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    重庆时时彩合作改单: 作为内皮素拮抗剂的新的苯并-1,3-间二氧杂环戊烯基和苯并呋喃基取代的吡咯烷衍生物.pdf

    摘要
    申请专利号:

    重庆时时彩单双窍门 www.4mum.com.cn CN97192184.9

    申请日:

    1997.02.12

    公开号:

    CN1219172A

    公开日:

    1999.06.09

    当前法律状态:

    终止

    有效性:

    无权

    法律详情: 专利权有效期届满IPC(主分类):C07D 405/04申请日:19970212授权公告日:20021002|||专利权人的姓名或者名称、地址的变更IPC(主分类):C07D 405/04变更事项:专利权人变更前:雅培医院有限公司变更后:艾伯维巴哈马有限公司变更事项:地址变更前:巴哈马拿骚变更后:巴哈马拿骚|||专利权的转移IPC(主分类):C07D 405/04变更事项:专利权人变更前权利人:雅培制药有限公司变更后权利人:雅培医院有限公司变更事项:地址变更前权利人:美国伊利诺伊州变更后权利人:巴哈马拿骚登记生效日:20131210|||专利权人的姓名或者名称、地址的变更变更事项:专利权人变更前:艾博特公司 地址: 美国伊利诺伊州变更后:雅培制药有限公司 地址: 美国伊利诺伊州|||授权||||||公开
    IPC分类号: C07D405/04; C07D207/16; A61K31/40; C07D405/14; C07F9/59; C07F9/572; C07D401/04 主分类号: C07D405/04; C07D207/16; A61K31/40; C07D405/14; C07F9/59; C07F9/572; C07D401/04
    申请人: 艾博特公司;
    发明人: M·温; S·A·波伊德; C·W·哈钦斯; H·-S·杰; A·S·塔斯克; T·W·范格尔德恩; J·A·克斯特; B·K·索伦森; B·G·什切潘基维茨; 小K·J·亨赖; G·刘; S·J·维藤贝格; S·A·金
    地址: 美国伊利诺伊州
    优先权: 1996.02.13 US 08/600,625; 1997.02.04 US 08/794,506
    专利代理机构: 中国专利代理(香港)有限公司 代理人: 周慧敏
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    法律状态
    申请(专利)号:

    CN97192184.9

    授权公告号:

    ||||||||||||1091768||||||

    法律状态公告日:

    2017.03.29|||2014.01.01|||2014.01.01|||2010.03.10|||2002.10.02|||1999.06.16|||1999.06.09

    法律状态类型:

    专利权的终止|||专利权人的姓名或者名称、地址的变更|||专利申请权、专利权的转移|||专利权人的姓名或者名称、地址的变更|||授权|||实质审查请求的生效|||公开

    摘要

    公开式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐,以及在其制备中的制备中间体的方法和拮抗内皮素的方法。

    权利要求书

    1: 下式的化合物或其药学上可接受的盐: 其中 Z为-C(R 18 )(R 19 )-或-C(O)-,其中R 18 和R 19 独立选自氢和低级烷基; n为0或1; R为-(CH 2 ) m -W,其中m为0至6的整数,W为 (a)-C(O) 2 -G,其中G为氢或羧基?;せ?, (b)-PO 3 H 2 , (c)-P(O)(OH)E,其中E为氢、低级烷基或芳基烷基, (d)-CN, (e)-C(O)NHR 17 ,其中R 17 为低级烷基, (f)烷基氨基羰基, (g)二烷基氨基羰基, (h)四唑基, (i)羟基, (j)烷氧基, (k)亚磺酰氨基, (l)-C(O)NHS(O) 2 R 16 ,其中R 16 为低级烷基、卤代烷基、芳基或二 烷基氨基, (m)-S(O) 2 NHC(O)R 16 ,其中R 16 如上述所定义, R 1 选自低级烷基、链烯基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、环烷基烷基、 芳烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、(N-链烷?;?N-烷基)氨基烷 基、烷基亚磺酰氨基烷基和杂环基烷基; R 2 选自氢、低级烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、 羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷 氧基烷氧基烷基、(N-链烷?;?N-烷基)氨基烷基、烷基亚磺酰氨基烷 基、环烷基、环烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷 基氨基羰基烷基、氨基羰基链烯基、烷基氨基羰基链烯基、二烷基氨 基羰基链烯基、羟基链烯基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基烷 氧基烷基、杂环基、(杂环基)烷基和(R aa )(R bb )N-R cc -,其中R aa 为芳基 或芳基烷基,R bb 为氢或链烷?;蚏 cc 为亚烷基,前提为R 1 和R 2 之 一或两个都不是氢; R 3 为(a)R 4 -C(O)-R 5 -、R 4 -R 5a -、R 6 -S(O) 2 -R 7 -或R 26 -S(O)-R 27 -,其 中R 5 为(ⅰ)一个共价键,(ⅱ)亚烷基,(ⅲ)亚链烯基,(ⅳ)-N(R 20 )-R 8 -或 -R 8a -N(R 20 )-R 8 -,其中R 8 和R 8a 独立选自亚烷基和亚链烯基,R 20 为氢、 低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、环烷 基或环烷基烷基或(ⅴ)-O-R 9 -或-R 9a -O-R 9 -,其中R 9 和R 9a 独立选自亚烷 基; R 5a 为(ⅰ)亚烷基或 (ⅱ)亚链烯基; R 7 为(ⅰ)一个共价键, (ⅱ)亚烷基, (ⅲ)亚链烯基或 (ⅳ)-N(R 21 )-R 10 -或-R 10a -N(R 21 )-R 10 -,其中R 10 和R 10a 独立选自亚烷 基和亚链烯基,R 21 为氢、低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷 基、卤代烷氧基烷基、芳基或芳基烷基; R 4 和R 6 独立选自 (ⅰ)(R 11 )(R 12 )N-,其中R 11 和R 12 独立选自 (1)氢, (2)低级烷基, (3)卤代烷基, (4)烷氧基烷基, (5)卤代烷氧基烷基, (6)链烯基, (7)炔基, (8)环烷基, (9)环烷基烷基, (10)芳基, (11)杂环基, (12)芳基烷基, (13)(杂环基)烷基, (14)羟基烷基, (15)烷氧基, (16)氨基烷基,和 (17)三烷基氨基烷基, (ⅱ)低级烷基, (ⅲ)链烯基, (ⅳ)炔基, (ⅴ)环烷基, (ⅵ)环烷基烷基, (ⅶ)芳基, (ⅷ)芳基烷基, (ⅸ)杂环基, (ⅹ)(杂环基)烷基, (ⅹⅰ)烷氧基烷基, (ⅹⅱ)羟基烷基, (ⅹⅲ)卤代烷基, (ⅹⅳ)卤代链烯基, (ⅹⅴ)卤代烷氧基烷基, (ⅹⅵ)卤代烷氧基, (ⅹⅶ)烷氧基卤代烷基, (ⅹⅷ)烷基氨基烷基, (ⅹⅸ)二烷基氨基烷基, (ⅹⅹ)烷氧基,和 其中Z为0-5,R 7a 为亚烷基; R 26 为(ⅰ)低级烷基,(ⅱ)卤代烷基,(ⅲ)链烯基,(ⅳ)炔基,(ⅴ)环烷基, (ⅵ)环烷基烷基,(ⅶ)芳基,(ⅷ)芳基烷基,(ⅸ)杂环基,(ⅹ)(杂环基) 烷基,(ⅹⅰ)烷氧基烷基或(ⅹⅱ)烷氧基取代的卤代烷基;和 R 27 亚烷基或亚链烯基; (b)R 22 -O-C(O)-R 23 -,其中R 22 为羧基?;せ呕蛟踊坊?,R 23 为 (ⅰ)一个共价键, (ⅱ)亚烷基, (ⅲ)亚链烯基或 (ⅳ)-N(R 24 )-R 25 -,其中R 25 为亚烷基和R 24 为氢或低级烷基, (c)低级烷基, (d)链烯基, (e)炔基, (f)环烷基, (g)环烷基烷基, (h)芳基, (I)芳基烷基, (j)芳氧基烷基, (k)杂环基, (l)(杂环基)烷基 (m)烷氧基烷基, (n)烷氧基烷氧基烷基,或 (o)R 13 -C(O)-CH(R 14 )-, 其中R 13 为氨基、烷基氨基或二烷基氨基,R 14 为芳基或R 15 -C(O)-其 中R 15 为氨基、烷基氨基或二烷基氨基。
    2: 根据权利要求1的化合物,其中n为0,Z为-CH 2 -。
    3: 根据权利要求1的化合物,其中n为1,Z为-CH 2 -。
    4: 根据权利要求1的化合物,其中n为0,Z为-CH 2 -,R 3 为 R 4 -C(O)-R 5 -,R 6 -SO 2 -R 7 -或R 26 -S(O)-R 27 -,其中R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、 R 26 和R 27 如所定义。
    5: 根据权利要求1的化合物,其中n为0,Z为-CH 2 -,R 3 为 R 4 -C(O)-R 5 -,其中R 4 为所定义的(R 11 )(R 12 )N-,R 5 为亚烷基。
    6: 根据权利要求1的化合物,其中n为0,Z为-CH 2 -,R 1 为低 级烷基,R 3 为R 4 -C(O)-R 5 -,其中R 4 为所定义的(R 11 )(R 12 )N-,R 5 为亚 烷基。
    7: 根据权利要求1的化合物,其中n为0,Z为-CH 2 -,R 1 为链 烯基,R 3 为R 4 -C(O)-R 5 -,其中R 4 为所定义的(R 11 )(R 12 )N-,R 5 为亚烷 基。
    8: 根据权利要求1的化合物,其中n为0,Z为-CH 2 -,R 1 为杂 环基(烷基),R 3 为R 4 -C(O)-R 5 -,其中R 4 为所定义的(R 11 )(R 12 )N-,R 5 为亚烷基。
    9: 根据权利要求1的化合物,其中n为0,Z为-CH 2 -,R 1 为芳 氧基烷基,R 3 为R 4 -C(O)-R 5 -,其中R 4 为所定义的(R 11 )(R 12 )N-,R 5 为亚烷基。
    10: 根据权利要求1的化合物,其中n为0,Z为-CH 2 -,R 1 为 芳基烷基,R 3 为R 4 -C(O)-R 5 -,其中R 4 为所定义的(R 11 )(R 12 )N-,R 5 为亚烷基。
    11: 根据权利要求1的化合物,其中n为0,Z为-CH 2 -,R 1 为 芳基,R 3 为R 4 -C(O)-R 5 -,其中R 4 为所定义的(R 11 )(R 12 )N-,R 5 为亚烷 基。
    12: 根据权利要求1的化合物,其中n为0,Z为-CH 2 -,R 1 为 (N-链烷?;?N-烷基)氨基烷基,R 3 为R 4 -C(O)-R 5 -,其中R 4 为所定义 的(R 11 )(R 12 )N-,R 5 为亚烷基。
    13: 根据权利要求1的化合物,其中n为0,Z为-CH 2 -,R 1 为 烷基亚磺酰氨基烷基,R 3 为R 4 -C(O)-R 5 -,其中R 4 为所定义的 (R 11 )(R 12 )N-,R 5 为亚烷基。
    14: 根据权利要求1的化合物,其中n为0,R为四唑基或 -C(O) 2 -G,其中G为氢或羧基?;さ幕呕騌为四唑基或R为 -C(O)-NHS(O) 2 R 16 ,其中R 16 为低级烷基、卤代烷基或芳基,Z为-CH 2 -,R 1 和R 2 独立选自(ⅰ)低级烷基,(ⅱ)链烯基,(ⅲ)取代的芳基,其中芳基为 被一个、两个或三个独立选自下列的取代基取代的苯基:低级烷基、 烷氧基、卤素、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基,(ⅳ)杂环基(烷基),(ⅴ) 芳基烷基,(ⅵ)芳氧基烷基,(ⅶ)(N-链烷?;?N-烷基)氨基烷基和(ⅷ) 烷基亚磺酰氨基烷基,R 3 为R 4 -C(O)-R 5 -,其中R 4 为(R 11 )(R 12 )N-,其 中R 11 和R 12 独立选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基 烷基、芳基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基、杂环 基和芳基烷基,R 5 为亚烷基;或R 3 为R 4 -C(O)-N(R 20 )-R 8 -或 R 6 -S(O) 2 -N(R 21 )-R 10 -,其中的R 4 为低级烷基、芳基、烷氧基、烷基氨基、 芳氧基或芳基烷氧基,R 6 为低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代 烷氧基烷基、芳基或芳基烷基,R 8 和R 10 为亚烷基,R 20 和R 21 为低级 烷基;或R 3 为R 6 -S(O) 2 -R 7 -或R 26 -S(O)-R 27 -,其中的R 6 为低级烷基或 卤代烷基,R 7 为亚烷基,R 26 为低级烷基,R 27 为亚烷基。
    15: 根据权利要求1的化合物,其中n为0,R为-C(O) 2 -G,其 中G为氢或羧基?;せ?、四唑基或-C(O)-NHS(O) 2 R 16 ,其中的R 16 为低级烷基、卤代烷基或芳基,Z为-CH 2 -,R 1 为(ⅰ)低级烷基或(ⅱ)链 烯基,R 2 为取代或未取代的1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基 -1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯 并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲 氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基,其中所述的取代基选自低级烷基、 烷氧基和氢,R 3 为R 4 -C(O)-R 5 -,其中的R 5 为亚烷基,R 4 为 (R 11 )(R 12 )N-,其中的R 11 和R 12 独立选自低级烷基、芳基、羟基烷基、 烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基和杂环基。
    16: 根据权利要求1的化合物,其中n为0,R为-C(O) 2 -G,其 中G为氢或羧基?;せ?、四唑基或-C(O)-NHS(O) 2 R 16 ,其中的R 16 为低级烷基、卤代烷基或芳基,Z为-CH 2 -,R 1 为(ⅰ)杂环基(烷基),(ⅱ) 芳氧基烷基,(ⅲ)芳烷基,或(ⅳ)芳基,R 2 为取代或未取代的1,3-苯 并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯 并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯 并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基, 其中所述的取代基选自低级烷基、烷氧基和卤素,R 3 为R 4 -C(O)-R 5 -, 其中的R 5 为亚烷基,R 4 为(R 11 )(R 12 )N-,其中的R 11 和R 12 独立选自低 级烷基、芳基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基和杂 环基。
    17: 根据权利要求1的化合物,其中n为0,R为-C(O) 2 -G,其 中G为氢或羧基?;せ?、四唑基或-C(O)-NHS(O) 2 R 16 ,其中的R 16 为低级烷基或卤代烷基,Z为-CH 2 -,R 1 为(ⅰ)苯基或(ⅱ)取代或未取代 的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、4-甲基苯基、4-三氟代 甲基苯基、4-五氟代乙基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、 4-乙基苯基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二 氢苯并呋喃基,其中所述取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷 氧基,R 2 为1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、二氢 苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基 或二氟代苯基,R 3 为R 4 -C(O)-R 5 -,其中的R 5 为亚烷基,R 4 为 (R 11 )(R 12 )N-,其中的R 11 和R 12 独立选自卤代烷基、卤代烷氧基烷基、 羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基、芳基和杂环基。
    18: 根据权利要求1的化合物,其中n为0,R为-C(O) 2 -G,其 中G为氢或羧基?;せ?、四唑基或-C(O)-NHS(O) 2 R 16 ,其中的R 16 为低级烷基或卤代烷基,Z为-CH 2 -,R 1 为取代或未取代的4-甲氧基 苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、4-甲基苯基、4-三氟代甲基苯基、 4-五氟代乙基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-乙基苯 基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋 喃基,其中所述取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基,R 2 为1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃 基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代 苯基,R 3 为R 4 -C(O)-R 5 -,其中的R 5 为亚烷基,R 4 为(R 11 )(R 12 )N-,其 中的R 11 和R 12 独立选自卤代烷基、卤代烷氧基烷基、羟基烷基、烷氧 基、氨基烷基、三烷基氨基烷基、芳基和杂环基。
    19: 根据权利要求1的化合物,其中n为0,R为-C(O) 2 -G,其 中G为氢或羧基?;せ?、四唑基或-C(O)-NHS(O) 2 R 16 ;其中的R 16 为低级烷基或卤代烷基,Z为-CH 2 -,R 1 为(ⅰ)苯基或(ⅱ)取代或未取代 的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、4-甲基苯基、4-三氟代 甲基苯基、4-五氟代乙基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、 4-乙基苯基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二 氢苯并呋喃基,其中所述取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷 氧基,R 2 为1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、二氢 苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基 或二氟代苯基,R 3 为R 4 -C(O)-R 5 -,其中的R 5 为亚烷基,R 4 为 (R 11 )(R 12 )N-,其中的R 11 和R 12 独立选自氨基烷基、三烷基氨基烷基、 芳基和杂环基。
    20: 根据权利要求1的化合物,其中n为0,R为-C(O) 2 -G,其 中G为氢或羧基?;せ?、四唑基或-C(O)-NHS(O) 2 R 16 ,其中的R 16 为低级烷基或卤代烷基,Z为-CH 2 -,R 1 为取代或未取代的4-甲氧基 苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、4-甲基苯基、4-三氟代甲基苯基、 4-五氟代乙基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-乙基苯 基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋 喃基,其中所述取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基,R 2 为1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃 基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代 苯基,R 3 为R 4 -C(O)-R 5 -,其中的R 5 为亚烷基,R 4 为(R 11 )(R 12 )N-,其 中的R 11 和R 12 独立选自氨基烷基、三烷基氨基烷基、芳基和杂环基。
    21: 根据权利要求1的下式的化合物或其药学上可接受的盐: 其中 Z为-C(R 18 )(R 19 )-或-C(O)-,其中R 18 和R 19 独立选自氢和低级烷基; n为0或1; R为-(CH 2 ) m -W,其中m为0至6的整数,W为 (a)-C(O) 2 -G,其中G为氢或羧基?;せ?, (b)-PO 3 H 2 , (c)-P(O)(OH)E,其中E为氢、低级烷基或芳基烷基, (d)-CN, (e)-C(O)NHR 17 ,其中R 17 为低级烷基, (f)烷基氨基羰基, (g)二烷基氨基羰基, (h)四唑基, (i)羟基, (j)烷氧基, (k)亚磺酰氨基, (l)-C(O)NHS(O) 2 R 16 ,其中R 16 为低级烷基、卤代烷基、芳基或二 烷基氨基, (m)-S(O) 2 NHC(O)R 16 ,其中R 16 如上述所定义, R 1 选自低级烷基、链烯基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、环烷基烷基、 芳烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、(N-链烷?;?N-烷基)氨基烷 基、烷基亚磺酰氨基烷基和(杂环基)烷基; R 2 选自氢、低级烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、 羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷 氧基烷氧基烷基、(N-链烷?;?N-烷基)氨基烷基、烷基亚磺酰氨基烷 基、环烷基、环烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷 基氨基羰基烷基、氨基羰基链烯基、烷基氨基羰基链烯基、二烷基氨 基羰基链烯基、羟基链烯基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基烷 氧基烷基、杂环基、(杂环基)烷基和(R aa )(R bb )N-R cc -,其中R aa 为芳基 或芳基烷基,R bb 为氢或链烷?;蚏 cc 为亚烷基,前提为R 1 和R 2 之 一或两个都不是氢; R 3 为(a)R 4 -C(O)-R 5 -、R 4 -R 5a -、R 6 -S(O) 2 -R 7 -或R 26 -S(O)-R 27 -,其 中R 5 为(ⅰ)一个共价键,(ⅱ)亚烷基,(ⅲ)亚链烯基,(ⅳ)-N(R 20 )-R 8 -或 -R 8a -N(R 20 )-R 8 -,其中R 8 和R 8a 独立选自亚烷基和亚链烯基,R 20 为氢、 低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、环烷 基或环烷基烷基或(ⅴ)-O-R 9 -或-R 9a -O-R 9 -,其中R 9 和R 9a 独立选自亚烷 基; R 5a 为(ⅰ)亚烷基或(ⅱ)亚链烯基; R 7 为(ⅰ)一个共价键,(ⅱ)亚烷基,(ⅲ)亚链烯基或(ⅳ)-N(R 21 )-R 10 -或 -R 10a -N(R 21 )-R 10 -,其中R 10 和R 10a 独立选自亚烷基和亚链烯基,R 21 为 氢、低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、 芳基或芳基烷基; R 4 和R 6 独立选自 (ⅰ)(R 11 )(R 12 )N-,其中R 11 和R 12 独立选自 (1)氢, (2)低级烷基, (3)卤代烷基, (4)烷氧基烷基, (5)卤代烷氧基烷基, (6)链烯基, (7)炔基, (8)环烷基, (9)环烷基烷基, (10)芳基, (11)杂环基, (12)芳基烷基, (13)(杂环基)烷基, (14)羟基烷基, (15)烷氧基, (16)氨基烷基,和 (17)三烷基氨基烷基, (ⅱ)低级烷基, (ⅲ)链烯基, (ⅳ)炔基, (ⅴ)环烷基, (ⅵ)环烷基烷基, (ⅶ)芳基, (ⅷ)芳基烷基, (ⅸ)杂环基, (ⅹ)(杂环基)烷基, (ⅹⅰ)烷氧基烷基, (ⅹⅱ)羟基烷基, (ⅹⅲ)卤代烷基, (ⅹⅳ)卤代链烯基, (ⅹⅴ)卤代烷氧基烷基, (ⅹⅵ)卤代烷氧基, (ⅹⅶ)烷氧基卤代烷基, (ⅹⅷ)烷基氨基烷基, (ⅹⅸ)二烷基氨基烷基, (ⅹⅹ)烷氧基,和 其中Z为0-5,R 7a 为亚烷基; R 26 为(ⅰ)低级烷基,(ⅱ)卤代烷基,(ⅲ)链烯基,(ⅳ)炔基,(ⅴ)环烷基, (ⅵ)环烷基烷基,(ⅶ)芳基,(ⅷ)芳基烷基,(ⅸ)杂环基,(ⅹ)(杂环基) 烷基,(ⅹⅰ)烷氧基烷基或(ⅹⅱ)烷氧基取代的卤代烷基;和 R 27 亚烷基或亚链烯基; (b)R 22 -O-C(O)-R 23 -,其中R 22 为羧基?;せ呕蛟踊坊?,R 23 为 (ⅰ)一个共价键, (ⅱ)亚烷基, (ⅲ)亚链烯基或 (ⅳ)-N(R 24 )-R 25 -,其中R 25 为亚烷基和R 24 为氢或低级烷基, (c)低级烷基, (d)链烯基, (e)炔基, (f)环烷基, (g)环烷基烷基, (h)芳基, (I)芳基烷基, (j)芳氧基烷基, (k)杂环基, (l)(杂环基)烷基 (m)烷氧基烷基, (n)烷氧基烷氧基烷基,或 (o)R 13 C(O)-CH(R 14 )-, 其中R 13 为氨基、烷基氨基或二烷基氨基,R 14 为芳基或R 15 -C(O)-其 中R 15 为氨基、烷基氨基或二烷基氨基。
    22: 根据权利要求21的化合物,其中n为0,Z为-CH 2 -。
    23: 根据权利要求21的化合物,其中n为1,Z为-CH 2 -。
    24: 根据权利要求1的化合物,其中n为0,Z为-CH 2 -,R 3 为 R 4 -C(O)-R 5 -,R 6 -SO 2 -R 7 -或R 26 -S(O)-R 27 -,其中R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、 R 26 和R 27 如所定义。
    25: 根据权利要求1的化合物,其中n为0,Z为-CH 2 -,R 3 为 R 4 -C(O)-R 5 -,其中R 4 为所定义的(R 11 )(R 12 )N-,R 5 为亚烷基。
    26: 根据权利要求21的化合物,其中n为0,Z为-CH 2 -,R 1 为 低级烷基,R 3 为R 4 -C(O)-R 5 -,其中R 4 为所定义的(R 11 )(R 12 )N-,R 5 为亚烷基。
    27: 根据权利要求21的化合物,其中n为0,Z为-CH 2 -,R 1 为 链烯基,R 3 为R 4 -C(O)-R 5 -,其中R 4 为所定义的(R 11 )(R 12 )N-,R 5 为亚 烷基。
    28: 根据权利要求21的化合物,其中n为0,Z为-CH 2 -,R 1 为 杂环基(烷基),R 3 为R 4 -C(O)-R 5 -,其中R 4 为所定义的(R 11 )(R 12 )N-, R 5 为亚烷基。
    29: 根据权利要求21的化合物,其中n为0,Z为-CH 2 -,R 1 为 芳氧基烷基,R 3 为R 4 -C(O)-R 6 -,其中R 4 为所定义的(R 11 )(R 12 )N-,R 5 为亚烷基。
    30: 根据权利要求21的化合物,其中n为0,Z为-CH 2 -,R 1 为 芳基烷基,R 3 为R 4 -C(O)-R 5 -,其中R 4 为所定义的(R 11 )(R 12 )N-,R 5 为亚烷基。
    31: 根据权利要求21的化合物,其中n为0,Z为-CH 2 -,R 1 为 芳基,R 3 为R 4 -C(O)-R 5 -,其中R 4 为所定义的(R 11 )(R 12 )N-,R 5 为亚烷 基。
    32: 根据权利要求21的化合物,其中n为0,Z为-CH 2 -,R 1 为 (N-链烷?;?N-烷基)氨基烷基,R 3 为R 4 -C(O)-R 5 -,其中R 4 为所定义 的(R 11 )(R 12 )N-,R 5 为亚烷基。
    33: 根据权利要求21的化合物,其中n为0,Z为-CH 2 -,R 1 为 烷基亚磺酰氨基烷基,R 3 为R 4 -C(O)-R 5 -,其中R 4 为所定义的 (R 11 )(R 12 )N-,R 5 为亚烷基。
    34: 根据权利要求21的化合物,其中n为0,R为四唑基或 -C(O) 2 -G,其中G为氢或羧基?;せ呕騌为四唑基或R为 -C(O)-NHS(O) 2 R 16 ,其中R 16 为低级烷基、卤代烷基或芳基,Z为-CH 2 -,R 1 和R 2 独立选自(ⅰ)低级烷基,(ⅱ)链烯基,(ⅲ)取代的芳基,其中芳基为 被一个、两个或三个独立选自下列的取代基取代的苯基:低级烷基、 烷氧基、卤素、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基,(ⅳ)杂环基(烷基),(ⅴ) 芳基烷基,(ⅵ)芳氧基烷基,(ⅶ)(N-链烷?;?N-烷基)氨基烷基和(ⅷ) 烷基亚磺酰氨基,R 3 为R 4 -C(O)-R 5 -,其中R 4 为(R 11 )(R 12 )N-,其中的 R 11 和R 12 独立选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷 基、芳基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基和三烷基氨基烷基、杂环基 和芳基烷基,R 5 为亚烷基;或R 3 为R 4 -C(O)-N(R 20 )-R 8 -或R 6 -S(O) 2 -N(R 21 )-R 10 - ,其中R 4 为低级烷基、芳基、烷氧基、烷基氨基、芳氧基 或芳基烷氧基,R 6 为低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基 烷基、芳基或芳基烷基,R 8 和R 10 为亚烷基,R 20 和R 21 为低级烷基; 或R 3 为R 6 -S(O) 2 -R 7 -或R 26 -S(O)-R 27 -,其中的R 6 为低级烷基或卤代烷 基,R 7 为亚烷基,R 26 为低级烷基,R 27 为亚烷基。
    35: 根据权利要求21的化合物,其中n为0,R为-C(O) 2 -G, 其中G为氢或羧基?;せ?、四唑基或-C(O)-NHS(O) 2 R 16 ,其中的R 16 为低级烷基、卤代烷基或芳基,Z为-CH 2 -,R 1 为(ⅰ)低级烷基或(ⅱ)链 烯基,R 2 为取代或未取代的1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基 -1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯 并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲 氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基,其中所述取代基选自低级烷基、 烷氧基和卤素,R 3 为R 4 -C(O)-R 5 -,其中的R 5 为亚烷基,R 4 为 (R 11 )(R 12 )N-,其中R 11 和R 12 独立选自低级烷基、芳基、羟基烷基、烷 氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基和杂环基。
    36: 根据权利要求21的化合物,其中n为0,R为-C(O) 2 -G, 其中G为氢或羧基?;せ?、四唑基或-C(O)-NHS(O) 2 R 16 ,其中的R 16 为低级烷基、卤代烷基或芳基,Z为-CH 2 -,R 1 为(ⅰ)杂环基(烷基),(ⅱ) 芳氧基烷基,(ⅲ)芳烷基,或(ⅳ)芳基,R 2 为取代或未取代的1,3-苯 并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯 并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯 并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基, 其中所述取代基选自低级烷基、烷氧基和卤素,R 3 为R 4 -C(O)-R 5 -, 其中R 5 为亚烷基,R 4 为(R 11 )(R 12 )N-,其中的R 11 和R 12 独立选自低级 烷基、芳基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基和杂环 基。
    37: 根据权利要求21的化合物,其中n为0,R为-C(O) 2 -G, 其中G为氢或羧基?;せ?、四唑基或-C(O)-NHS(O) 2 R 16 ,其中的R 16 为低级烷基或卤代烷基,Z为-CH 2 -,R 1 为(ⅰ)苯基或(ⅱ)取代或未取代 的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、4-甲基苯基、4-三氟代 甲基苯基、4-五氟代乙基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、 4-乙基苯基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二 氢苯并呋喃基,其中所述取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷 氧基,R 2 为1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、二氢 苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基 或二氟代苯基,R 3 为R 4 -C(O)-R 5 -,其中的R 5 为亚烷基,R 4 为 (R 11 )(R 12 )N-,其中的R 11 和R 12 独立选自卤代烷基、卤代烷氧基烷基、 羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基、芳基和杂环基。
    38: 根据权利要求21的化合物,其中n为0,R为-C(O) 2 -G, 其中G为氢或羧基?;せ?、四唑基或-C(O)-NHS(O) 2 R 16 ,其中的R 16 为低级烷基或卤代烷基,Z为-CH 2 -,R 1 为取代或未取代的4-甲氧基 苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、4-甲基苯基、4-三氟代甲基苯基、 4-五氟代乙基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-乙基苯 基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋 喃基,其中所述取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基,R 2 为1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃 基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代 苯基,R 3 为R 4 -C(O)-R 5 -,其中的R 5 为亚烷基,R 4 为(R 11 )(R 12 )N-,其 中的R 11 和R 12 独立选自卤代烷基、卤代烷氧基烷基、羟基烷基、烷氧 基、氨基烷基、三烷基氨基烷基、芳基和杂环基。
    39: 选自下列的化合物或其药学上可接受的盐: 反,反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[3- (N-丙基-N-n-戊烷磺酰氨基)丙基]-吡咯烷-3-羧酸; 反,反-2-(4-甲氧基甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(2-(N-丙基-N-n-戊烷磺酰氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸; 反,反-2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)- 1-[2-(N-丙基-N-n-戊烷磺酰氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸; 反,反-2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)- 1-[2-(N-丙基-N-n-己烷磺酰氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸; 反,反-2-(4-丙氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2- (N-丙基-N-n-戊烷磺酰氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸; 反,反-2-(3,4-二氟代苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1- (((N,N-二丁基氨基)羰基)甲基)-吡咯烷-3-羧酸; 反,反-2-(3,4-二氟代苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1- [2-(N-丙基-N-n-戊烷磺酰氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸; 反,反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5- 基)-1-[2-(N-丙基-N-n-己烷磺酰氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸; 反,反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5- 基)-1-[2-(N-丙基-N-(3-氯代丙烷磺?;?氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸; 反,反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5- 基)-1-[2-(N-异丁基-N-(3-氯代丙烷磺?;?氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧 酸; 反,反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5- 基)-1-[2-(N-丙基-N-(4-甲基丁烷磺?;?氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸; 反,反-2-(4-甲氧基-3-氟代苯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环 戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-(n-戊烷磺?;?氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧 酸; 反,反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5- 基)-1-[2-(N-丙基-N-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基乙烷磺?;?氨基)乙基]-吡咯 烷-3-羧酸; 反,反-2-(1,4-苯并二氧六环-6-基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂 环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-(n-戊烷磺?;?氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧 酸; 反,反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(2-(N-异丁基-N-(戊烷磺?;被?乙基]-吡咯烷-3-羧酸; 反,反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-(3-氯代丙烷磺?;?氨基)乙基]-吡咯烷- 3-羧酸; 反,反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-(戊烷磺?;?氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧 酸; 反,反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5- 基)-1-[2-(N-丙基-N-((2,2,2-三氟乙氧基乙烷)磺?;?氨基)乙基]-吡咯 烷-3-羧酸; 反,反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-(丁烷磺?;被?乙基)-吡咯烷-3-羧 酸; 反,反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5- 基)-1-[2-(N-丙基-N-(2-甲基丙烷磺?;被?乙基]-吡咯烷-3-羧酸; 反,反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5- 基)-1-2-(N-异丁基-N-(丁烷磺?;被?)乙基]-吡咯烷-3-羧酸; 反,反-2-(2-甲基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N- 二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸; 反,反-2-(2,2-二甲基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1- (N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸; 反,反-2-(2-(1,3-间二氧杂环戊烯-2-基)乙基-4-(1,3-苯并间二氧杂 环戊烯-5-基)-1-[(二丁基氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸; 反,反-2-(2-(2-四氢-2H-吡喃)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯- 5-基)-1-[(二丁基氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸; 反,反-2-(2,2,4-三甲基-3-戊烯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸; 反,反-2-(2,2-二甲基-2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二 氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸; 反,反-2-(2-(1,3-间二氧杂环戊烯-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂 环戊烯-5-基)-1-[[N-4-庚基-N-(2-甲基-3-氟代苯基)]氨基羰基甲基]-吡 咯烷-3-羧酸; 反,反-2-(2-(1,3-间二氧杂环戊烯-2-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(二丁基氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸; 反,反-2-((2-甲氧基苯氧基)-甲基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂 环戊烯-5-基)-1-[(二丁基氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸; (2S,3R,4S)-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)- 1-(N-4-庚基-N-(4-氟代-3-甲基苯基))氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸; 反,反-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊 烯-5-基)-1-[(二丁基氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸; 反,反-2-(2-(1,3-间二氧杂环戊烯-2-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-4-庚基-N-(4-氟代-3-甲基苯基))氨基羰基 甲基)-吡咯烷-3-羧酸; 反,反-2-(2,2-二甲基苯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯 -5-基)-1-[(二丁基氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸; 反,反-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-1-[(二丁基 氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸; 反,反-2-(2,2-二甲基-2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3- 苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧 酸; 反,反-2-(2-(2-甲氧基苯基)-乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂 环戊烯-5-基)-1-[(二丁基氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸; 反,反-2-(2,2-二甲基-3(E)-)戊烯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧 杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸; 反,反-2-(2-(2-吡啶基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)- 1-(N,N-二丁氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸; (2S,3R,4S)-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂 环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸; (2S,3R,4S)-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂 环戊烯-5-基)-1-(N-4-庚基-N-(4-氟代-3-甲基苯基)氨基羰基甲基)-吡咯 烷-3-羧酸; 反,反-2-(2-(1-吡唑基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)- 1-(N,N-二丁氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸; 反,反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N- 丁基-N-(4-二甲氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸; (2R,3R,4S)-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯- 5-基)-1-(2-(N-丙基-N-戊烷亚磺酰氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸。
    40: 下式的化合物或其盐: 其中n为0或1; m为0至6, W为(a)-C(O) 2 -G,其中G为氢或羧基?;せ?, (b)-PO 3 H 2 , (c)-P(O)(OH)E,其中E为氢、低级烷基或芳烷基, (d)-CN, (e)-C(O)NHR 17 ,其中R 17 为低级烷基, (f)烷基氨基羰基, (g)二烷基氨基羰基, (h)四唑基, (i)羟基, (j)烷氧基, (k)亚磺酰氨基, (l)-C(O)NHS(O) 2 R 16 ,其中R 16 为低级烷基、卤代烷基、苯基或二 烷基氨基, (m)-S(O) 2 NHC(O)R 16 , 和 R 1 选自低级烷基、链烯基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧 基烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、(杂环基)烷基、 (N-链烷?;?N-烷基)氨基烷基和烷基亚磺酰氨基烷基及R 2 选自氢、低 级烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、 卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基 烷基、(N-链烷?;?N-烷基)氨基烷基、烷基亚磺酰氨基烷基、环烷基、 环烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷 基、氨基羰基链烯基、烷基氨基羰基链烯基、二烷基氨基羰基链烯基、 羟基链烯基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、杂环基、 (杂环基)烷基和(R aa )(R bb )N-R cc -,其中R aa 为芳基或芳基烷基,R bb 为氢 或链烷?;蚏 cc 为亚烷基。
    41: 权利要求40的化合物或其基本纯的(+)-或(-)-异构体,其中m 为0或1,W为-CO 2 -G,其中G为氢或羧基?;せ?。
    42: 权利要求40的化合物或其基本纯的(+)-或(-)-异构体,其中n 和m都为0;W为-CO 2 -G,其中G为氢或羧基?;せ?;R 1 为(ⅰ) 低级烷基,(ⅱ)链烯基,(ⅲ)杂环基(烷基),(ⅳ)芳氧基烷基,(ⅴ)芳烷基, (ⅵ)(N-链烷?;?N-烷基)氨基烷基,(ⅶ)烷基亚磺酰氨基烷基或(ⅷ) 取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、3-氟代苯基、4-乙氧基 苯基、4-乙基苯基、4-甲基苯基、4-三氟代甲基苯基、4-五氟代乙基 苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、2-氟代苯基、 4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-叔丁基苯基、1,3-苯并间二氧 杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基,其中所述取代 基选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基, R 2 为取代或未取代的1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并 间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六 环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、 氟代苯基或二氟代苯基,其中所述取代基选自低级烷基、烷氧基和卤 素。
    43: 根据权利要求40的下式的化合物或其盐: 其中n为0或1; m为0至6, W为(a)-C(O) 2 -G,其中G为氢或羧基?;せ?, (b)-PO 3 H 2 , (c)-P(O)(OH)E,其中E为氢、低级烷基或芳烷基, (d)-CN, (e)-C(O)NHR 17 ,其中R 17 为低级烷基, (f)烷基氨基羰基, (g)二烷基氨基羰基, (h)四唑基, (i)羟基, (j)烷氧基, (k)亚磺酰氨基, (l)-C(O)NHS(O) 2 R 16 ,其中R 16 为低级烷基、卤代烷基、苯基或二 烷基氨基, (m)-S(O) 2 NHC(O)R 16 , 和 R 1 选自低级烷基、链烯基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧 基烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、(杂环基)烷基、 (N-链烷?;?N-烷基)氨基烷基和烷基亚磺酰氨基烷基及R 2 选自氢、低 级烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、 卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基 烷基、(N-链烷?;?N-烷基)氨基烷基、烷基亚磺酰氨基烷基、环烷基、 环烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷 基、氨基羰基链烯基、烷基氨基羰基链烯基、二烷基氨基羰基链烯基、 羟基链烯基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、杂环基、 (杂环基)烷基和(R aa )(R bb )N-R cc -,其中R aa 为芳基或芳基烷基,R bb 为氢 或链烷?;蚏 cc 为亚烷基。
    44: 根据权利要求43的化合物或其基本纯的(+)-或(-)-异构体,其 中m为0或1,W为-CO 2 -G,其中G为氢或羧基?;せ?。
    45: 根据权利要求43的化合物或其基本纯的(+)-或(-)-异构体,其 中n和m都为0;W为-CO 2 -G,其中G为氢或羧基?;せ?;R 1 为(ⅰ)低级烷基,(ⅱ)链烯基,(ⅲ)杂环基(烷基),(ⅳ)芳氧基烷基,(ⅴ)芳 烷基,(ⅵ)(N-链烷?;?N-烷基)氨基烷基,(ⅶ)烷基亚磺酰氨基烷基或 (ⅷ)取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、3-氟代苯基、4- 乙氧基苯基、4-乙基苯基、4-甲基苯基、4-三氟代甲基苯基、4-五氟 代乙基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、2-氟代 苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-叔丁基苯基、1,3-苯并 间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基,其中所 述取代基选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷 氧基,R 2 为取代或未取代的1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基- 1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯 并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲 氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基,其中所述取代基选自低级烷基、 烷氧基和卤素。
    46: 所述基本纯的化合物(+)-反,反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸或其盐或酯。
    47: 下式的化合物或其盐: 其中n为0或1; m为0至6, R 5b 为亚烷基; Q为离去基团; W为(a)-C(O) 2 -G,其中G为氢或羧基?;せ?, (b)-PO 3 H 2 , (c)-P(O)(OH)E,其中E为氢、低级烷基或芳烷基, (d)-CN, (e)-C(O)NHR 17 ,其中R 17 为低级烷基, (f)烷基氨基羰基, (g)二烷基氨基羰基, (h)四唑基, (i)羟基, (j)烷氧基, (k)亚磺酰氨基, (l)-C(O)NHS(O) 2 R 16 ,其中R 16 为低级烷基、卤代烷基、苯基或二 烷基氨基, (m)-S(O) 2 NHC(O)R 16 , 和 R 1 选自低级烷基、链烯基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧 基烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、(杂环基)烷基、 (N-链烷?;?N-烷基)氨基烷基和烷基亚磺酰氨基烷基及R 2 选自氢、低 级烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、 卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基 烷基、(N-链烷?;?N-烷基)氨基烷基、烷基亚磺酰氨基烷基、环烷基、 环烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷 基、氨基羰基链烯基、烷基氨基羰基链烯基、二烷基氨基羰基链烯基、 羟基链烯基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、杂环基、 (杂环基)烷基和(R aa )(R bb )N-R cc -,其中R aa 为芳基或芳基烷基,R bb 为氢 或链烷?;蚏 cc 为亚烷基。
    48: 根据权利要求47的化合物或其基本纯的(+)-或(-)-异构体,其 中m为0或1; R 5b 为亚烷基; Q为离去基团;和 W为-CO 2 -G,其中G为氢或羧基?;せ?。
    49: 根据权利要求47的化合物或其基本纯的(+)-或(-)-异构体,其 中: n和m都为0; R 5b 为亚烷基; Q为离去基团; W为-CO 2 -G,其中G为氢或羧基?;せ?;R 1 为(ⅰ)低级烷基,(ⅱ) 链烯基,(ⅲ)杂环基(烷基),(ⅳ)芳氧基烷基,(ⅴ)芳烷基,(ⅵ)(N-链烷 ?;?N-烷基)氨基烷基,(ⅶ)烷基亚磺酰氨基烷基或(ⅷ)取代或未取代 的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、3-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-乙基 苯基、4-甲基苯基、4-三氟代甲基苯基、4-五氟代乙基苯基、3-氟代 -4-甲氧基苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、2-氟代苯基、4-甲氧基甲氧 基苯基、4-羟基苯基、4-叔丁基苯基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、 1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基,其中所述取代基选自低级烷 基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基,R 2 为取代或未 取代的1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊 烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯 并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或 二氟代苯基,其中所述取代基选自低级烷基、烷氧基和卤素。
    50: 根据权利要求47的下式的化合物或其盐: 其中n为0或1; m为0至6, R 5b 为亚烷基; Q为离去基团; W为(a)-C(O) 2 -G,其中G为氢或羧基?;せ?, (b)-PO 3 H 2 , (c)-P(O)(OH)E,其中E为氢、低级烷基或芳烷基, (d)-CN, (e)-C(O)NHR 17 ,其中R 17 为低级烷基, (f)烷基氨基羰基, (g)二烷基氨基羰基, (h)四唑基, (i)羟基, (j)烷氧基, (k)亚磺酰氨基, (l)-C(O)NHS(O) 2 R 16 ,其中R 16 为低级烷基、卤代烷基、苯基或二 烷基氨基, (m)-S(O) 2 NHC(O)R 16 , 和 R 1 选自低级烷基、链烯基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧 基烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、(杂环基)烷基、 (N-链烷?;?N-烷基)氨基烷基和烷基亚磺酰氨基烷基及R 2 选自氢、低 级烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、 卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基 烷基、(N-链烷?;?N-烷基)氨基烷基、烷基亚磺酰氨基烷基、环烷基、 环烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷 基、氨基羰基链烯基、烷基氨基羰基链烯基、二烷基氨基羰基链烯基、 羟基链烯基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、杂环基、 (杂环基)烷基和(R aa )(R bb )N-R cc -,其中R aa 为芳基或芳基烷基,R bb 为氢 或链烷?;蚏 cc 为亚烷基。
    51: 根据权利要求50的化合物或其基本纯的(+)-或(-)-异构体,其 中m为0或1; R 5b 为亚烷基; Q为离去基团;和 W为-CO 2 -G,其中G为氢或羧基?;せ?。
    52: 根据权利要求50的化合物或其基本纯的(+)-或(-)-异构体,其 中: n和m都为0; R 5b 为亚烷基; Q为离去基团; W为-CO 2 -G,其中G为氢或羧基?;せ?;R 1 为(ⅰ)低级烷基,(ⅱ) 链烯基,(ⅲ)杂环基(烷基),(ⅳ)芳氧基烷基,(ⅴ)芳烷基,(ⅵ)(N-链烷 ?;?N-烷基)氨基烷基,(ⅶ)烷基亚磺酰氨基烷基或(ⅷ)取代或未取代 的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、3-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-乙基 苯基、4-甲基苯基、4-三氟代甲基苯基、4-五氟代乙基苯基、3-氟代 -4-甲氧基苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、2-氟代苯基、4-甲氧基甲氧 基苯基、4-羟基苯基、4-叔丁基苯基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、 1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基,其中所述取代基选自低级烷 基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基,R 2 为取代或未 取代的1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊 烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯 并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或 二氟代苯基,其中所述取代基选自低级烷基、烷氧基和卤素。
    53: 下式的化合物或其盐: 其中n为0或1; m为0至6, R 5b 为亚烷基; R 20a 为氢、低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基 烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基; W为(a)-C(O) 2 -G,其中G为氢或羧基?;せ?, (b)-PO 3 H 2 , (c)-P(O)(OH)E,其中E为氢、低级烷基或芳烷基, (d)-CN, (e)-C(O)NHR 17 ,其中R 17 为低级烷基, (f)烷基氨基羰基, (g)二烷基氨基羰基, (h)四唑基, (i)羟基, (j)烷氧基, (k)亚磺酰氨基, (l)-C(O)NHS(O) 2 R 16 ,其中R 16 为低级烷基、卤代烷基、苯基或二 烷基氨基,(m)-S(O) 2 NHC(O)R 16 , 和 R 1 选自低级烷基、链烯基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧 基烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、(杂环基)烷基、 (N-链烷?;?N-烷基)氨基烷基和烷基亚磺酰氨基烷基及R 2 选自氢、低 级烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、 卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基 烷基、(N-链烷?;?N-烷基)氨基烷基、烷基亚磺酰氨基烷基、环烷基、 环烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷 基、氨基羰基链烯基、烷基氨基羰基链烯基、二烷基氨基羰基链烯基、 羟基链烯基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、杂环基、 (杂环基)烷基和(R aa )(R bb )N-R cc -,其中R aa 为芳基或芳基烷基,R bb 为氢 或链烷?;蚏 cc 为亚烷基。
    54: 根据权利要求53的化合物或其基本纯的(+)-或(-)-异构体,其 中m为0或1; R 5b 为亚烷基; R 20a 为氢、低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基 烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基;和 W为-CO 2 -G,其中G为氢或羧基?;せ?。
    55: 根据权利要求53的化合物或其基本纯的(+)-或(-)-异构体,其 中: n和m都为0; R 5b 为亚烷基; R 20a 为氢、低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基 烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基; W为-CO 2 -G,其中G为氢或羧基?;せ?;R 1 为(ⅰ)低级烷基,(ⅱ) 链烯基,(ⅲ)杂环基(烷基),(ⅳ)芳氧基烷基,(ⅴ)芳烷基,(ⅵ)(N-链烷 ?;?N-烷基)氨基烷基,(ⅶ)烷基亚磺酰氨基烷基或(ⅷ)取代或未取代 的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、3-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-乙基 苯基、4-甲基苯基、4-三氟代甲基苯基、4-五氟代乙基苯基、3-氟代 -4-甲氧基苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、2-氟代苯基、4-甲氧基甲氧 基苯基、4-羟基苯基、4-叔丁基苯基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、 1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基,其中所述取代基选自低级烷 基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基,R 2 为取代或未 取代的1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊 烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯 并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或 二氟代苯基,其中所述取代基选自低级烷基、烷氧基和卤素。
    56: 根据权利要求53的下式化合物或其盐: 其中n为0或1; m为0至6, R 5b 为亚烷基; R 20a 为氢、低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基 烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基; W为(a)-C(O) 2 -G,其中G为氢或羧基?;せ?, (b)-PO 3 H 2 , (c)-P(O)(OH)E,其中E为氢、低级烷基或芳烷基, (d)-CN, (e)-C(O)NHR 17 ,其中R 17 为低级烷基, (f)烷基氨基羰基, (g)二烷基氨基羰基, (h)四唑基, (i)羟基, (j)烷氧基, (k)亚磺酰氨基, (l)-C(O)NHS(O) 2 R 16 ,其中R 16 为低级烷基、卤代烷基、苯基或二 烷基氨基, (m)-S(O) 2 NHC(O)R 16 , 和 R 1 选自低级烷基、链烯基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧 基烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、(杂环基)烷基、 (N-链烷?;?N-烷基)氨基烷基、烷基亚磺酰氨基烷基和R 2 选自氢、低 级烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、 卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基 烷基、(N-链烷?;?N-烷基)氨基烷基、烷基亚磺酰氨基烷基、环烷基、 环烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷 基、氨基羰基链烯基、烷基氨基羰基链烯基、二烷基氨基羰基链烯基、 羟基链烯基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、杂环基、 (杂环基)烷基和(R aa )(R bb )N-R cc -,其中R aa 为芳基或芳基烷基,R bb 为氢 或链烷?;蚏 cc 为亚烷基。
    57: 根据权利要求56的化合物或其基本纯的(+)-或(-)-异构体,其 中m为0或1; R 5b 为亚烷基; R 20a 为氢、低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基 烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基; W为-CO 2 -G,其中G为氢或羧基?;せ?。
    58: 根据权利要求56的化合物或其基本纯的(+)-或(-)-异构体,其 中: n和m都为0; R 5b 为亚烷基; R 20a 为氢、低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基 烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基;W为-CO 2 -G,其中G 为氢或羧基?;せ?;R 1 为(ⅰ)低级烷基,(ⅱ)链烯基,(ⅲ)杂环基(烷 基),(ⅳ)芳氧基烷基,(ⅴ)芳烷基,(ⅵ)(N-链烷?;?N-烷基)氨基烷基, (ⅶ)烷基亚磺酰氨基烷基或(ⅷ)取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟 代苯基、3-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-乙基苯基、4-甲基苯基、4- 三氟代甲基苯基、4-五氟代乙基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、3-氟代 -4-乙氧基苯基、2-氟代苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4- 叔丁基苯基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二 氢苯并呋喃基,其中所述取代基选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基、 烷氧基烷氧基和羧基烷氧基,R 2 为取代或未取代的1,3-苯并间二氧杂 环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环 基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、 4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基,其中所述取 代基选自低级烷基、烷氧基和卤素。
    59: 拮抗内皮素的药用组合物,包含治疗有效量的权利要求1的 化合物和药学上可接受的载体。
    60: 拮抗内皮素的药用组合物,包含治疗有效量的权利要求21的 化合物和药学上可接受的载体。
    61: 拮抗内皮素的方法,包括给予需要此治疗的哺乳动物治疗有 效量的权利要求1的化合物。
    62: 拮抗内皮素的方法,包括给予需要此治疗的哺乳动物治疗有 效量的权利要求21的化合物。
    63: 治疗高血压、充血性心力衰竭、动脉损伤后的再狭窄、脑或 心肌缺血或动脉粥样硬化症的方法,包括给予需要此治疗的哺乳动物 治疗有效量的权利要求1的化合物。
    64: 治疗冠脉心绞痛、脑血管痉挛、急性和慢性肾衰竭、胃溃疡、 环孢菌素诱导的肾毒性、内毒素诱导的毒性、哮喘、LPL-相关的脂蛋 白紊乱、增生性疾病、急性或慢性肺性高血压、血小板凝集、血栓症、 IL-2介导的心脏毒性、感受伤害、结肠炎、血管渗透性疾病、缺血再 灌注损伤、雷诺氏病和偏头痛的方法,包括给予需要此治疗的哺乳动 物治疗有效量的权利要求1的化合物。
    65: 治疗高血压、充血性心力衰竭、动脉损伤后的再狭窄、脑或 心肌缺血或动脉粥样硬化症的方法,包括给予需要此治疗的哺乳动物 治疗有效量的权利要求21的化合物。
    66: 治疗冠脉心绞痛、脑血管痉挛、急性和慢性肾衰竭、胃溃疡、 环孢菌素诱导的肾毒性、内毒素诱导的毒性、哮喘、LPL-相关的脂蛋 白紊乱、增生性疾病、急性或慢性肺性高血压、血小板凝集、血栓症、 IL-2介导的心脏毒性、感受伤害、结肠炎、血管渗透性疾病、缺血再 灌注损伤、雷诺氏病和偏头痛的方法,包括给予需要此治疗的哺乳动 物治疗有效量的权利要求21的化合物。
    67: 治疗高血压、充血性心力衰竭、动脉损伤后的再狭窄、脑或 心肌缺血或动脉粥样硬化症的方法,包括给予需要此治疗的哺乳动物 治疗有效量的权利要求1的化合物及一种或多种心血管药物。
    68: 治疗高血压、充血性心力衰竭、动脉损伤后的再狭窄、脑或 心肌缺血或动脉粥样硬化症的方法,包括给予需要此治疗的哺乳动物 治疗有效量的权利要求21的化合物及一种或多种心血管药物。
    69: 制备下式化合物或其盐的方法: 其中E为羧基?;せ?,R 1 和R 2 独立选自:低级烷基、链烯基、烷 氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、 烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、 氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基 链烯基、烷基氨基羰基链烯基、二烷基氨基羰基链烯基、芳基、芳烷 基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、(N-链烷?;?N-烷基)氨基烷基、 烷基亚磺酰氨基烷基、杂环基和(杂环基)烷基;包括a)催化氢化下式 的化合物: 其中E、R 1 和R 2 如上述所定义和b)在酸或酸混合物的存在下催化氢 化步骤a)的产物。
    70: 权利要求67的方法,其中所述氢化催化剂为Raney镍,所述 酸为乙酸和三氟乙酸的混合物。
    71: 权利要求67的方法,其中E为低级烷基,R 1 和R 2 如上述所 定义。
    72: 制备下式化合物或其盐的方法: 其中E为羧基?;せ?,R 1 和R 2 独立选自:低级烷基、链烯基、烷 氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、 烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、 氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基 链烯基、烷基氨基羰基链烯基、二烷基氨基羰基链烯基、芳基、芳烷 基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、(N-链烷?;?N-烷基)氨基烷基、 烷基亚磺酰氨基烷基、杂环基和(杂环基)烷基;包括: a)催化氢化下式的化合物: 其中E、R 1 和R 2 如上述所定义,b)在酸或酸混合物的存在下催化氢 化步骤a)的产物,c)用碱使步骤b)的产物差向异构化。
    73: 权利要求70的方法,其中E为低级烷基,R 1 和R 2 如上述所 定义。
    74: 权利要求70的方法,其中所述氢化催化剂为Raney镍,所述 酸为乙酸和三氟乙酸的混合物。
    75: 制备下式化合物或其盐的方法: 其中E为羧基?;せ?,R 1 和R 2 独立选自:低级烷基、链烯基、烷 氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、 烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、 氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基 链烯基、烷基氨基羰基链烯基、二烷基氨基羰基链烯基、芳基、芳烷 基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、(N-链烷?;?N-烷基)氨基烷基、 烷基亚磺酰氨基烷基、杂环基和(杂环基)烷基和R 3 为R 4 -C(O)-R 5 -,其 中R 5 为亚烷基,R 4 为(R 11 )(R 12 )N-,其中R 11 和R 12 独立选自: (1)低级烷基, (2)卤代烷基, (3)烷氧基烷基, (4)卤代烷氧基烷基, (5)链烯基, (6)炔基, (7)环烷基, (8)环烷基烷基, (9)芳基, (10)杂环基, (11)芳基烷基, (13)羟基烷基, (14)烷氧基, (15)氨基烷基, (16)三烷基氨基烷基,和 (17)(杂环基)烷基; 包括 a)催化氢化下式的化合物: 其中E、R 1 和R 2 如上述所定义, b)在酸或酸混合物的存在下催化氢化步骤a)的产物, c)用碱使步骤b)的产物差向异构化和 d)用式R 3 -X化合物,其中X为离去基团,R 3 如上述所定义,使步骤 c)的产物烷基化。
    76: 权利要求73的方法,其中E为低级烷基,R 1 和R 2 如上述所 定义,R 3 为-CH 2 C(O)NR 11 R 12 ,其中R 11 和R 12 独立选自低级烷基、芳 基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基和杂环基。
    77: 权利要求73的方法,其中所述氢化催化剂为Raney镍,所述 酸为乙酸和三氟乙酸的混合物。
    78: 制备下式化合物的基本纯的(+)-反,反光学异构体或其盐的方 法: 其中E为低级烷基,R 1 和R 2 独立选自低级烷基、链烯基、烷氧基烷 基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧 基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基 羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基链烯 基、烷基氨基羰基链烯基、二烷基氨基羰基链烯基、芳基、芳烷基、 芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、(N-链烷?;?N-烷基)氨基烷基、烷基 亚磺酰氨基烷基、杂环基和(杂环基)烷基,包括使下式化合物的(+)和 (-)对映体的混合物: 与S-(+)-苯乙醇酸反应并分离该(+)-反,反光学异构体的苯乙醇酸盐。

    关 键 词:
    作为 内皮 拮抗剂 二氧 戊烯 呋喃 取代 吡咯烷 衍生物
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