯化而用于下一步骤。TLC,60?F?254?Merck硅胶二氯甲烷/甲醇:95/5,Rf=0.12。d)顺式-和反式-4-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-环己胺(17d)

        在惰性气氛下,将氢化铝锂(8.4g,221mmol)悬浮于219mlTHF中,将化合物17c(20.8g,67.6mmol)于227mlTHF中的稀释液滴加至其中,然后将混合物回流2小时。

        将反应混合物用32ml水中和,然后以硫酸镁干燥,用烧结玻璃过滤后,滤液浓缩至干,分离得到的橙色油状物经二氧化硅闪式色谱提纯(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇/NH4OH:80/18/2),回收到3.4g顺式化合物17d和3.7g反式化合物17d。TLC,60?F?254?Merck硅胶二氯甲烷/甲醇/NH4OH:80/18/2,Rf顺式=0.43,Rf反式=0.31。e)反式-6-{4-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-环己基氨基}-2,4-二甲基-2H-[1,2,4]三嗪-3,5-二酮(17)

        在中间体17b存在下,将反式化合物17d(3.7g,12.4mmol)置于45ml正丁醇和三乙胺(3.6ml,25.8mmol)中,将该混合物回流36小时,然后将溶剂真空浓缩至干。将得到的棕色残留物溶于水中,并用乙酸乙酯萃取,有机相以硫酸镁干燥,真空蒸发,经二氧化硅闪式色谱提纯(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇:95/5)后,于乙醇中用兽骨炭脱色,分离出白色沉淀物(0.5g)。M.P.=178℃TLC,60?F?254?Merck硅胶二氯甲烷/甲醇:90/10,Rf=0.67。实施例18:顺式-6-{4-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-环己基氨基}-2,4-二甲基-2H-[1,2,4]三嗪-3,5-二酮(18)

        该化合物按照实施例17所述的方法制备,在步骤e使用顺式中间体17d。实施例19:反式-6-({4-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-环己基}甲氨基)-2,4-二甲基-2H-[1,2,4]三嗪-3,5-二酮(19)

        在惰性气氛下,在硼氢化钠(0.2g,5.3mmol)和低聚甲醛(0.3g,11.3mmol)存在下,将化合物17(0.5g,1.2mmol)置于14mlTHF中,滴加三氟乙酸(7ml,90.8mmol),然后在室温下搅拌混合物20小时。

        将反应混合物加入到含有19ml?25%氢氧化钠和19ml饱和氯化钠水溶液的溶液中。

        以二氯甲烷萃取后,有机相用硫酸镁干燥,再浓缩至干,所得残留物经二氧化硅闪式色谱提纯(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇:95/5)后,从乙醇中结晶,分离出0.4g白色固体。M.P.=179℃TLC.60?F?254?Merck硅胶二氯甲烷/甲醇:95/5,Rf=0.38.实施例20:顺式-6-({4-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-环己基}甲氨基)-2,4-二甲基-2H-[1,2,4]三嗪-3,5-二酮(20)

        该化合物按照实施例19所述的方法由中间体18制备。M.P.=124℃TLC,60?F?254?Merek硅胶二氯甲烷/甲醇:95/5,Rf=0.58。实施例21:反式-2,4-二甲基-6-[4-(4-嘧啶基-2-基-哌嗪-1-基)-环己基氨基]-2H-[1,2,4]三嗪-3,5-二酮(21)

        该化合物按照实施例17所述的方法制备,在步骤e使用反式-4-(4-嘧啶基-2-基-哌嗪-1-基)-环己胺。M.P.=173℃TLC,60?F?254?Merck硅胶二氯甲烷/甲醇:90/10,Rf=0.46。实施例22:顺式2,4-二甲基-6-[4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-环己基氨基]-2H-[1,2,4]三嗪-3,5-二酮(22)该化合物按照实施例17所述的方法制备,在步骤e使用顺式-4-(4-嘧啶基-2-基-哌嗪-1-基)-环己胺。M.P.=170℃TLC,60?F?254?Merck硅胶二氯甲烷/甲醇:90/10,Rf=0.47。

        本发明化合物经药理学试验显示其作为治疗活性物质的优点。对5-HT1A、D2多巴胺能和α1肾上腺素能受体的结合性

        所有试验均采用保存在-70℃下、取自180-200g雄性Sprague-Dawley鼠[Ico:OFA?SD(I.O.P.S.Caw);Iffa?Credo,法国]的鼠脑。

        在表1所述的条件下,通过变换放射性配体测定产物对各种受体的亲和性。

        在真空下,通过借助Whatman?GF/B滤器进行快速过滤,终止反应。用25℃的50mM?Tris-HCl、pH7.4缓冲液洗涤滤管(2×5ml)。加入4ml液体闪烁剂(Emulsifier?Safe?Packard)后,通过液体闪烁分析测定集于滤器上的放射性,所有试验均进行三次。

        依据变换试验结果,用EBDA(equilibrium?binding?data?analysis结合平衡数据分析)Radlig?4型非线型回归法程序(生物软件,剑桥,英国;McPherson,1985)测定本发明产物的抑制常数(Ki)。

        所给的pKi(-log?Ki)值是至少3次试验(表2)所得的平均值±SEM(平均标准误差)。

        表1:结合受体的试验条件缓冲液:(A)Tris-HCl?50mM?pH7.4,优降宁lOμM,氯化钙4mM,0.1%抗坏血酸;(B)Tris-HCl?50mMpH7.4,氯化钠120mM,氯化钾5mM;(c)Tris-HCl?50mM?pH7.4,

        表2

        化合物编号???????????pKi????5-HT1A????α1????D2????4????8.43?<5.0????<5.0??????5????9.22????5.89?<5.0??????6????9.09????6.10?<5.0??????9????9.15?<5.0????<5.0????10????9.60????5.95?<5.0????11????9.60????5.72?<5.0????12????9.54????6.21?<5.0????13????9.28????6.65?<5.0????16????9.78????17????9.40????7.74????6.22????19????9.71????7.86?<5.0丁螺旋酮????7.65????6.19????7.49氟噁克生????8.91????6.50????7.05

        5-羟色胺能症候群:

        通过其对5-HT症候群的诱导活性评价本发明化合物的中枢活性,该症候群的特点为:-前爪交替弯曲和伸直(前爪交互踩踏:FPT)-下唇回缩(LLR)-动物的体位或腹表面与地面相接触,后爪伸展(平卧体位:FBP)

        5-HT综合征评价试验按照F.C.Colpaert等人(Drug.Dev.Res.,26,21-48,1992)和M.S.Kleven等人(J.P.E.T.,282,747-759,1997)所述的方法,采用雄性鼠进行。

        与参照物丁螺旋酮和氟噁克生相比较,本发明的一些衍生物的活性剂量(ED50)例举在表3中。

        表35-HT综合症

        化合物编号????ED50?mg/kg?po????FBP????LLR????FPT????41.250.311.25????50.08<0.040.08????60.080.080.08????90.080.080.31????100.080.020.08????110.020.020.08????120.080.080.08????130.310.080.31????140.310.080.31????151.250.31>2.5????160.310.08>2.5丁螺旋酮202.5>40氟噁克生1.251.255

        抗抑郁活性:强迫游泳试验:

        按照R.Porsolt等人(《欧洲药理学杂志》,47,379-391,1978)所述的方法,对本发明化合物进行测试。

        每个化合物的活性剂量(ED50)都是在静止状态时间内与对照组动物(p<0.05)相比较,按照症状显著减轻的动物百分比进行测算(表4)。

        表4

        ????化合物编号????ED50?mg/kg?po????4????1.25????5????0.31????9????0.31????10????0.08????11????0.08????12????0.74????丁螺旋酮???>160????????????氟噁克生????1.25

        各种试验结果表明,通式Ⅰ化合物在体外对5-HT1A型血清紧张素能受体具有高度亲和性,对α1和D2受体呈现良好选择性。在体内,它们对5-HT1A受体表现出激动剂活性,在行为模型试验如强迫游泳试验中呈现高度活性。

        因此本发明化合物可用于治疗焦虑、抑郁症、疼痛、神经退化、精神分裂症、阿尔茨海默氏病和睡眠障碍,用于调节食物摄入、调节胃分泌,用于治疗血管、心血管和脑血管疾病如高血压或偏头痛。

        含有通式Ⅰ化合物作为活性成分的药物组合物可以制成口服、直肠给药或非肠胃给药剂型,例如口服的胶囊剂、片剂、颗粒剂、硬明胶胶囊、溶液、糖浆或悬浮液,而且可以含有适当的赋型剂。

        此外,还可以和药学上及治疗上可接受的其它活性成分相结合。

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    本文标题:作为5-HTSUB1A/SUB受体配体的1,4-双官能化环己烷衍生物.pdf
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