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    重庆时时彩算法和技巧: 咪唑并苯并二氮杂草衍生物的制备方法.pdf

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    咪唑 杂草 衍生物 制备 方法
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    摘要
    申请专利号:

    CN96113070.9

    申请日:

    1996.10.08

    公开号:

    CN1150152A

    公开日:

    1997.05.21

    当前法律状态:

    终止

    有效性:

    无权

    法律详情: 未缴年费专利权终止IPC(主分类):C07D 487/02申请日:19961008授权公告日:20010117终止日期:20151008|||授权||||||公开
    IPC分类号: C07D487/02; A61K31/55; //C07D487/02,243:00,235:00 主分类号: C07D487/02; A61K31/55; //C07D487/02,243:00,235:00
    申请人: 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司;
    发明人: K·H·本德; M·布里宁格; M·夫罗姆; S·史密特; K·斯泰纳
    地址: 瑞士巴塞尔
    优先权: 1995.10.10 CH 2854/95
    专利代理机构: 中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 代理人: 全菁
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    法律状态
    申请(专利)号:

    CN96113070.9

    授权公告号:

    |||1060776||||||

    法律状态公告日:

    2016.11.23|||2001.01.17|||1999.01.06|||1997.05.21

    法律状态类型:

    专利权的终止|||授权|||实质审查请求的生效|||公开

    摘要

    本发明涉及一种通过使通式II的4H-咪唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮杂草羧酸在高温高压下在有机溶剂存在下脱羧基制备通式I的4H-咪唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮杂草衍生物及这些化合物的药用盐的新方法。I式中R1表示苯基或单取代或二取代的苯基;R2表示氢、卤素、硝基、氰基、三氟甲基或低级烷基;R3表示氢或低级烷基;和R4表示氢或低级烷基;II式中R1、R2、R

    权利要求书

    1: 一种制备通式I的4H-咪唑并〔1,5-a〕〔1,4〕苯并二 氮杂草衍生物及这些化合物的药用盐的方法: 式中 R 1 表示苯基或单取代或二取代的苯基; R 2 表示氢、卤素、硝基、氰基、三氟甲基或低级烷基; R 3 表示氢或低级烷基;和 R 4 表示氢或低级烷基; 该方法包括使通式II的4H-咪唑并〔1,5-a〕〔1,4〕苯并二 氮杂草羧酸在高温高压下在有机溶剂存在下脱羧基: 式中R 1 、R 2 、R 3 和R 4 具有上述含义。
    2: 根据权利要求1的一种方法,其中制备出8-氯-6-(2-氟 苯基)-1-甲基-4H-咪唑并〔1,5a〕〔1,4〕苯并二氮杂草。
    3: 根据权利要求1或2的一种方法,其中脱羧反应在150-350℃ 温度下进行。
    4: 根据权利要求3的一种方法,其中温度为250-350℃。
    5: 根据权利要求1-4中任一项的一种方法,其中脱羧反应在50- 150巴压力下进行。
    6: 根据权利要求5的一种方法,其中压力为90-110巴。
    7: 根据权利要求1-6中任一项的一种方法,其中脱羧反应在正丁 醇、乙醇正丁酯、乙酸乙酯、乙醇、乙二醇、?己烷、乙酸异丙酯、正丙 醇、1,2,3,4-四氢化萘或甲苯存在下进行。
    8: 根据权利要求7的一种方法,其中脱羧反应在正丁醇中进行。
    9: 根据权利要求1-8中任一项的一种方法,其以连续法进行。
    10: 根据权利要求1-9中任一项的一种方法,其中所得产物通过从 正丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、乙醇、乙酸乙酯或乙酸异丙酯中重 结晶而提纯。
    11: 根据权利要求10的一种方法,其中在乙酸异丙酯中进行重结 晶。
    12: 根据权利要求10或11的一种方法,其中经重结晶提纯的产物经 重复重结晶进一步提纯。
    13: 根据权利要求12的一种方法,其中重复重结晶在乙醇中进行。

    说明书


    咪唑并苯并二氮杂草衍生物的制备方法

        本发明涉及一种通过将相应的4H-咪唑并〔1,5-a〕〔1,4〕苯并二氮杂草羧酸脱羧基制备通式I的4H-咪唑并〔1,5-a〕〔1,4〕苯并二氮杂草衍生物及这些化合物的药用盐的新方法:式中R1表示苯基或单取代或二取代的苯基;R2表示氢、卤素、硝基、氰基、三氟甲基或低级烷基;R3表示氢或低级烷基;和R4表示氢或低级烷基。

        瑞士专利632511描述了一种通过将相应的咪唑并苯并二氮杂草羧酸在100-350℃下,任选在溶剂和催化剂存在下,脱羧基制备通式I的咪唑并苯并二氮杂草衍生物的方法。该方法的缺点是除了得到通式I的所需4H-咪唑并〔1,5-a〕〔1,4〕苯并二氮杂草衍生物外,还得到相当数量的需要昂贵的再异构化的相应同分异构的6H-咪唑并〔1,5-a〕〔1,4〕苯并二氮杂草衍生物。

        本发明的方法包括在高温和高压下在有机溶剂存在下使通式II的4H-咪唑并〔1,5-a〕〔1,4〕苯并二氮杂草羧酸脱羧基:其中R1、R2、R3和R4具有上述含义。

        术语“低级烷基”包括具有7以内个碳原子的直链或支链饱和烃基,如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、正戊基、正己基和类似基团。

        术语“卤素”包括氯、溴、氟和碘。

        R1表示的苯基可以是单取代或二取代的。合适的单取代基包括卤素和硝基,优选在该苯环的2位上。优选在该苯环的2位上的氟取代基。

        当R4表示低级烷基时发生旋光异构现象,本发明不仅包括旋光对映体,还包括外消旋体。

        术语“药用盐”??包括与无机和有机药用酸如盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸和其他类似酸形成地盐。

        脱羧可适当地在150-350℃、优选250-350℃的温度下进行。尤其优选280-290℃的温度。

        按照本发明,脱羧在高压下进行,合适的是在50-150巴,优选90-110巴的压力下进行。

        该方法不仅可按间歇法进行,而且还可按连续法进行。优选连续操作该方法。

        对于本发明范围内的通式II的化合物的脱羧,正丁醇、乙酸正丁酯、乙酸乙酯、乙醇、乙二醇、己烷、乙酸异丙酯、正丙醇、1,2,3,4-四氢化萘和甲苯是合适的溶剂。优选正丁醇。

        溶剂的量并不重要。

        粗产物包括两种同分异构的衍生物:4H-咪唑并〔1,5-a〕〔1,4〕苯并二氮杂草和6H-咪唑并〔1,5-a〕〔1,4〕苯并二氮杂草。4H-咪唑并〔1,5-a〕〔1,4〕苯并二氮杂草衍生物含量约为85%。

        粗产物的处理通过从合适溶剂中重结晶来完成。对于重结晶来说合适的溶剂是正丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、乙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和这些溶剂的混合物。优选乙酸异丙酯。所需的4H-咪唑并〔1,5-a〕〔1,4〕苯并二氮杂草衍生物结晶出来,同时极性更大的6H-咪唑并〔1,5-a〕〔1,4〕苯并二氮杂草衍生物留在溶液中并可分离。

        如果需要,结晶体可通过例如从乙醇中重复重结晶而进一步提纯。

        提纯后,6H-咪唑并〔1,5-a〕〔1,4〕苯并二氮杂草衍生物的含量低于0.2%。

        结晶母液可以浓缩,得到4H-咪唑并〔1,5-a〕〔1,4〕苯并二氮杂草衍生物和6H-咪唑并〔1,5-a〕〔1,4〕苯并二氮杂草的混合物,异构体比例为70∶30-50∶50。通过添加KOH可影响该异构体比例。这可通过将从母液中得到结晶滤饼与固体KOH一起悬浮于合适的溶剂如正丁醇中至少12小时而方便地进行。此时异构体比例为约95∶5。在分离KOH后可通过如上所述的重结晶进行进一步的提纯。

        式I的化合物和其药用酸加成盐是已知的肌肉弛缓药、镇静剂和抗惊厥药。

        本发明在下列8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪唑并〔1,5a〕〔1,4〕苯并二氮杂草-3-羧酸的连续高压脱羧反应实施例中更详细地说明。8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪唑并〔1,5a〕〔1,4〕苯并二氮杂草的制备

        连续进行的方法包括如下步骤:

        a)脱羧

        以在正丁醇中的50%悬浮液形式将8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪唑并〔1,5a〕〔1,4〕苯并二氮杂草-3-羧酸加入连续反应器中。在约280℃和100巴进行脱羧反应。在反应器中的停留时间为2-4分钟,达到99%以上的转化率。产物混合物包括约85%的8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪唑并〔1,5a〕〔1,4〕苯并二氮杂草和15%的8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-6H-咪唑并〔1,5a〕〔1,4〕苯并二氮杂草。

        b)粗产物的处理

        蒸发正丁醇至含量约为10%。

        从乙酸异丙酯中两次重结晶得到几乎纯净的8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪唑并〔1,5a〕〔1,4〕苯并二氮杂草。8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-6H-咪唑并〔1,5a〕〔1,4〕苯并二氮杂草含量低于0.2%。

        c)进一步提纯

        产物稍呈黄色且从乙醇中重结晶。

        在处理该粗产物并进一步提纯后收率为45-55%。

        d)母液的处理

        将从乙酸异丙酯和乙醇结晶的母液合并并浓缩。8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪唑并〔1,5a〕〔1,4〕苯并二氮杂草和8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-6H-咪唑并〔1,5a〕〔1,4〕苯并二氮杂草的混合物几乎定量结晶出来。异构体比例为70∶30-50∶50。为了再异构化,将异构体混合物在室温下在加入固体KOH的正丁醇中悬浮至少12小时。然后,分离结晶体并在水中浸提(digest)几次,直到KOH已从结晶体中定量除去。此时异构体比例约为95∶5的湿结晶体从乙酸异丙酯中重结晶两次。以共沸物形式除去残余水。通过从乙醇中重结晶进行进一步提纯。收率:15-25%?!  ∧谌堇醋宰ɡ鴚ww.www.4mum.com.cn转载请标明出处

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