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    制备 抗生素 方法
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    摘要
    申请专利号:

    CN96199571.8

    申请日:

    1996.12.06

    公开号:

    CN1207742A

    公开日:

    1999.02.10

    当前法律状态:

    终止

    有效性:

    无权

    法律详情: 专利权有效期届满IPC(主分类):C07D 501/12申请日:19961206授权公告日:20030430|||授权||||||公开
    IPC分类号: C07D501/12; C07D501/06; C12P35/04 主分类号: C07D501/12; C07D501/06; C12P35/04
    申请人: 吉斯特·布罗卡迪斯股份有限公司;
    发明人: W·H·J·伯斯坦; W·J·J·范·登·特维尔; R·M·德克斯
    地址: 荷兰代尔夫特
    优先权: 1995.12.08 BE 9501015
    专利代理机构: 中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 代理人: 唐伟杰
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    法律状态
    申请(专利)号:

    CN96199571.8

    授权公告号:

    |||1107070||||||

    法律状态公告日:

    2017.01.25|||2003.04.30|||1999.02.24|||1999.02.10

    法律状态类型:

    专利权的终止|||授权|||实质审查请求的生效|||公开

    摘要

    本发明涉及制备抗生素,特别是头孢氨苄,氨苄西林,阿莫西林,头孢克洛,头孢拉定,头孢羟氨苄,头孢噻肟等的方法,其中β-内酰胺核被?;?抗生素从反应混合物中回收,剩余母液经过水解反应,反应中存在于母液中的抗生素分解为其起始化合物,特别是β-内酰胺核,并且?;帘凰?。然后β-内酰胺核可以被大量回收或者再循环到?;从χ?。这是因为已经发现在?;梁涂股氐呐ǘ认嗟备呤宝拢邗0泛说娜芙庑猿鋈艘饬系母?。

    权利要求书

    1: 一种制备抗生素的方法,其中β-内酰胺核被?;?,抗生素从反应混合 物中回收,然后处理剩余母液,其特征在于在处理步骤中母液经过酶水解 反应然后至少部分β-内酰胺核被再使用。
    2: 根据权利要求1的方法,其中进行酶?;从?。
    3: 根据权利要求1或2的方法,其中水解反应在选自粪产碱杆菌( Alcaligene faecalis ),大肠埃希氏杆菌( Escherichia?coli )和柑橘单孢菌( Xanthomonas citri )酶存在下进行的。
    4: 根据权利要求1-3之一的方法,其中酶是以固定化形式被使用的。
    5: 根据权利要求1-4之一的方法,其中水解反应是在pH为6-8.5之间 进行的。
    6: 根据权利要求1-5之一的方法,其中抗生素通过降低pH被回收。
    7: 根据权利要求1-6之一的方法,其中水解反应后通过调节得到的混合 物的pH,然后分离形成的沉淀来回收β-内酰胺核。 8.根据权利要求1-7之-的方法,其中头孢氨苄是通过用D-苯基甘氨 酰胺或者D-苯基甘氨酸的酯?;?-氨基脱乙酰氧基头孢菌素酸制备 的。 9.根据权利要求1-7之一的方法,其中阿莫西林是通过用D-对羟基苯 基甘氨酰胺或D-对羟基苯基甘氨酸?;?-氨基青霉素酸制备的。 10.根据权利要求1-7之一的方法,其中氨苄西林是通过用D-苯基甘氨 酰胺或D-苯基甘氨酸的酯?;?-氨基青霉素酸制备的。 11.根据权利要求1-7之一的方法,其中头孢克洛是通过用D-苯基甘氨 酰胺或D-苯基甘氨酸的酯?;?-氨基-3-氯头孢菌素酸制备的。 12.根据权利要求1-7之一的方法,其中头孢拉定是通过用D-二氢苯基 甘氨酰胺或D-二氢苯基甘氨酸的酯?;?-氨基脱乙酰氧基头孢菌素酸 制备的。 13.根据权利要求1-7之一的方法,其中头孢羟氨苄是通过用D-对羟基 苯基甘氨酰胺或D-对羟基苯基甘氨酸的酯?;?-氨基脱乙酰氧基头孢 菌素酸制备的。 14.游离的苯基乙酸含量小于100,特别是小于80,更优选小于70ppm的 7-氨基脱乙酰氧基头孢菌素酸。 15.游离的苯基乙酸或苯氧基乙酸含量的小于20,特别是小于15ppm的6 -氨基青霉素酸。
    8: 5之间 进行的。 6.根据权利要求1-5之一的方法,其中抗生素通过降低pH被回收。 7.根据权利要求1-6之一的方法,其中水解反应后通过调节得到的混合 物的pH,然后分离形成的沉淀来回收β-内酰胺核。 8.根据权利要求1-7之-的方法,其中头孢氨苄是通过用D-苯基甘氨 酰胺或者D-苯基甘氨酸的酯?;?-氨基脱乙酰氧基头孢菌素酸制备 的。
    9: 根据权利要求1-7之一的方法,其中阿莫西林是通过用D-对羟基苯 基甘氨酰胺或D-对羟基苯基甘氨酸?;?-氨基青霉素酸制备的。
    10: 根据权利要求1-7之一的方法,其中氨苄西林是通过用D-苯基甘氨 酰胺或D-苯基甘氨酸的酯?;?-氨基青霉素酸制备的。
    11: 根据权利要求1-7之一的方法,其中头孢克洛是通过用D-苯基甘氨 酰胺或D-苯基甘氨酸的酯?;?-氨基-3-氯头孢菌素酸制备的。
    12: 根据权利要求1-7之一的方法,其中头孢拉定是通过用D-二氢苯基 甘氨酰胺或D-二氢苯基甘氨酸的酯?;?-氨基脱乙酰氧基头孢菌素酸 制备的。
    13: 根据权利要求1-7之一的方法,其中头孢羟氨苄是通过用D-对羟基 苯基甘氨酰胺或D-对羟基苯基甘氨酸的酯?;?-氨基脱乙酰氧基头孢 菌素酸制备的。
    14: 游离的苯基乙酸含量小于100,特别是小于80,更优选小于70ppm的 7-氨基脱乙酰氧基头孢菌素酸。
    15: 游离的苯基乙酸或苯氧基乙酸含量的小于20,特别是小于15ppm的6 -氨基青霉素酸。

    说明书


    制备抗生素的方法

        本发明涉及制备抗生素的方法,其中β-内酰胺核被?;?,抗生素从反应混合物中回收,然后处理剩余母液。

        在制备涉及用?;刘;?内酰胺核的抗生素中,例如,D-苯基甘氨酸的衍生,回收抗生素和处理反应混合物一般比较困难。例如,WO-A-93/12250描述的?;从Υ永疵挥薪型耆⑶易璋酥詹锏淖詈蟠炕?,因为酸/碱比例和存在的其它一些组分(特别是如US-A-4003896中对于制备头孢氨苄中的7-ADCA和苯基甘氨酸)的溶解性与终产物的这些性质差别甚小。结果,发生共沉淀,由此得到不纯的抗生素,即头孢氨苄。在WO-A-93/12250和US-A-4003896中,建议使用络合剂如萘酚。但是,其带来的缺点在于必须加入与方法无关的附加物质。

        本发明目的是提供简单、普遍和通用的方法,即使抗生素以纯的形式回收,不使用与该方法无关的有机化合物并且没有大量的经济损失(起始原料),即β-内酰胺核。

        实现本发明在于在处理母液(其中仍含有相对高浓度的抗生素)步骤时进行水解反应,然后至少部分β-内酰胺核例如在?;从χ性偈褂?。

        ?;从梢杂没Хɑ蛎阜ń?。对于化学?;八婧蟮拇?,外消旋化一般也导致非常少量的具有不正常侧链对映异构体的?;锏男纬?。如果母液中的?;锉谎?,可能发生这种副产物地大量积累。使?;锖王;?侧链)再进行水解的本发明方法提供了解决该问题的另一优点。????

        本发明优选用酶进行?;从?。在先有技术领域的方法中,在酶?;从χ斜匦胧褂么蟠蠊康孽;烈员Vう?内酰胺核抗生素的高产率。其带来的缺点是由于水解发生?;恋拇罅克鹗Щ蛘卟坏貌淮泶罅康姆从旌衔?回收固态抗生素后留下的)。

        本申请人现在发现一种在?;从ζ诩浔苊馐褂么蟠蠊康孽;炼姚?内酰胺核损失有限的方法,即将母液经过水解反应,其中抗生素仍在母液中,该方法将母液分解成起始化合物并且?;烈脖凰?,然后有能力回收或者再循环β-内酰胺核。事实很明显,本发明方法能使方法简化,无需β-内酰胺核的完全转化,同时仅发生少量β-内酰胺核的损失。

        令人惊奇地,已经发现β-内酰胺核溶解性受在反应混合物中存在的剩余?;梁涂股氐挠跋?,在某种意义上说,?;梁涂股嘏ǘ认喽愿呤宝?内酰胺核的溶解性出人意料地高。结果发现,通过水解分离抗生素后所得母液(其导致抗生素和?;恋乃?以固体状态回收大量β-内酰胺核是可能的。而且发现,回收的固态β-内酰胺核比没有有效进行母液水解的方法中得到的更纯。特别是β-内酰胺核中的α-取代的乙酸的含量显然已经被大大降低,结果,令人惊奇地大大影响了?;从λ俣?。具体地,7-ADCA中的苯基乙酸的含量和6-APA中的苯基或苯氧基乙酸明显被大大降低。另外,显然β-内酰胺核晶体中含有少量粘着水分即少量杂质。另外的优点明显在于由于低溶解性的β-内酰胺核催化剂在没有大量损失下也能被洗涤。结果意味着在再循环的抗生素积累中可能存在较少的杂质。

        水解反应后得到的β-内酰胺核构成在酶法制备β-内酰胺抗生素中具有特别优点的新组合物。申请人已经发现水解后回收β-内酰胺核中的游离苯基或苯氧基乙酸含量明显低于β-内酰胺核起始原料中的含量,具体地,对于7-ADCAβ-内酰胺核,其中7-ADCA起始原料中游离的苯基乙酸含量为120ppm,水解后得到的7-ADCA中的游离的苯基乙酸含量为69ppm;对于6-APA相应的数字为30ppm和<15ppm(相对于β-内酰胺核的量计算ppm)。因此,本发明还涉及苯基乙酸小于100,特别是小于80,优选小于70ppm的7-ADCA,以及α-芳基-或芳氧基乙酸,特别是α-苯基或α-苯氧基乙酸小于20,优选小于15ppm的6-APA。

        本发明方法的另一个优点是作为一般价值意义上的规律,水解过的?;量杀挥行У鼗厥?。

        溶液中β-内酰胺核可任意被再循环至水解后的?;从χ?。而且,例如,优选通过降低pH和分离固体状态的β-内酰胺核沉淀回收β-内酰胺核。水解后的?;量梢栽谡龇椒ǖ母鞲鼋锥位厥?,例如,在水解反应后,回收β-内酰胺核后或者浓缩反应后。

        水解优选在适当的酶存在下进行。用于酶水解反应的适当的酶是例如,用于β-内酰胺核制备和酶?;从χ械拿?,例如酰胺酶或?;?,特别是青霉素酰胺酶或者?;?。这些酶例如J.G.Shewale等人在ProcessBiochemistry,1989年8月,第146-154页及Process?BiochemistryInternational,1990年6月,第97-103页中所述。合适的酶的实例是由醋酐菌属(Acetobacter),特别是巴斯得氏醋杆菌(Acetobaeterpasteurianum),气单孢菌属(Aeromones),产碱杆菌属(Alcaligenes),特别是粪产碱杆菌(Alcaligene?faecalis),Aphanocladium,芽孢杆菌属(Bacillussp.),特别是巨大芽孢杆菌(Bacillus?megaterium),头孢属(Cephalosporium),埃希氏杆菌属(Escherichia),特别是大肠埃希氏杆菌(Escherichia?coli),黄杆菌属(Flavobacterium),Kluyvera,枝动菌属(Mycoplana),鱼精蛋白杆菌属(Protaminobacter),假单孢菌属(Pseudomonas),黄单孢菌属(Xanthomonas),特别是柑橘单孢菌(Xanthomonas?citri)衍生的酶。

        优选使用固定化酶,因为这种酶容易被分离并且被重复使用。适合的固定化技术如EP-A-222462中所述。另一种适合的技术为将青霉素G?;腹潭ㄔ诤心杭?,例如明胶,和具有游离氨基的聚合物,例如藻酸胺,脱乙??嵌嗵腔蚓垡蚁┭前返脑靥迳?。如果除了固定化酶外,其它固体物质也存在,则用WO-A-9212782所述方法进行分离可得到好的结果。这种固定化酶是已知的并且为商品。

        适合酶水解反应的酶显然是由巨大芽孢杆菌(Bacillus?megaterium)或粪产碱杆菌(Alcaligene?faecalis)得到的青霉素-G?;?,如EP-A-453047所述。其它适宜的酶是从Boehringer?Mannheim?Gmbh得到的大肠埃希氏杆菌(Escherichia?coli),其是名称为“Enzygel”的商品,从大肠埃希氏杆菌(Escherichia?coli)得到的并且利用上述技术固定化的青霉素-G?;?,及从Recordati得到的固定化青霉素-G?;?。

        回收抗生素的适合的方法是例如?;笫顾梅从旌衔锏膒H降低,pH可为5-10,特别是6-10,优选6-9,特别优选7-8.5,结果引起抗生素的选择性沉淀;首先,任意将反应混合物的pH值调至5-10,特别是6-10,优选6-9,特别优选7-8.5,和/或除去固体。

        回收抗生素的最佳pH取决于混合物的组分,并选择最佳分离β-内酰胺核及抗生素。实际上,最佳pH一方面受回收抗生素的高纯度(如果抗生素以相对高的pH回收,那么抗生素仍部分保留在溶液中,而β-内酰胺核完全保留在溶液中)的影响,另一方面,受其高产率的影响(如果以相对低pH回收抗生素,那么抗生素已经完全彻底地沉淀,同时部分β-内酰胺核也已经沉淀)。本领域技术人员很容易根据给定情况确定最佳pH。

        根据本发明可以用几种方法降低pH,例如,可通过化学方法即加入酸进行,例如,加入无机酸或羧酸,特别是硫酸,盐酸,硝酸,乙酸或甲酸。也可以使用另一种的方法,例如,如果D-苯基甘氨酰胺(PGA)已经用作?;从Φ孽;粱蛘呷绻丫褂肈-苯基甘氨酸的酯(PGM)作为?;敛⑶襭H已经在?;从ζ诩渫ü氚毖心ケ3殖J?,在这种情况下可以用物理方法除去氨降低pH。适宜的物理脱除法包括例如蒸汽或惰性气体脱除;减压(蒸汽)蒸馏,特别是薄膜蒸发;喷雾塔中蒸发;气体膜分离或电透析。

        进行水解反应的温度没有特别限制并且优选0-50℃,特别是5-40℃,优选15-30℃。

        对进行水解反应的pH没有特别限制,优选6-9,特别是7-8。

        本发明方法可被用于制备β-内酰胺抗生素,例如头孢氨苄,氨苄西林,阿莫西林,头孢克洛,头孢拉定,头孢羟氨苄,头孢噻肟和头孢唑林等。

        可以用于本发明的适合β-内酰胺核的实例是各种青霉素酸衍生物,例如6-氨基青霉素酸(6-APA),和头孢菌素酸衍生物,例如有或没有3-位取代基的7-氨基头孢菌素酸(7-ACA),例如7-氨基脱乙酰氧基头孢菌素酸(7-ADCA)和7-氨基-3-氯头孢菌素酸(7-ACCA)。

        在(酶)?;从χ?,?;量梢允抢缁罨问降谋交拾彼?,优选酰胺或者酯,例如,甲基酯;适合的苯基甘氨酸有例如取代的或者非取代的苯基甘氨酸,特别是苯基甘氨酸,对-羟基苯基甘氨酸,二氢苯基甘氨酸。

        酶?;从νǔT谖露鹊陀?0℃,优选0-35℃之间进行。进行酶?;从Φ膒H一般为5-10,特别是6-10,优选6-9之间,特别是6.5-9之间。

        实际中(酶)?;从敖徊酱矸从旌衔锿ǔT谒薪?。反应混合物中也任选含有有机溶剂或有机溶剂的混合物,优选小于30%(体积)??梢允褂玫挠谢芗恋氖道蔷哂?-7个碳原子的醇类,例如单醇,特别是甲醇或乙醇;二醇,特别是乙二醇或三醇,特别是甘油。

        本发明方法的一个实例,即涉及从7-ADCA和D-苯基甘氨酰胺(PGA)制备头孢氨苄的方法详细描述如下。在该实例中,对酶?;从笏胮H介于8-10并且含有头孢氨苄,7-ADCA,PGA和D-苯基甘氨酸(PG)的反应混合物进行处理以分离其所含主要由固定化酶和可能有PG组成的固体。然后将剩余液体混合物的pH降低至6-8,特别是6.5-7.5,结果形成主要含有头孢氨苄的沉淀,之后回收固体头孢氨苄。在该优选实例中将剩余液体混合物经过酶水解,结果将剩余的溶解的头孢氨苄及剩余的PGA水解成7-ADCA和PG水解成PG;PG沉淀彻底完全并可例如用过滤分离。如果需要,可以在水解反应期间通过悬浮于反应器外的过滤器循环(部分或完全)除去PG。然后可以从剩余的混合物中分离7-ADCA,例如进一步降低pH后引起7-ADCA沉淀;然后可将其分离,例如通过过滤或离心,并再用于?;从χ?。

        在本发明范围内各种组分可以游离形式或者盐形式存在。在所有情况下所述pH值在室温用pH刻度电极测定。

        本发明进一步用下列实施例说明,但是这些实施例并不限制本发明。缩写:AMOX????????=阿莫西林三水合物AMPI????????=氨苄西林三水合物CEX?????????=头孢氨苄CEX.H2O????=头孢氨苄一水合物6-APA???????=6-氨基青霉素酸7-ADCA??????=7-氨基脱乙酰氧基头孢菌素酸PGA?????????=D-苯基甘氨酰胺PG??????????=D-苯基甘氨酸HPGA????????=D-对羟基苯基甘氨酰胺HPG???????????=D-对羟基苯基甘氨酸HPG-Me????????=D-对羟基苯基甘氨酸甲酯实施例IPGA和PEX对7-ADCA溶解性的影响

        制备下列合成的混合物,最终pH为4.5?;旌衔?:

        水中3%(m/m)7-ADCA混合物2:

        水中3%(m/m)7-ADCA和0.4%(m/m)PG混合物3:

        水中3%(m/m)7-ADCA,0.4%(m/m)PG和1.5%(m/m)PGA混合物4:

        水中3%(m/m)7-ADCA,0.4%(m/m)PG,1.5%(m/m)PGA和3.0%(m/m)CEX.H2O混合物5:

        水中3%(m/m)7-ADCA和3.0%(m/m)CEX.H2O

        将样品在一个振动细菌培养器(20℃)中培养2小时后取出并且测定每种组分的溶解浓度。????结果???????????????溶解的浓度[%(m/m)]????混合物????PG????ADCA????PGA????CEX????1????-????0.03????-????-????2????0.40????0.03????-????-????3????0.40????0.03????1.5????-????4????0.40????0.13????1.5????2.0????5????-????0.03????-????2.-

        该表说明仅PG,PGA和CEX结合时才对7-ADCA的溶解性有显著地影响。实施例IIPGA和AMPI对6-APA溶解性的影响

        制备下列合成的混合物,最终pH为4.5?;旌衔?:

        水中3%(m/m)6-APA混合物2:

        水中3%(m/m)6-APA和0.4%(m/m)PG混合物3:

        水中3%(m/m)6-APA,0.4%(m/m)PG和1.5%(m/m)PGA混合物4:

        水中3%(m/m)6-APA,0.4%(m/m)PG,1.5%(m/m)PGA和3.0%(m/m)AMPI

        将样品在一个振动细菌培养器(20℃)中培养2小时后取出并且测定每种组分的溶解浓度。结果:????PG????6-APA????PGA????AMPI??混合物1????-????0.35????-????-??混合物2????0.4????0.40????-????-??混合物3????0.4????0.40????1.5????-??混合物4????0.4????0.90????1.5????0.7

        该表说明仅混合物4对6-APA的溶解性有显著地影响。实施例IIIHPGA/HPG-Me和AMOX对6-APA溶解性的影响

        制备下列合成的混合物,最终pH为4.5混合物1:

        水中3%(m/m)6-APA混合物2:

        水中3%(m/m)6-APA和0.5%(m/m)HPG混合物3:

        水中3%(m/m)6-APA,0.5%(m/m)HPG和1.5%(m/m)HPGA混合物4:

        水中3%(m/m)6-APA,0.5%(m/m)HPG和2.0%(m/m)HPG-Me混合物5;

        水中3%(m/m)6-APA,0.5%(m/m)HPG,1.5%(m/m)HPGA和3.0%AMOX混合物6:

        水中3%(m/m)6-APA,0.5%(m/m)HPG,2.0%(m/m)HPG-Me和3.0%AMOX

        将样品在一个振动细菌培养器(20℃)中培养2小时后取出并且测定每种组分的溶解浓度。???结果????????????????????溶解的浓度[%(m/m)]??混合物????HPG???HPGA??6-APA??HPG-Me???AMOX????1????-????-????0.35????-????-????2????0.5????-????0.35????-????-????3????0.5????1.5????0.40????-????-????4????0.5????-????0.50????2.0????-????5????0.5????1.5????1.40????-????0.8????6????0.5????-????2.15????2.0????0.8

        该表说明仅混合物5和6对6-APA的溶解性有显著地影响。比较实施例A通过酸化从CEX母液中回收7-ADCA

        将1850g含有12.0%(m/m)7-ADCA和7.2%(m/m)PGA的浆液装入含有150g?Enzygel的筛底反应器(孔径40μm)中。在7-ADCA中苯基乙酸的含量为120ppm。起始pH为7.8并且保持温度为5℃(用N2连续冲洗,以500r.p.m.速率搅拌)。

        保温3小时后,将反应混合物(最终pH8.4)经过筛底分离并且用185g水洗涤剩余的酶。

        合并两种流体得到含有11.5%CEX.H2O,4.5%7-ADCA,1.5%PGA和0.6%PG的澄清溶液。然后通过选择性结晶回收CEX.H2O。为了达到此效果,将H2SO4(25%(m/m))和所述溶液同时装入结晶容器(pH7.0,30℃)中。重结晶30分钟后离心分离CEX.H2O结晶,先后用水和丙酮/水(80∶20)混合物洗涤。干燥后得到168g?CEX.H2O。母液及CEX.H2O洗液合并后具有下列组分:CEX.H2O2.6%(m/m),7-ADCA4.2%(m/m),PGA1.4%(m/m),PG0.5%(m/m)。

        当再用25%H2SO4酸化上述溶液时,大部分有用的β-内酰胺核可以结晶,分离和再循环。所得母液具有下列组分:1.8%(m/m)CEX.H2O,0.28%(m/m)7-ADCA,1.4%(m/m)PGA和0.5%(m/m)PG。实施例IV通过酶水解CEX母液然后酸化,从CEX母液中回收7-ADCA

        用NH4OH将CEX.H2O母液及CEX.H2O洗液(如比较实施例A所述得到)调节至pH为7.6并且温度为30℃。然后将该溶液装入含有200g从Recordati得到的固定化青霉素-G?;傅纳傅追从ζ?孔径40μm)中。反应3小时后(500r.p.m.)将含有固体形式的PG反应混合物排出并且用水洗涤酶和固体形式的PG以减少β-内酰胺核的损失。如果两种溶液已经合并可过滤分离PC结晶。所得滤液具有下列组分:4.2%(m/m)7-ADCA,0.04%(m/m)CEX.H2O,0.01%(m/m)PGA和0.54%(m/m)PG。

        用H2SO4(25%)酸化上述母液至pH4.5,使7-ADCA结晶。离心分离7-ADCA晶体后,得到β-内酰胺核含量非常低的母液:0.04%(m/m)CEX.H2O,0.08%(m/m)7-ADCA。在7-ADCA中苯基乙酸的含量为69ppm。实施例V

        将水解反应后得到的7-ADCA用于酶?;从?。

        ?;从σ允凳├齀V(或比较实施例A)相同的方式进行,除了使用一半7-ADCA与实施例IV相同外,另一半由实施例IV水解后得到的7-ADCA组成,保温时间为2小时。所得处理液体流的组成基本上相同并且得到相同产率的头孢氨苄。

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