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    重庆时时彩组六杀号99: 抑制血管生成的哒嗪胺.pdf

    摘要
    申请专利号:

    重庆时时彩单双窍门 www.4mum.com.cn CN97191705.1

    申请日:

    1997.01.14

    公开号:

    CN1208415A

    公开日:

    1999.02.17

    当前法律状态:

    终止

    有效性:

    无权

    法律详情: 专利权有效期届满IPC(主分类):C07D 417/04申请日:19970114授权公告日:20030402|||授权||||||公开
    IPC分类号: C07D417/04; A61K31/50 主分类号: C07D417/04; A61K31/50
    申请人: 詹森药业有限公司;
    发明人: R·A·斯托克布罗伊克斯; M·J·M·范德阿; M·维勒姆斯; L·梅波伊尔; M·G·M·卢伊克斯; R·W·图曼
    地址: 比利时比尔斯
    优先权: 1996.01.15 EP 96200085.7
    专利代理机构: 中国专利代理(香港)有限公司 代理人: 孟八一;周慧敏
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    法律状态
    申请(专利)号:

    CN97191705.1

    授权公告号:

    |||1104430||||||

    法律状态公告日:

    2017.02.22|||2003.04.02|||1999.04.21|||1999.02.17

    法律状态类型:

    专利权的终止|||授权|||实质审查请求的生效|||公开

    摘要

    本发明涉及下式化合物、其N-氧化物形式、可药用酸加成盐及其立体化学异构体形式,其中X为CH或N;m为2或3并且n为1、2或3;式(a)部分CH2基团的1或2C原子也可含有一个双键,可被下列基团取代:C1-6烷基、氨基、氨基羰基、一或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、羟基或C1-6烷基氧基;和/或所述CH2基团的2C原子可与C2-4亚烷基桥接;R1为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、一或二(C1-6烷基)氨基、Ar、ArNH-、C3-6环烷基、羟基甲基或苄基氧基甲基;R2和R3为氢,或连接在一起形成式-CH=CH-CH=CH-的二价基团;X为CH时,L为基团L1、L2或L3;或X为N时,L为基团L2或L3;L1为Ar-C1-6烷氧基、Ar-氧基、Ar-硫基、Ar-羰基氨基、二-Ar-甲基氧基、N-Ar-哌嗪基、N-Ar-高哌嗪基、2-苯并咪唑啉酮基、Ar-NR4、Ar-Alk-NR4-、Ar-NR4-Alk-NR5-或Het-NR4-;L2为Ar、Ar-羰基、Ar-CH=CH-CH2-、萘基或Het;L3为由一个或两个选自Ar、Ar-氧基或Ar-硫基的基团取代的C1-6烷基,还可以被下列基团取代或不取代:氰基或羟基;2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢—萘基;2,2-二甲基-1H-2,3-二氢茚基;Ar-哌啶基或Ar-NR4-Alk-;R4和R5分别独立地选自氢或C1-6烷基;Alk为C1-6亚烷基?;股婕捌渲票阜椒?、含有它们的组合物以及作为药物的用途。

    权利要求书

    1: 1.本发明涉及下式化合物、N-氧化物形式、与可药用酸加成的 盐及其立体化学异构体形式 其中 X为CH或N;m为2或3并且n为
    2: 2或3; 部分CH 2 基团的1或2C原子也可含有一个双键,可被下列基团取代: C 1-6 烷基、氨基、氨基羰基、一或二(C 1-6 烷基)氨基、C 1-6 烷氧基羰 基、C 1-6 烷基羰基氨基、羟基或C 1-6 烷基氧基;和/或所述CH 2 基团的 2C原子可与C 2-4 亚烷基桥接; R 1 为氢、C 1-6 烷基、C 1-6 烷氧基、C 1-6 烷硫基、氨基、一或二(C 1-6 烷基)氨基、Ar、ArNH、C 3-6 环烷基、羟基甲基或苄基氧基甲基; R 2 和R 3 为氢,或连接在一起形成式-CH=CH-CH=CH-的二价基 团; X为CH时,L为基团L 1 、L 2 或L 3 ;或 X为N时,L为基团L 2 或L 3 ; L 1 为Ar-C 1-6 烷氧基、Ar-氧基、Ar-硫基、Ar-羰基氨基、二 -Ar-甲基氧基、N-Ar-哌嗪基、N-Ar-高哌嗪基、2-苯并咪唑 啉酮基、Ar-NR 4 、Ar-Alk-NR 4 -、Ar-NR 4 -Alk-NR 5 -或Het-NR 4 - ; L 2 为Ar、Ar-羰基、Ar-CH=CH-CH 2 -、萘基或Het; L 3 为由一个或两个选自Ar、Ar-氧基或Ar-硫基的基团取代的 C 1-6 烷基,还可以进一步由氰基或羟基取代或不取代;2,2-二甲基- 1,2,3,4-四氢-萘基;2,2-二甲基-1H-2,3-二氢茚基;Ar -哌啶基或Ar-NR 4 -Alk-; R 4 和R 5 分别独立地选自氢或C 1-6 烷基; Ar为苯基;被1,2或3个独立地选自卤素、氨基、硝基、C 1-6 烷基、三卤代甲基、C 1-6 烷氧基、C 1-6 烷氧基羰基或羟基的取代基取 代的苯基;被由C 1-6 烷基取代的噁二唑取代的苯基; Het为单环或二环杂环;单杂环为吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋 喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧 啶基、吡嗪基和哒嗪基;二环杂环为吲哚基、喹啉基、喹唑啉基、喹 喔啉基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、 苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、苯并噻喃基和二氢苯并噻喃 基;各单环和二环杂环可在碳原子上由1或2个独立地选自卤素、 C 1 -4 烷基、C 1-4 烷氧基、或三卤代甲基的取代基取代或不取代;并且 Alk为C 1-6 亚烷基。
    3: 权利要求1的化合物,其中X为CH或N,且 部分的CH 2 基团是未取代的。
    4: 权利要求2的化合物,其中R 1 为C 1-6 烷基、X为CH,且m为2 和n为2。
    5: 权利要求2的化合物,其中R 1 为C 1-6 烷基、X为N,且m为2 和n为2。
    6: 权利要求2的化合物,其中R 1 为甲基、R 2 和R 3 为氢、X为CH 或N,且L为被独立地选自卤素或三氟甲基的1、2或3个取代基取代 的Ar-哌啶基或苯基。
    7: 权利要求2的化合物,其中R 1 为氢或二(C 1-6 烷基)氨基、R 2 和R 3 为氢,且m为2和n为2。
    8: 权利要求1的化合物,其中化合物为 3-〔4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基〕06-(3-甲基-1、2、4 -噻二唑-5-基)哒嗪 3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-〔4-〔3-(三 氟甲基)苯基〕-1-哌嗪基〕哒嗪, 3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-〔4-〔3-(三 氟甲基)苯基〕-1-哌啶基〕哒嗪, 3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-〔4-〔4-〔3 -(三氟甲基)苯基〕-1-哌嗪基〕-1-哌啶基〕哒嗪, 3-(1,2,4-噻二唑-5-基)-6-〔4-〔3-(三氟甲基) 苯基〕-1-哌嗪基〕哒嗪, 1-〔6-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-3-哒嗪基〕 -N-〔3-(三氟甲基)苯基〕-4-哌啶胺,和 N,N-二甲基-5-〔6-〔4-〔3-(三氟甲基)苯基〕-1- 哌嗪基〕-3-哒嗪基〕-1,2,4-噻二唑-3-胺,及其立体异构 体形式、可药用酸加成盐或其N-氧化物。
    9: 一种组合物,它含有可药用载体和作为活性组分的治疗有效 量的权利要求1-7任一的化合物。
    10: 一种制备权利要求8的药物组合物的方法,其中紧密混合可 药用载体和权利要求1-7的化合物。
    11: 权利要求1-7的任一化合物用作药物的用途。
    12: 制备权利要求1的化合物的方法,其特征在于 a)在反应惰性溶剂中,优选在合适的碱存在下,用式(Ⅲ)的 胺使式(Ⅱ)哒嗪N-烷基化,其中R 1 、R 2 和R 3 、X、L、m和n定义 同权利要求1,W为合适的离去基团; b)在反应惰性溶剂中,优选在合适的碱存在下,用式(Ⅴ)的中 间体使式(Ⅳ)哒嗪胺N-烷基化,其中R 1 、R 2 、R 3 、m和n、L 3 定 义同权利要求1,W为合适的离去基团; c)在还原剂存在下,且也可存在合适的催化剂,用代表式H-L 3 衍生物的式(Ⅵ)酮或醛还原性地使式(Ⅳ)中间体N-烷基化, H-L 3 中两成双氢原子被氧原子置换并且L 3 定义同权利要求1; d)在反应惰性溶剂中,式(Ⅶ)哒嗪胺与式(Ⅷ)酚缩合, 其中R 1 、R 2 、R 3 、X、Alk、m和n、Ar定义同权利要求1; e)在反应惰性溶剂中,并优选存在合适的碱,用式(Ⅷ)酚使 式(Ⅸ)哒嗪胺衍生物O-烷基化, 其中R 1 、R 2 、R 3 、X、Alk、m和n定义同权利要求1,且W为合适 的离去基团; f)式(X)的酮 其中R 1 、R 2 、R 3 、m和n定义同权利要求1 与式(Ⅺ)的内鎓盐反应 其中R 6 和R 7 为芳基或C 1-6 烷基,或R 6 为烷氧基且R 7 为O - ,且 (R 6 ) 2 R 7 P=L 3 ’,表示式H-L 3 的衍生物,其中两成双氢原子被(R 6 ) 2 R 7 P =取代,然后在合适的还原剂存在下,在反应惰性溶剂中还原所获得 的中间体(Ⅻ) 得到下式化合物 或者,使式(Ⅰ)化合物进行相互转化;并且,如果需要,通过 用酸处理将式(Ⅰ)化合物转化为治疗活性的无毒的酸加成盐,或者 相反地,通过用碱处理将酸加成盐的形式转化为游离碱;并且,如果 需要,制备其立体化学异构体形式或其N-氧化物形式。

    关 键 词:
    抑制 血管 生成 哒嗪胺
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