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    重庆时时彩五星毒胆技巧: 含氮杂环化合物.pdf

    关 键 词:
    杂环化合物
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    摘要
    申请专利号:

    CN97191741.8

    申请日:

    1997.10.01

    公开号:

    CN1208404A

    公开日:

    1999.02.17

    当前法律状态:

    终止

    有效性:

    无权

    法律详情: 未缴年费专利权终止IPC(主分类):C07D 215/46申请日:19971001授权公告日:20041006终止日期:20151001|||专利权人的姓名或者名称、地址的变更变更事项:专利权人变更前:协和发酵工业株式会社 地址: 日本东京变更后:协和发酵麒麟株式会社 地址: 日本东京|||授权||||||公开
    IPC分类号: C07D215/46; C07D217/22; C07D401/12; C07D403/12; C07D405/12; C07D409/12; C07D417/12; C07D487/04; A61K31/495; A61K31/50; A61K31/535; A61K31/55 主分类号: C07D215/46; C07D217/22; C07D401/12; C07D403/12; C07D405/12; C07D409/12; C07D417/12; C07D487/04; A61K31/495; A61K31/50; A61K31/535; A61K31/55
    申请人: 协和发酵工业株式会社;
    发明人: 松野研司; 市村通朗; 野本裕二; 藤原繁喜; 井出慎一; 田英次; 入江纯子; 小田祥二
    地址: 日本东京
    优先权: 1996.10.01 JP 260743/96
    专利代理机构: 中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 代理人: 杨宏军
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    法律状态
    申请(专利)号:

    CN97191741.8

    授权公告号:

    ||||||1169795||||||

    法律状态公告日:

    2016.11.16|||2009.05.27|||2004.10.06|||1999.03.03|||1999.02.17

    法律状态类型:

    专利权的终止|||专利权人的姓名或者名称、地址的变更|||授权|||实质审查请求的生效|||公开

    摘要

    本发明提供通式(Ⅰ)表示的含氮杂环化合物及其药理学上允许的盐,通过阻碍PDGF受体的磷酸化、阻碍异常的细胞增殖或游离,可以有效地预防或治疗动脉硬化症、血管再闭塞疾病、癌、肾小球硬化症等细胞增殖性疾病,式中,V表示氧原子或硫原子,W表示环上的碳可被未取代烷基取代的1,4-哌嗪二基或1,4-高哌嗪二基,X表示氮原子或C-R9,Y表示氮原子或C-R8,Z表示氮原子或C-R7(Y和Z中至少一个表示氮原子),R1表示氢原子、取代或未取代烷基、取代或未取代的脂环式烷基等,R2表示取代烷基、取代或未取代的脂环式烷基等,R3、R4、R5和R6相同或不同地表示氢原子、卤素原子、取代或未取代的烷基、硝基、氰基、-OR12、-NR15R16等,R7表示卤素原子等,R8与上述R7同义,R9表示氢原子或-COR41。

    权利要求书

    1: 通式(Ⅰ)表示的含氮杂环化合物及其药理学上允许的盐, 式中,V代表氧原子或硫原子,W表示环上的碳被1-4个相同或不同的 烷基取代的1,4-哌嗪二基或1,4-高哌嗪二基,R 1 表示氢原子、取代或未取代 的烷基、取代或未取代的脂环式烷基、取代或未取代的脂环式杂环基、取 代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代 或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂芳基烷 基,R 2 表示取代烷基、取代或未取代的脂环式烷基、取代或未取代的脂环式 杂环基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的 芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的 杂芳基烷基、-COR 10 (R 10 与R 1 同义)或-SO 2 R 11 (R 11 表示取代或未取代的烷 基、取代或未取代的脂环式烷基、取代或未取代的脂环式杂环基、取代或 未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未 取代芳烷基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂芳基烷基),R 3 、 R 4 、R 5 和R 6 相同或不同,表示氢原子、卤素原子、取代或未取代的烷基、 硝基、氰基、-OR 12 [式中,R 12 与上述R 10 同义,或表示-COR 13 (式中R 13 与上 述R 10 同义)或-SO 2 R 14 (R 14 与上述R 11 同义)]、-NR 15 R 16 {式中,R 15 与上述R 10 同义,R 16 与上述R 10 同义,或表示-SO 2 R 17 (R 17 与上述R 11 同义)或 [X 1 表示氧原子或硫原子,R 18 与R 10 同义,或表示-OR 19 (R 19 与上述R 11 同义)或-NR 20 R 21 (R 20 与上述R 10 同义,R 21 与上述R 10 同义,或R 20 与R 21 和邻 接的氮原子一起形成取代或未取代的含氮脂环式杂环基)],或R 15 与R 16 和邻 接的氮原子一起形成取代或未取代的含氮杂环基}、 [m表示0~2的整数,m为0时R 22 与上述R 10 同义,m为1时R 22 与上 述R 11 同义,m为2时R 22 与上述R 11 同义,或表示-OR 23 (R 23 与上述R 10 同义) 或-NR 24 R 25 (R 24 和R 25 相同或不同,分别与上述R 10 同义,或R 24 和R 25 和邻接 的氮原子一起形成取代或未取代的含氮脂环式杂环基)]或-COR 26 [R 26 与上 述R 10 同义,或表示-OR 27 (R 27 与上述R 10 同义)或-NR 28 R 29 (R 28 和R 29 相同或 不同,分别与上述R 10 同义,或R 28 和R 29 和邻接的氮原子一起形成取代或未 取代的含氮脂环式杂环基)],或R 3 、R 4 、R 5 和R 6 中相邻的2个一起形成甲 二氧基或乙二氧基,或R 3 、R 4 、R 5 和R 6 中相邻的2个和与它们分别邻接 的2个碳原子一起形成取代或未取代的苯环,或R 3 和R 4 、R 4 和R 5 或R 5 和 R 6 和与它们分别邻接的2个碳原子一起形成 或 [A表示氧原子、硫原子或-NR 30 (R 30 与上述R 10 同义),Q 1 与上述R 10 同 义,或表示-NR 31 R 32 (R 31 和R 32 相同或不同,分别与上述R 10 同义,或R 31 和R 32 与邻接的氮原子一起形成取代或未取代的含氮脂环式杂环基)或-SR 33 (R 33 与上述R 10 同义)]、或表示 (R 34 和R 35 相同或不同,分别与上述R 10 同义,Q 2 表示氧原子、硫原子或 =N-CN)或 或 (R 36 与R 10 同义),Z表示氮原子或C-R 7 [R 7 与上述R 10 同义,或表示卤素 原子、-OR 37 (R 37 与上述R 10 同义)、-SR 38 (R 38 与上述R 10 同义)或-NR 39 R 40 (R 39 与上述R 10 同义,R 40 与上述R 10 同义,或R 39 和R 40 与邻接的氮原子一起形成 取代或未取代的含氮脂环式杂环基)],Y表示氮原子或C-R 8 (R 8 与上述R 7 同 义),X表示氮原子或C-R 9 [R 9 表示氢原子或-COOR 41 (R 41 与上述R 18 同义)], 但是X、Y和Z中至少一个表示氮原子。
    2: 权利要求1中记载的化合物及其药理学上允许的盐,其中W为4- 哌嗪二基。
    3: 权利要求2中记载的化合物及其药理学上允许的盐,其中X和Z表 示氢原子,Y是CH。
    4: 权利要求3中记载的化合物及其药理学上允许的盐,其中R 3 和R 6 表示氢原子,R 4 和R 5 是卤素原子、取代或未取代的烷基或R 12 。
    5: 权利要求4中记载的化合物及其药理学上允许的盐,其中R 12 是甲 基。
    6: 权利要求5中记载的化合物及其药理学上允许的盐,其中R 1 表示氢 原子,R 2 是取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的 杂芳基或取代或未取代的杂芳基烷基。
    7: 权利要求6中记载的化合物及其药理学上允许的盐,其中R 2 表示取 代或未取代的芳基或杂芳基,V是氧原子。
    8: 权利要求6中记载的化合物及其药理学上允许的盐,其中R 2 表示取 代或未取代的芳烷基或取代或未取代的杂芳基烷基,V是硫原子。
    9: 含有通式(Ⅰ)表示的含氮杂环化合物及其药理学上允许的盐的药物组 合物。

    说明书


    含氮杂环化合物

        【技术领域】

        本发明涉及具有血小板由来成长因子(PDGF)受体的磷酸化阻碍作用的,对于动脉硬化症、血管再闭塞疾病、癌症、肾小球硬化症等细胞增殖性疾病的治疗有效的含氮杂环化合物及其药理学上允许的盐。

        背景技术

        已知在动脉硬化症、经皮冠状动脉形成术或旁路形成术后的血管再闭塞、癌症、肾小球肾炎、肾小球硬化症、干癣、风湿性关节炎等细胞增殖性疾病中,PDGF作为增恶因子在起作用〖细胞,46,155-169(1986),科学,253,1129-1132(1991),日本临床,50,3038-3045(1992),肾移植,10,787-795(1995),国际肾脏杂志,43(增刊39),86-89(1993),风湿病学杂志,21,1507-1511(1994),斯堪的纳维亚免疫学杂志,27,285-294(1988)等〗。

        作为医药有用的喹唑啉衍生物,例如有南非专利6706512(1986)中记载的作为支气管扩张药的N,N-二甲基-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺。另外,在特开平5-208911和WO96/09284中记载了作为上皮成长因子(EGF)受体的磷酸化阻碍剂的二甲氧基喹唑啉衍生物。另外在药理生物化学和行为,53,87-97(1996)和欧洲药物化学杂志,31,417-425(1996)中记载了具有苯并二氮杂受体拮抗作用的喹啉衍生物,在印度化学杂志,26B,550-555(1987)中记载了作为抗寄生虫药有效的喹啉衍生物。

        另外,作为PDGF受体磷酸化阻碍剂,WO92/20642中记载了单或二环式芳基和杂芳基化合物,在癌症研究,54,6106(1994)中记载了喹喔啉衍生物。在日本药学会代16年会(金泽)1996,讲演要旨集2,275页,29(C2)15-2中记载了二甲氧基喹啉衍生物。

        本发明的公开

        本发明的目的在于提供一种含氮杂环化合物及其药理学上允许的盐,该化合物通过阻碍PDGF受体的磷酸化和阻碍异常细胞增殖或游走,从而可以有效地预防或治疗动脉硬化症、血管再闭塞疾病、癌症、肾小球硬化症等细胞增殖性疾病。

        本发明涉及通式(Ⅰ)表示的含氮杂环化合物及其药理学上允许的盐,

        式中,V代表氧原子或硫原子,W表示环上地碳可被1~4个相同或不同的烷基取代的1,4-哌嗪二基或1,4-高哌嗪二基,R1表示氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的脂环式烷基、取代或未取代的脂环式杂环基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂芳基烷基,R2表示取代烷基、取代或未取代的脂环式烷基、取代或未取代的脂环式杂环基、取代或未取代链烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-COR10(R10与R1同义)或-SO2R11(R11表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的脂环式烷基、取代或未取代的脂环式杂环基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂芳基烷基),R3、R4、R5和R6相同或不同,表示氢原子、卤素原子、取代或未取代的烷基、硝基、氰基、-OR12[式中,R12与上述R10同义,或表示-COR13(式中R13与上述R10同义)或-SO2R14(R14与上述R11同义)]、-NR15R16{式中,R15与上述R10同义,R16与上述R10同义,或表示-SO2R17(R17与上述R11同义)或

        [X1表示氧原子或硫原子,R18与R10同义,或表示-OR19(R19与上述R11同义)或-NR20R21(R20与上述R10同义,R21与上述R10同义,或R20与R21和邻接的氮原子一起形成取代或未取代的含氮脂环式杂环基)],或R15与R16和邻接的氮原子一起形成取代或未取代的含氮杂环基}、

        [m表示0~2的整数,m为0时R22与上述R10同义,m为1时R22与上述R11同义,m为2时R22与上述R11同义,或表示-OR23(R23与上述R10同义)或-NR24R25(R24和R25相同或不同,分别与上述R10同义,或R24和R25和邻接的氮原子一起形成取代或未取代的含氮脂环式杂环基)]或-COR26[R26与上述R10同义,或表示-OR27(R27与上述R10同义)或-NR28R29(R28和R29相同或不同,分别与上述R10同义,或R28和R29和邻接的氮原子一起形成取代或未取代的含氮脂环式杂环基)],或R3、R4、R5和R6中相邻的2个一起形成甲二氧基或乙二氧基,或R3、R4、R5和R6中相邻的2个与和它们分别邻接的2个碳原子一起形成取代或未取代的苯环,或R3和R4、R4和R5或R5和R6与和它们分别邻接的2个碳原子一起形成或

        [A表示氧原子、硫原子或-NR30(R30与上述R10同义),Q1与上述R10同义,或表示-NR31R32(R31和R32相同或不同,分别与上述R10同义,或R31和R32与邻接的氮原子一起形成取代或未取代的含氮脂环式杂环基)或-SR33(R33与上述R30同义)]、或表示

        (R34和R35相同或不同,分别与上述R10同义,Q2表示氧原子、硫原子或=N-CN)或或

        (R36与R10同义),Z表示氮原子或C-R7[R7与上述R10同义,或表示卤素原子、-OR37(R37与上述R10同义)、-SR38(R38与上述R10同义)或-NR39R40(R39与上述R10同义,R40与上述R10同义,或R39和R40与邻接的氮原子一起形成取代或未取代的含氮脂环式杂环基)],Y表示氮原子或C-R8(R8与上述R7同义),X表示氮原子或C-R9[R9表示氢原子或-COOR41(R41与上述R18同义)],但是X、Y和Z中至少一个表示氮原子。

        以下给出本发明化合物(Ⅰ)中各基团的定义中使用的取代基的具体例,但这些只是本发明优选的例子,本发明并不受这些例子的限定。

        在通式(Ⅰ)的各基团的定义中,烷基是直链或支链的碳数1~16的如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十六烷基等,脂环式烷基是碳数3~12的如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环十二烷基等单环基、蒎基、1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚基、金刚烷基、六氢-4,7-亚甲基-1H-茚基、4-己基双环[2.2.2]辛基等多环式基团,脂环式杂环基可以举出四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基等,与邻接的氮原子一起形成的含氮脂环式杂环基可以举出吡咯烷基、1-哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基等,与邻接的氮原子一起形成的含氮杂环基可以举出吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基等,链烯基可以举出直链或支链的碳数2~16的如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、异丁烯基、丁烯基、巴豆基、戊烯基、己烯基、庚烯基、癸烯基、十二碳烯基、十六碳烯基等,炔基例如可以举出直链或支链的碳数2~16的乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、癸炔基、十二碳炔基、十六碳炔基等。芳基例如可以举出苯基、萘基、蒽基、芘基等,芳烷基可以举出碳数7~15的如苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、二苯甲基、三苯甲基、萘甲基、萘乙基、苯基环丙基等,杂芳基例如可以举出吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、酞嗪基、喹喔啉基、萘啶基、1,2-二氮杂萘基、噻蒽基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、苯并噻蒽基、苯并呋喃基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、prinyl等。杂芳基烷基的杂芳基部分与上述杂芳基同义,烷基部分与上述烷基同义。卤素原子代表氟、氯、溴、碘各原子。

        作为取代烷基、取代链烯基和取代炔基的取代基,可以举出相同或不同的取代数1~3的如硝基;氰基;羟基;氧基;卤素原子;脂环式烷基;芳基;脂环式杂环基;羧基;甲?;?;R42CO-E1-(式中E1表示单键或氧原子,R42为烷基;脂环式烷基;脂环式杂环基;链烯基;炔基;取代或未取代的芳基;芳烷基;杂芳基;杂芳基烷基;烷氧基;三氟甲基;三氟甲氧基;脂环式烷氧基;O-脂环式杂环取代羟基;链烯基氧基;炔基氧基;取代或未取代的芳基氧基;芳烷基氧基;杂芳基氧基;杂芳基烷氧基;氨基;烷基氨基;脂环式烷基氨基;N-脂环式杂环取代氨基;链烯基氨基;炔基氨基;取代或未取代的芳基氨基;芳烷基氨基;杂芳基氨基或杂芳基烷基氨基);-NR43R44(R43和R44相同或不同,分别表示氢原子;烷基;脂环式烷基;脂环式杂环基;链烯基;炔基;取代或非取代芳基;芳烷基;杂芳基;杂芳基烷基;烷?;?;脂环式烷?;?;脂环式杂环羰基;链烯?;?;链炔?;?;取代或未取代的芳?;?;芳烷基羰基;杂芳基羰基;杂芳基烷基羰基;烷氧基羰基;脂环式烷氧基羰基;O-脂环式杂环取代羟基羰基;链烯氧基羰基;炔基氧基羰基;取代或未取代芳氧基羰基;芳烷氧基羰基;杂芳氧基羰基;杂芳基烷氧基羰基;烷基磺?;?;脂环式烷基磺?;?;脂环式杂环磺?;?;链烯基磺?;?;炔基磺?;?;取代或未取代的芳基磺?;?;芳烷基磺?;?;杂芳基磺?;?;或杂芳基烷基磺?;?;脲基;硫代脲基;烷氧基羰基氨基;脂环式烷氧基羰基氨基;O-脂环式杂环取代羟基羰基氨基;链烯氧基羰基氨基;炔基氧基羰基氨基;取代或未取代芳氧基羰基氨基;芳烷基氧基羰基氨基;杂芳氧基羰基氨基;杂芳基烷氧基羰基氨基;烷氧基;脂环式烷氧基;O-脂环式杂环取代羟基;链烯氧基;取代或未取代芳氧基;磺基;三氟甲基亚硫?;?;烷基亚硫?;?;脂环式烷基亚硫?;?;脂环式杂环亚硫?;?;链烯基亚硫?;?;炔基亚硫?;?;取代或未取代芳基亚硫?;?;芳烷基亚硫?;?;杂芳基亚硫?;?;杂芳基烷基亚硫?;?;-SO2R45(R45表示三氟甲基;烷基;脂环式烷基;脂环式杂环基;链烯基;炔基;取代或未取代芳基;芳烷基;杂芳基;杂芳基烷基;烷氧基;脂环式烷氧基;O-脂环式杂环取代炔基;链烯氧基;炔基氧基;取代或未取代的芳氧基;芳烷基氧基;炔基氧基;取代或未取代芳氧基;芳烷基氧基;杂芳基氧基;杂芳基烷氧基;氨基;烷基氨基;脂环式烷基氨基;N-脂环式杂环取代氨基;链烯基氨基;炔基氨基;取代或未取代芳基氨基;芳烷基氨基;杂芳基氨基或杂芳基烷基氨基);烷基磺酰氧基;脂环式烷基磺酰氧基;脂环式杂环磺酰氧基;链烯基磺酰氧基;炔基磺酰氧基;取代或未取代芳基磺酰氧基;芳烷基磺酰氧基;杂芳基磺酰氧基;杂芳基磺酰氧基;巯基或-S-G1-R46(G1表示单键、CO或SO2,R46表示三氟甲基;烷基;脂环式烷基;脂环式杂环基;链烯基;炔基;取代或未取代芳基;芳烷基;杂芳基或杂芳基烷基)等。

        作为取代脂环式烷基、取代脂环式杂环基、取代含氮脂环式杂环基、取代含氮杂环基、取代芳基、取代芳烷基、取代杂芳基、取代杂芳基烷基和取代苯环中的取代基,是相同或不同的取代数1~3的如硝基;氰基;羟基;卤素原子;甲二氧基;-(OCH2CH2)nO-(n是1~6的整数);三甲撑;三氟甲基;二氟甲氧基;三氟甲氧基;迭氮基;硫氰酸基;取代或未取代烷基;取代或未取代脂环式烷基;脂环式杂环基;链烯基;炔基;取代或未取代芳基;芳烷基;杂芳基;杂芳基烷基;羧基;甲?;?;R47CO-E2-(E2表示单键或氧原子,R47表示烷基;三氟甲基;脂环式烷基;脂环式杂环基;链烯基;炔基;取代或未取代芳基;芳烷基;杂芳基;杂芳基烷基;烷氧基;脂环式烷氧基;O-脂环式杂环取代炔基;链烯氧基;炔基氧基;取代或未取代芳氧基;芳烷氧基;杂芳氧基;杂芳基烷氧基;氨基;烷基氨基;脂环式烷基氨基;取代或未取代N-脂环式杂环取代氨基;链烯基氨基;炔基氨基;取代或未取代芳基氨基;芳烷基氨基;杂芳基氨基;或杂芳基烷基氨基);-NR48R49(R48和R49相同或不同,分别表示氢原子;烷基;脂环式烷基;脂环式杂环基;链烯基;炔基;取代或未取代芳基;芳烷基;杂芳基;杂芳基烷基;烷?;?;脂环式烷?;?;脂环式杂环羰基;链烯?;?;炔?;?;取代或未取代芳?;?;芳烷基羰基;杂芳基羰基;杂芳基烷基羰基;烷氧基羰基;脂环式烷氧基羰基;O-脂环式杂环取代炔基羰基;链烯氧基羰基;炔基氧基羰基;取代或未取代芳氧基羰基;芳烷基氧基羰基;杂芳基羰基;杂芳基烷氧基羰基;烷基磺?;?;脂环式烷基磺?;?;脂环式杂环磺?;?;链烯基磺?;?;炔基磺?;?;取代或未取代芳基磺?;?;芳烷基磺?;?;杂芳基磺?;蛟臃蓟榛酋;?;CBNRxRy(B表示氧原子或硫原子,Rx和Ry相同或不同,分别表示氢原子、取代或未取代烷基、取代或未取代脂环式烷基、取代或未取代脂环式杂环基、取代或未取代链烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代芳基、取代或未取代芳烷基、取代或未取代杂芳基或取代或未取代杂芳基烷基);烷氧基羰基氨基;脂环式烷氧基羰基氨基;O-脂环式杂环取代羟基羰基氨基;链烯氧基羰基氨基;炔基氧基羰基氨基;取代或未取代芳氧基羰基氨基;芳烷氧基羰基氨基;杂芳氧基羰基氨基;杂芳基烷氧基羰基氨基;烷氧基;脂环式烷氧基;O-脂环式杂环取代羟基;链烯氧基;羟基氧基;取代或未取代芳氧基;芳烷氧基;杂芳基氧基;杂芳基烷氧基;磺基;三氟甲基亚硫?;?;烷基亚硫?;?;脂环式烷基亚硫?;?;脂环式杂环亚硫?;?;链烯基亚硫?;?;炔基亚硫?;?;取代或未取代芳基亚硫?;?;芳烷基亚硫?;?;杂芳基亚硫?;?;杂芳基烷基亚硫?;?;-SO2R50(R50表示三氟甲基;烷基;脂环式烷基;脂环式杂环基;链烯基;炔基;取代或未取代芳基;芳烷基;杂芳基;杂芳基烷基;烷氧基;脂环式烷氧基;O-脂环式杂环取代羟基;链烯氧基;炔基氧基;取代或未取代芳氧基;芳烷基氧基;杂芳基氧基;杂芳基烷氧基;氨基;烷基氨基;脂环式烷基氨基;N-脂环式杂环取代氨基;链烯基氨基;炔基氨基;取代或未取代芳基氨基;芳烷基氨基;杂芳基氨基或杂芳基烷基氨基);烷基磺酰氧基;脂环式烷基磺酰氧基;脂环式杂环磺酰氧基;链烯基磺酰氧基;炔基磺酰氧基;取代或未取代芳基磺酰氧基;芳烷基磺酰氧基;杂芳基磺酰氧基;杂芳基磺酰氧基;巯基或-S-G2-R51(G2表示单键、CO或SO2,R51表示三氟甲基;烷基;脂环式烷基;脂环式杂环基;链烯基;炔基;取代或未取代芳基;芳烷基;杂芳基;或杂芳基烷基);取代或未取代芳基偶氮基;杂芳基偶氮基等。

        在取代基的定义中,烷基和烷氧基;烷基氨基;烷?;?;烷基磺?;?;烷氧基羰基;烷基亚硫?;?;烷基磺酰氧基的烷基部分,与上述烷基同义,脂环式烷基和脂环式烷氧基;脂环式烷基氨基;脂环式烷?;?;脂环式烷基磺?;?;脂环式烷氧羰基;脂环式烷基亚硫?;?;脂环式烷基磺酰氧基的脂环式烷基部分与上述脂环式烷基同义,脂环式杂环基和O-脂环式杂环取代羟基;N-脂环式杂环取代氨基;脂环式杂环羰基;脂环式杂环磺?;?;O-脂环式杂环取代羟基羰基;脂环式杂环亚硫?;?;脂环式杂环磺酰氧基的脂环式杂环部分与上述脂环式杂环基同义,链烯基和链烯氧基;链烯基氨基;链烯?;?;链烯基磺?;?;链烯氧基羰基;链烯基亚硫?;?;链烯基磺酰氧基的链烯基部分与上述链烯基同义,炔基和炔基氧基;炔基氨基;炔基?;?;炔基磺?;?;炔基氧基羰基;炔基亚硫?;?;炔基磺酰氧基的炔基部分与上述炔基同义,芳基和芳氧基;芳基氨基;芳?;?;芳基磺?;?;芳氧基羰基;芳基亚硫?;?;芳基磺酰氧基;芳基偶氮基的芳基部分与上述芳基同义,芳烷基和芳烷基氧基;芳烷基氨基;芳烷基羰基;芳烷基磺?;?;芳烷基氧基羰基;芳烷基亚硫?;?;芳烷基磺酰氧基的芳烷基部分与上述芳烷基同义,杂芳基和杂芳氧基;杂芳基氨基;杂芳基羰基;杂芳基磺?;?;杂芳氧基羰基;杂芳基亚硫?;?;杂芳基磺酰氧基;杂芳基偶氮基的杂芳基部分与上述杂芳基同义,杂芳基烷基和杂芳基烷氧基;杂芳基烷基氨基;杂芳基烷基羰基;杂芳基烷基磺?;?;杂芳基烷氧基羰基;杂芳基烷基亚硫?;?;杂芳基烷基磺酰氧基的杂芳基烷基部分与上述杂芳基烷基同义,卤素原子与上述卤素原子同义。作为取代烷基和取代N-脂环式杂环取代氨基的取代基,可以举出羟基;羰基;-NR52R53(R52和R53相同或不同地表示氢原子;烷基;脂环式烷基;杂芳基;杂芳基烷基;烷氧羰基;或R52和R53和邻接的氮原子一起表示含氮脂环式杂环基,烷基;脂环式烷基;脂环式杂环基;链烯基;炔基;芳基;芳烷基;杂芳基;杂芳基烷基;烷氧羰基和与邻接的氮原子一起形成的含氮脂环式杂环基分别与上述同义)等,作为取代脂环式烷基;取代芳基;取代芳氧基;取代芳基氨基;取代芳?;?;取代芳基磺?;?;取代芳氧基羰基;取代芳氧基羰基氨基;取代芳氧基;取代芳基亚硫?;?;取代芳基磺酰氧基和取代芳基偶氮基的取代基,可以举出烷基;硝基;氰基;羟基;卤素原子;-NR54R55(R54和R55相同或不同地表示氢原子;烷基;脂环式烷基;脂环式杂环基;链烯基;炔基;芳基;芳烷基;杂芳基;杂芳基烷基,烷基;脂环式烷基;脂环式杂环基;链烯基;烷基;芳基;芳烷基;杂芳基和杂芳基烷基分别与上述同义)等,烷基和卤素原子与上述同义。

        化合物(Ⅰ)的药理学上允许的盐,可以是药理学上允许的酸加成盐、金属盐、铵盐、有机胺加成盐、氨基酸加成盐等?;衔?Ⅰ)的药理学上允许的酸加成盐,例如是盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐,乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐等有机酸盐,作为药理学上允许的金属盐,例如是钠盐、钾盐等碱金属盐,镁盐、钙盐等碱土金属盐,铝盐、锌盐等,作为药理学上允许的铵盐,例如是铵、四甲基铵等,作为药理学上允许的有机胺加成盐,例如是吗啉、哌啶等的加成盐,作为药理学上允许的氨基酸加成盐,例如是赖氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸等的加成盐。

        以下说明化合物(Ⅰ)的制备方法。

        制备方法1

        化合物(Ⅰ)中R1为氢原子的化合物(Ⅰa)可按如下反应工序制备。式中,R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、Z、V和W与上述同义,W’表示环状的碳可以被未取代烷基取代的1-哌嗪基或1-高哌嗪基。

        化合物(Ⅰ-a)可以通过如下方法得到,将化合物(Ⅱ)和由公知方法得到的异氰酸酯(R2NCO)〖如有机官能团制备(Organic?Functional?GroupPreparations),S.R.Sandler等著,1卷,305页,Academic?Press?Inc.(NeWYork?and?London)1968年,有机合成化学(Synthetic?OrganicChemistry),R.B.Wagner等著,第三版,640页,John?Wiley(1961年)等〗或异硫氰酸酯(R2NCS)〖如有机官能团制备(Organic?Functional?Group?Preparation),S.R.Sandler等著,1卷,312页,Academic?Press?Inc.(NeWYork?and?London)1968年,有机合成化学(Synthetic?Organic?Chemistry),R.B.Wagner等著,第3版,829页,John?Wiley(1961年)等〗,根据需要在例如三乙胺、吡啶等有机碱,碳酸钾、氢氧化钠、氢化钠等无机碱.甲醇钠、叔丁醇钾等金属醇盐等碱的存在下,在适当的惰性溶剂如氯仿、二氯甲烷等卤代烃,苯、甲苯等芳香烃,二乙醚、四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷等醚类溶剂,甲醇、乙醇、异丙醇等低级醇,二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜等非质子性极性溶剂或它们的混合溶剂中,在-20℃~所用溶剂的沸点的温度下,反应10分钟~48小时制得。

        原料化合物(Ⅱ)可以按照南非专利6706512(1968)、印度化学杂志(Ind.J.Chem.)26B,550-555(1987)等中记载的方法、参考例中记载的方法制得,也可以按照以下的反应式得到。

        式中,L1表示脱离基,R3、R4、R6、W、X、Y、Z与上述同义。

        L1的定义中的脱离基表示低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基,卤素、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基与上述同义。

        化合物(Ⅱ)可以通过如下方法制得,将化合物(Ⅳ)和化合物W-H在必要的碱的存在下,在适当的惰性溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇等低级醇、氯仿、二氯甲烷等卤代烃,苯、甲苯等芳香烃,二乙醚、THF、1,4-二噁烷等醚类溶剂,二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜等非质子性极性溶剂或它们的混合溶剂中,在室温~所用的溶剂的沸点的温度下,反应10分钟~48小时而制得。碱例如可以举出三乙胺、吡啶等有机碱,碳酸钾、氢氧化钠、氢化钠等无机碱,甲醇钠、叔丁醇钾等金属醇盐等。

        在上述制备方法中,所定义的基团在实施方法的条件下产生变化或不利于实施方法的情况下,使用?;さ腤-H与反应点以外进行反应,之后进行脱?;ぜ纯梢缘玫侥康幕衔?。?;せ缈梢跃俪鲆已豸驶?、叔丁氧羰基、乙?;?、苄基等在有机合成中的?;せ?Protective?Groups?in?OrganicSynthesis),T.W.Green著,John?Wiley?&?Sons?Inc.(1981年)中记载的?;せ?。?;せ牡既牒屯牙敕椒梢圆捎迷谟谢铣苫е谐S玫姆椒ā疾握杖缬谢铣芍械谋;せ?Protective?Groups?in?Organic?Synthesis),T.W.green著,John?Wiley&Sons?Inc.(1981年)〗。

        另外,原料化合物(Ⅳ)可以使用市售的化合物,也可以按照以下记载的方法制备,如化学协会杂志(J.Chem.Soc.),890-899(1947),化学协会杂志(J.Chem.Soc.),561-572(1962),化学协会杂志(J.Chem.Soc.),B,449-454(1967),印度化学协会杂志(J.Indian?Chem.Soc.),36,787-791(1959),有机化学杂质(J.Org.Chem.),17,1571-1575(1952),有机化学杂质(J.Org.Chem.),14,1060-1066(1971),法国专利1388756(1965),美国化学协会杂志(JAm.Chem.Soc.),68,1204-1208(1946),特开昭60-120872,药物化学杂志(J.Med.Chem.),39,918-928(1996),南非专利6706512(1968)等,以及参考例中记载的方法。

        制备方法2

        化合物(Ⅰ)可以按照如下反应工序制备。

        式中,R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、Z、V、W和W’与上述同义。

        化合物(Ⅰ)可以通过如下方法得到,将化合物(Ⅱ)和由公知方法得到的氨基甲酰氯或硫代氨基甲酰氯〖如Beilstein,4,75(1922),Berichte?derDeutschen?Chemischen?Gesellschaft,12,1163(1879),Berichte?derDeutschen?Chemischen?Gesellschaft,26,1681(1893)等〗,根据需要在碱的存在下,在适当的惰性溶剂如氯仿、二氯甲烷等卤代烃,苯、甲苯等芳香烃,二乙醚、四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷等醚类溶剂,甲醇、乙醇、异丙醇等低级醇,二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜等非质子性极性溶剂或它们的混合溶剂中,在-20℃~所用溶剂的沸点的温度下,反应10分钟~48小时制得。碱例如可以举出三乙胺、吡啶等有机碱,碳酸钾、氢氧化钠、氢化钠等无机碱,甲醇钠、叔丁醇钾等金属醇盐。

        制备方法3

        化合物(Ⅰ)还可以按照如下反应工序制备。

        式中L2表示脱离基,R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、Z、V、W和W’与上述同义。

        L2的定义中的脱离基表示低级烷氧基、低级烷硫基、4-硝基苯氧基等,低级烷氧基和低级烷硫基与上述同义。

        化合物(Ⅰ)可以通过如下方法得到,将化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅱ),根据需要在碱的存在下,在适当的惰性溶剂如氯仿、二氯甲烷等卤代烃,苯、甲苯等芳香烃,二乙醚、四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷等醚类溶剂,甲醇、乙醇、异丙醇等低级醇,二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜等非质子性极性溶剂或它们的混合溶剂中,在-20℃~所用溶剂的沸点的温度下,反应10分钟~48小时制得。碱例如可以举出三乙胺、吡啶等有机碱,碳酸钾、氢氧化钠、氢化钠等无机碱,甲醇钠、叔丁醇钾等金属醇盐。

        原料化合物(Ⅲ)可以按照如下记载的方法得到,如有机官能团制备(Organic?Functional?Group?Preparation),S.R.Sandler等著,2卷,223页,Academic?Press?Inc.(NeW?York?and?London,1971)年。

        制备方法4

        化合物(Ⅰ)还可以按照如下反应工序制备。

        式中L1表示脱离基,R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、Z、V、W和W’与上述同义。

        L1的定义中的脱离基与上述同义,卤素、低级烷氧基、低级烷基磺酰氧基和低级烷基磺?;肷鲜鐾?。

        化合物(Ⅰ)可以通过如下方法得到,将化合物(Ⅳ)和化合物(Ⅴ),根据需要在碱的存在下,在适当的惰性溶剂如氯仿、二氯甲烷等卤代烃,苯、甲苯等芳香烃,二乙醚、四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷等醚类溶剂,甲醇、乙醇、异丙醇等低级醇,二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜等非质子性极性溶剂或它们的混合溶剂中,在室温~所用溶剂的沸点的温度下,反应10分钟~48小时制得。碱例如可以举出三乙胺、吡啶等有机碱,碳酸钾、氢氧化钠、氢化钠等无机碱,甲醇钠、叔丁醇钾等金属醇盐。

        原料化合物(Ⅴ)可以按照特开昭60-120872等中记载的方法得到。

        制备方法5

        化合物(Ⅰ)还可以按照如下反应工序制备。

        式中L3表示脱离基,R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、Z、V、W与上述同义。

        L3的定义中的脱离基表示卤素、低级烷氧基、低级烷硫基、4-硝基苯氧基等,卤素、低级烷氧基和低级烷硫基与上述同义。

        化合物(Ⅰ)可以通过如下方法得到,将化合物(Ⅵ)和化合物(Ⅶ),根据需要在碱的存在下,在适当的惰性溶剂如氯仿、二氯甲烷等卤代烃,苯、甲苯等芳香烃,二乙醚、四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷等醚类溶剂,甲醇、乙醇、异丙醇等低级醇,二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜等非质子性极性溶剂或它们的混合溶剂中,在室温~所用溶剂的沸点的温度下,反应10分钟~48小时制得。碱例如可以举出三乙胺、吡啶等有机碱,碳酸钾、氢氧化钠、氢化钠等无机碱,甲醇钠、叔丁醇钾等金属醇盐。

        原料化合物(Ⅵ)可以按照南非专利6706512(1968)、美国专利3723434(1973)等中记载的方法或参考例记载的方法得到。

        在上述制备方法中,定义的基团在实施方法的条件下发生变化或不利于方法实施的情况下,可以利用有机合成化学中常用的?;せ既牒屯牙敕椒ā既缬谢铣芍械谋;せ?Proective?Groups?in?Organic?Synthesis),T.W.Green著,John?Wiley&Sons?Inc.(1981年)〗得到目的化合物。另外,各取代基中包括的官能基的变换也可以利用上述制备方法之外的公知方法〖如综合有机变换(Comprehensive?Organic?Transformations),R.C.Larock著(1989年)〗进行,在化合物(Ⅰ)中,也可以将其作为合成中间体,进一步制成新的衍生物(Ⅰ)。

        在上述各制备方法中的中间体和目的化合物,可以利用有机合成化学中常用的纯化方法如中和、过滤、萃取、洗涤、干燥、浓缩、重结晶、各种色谱法等进行分离纯化。另外,中间体也可以不经纯化而直接供给之后的反应。

        化合物(Ⅰ)中有时还存在互变异构体,本发明包括这些互变异构体以及全部可能的异构体和它们的混合物。

        要获得化合物(Ⅰ)的盐时,化合物(Ⅰ)以盐的形式得到时,可以直接纯化,或以游离的形式得到时,可以在适当的有机溶剂中溶解或悬浮,加入酸或碱,利用常法形成盐。

        另外,化合物(Ⅰ)及其药理学上允许的盐可以以水合物或各种溶剂合物的形式存在,本发明也包括这些加合物。

        表1给出由上述制备方法得到的化合物(Ⅰ)的具体例。

        第1表-1

        第1表-2

        第1表-3

        第1表-4

        第1表-5

        第1表-6

        第1表-7

        第1表-8

        第1表-9

        第1表-10

        第1表-11

        第1表-12

        第1表-13

        第1表-14

        第1表-15

        第1表-16

        第1表-17

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        第1表-32

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        第1表-39

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        第1表-41

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        第1表-44

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        第1表-47

        第1表-48

        第1表-49

        第1表-50

        第1表-51

        第1表-52

        第1表-53

        第1表-54

        第1表-55

        第1表-56

        第1表-57

        第1表-58

        第1表-59

        第1表-60

        第1表-61

        第1表-62

        第1表-63

        第1表-64

        第1表-65

        第1表-66

        第1表-67

        第1表-68

        第1表-69

        以下利用试验例具体说明本发明化合物的药理作用。

        试验例1阻碍PDGF受体磷酸化的试验

        本试验按照文献〖Dah-Shuhn?et?al.等人,生物化学杂志(J.Biol.Chem.),266,413-418(1991)〗记载的方法进行。另外,在试验中使用导入人β-PDGF受体cDNA并表达的CHO细胞(CHO:Chinesehamster?ovary?cell)。试验结果以阻碍50%PDGF受体磷酸化的浓度(IC50)表示。

        表2给出试验结果。

        表2-1?PDGF受体磷酸化阻碍????IC50(μM)化合物9化合物19化合物45化合物54化合物60化合物71化合物77化合物78化合物79化合物98化合物104化合物105化合物109化合物115化合物121化合物124化合物125化合物135化合物177化合物178化合物180化合物203化合物208????0.67????0.11????0.16????0.71????0.05????0.94????0.26????0.58????0.12????0.22????0.34????0.44????0.41????0.36????0.12????0.28????0.05????0.46????0.77????0.41????1.00????1.39????0.03

        表2-2PDGF受体磷酸化阻碍????IC50(μM)化合物228化合物229化合物239化合物240化合物241化合物254化合物255化合物283化合物292化合物297化合物312化合物335化合物339化合物346化合物350化合物357化合物366化合物367化合物394化合物408化合物414化合物426化合物433化合物435????0.29????0.31????0.21????0.50????0.40????0.46????0.66????1.40????0.76????0.33????0.26????0.21????0.64????0.28????0.23????0.19????1.47????0.20????0.19????0.21????0.93????1.12????0.38????0.66试验例2抑制平滑肌细胞增殖的试验

        利用外植法从猪的大动脉分离血管平滑肌细胞备用。以含有10%的牛胎儿血清[FBS;Hyclone公司]的DMEM(日水)培养基作为培养基,上述分离的血管平滑肌细胞在96孔板中以8000细胞/孔(cells/well)的密度培养4天。再于含有0.1%FBS的DMEM培养基中培养3天,使细胞在增殖静止期同步。

        在各孔中分别添加在含有0.1%FBS的DMEM培养基中的各种浓度的试验样品。利用PDGF-BB[SIGMA公司;最终浓度:20ng/ml]引起细胞增殖。使用细胞增殖分析试剂盒(Boehringer?Mannheim公司),采用XTT法[J.Immunol.Methods,142,257-265(1991)],测定培养3天后的细胞增殖度,按下式算出细胞的增殖分数(score)。

        增殖分数=100×{1-(M-P0)/(P100-P0)}

        P100:用PDGF-BB刺激时用XTT试剂测定的吸光度

        P0:未用PDGF-BB刺激时用XTT试剂测定的吸光度

        M:添加样品后用PDGF-BB刺激时用XTT试剂测定的吸光度

        试验结果用阻碍50%细胞增殖的浓度(IC50)表示。

        结果在表3中给出。

        表3????平滑肌细胞增殖抑制????IC50(μM)????化合物19????0.18????化合物45????0.08????化合物60????0.03????化合物77????0.10????化合物78????0.74????化合物79????0.14

        试验例3血管内膜肥厚抑制试验

        SD系雄性大鼠(体重:375-445g,查尔斯里巴,golden?standard)用戊巴比妥(50mg/kg,i.p)麻醉后,沿颈部正中切开,从左侧外颈动脉逆行性插入气球导管[2F,Edwards?Laboratories公司]。进行上述操作7次后拔出导管,结扎左外颈动脉,缝合伤口。腹腔内给药时,将试验化合物悬浮于0.5%Tween80/食盐水中使浓度为20mg/ml,口服给药时,悬浮于0.5%甲基纤维素400中使浓度为6mg/ml,从气球伤害前一天开始从腹腔给药,一天一次,经口给药时一天一次或二次,共给药15天。在气球伤害的第14天杀死动物,摘出左颈动脉。用福尔马林固定组织,用石蜡包埋后,切片,进行弹性范吉逊氏染色。利用图象解析装置[Luzex.F,NIRECO公司]测定血管组织的横断面的面积(内膜、中膜),将内膜/中膜的面积比(I/M)作为血管内膜的肥厚度。各化合物的给药方法和结果在表4中给出。

        表4?1次给药量使用动物数I/M比显著误差溶剂给与组化合物77?100mg/kg????9????9?1.22±0.10?0.88±0.09???P<0.05溶剂给与组化合物98的2盐酸盐?30mg/kg????8????10?1.00±0.11?0.69±0.08???P<0.05溶剂给与组化合物208?30mg/kg????9????10?0.95±0.07?0.61±0.07??P<0.005溶剂给与组化合物239?30mg/kg????9????10?1.29±0.04?0.93±0.05??P<0.00005

        ????给药方法????化合物77????一日一次经口给药????化合物98的2盐酸盐????一日一次腹腔内给药????化合物208????一日二次经口给药????化合物239????一日二次经口给药

        由以上结果可知,通过给与本发明化合物可以显著抑制血管内膜肥厚(p<0.05,student’s?t-test)。

        试验例4利用大鼠佐剂关节炎模型的评价

        佐剂关节炎是利用以下方法诱发的,将丁酸分支杆菌死菌(Difco公司)用玛瑙乳钵粉碎后,悬浮于液体石蜡中使最终浓度为6.6mg/ml,在6只/组的路易斯系雄性大鼠(8周)(日本查尔斯里巴公司)的右后肢内皮下注射100ml,诱发佐剂关节炎。被检化合物悬浮于0.5%甲基纤维素溶液中使最终浓度为3mg/ml,在诱发关节炎之前开始经口给药,一天一次每100克体重给与100毫升,每周给药5天。对照组给与0.5%甲基纤维素溶液。对于正常组不进行佐剂处理和给药。给药进行至佐剂处置后的第18天,在第17天测定末梢血液中的白细胞数,在第18天采集全血并解剖。测定佐剂关节炎发生时的体重经时变化、后肢足浮肿的经时变化、脾脏和胸腺重量、末梢血液中的白细胞数、尿中羟基脯氨酸量、尿中葡聚糖量、血清中SH浓度、血清中一氧化氮浓度和血清中粘蛋白质浓度,并进行评价。使用大鼠后肢足浮肿测定装置(TK-101,Unicom公司)测定两后肢的容积。使用多项目血球计数装置(Sysmex?K-2000,东亚医用电子)测定末梢血液中的白血球数。根据东京大都市研究实验室的年度报告(Annual?Report?of?Tokyo?MetropolitanResearch?Laboratories)P.H.,36,277(1985)的方法测定尿中羟基脯氨酸量,根据森山等人的泌尿纪要,40,565(1994)和Klompmakers等人的生物化学分析(Analytical?Biochemistry),153,80(1996)的方法测定葡聚糖量。根据Miesel等人的炎症(Inflammation),17,595(1993)的方法测定血清中的SH浓度,根据Tracey等人的药理和实验治疗杂志(Journal?ofPharmacology?&?Experimental?Therapeutics),272,1011(1995)的方法测定一氧化氮浓度,使用Aspro?GP试剂盒(大冢制药)测定粘蛋白质浓度。按下式计算各指标的抑制百分率。

        %抑制={(对照组-化合物给与组)/(对照组-正常组)}×100

        化合物115的结果在表5中给出。

        表5????给与区分????左后肢容积(ml)????抑制率(%)????正常组????1.12±0.03?????-????致敏对照组????1.84±0.18?????-????化合物给与组????1.52±0.16????44

        ????给与区分????体重(ml)????抑制率(%)????正常组????191±5?????-????致敏对照组????146±4?????-????化合物给与组????159±2*????29

        ????给与区分????脾脏重量(mg/10g体重)????抑制率(%)????正常组????21.4±0.3???????-致敏对照组????53.8±3.8???????-化合物给与组????40.4±2.5*???????41

        ????给与区分????NO浓度(μM)????抑制率(%)????正常组????11.1±1.0???????-????致敏对照组????56.6±7.0???????-????化合物给与组????37.6±4.0???????42p<0.05vs致敏对照组

        由以上结果可知,化合物115可以抑制佐剂关节炎的发病。试验例5对肾小球增殖性肾小球肾炎模型的作用在雄性Wister-Kyoto大鼠(日本查尔斯里巴公司,160克,每组6只)的尾静脉给与抗大鼠Thy-1.1单克隆抗体OX-7(塞得兰公司),用量为1.0mg/kg。被检化合物悬浮于0.5%甲基纤维素中,从给与OX-7前一天开始,每天2次,连续给与7天。在肾小球细胞增殖和细胞外基质增生变得显著的给与OX-7的第7天摘出大鼠左肾,用20%缓冲福尔马林液固定6小时后用石蜡包埋,制成切片。用抗增殖细胞核内抗原的抗体PC10(DAKO公司)对石蜡切片进行免疫组织染色。显色试剂使用二氨基联苯胺,用甲基绿染色液进行对比染色后,封入切片。观察肾脏一切片中的一半的肾小球,算出每个肾小球的增殖细胞核内抗原阳性细胞数。利用Wilcoxon检定法进行明显误差的检定。

        化合物208的结果在表6中给出。

        表6????给与组增殖细胞核内抗原阳性细胞数????正常组????1.8+/-0.3????溶剂给与组????8.7+/-0.4????化合物给与组????6.1+/-0.9

        由以上结果可知,化合物208对肾小球增殖性肾小球肾炎有显著的改善作用。

        由以上结果可知,化合物84对肾小球增殖性肾小球肾炎有显著的改善作用。

        化合物(Ⅰ)及其药理学上允许的盐可以直接单独给药,也可以作为各种通常的医药制剂给药。各种医药制剂可以对动物和人使用。

        选择给药途径使之有利于治疗,可以采用口服或例如直肠内、口腔内、皮下、肌肉内、静脉内等非经口给药等途径。

        给药形态可以举出胶囊、片剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂、乳剂、栓剂、注射剂等。

        口服给药时采用的适当的乳剂和糖浆剂等液体调制物,例如可以使用水、蔗糖、山犁糖醇、果糖等糖类,聚乙二醇、丙二醇等二醇类,蓖麻油、橄榄油、大豆油等油类,对羟基苯甲酸酯类等防腐剂,草莓香精、薄荷香精等香精类,进行制备。另外,胶囊剂、片剂、散剂、颗粒剂等可以使用乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖等赋形剂,淀粉、褐藻酸钠等崩解剂,硬脂酸镁、滑石等润滑剂,聚乙烯醇、羟丙基纤维素、明胶等粘和剂、脂肪酸酯等表面活性剂,甘油等可塑剂等,进行制备。

        适于非口服给药的制剂优选由与受容者的血液等张的含有活性化合物的灭菌水性制剂组成。例如,注射剂的场合,使用由盐溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物组成的载体,调制成注射用的溶液。

        局部给药制剂的调制是将活性化合物溶于或悬浮于1种或1种以上的媒质如无机油、石油、多元醇等或用于局部医药制剂的其他基剂中进行调制。

        肠内给药制剂使用常用的载体如可可酯、氢化脂肪、氢化脂肪羧酸等进行调制,制成栓剂。

        另外,在这些非口服给药制剂中还可以添加在口服给药制剂中举出的多元醇类、油类、香精类、防腐剂(包括抗氧化剂)、赋形剂、崩解剂、粘和剂、表面活性剂、可塑剂等中的1种或1种以上辅助成分。

        化合物(Ⅰ)及其药理学上允许的盐的有效用量和给药次数根据给药形态、患者的年龄、体重、治疗症状的性质或病症程度等而不同,通常的给药量为每日每人0.01~1000mg/人,优选5~500mg/人,一日一次或分为多次给药。

        本发明的化合物全部可以用作哺乳类动物为控制激酶依赖性疾病的激酶阻碍剂,特别是可以直接用于与酪氨酸激酶有关的治疗用途。特别优选IC50值在10nM~10μM范围内的化合物??梢匝≡窬哂刑匾煨宰璋值鞍字始っ?如磷酸化酪氨酸的激酶、磷酸化酪氨酸和苏氨酸的激酶、磷酸化苏氨酸的激酶)中至少一个的能力的本发明中的特定的化合物。酪氨酸激酶依赖性疾病包括由异常的酪氨酸激酶活性引发/维持的过增殖性失调。例如包括干癣、肺纤维症、肾小球肾炎、癌、动脉粥样硬化症、和抗血管形成(如肿瘤成长、糖尿病性网膜症)。其他类型的激酶与特定的疾病的关系还不清楚,选择性的PTK阻碍性化合物具有有效的治疗效果??上攵?,对于其他类型的激酶也是一样。作为PTK阻碍剂的quercetin,genistein,staurosporin,除了阻碍酪氨酸激酶之外,还阻碍许多其他的蛋白质激酶,由于欠缺特异性,结果导致细胞毒性很高。因此,通过利用通常的测定细胞毒性的试验,可以鉴定由于欠缺选择性而容易导致副作用的PTK阻碍剂(或其他类型的激酶抑制剂)。

        实施发明的最佳方案

        以下列举本发明的实施例、参考例以及制剂例,但本发明并不限于此。

        实施例1??4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-苯基-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物1)

        将由南非专利6706512(1968)中记载的方法得到的6,7-二甲氧基-4-哌嗪基喹唑啉278mg(1.0mmol)溶解在5ml乙醇中,加入异氰酸苯酯0.109ml(1.0mmol),加热回流10分钟。冷却后过滤析出的晶体,使用乙醇重结晶,得到无色结晶的标题化合物174.3mg。收率:44%融点:121-123℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.69(1H,s),7.40-7.27(4H,m),7.11-7.03(3H,m),4.03(3H,s),3.99(3H,s),3.81-3.69(8H,m).FAB-Mass:394(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1636,1507,1446,1429,1240,1215,994.

        在以下的实施例2-99中,使用对应的异氰酸酯或异硫氰酸酯代替实施例1中的异氰酸苯酯,得到目的化合物。

        实施例2?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-苯基-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物2)收率:97%融点:230-232℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.66(1H,s),7.38-7.15(6H,m),7.09(1H,s),4.08-4.05(4H,m),4.02(3H,s),3.98(3H,s),3.85-3.81(4H,m).FAB-Mass:410(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1584,1509,1481,1431,1342,1209,994.

        实施例3?N-苄基-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物3)收率:87%融点:167-168℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.67(1H,s),7.39-7.27(6H,m),7.10(1H,s),4.47(2H,d,J=5.4Hz),4.03(3H,s),3.99(3H,s),3.71-3.64(8H,m).FAB-Mass:408(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1629,1539,1506,1430,1344,1260,1210,988.

        实施例4?N-苯甲?;?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物4)收率:87%融点:122-124℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.78(1H,s),8.69(1H,s),7.92(2H,d,J=7.3Hz),7.59(1H,d,J=7.6Hz),7.48(2H,dd,J=7.6Hz,7.3Hz),7.28(1H,s),7.10(1H,s),4.03(3H,s),3.99(3H,s),3.79(8H,m).FAB-Mas?s:422(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1629,1?5?39,1506,1430,1344,1260,1210,988.

        实施例5?N-苯磺?;?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物5)收率:20%融点:98-100℃1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.43(1H,s),8.22(1H,s),7.72-7.69(2H,m),7.32-7.30(3H,m),7.12(1H,s),7.04(1H,s),3.83(3H,s),3.81(3H,s),3.51(4H,m).3.43(4H.m).FAB-Mas?s:458(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1625,1501,1440,1284,1220,1131,1083,985.875,585.

        实施例64-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(2-苯乙基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物6)收率:100%????融点:76-80℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.63(1H,s),7.36-7.22(5H,m),7.27(1H,s),7.09(1H,s),5.65(1H,brt,J=5.0Hz),4.02(3H,s),4.01-3.94(6H,m),3.98(3H,s),3.83-3.79(4H,m),2.99(2H,t,J=6.9Hz).FAB-Mass:438(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1537,1504,1475,1452,1429,1340,1238,1209,

        993.

        实施例74-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-苯丁基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物7)收率:99%融点:112-114℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.64(1H,s),7.31-7.25(2H,m),7.24(1H,s),7.20-7.17(3H,m),7.10(1H,s),5.71(1H,brt,J=5.0Hz),4.07-4.03(4H,m),4.02(3H,s),3.98(3H,s),3.86-3.82(4H,m),3.72(2H,m),2.67(2H,t,J=6.9Hz),1.71-1.68(4H,m).FAB-Mass:4?66(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1?576,1546,1506,1480,1433,1414,1344,1247,1210,996,934,882,850,799,749,699.

        实施例84-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(1-萘基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物8)收率:73%融点:254-256℃1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.74(1H,s),8.60(1H,s),7.99-7.90(2H,m).7.76-7.74(1H,m),7.53-7.43(3H,m),7.26-7.23(2H,m),3.9?5(3H,s),3.95(3H,s),3.78-3.65(8H,m).FAB-Mass:444(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1633,1506,1429,1391,1238,121?3,996.

        实施例94-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(5-茚满基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物9)收率:100%????融点:207-210℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.64(1H,s),7.74(1H,brs),7.23(1H,s),7.1?6(1H,d,J=7.9Hz),7.08(1H,s),7.04(1H,d,J=1.7Hz),6.93(1H,dd,J=7.9Hz,1.7Hz),4.08-4.04(4H,m),4.00(3H,s),3.98(3H,s),3.82-3.79(4H,m),2.90-2.83(4H,m),2.09-2.06(2H,m).FAB-Mas?s:4?50(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1575,1506,1428,1338,1241,1210,113?6,993.

        实施例10?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(1-芘基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物10)收率:98%融点:140-145℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.59(1H,s),8.1?9(1H,brs),8.06-7.90(8H,m),7.86(1H,d,J=8.3Hz),7.17(1H,s),6.86(1H,s),3.95(4H,m),3.95(3H,s),3.84(3H,s),3.61-3.59(4H.m).FAB-Mass:534(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1505,1473,1427,1331,1238,1210,993,847.

        实施例11?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(2,2-二苯乙基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物11)收率:96%融点:93-94℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.61(1H,s),7.36-7.23(11H,m),7.06(1H,s),5.59(1H,brt,J=5.0Hz),4.47(1H,t,J=7.3Hz),4.33(2H,dd,J=7.3Hz,5.0Hz),4.01(3H,s),3.97(3H,s),3.87(4H,m),3.75(4H,m).FAB-Mass:514(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1576,1504,1475,1450,1429,1348,1240,1209,1136,993.704.????

        实施例12(dl)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(反-2-苯基环丙基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物12)收率:100%融点:178-182℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.68(1H,s),7.29-7.1?3(6H,m),7.09(1H,s),5.23(1H,brs),4.02(3H,s),3.98(3H,s),3.67(4H,m),3.62(4H,m),2.87(1H,m),2.06(1H,m),1.21(2H,m).FAB-Mass:434(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1622,1504,1429,1350,1257,1211,993.

        实施例13?N-环己基-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物13)收率:94%融点:208-210℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.67(1H,s),7.28(1H,s),7.11(1H,s),4.41(1H,d,J=7.4Hz),4.03(3H,s),3.99(3H,s),3.71-3.60(8H,m),2.00-1.97(2H,m),1.75-1.61(3H,m),1.46-1.27(2H,m),1.24-1.07(3H,m).FAB-Mass:400(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1615,1540,1478,1429,1346,1250,1210,992.

        实施例14?N-(1-金刚烷基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物14)收率:100%融点:237-238℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.67(1H,s),7.25(1H,s),7.11(1H,s),4.29(1H,brs),4.03(3H,s),3.99(3H,s),3.71-3.67(4H,m),3.58-3.54(4H,m),2.0?9(3H,m),2.02-2.01(6H,m),1.69(6H,m).FAB-Mass:45?2(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1324,1535,1504,1430,1235,1210,1134,993.

        实施例15?N-烯丙基-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物15)收率:79%融点:81-82℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.66(1H,s),7.26(1H,s),7.11(1H,s),5.97(1H,ddt,J=16.8Hz,10.2Hz,5.9Hz),5.59(1H,brt,J=5.3Hz),5.31-5.21(2H,m),4.38(2H,dt,J=5.9Hz,5.3Hz),4.10(4H,m),4.03(3H,s),3,99(3H,s),3.87(4H,m).FAB-Mass:374(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1576,1506,1475,1429,1350,1240,1209,1136,991.

        实施例16?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(2-丙炔基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物16)收率:79%融点:158-160℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.70(1H,s),7.27(1H,s),7.08(1H,s),5.19(1H,m),4.76(2H,d,J=5.3Hz),4.03(3H,s),3.99(3H,s),3.71-3.67(4H,m),3.65-3.61(4H,m),1.77(1H,s).FAB-Mass:372(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1629,1612,1573,1510,1448,1432,1242,1216,1154,1042,993,938,883,848,799.

        实施例17?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-甲苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物17)收率:91%融点:225-228℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.67(1H,s),7.26(2H,d,J=8,6Hz),7.25(1H,s),7.08(1H,s),7.04(2H,d,J=8.6Hz),7.01(1H,brs),4.00(3H,s),3.98(3H,s),3.70(8H,m),2.27(3H,s).FAB-Mass:407(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1643,1504,1474,1240,1211,1136,993.

        实施例18?N-(4-乙苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物18)收率:92%融点:251-252℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.69(1H,s),7.28(2H,d,J=7.9Hz),7.27(1H,s),7.13(2H,d,J=7.9Hz),7.11(1H,s),6.43(1H,brs),4.03(3H,s),4.00(3H,s),3.74(8H,m),2.61(2H,q,J=7.6Hz),1.21(3H,t,J=7.6Hz).FAB-Mass:422(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1641,1519,1506,1417,1250,1211,1134,993.

        实施例19?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-异丙苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物19)收率:70%融点:252-254℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.65(1H,s),8.00(1H,brs),7.37(2H,d,J=8.2Hz),7.25(1H,s),7.15(1H,s),7.13(2H,d,J=8.2Hz),4.03(3H,s),4.00(3H,s),3.77(4H,m),3.73(4H,m),2.85(1H,m),1.23(6H,d,J=6.9).FAB-Mass:436(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1643,1531,1504,1471,1419,1248,1211,1134,993.

        实施例20?N-(4-丁基苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物20)收率:83%融点:216-222℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.68(1H,s),7.28(2H,d,J=8.3Hz),7.2?5(1H,s),7.10(1H,s),7.09(2H,d,J=8.3Hz),6.84(1H,brs),4.01(3H,s),3.98(3H,s),3.72(8H,m),2.54(2H,t,J=7.3Hz),1.56(2H,tt,J=7.6Hz,7.3Hz),1.31(2H,tq,J=7.6Hz,7.3Hz),0.90(3H,t,J=7.3Hz).FAB-Mass:450(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1617,1504,1417,1244,997.

        实施例21?N-(4-丁基苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物21)收率:80%融点:171-173℃????1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.65(1H,s),7.63(1H,brs),7.25(1H,s),7.17-7.08(5H,m),4.08-4.04(4H,m),4.01(3H,s),3.98(3H,s),3.84-3.80(4H,m),2.58(2H,t,J=7,6Hz),1.58(2H,tt,J=7.6Hz,7.6Hz),1.36(2H,tq,J=7.6Hz,7.3Hz),0.92(3H,t,J=7.3Hz).FAB-Mass:466(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1574,1505,1472,1426,1339,1244,1210,1190,993,937.874.

        实施例22?N-(4-叔-丁基苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物22)收率:61%融点:221-224℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.66(1H,s),7.53(1H,brs),7.36(2H,d,J=8.2Hz),7.25(1H,s),7.13(2H,d,J=8.2Hz),7.09(1H,s),4.08-4.04(4H,m),4.02(3H,s),3.98(3H,s),3.85-3.82(4H,m),1.30(9H,s).FAB-Mass:466(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1577,1505,1479,1420,1326,1243,1207,991.

        实施例23?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-〔4-(三氟甲基)苯基〕-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物23)收率:95%融点:227-230℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.69(1H,s),7.53(4H,m),7.25(1H,s),7.19(1H,brs),7.10(1H,s),4.01(3H,s),3.99(3H,s),3.75(8H,m).FAB-Mass:462(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1651,1537,1504,1474,1419,1327,1244,1211,1115,1066,993.

        实施例24?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-乙烯基苯基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物24)收率:97%融点:110-111℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.65(1H,s),7.88(1H,brs),7.36(2H,d,J=8.6Hz),7.23(1H,s),7.15(2H,d,J=8.6Hz),7.08(1H,s),6.65(1H,dd,J=17.5Hz,?10.9Hz),5.68(1H,d,J=17.5Hz),5.22(1H,d,J=10.9Hz),4.07-4.04(4H,m),4.00(3H,s),3.97(3H,s),3.83-3.79(4H,m).FAB-Mass:436(M++1)IR(KBr锭剂法)ν(cm-1):1576,1505,1476,1427,1334,1239,1209,992.

        实施例25?N-(4-癸基苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物25)收率:86%融点:120-121℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.65(1H,s),7.77(1H,brs),7.24(1H,s),7.14(2H,d,J=8.9Hz),7.10(1H,s),7.10(2H,d,J=8.9Hz),4.07-4.02(4H,m),4.00(3H,s),3.98(3H,s),3.95-3.79(4H,m),2.57(2H,t,J=7.3Hz),1.56(2H,tt,J=7.3Hz,6.9Hz),1.30-1.23(14H,m),0.87(3H,t,J=6.7Hz).FAB-Mass:550(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1576,1506,1428,1336,1247,1208,1135,1020,992,858.

        实施例26?N-(4-环己基苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物26)收率:28%融点:238-241℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.69(1H,s),7.28(2H,d,J=8.6Hz),7.27(1H,s),7.14(2H,d,J=8.6Hz),7.11(1H,s),6.56(1H,brs),4,03(3H,s),4.00(3H,s),3.73(8H,m),2.45(1H,m),1.83-1.71(5H,m),1.41-1.34(5H,m).FAB-Mass:476(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1642,1505,1472,1419,1352,1245,1211,1134,994.

        实施例27?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(2-联苯基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物27)收率:80%融点:94-95℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.62(1H,s),7.60(1H,d,J=7.9Hz),7.47-7.2?5(9H,m),7.12(1H,brs),7.07(1H,s),4.02(3H,s),3.98(3H,s),3.97-3.95(4H,m),3.78-3.75(4H,m).FAB-Mass:486(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1574,1505,1478,1452,1426,1336,1237,1212.1018.990,740.

        实施例28?N-(4-联苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物28)收率:9%融点:221-224℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.69(1H,s),7.56-7.26(10H,m),7.10(1H,s),6.84(1H,brs),4.02(3H,s),3.98(3H,s),3.75(8H,m).FAB-Mass:470(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1640,1575,1504,1238,1212,1136,992.

        实施例29?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3,5-二甲基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物29)收率:74%融点:223-226℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.69(1H,s),7.26(1H,s),7.11(1H,s),7.02(2H,s),6.70(1H,s),6.56(1H,s),4.03(3H,s),3.99(3H,s),3.73(8H,m),2.28(6H,s).FAB-Mass:422(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1640,1504,1476,1429,1242,1212,996.

        实施例30?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3,4-二甲基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物30)收率:84%融点:202-203℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.69(1H,s),7.26(1H,s),7.19(1H,s),7.10-7.01(3H,m),6.74(1H,brs),4.02(3H,s),3.99(3H,s),3.72(8H,m),2.21(3H,s),2.19(3H,s).FAB-Mass:422(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1648,1532,1505,1472,1440,1414,1351,1239,1214,1136,992.

        实施例31?N-(2,6-二异丙基苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物31)收率:75%融点:280-282℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.71(1H,s),7.28-7.24(2H,m),7.1?8-7.1?3(3H,m),4.04(3H,s),4.01(3H,s),3.71-3.66(8H,m),3.21-3.06(2H,m),1.22(1?2H,d,J=6.4Hz).FAB-Mass:477(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1629,1504,1428,1355,1213,996.

        实施例32?N-〔3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物32)收率:89%融点:251-252℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.71(1H,s),7.93(2H,s),7.56(1H,s),7.26(1H,s),7.11(1H,s),6.80(1H,brs),4.04(3H,s),4.01(3H,s),3.78(8H,m).FAB-Mass:529(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1647,1568,1504,1473,1431,1373,1279,1244,1209,1176,1135,995.

        实施例33?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3-异丙烯基-α,α-二甲基苄基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物33)收率:90%融点:190-191℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.65(1H,s),7.48(1H,s),7.28(3H,m),7,22(1H,s),7.06(1H,s),5.32(1H,brs),5.05(1H,d,J=1.3Hz),4.98(1H,d,J=1.3Hz),3.99(3H,s),3.94(3H,s),3.65(4H,m),3,58(4H,m),2.12(3H,s),1.71(6H,s).FAB-Mass:476(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1632,1504,1473,1429,1387,1352,1254,1211,995.

        实施例34?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(2-氟苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物34)收率:100%融点:176-177℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.70(1H,s),8.08(1H,m),7.28(1H,s),7.14-6.97(3H,m),7.12(1H,s),6.74(1H,br),4.03(3H,s),4.01(3H,s),3.77(8H,m).FAB-Mass:412(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1643,1506,1479,1448,1433,1242,1215,1138,997,754.

        实施例35?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3-氟苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物35)收率:90%融点:214-220℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.69(1H,s),7.33(1H,s),7.27(1H,s),7.36-7.18(3H,m),7.10(1H,s),7.05(1H,m),6.79-6.71(2H,m),4.02(3H,s),3.99(3H,s),3.74(8H,m).FAB-Mass:412(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1645,1539,1506,1431,1242,1213,995.

        实施例36?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-氟苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物36)收率:100%融点:198-202℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.69(1H,s),7.32(2H,m),7.25(1H,s),7.10(1H,s),6.98(2H,m),6.84(1H,brs),4.02(3H,s),3,99(3H,s),3.73(8H,m).FAB-Mass:412(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1633,1506,1429,1236,1209,993.

        实施例37?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-氟苯基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物37)收率:56%融点:212-217℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.66(1H,s),7.50(1H,brs),7.28-7.1?8(3H,m),7.10-7.01(3H,m),4.12(4H,m),4.02(3H,s),3.99(3H,s),3.85(4H,m).FAB-Mass:428(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1508,1479,1456,1419,1340,1207,990.

        实施例38?N-(2-氯苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物38)收率:100%融点:186-187℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.70(1H,s),8.18(1H,dd,J=8.3Hz,1.7Hz),7.34(1H,dd,J=8.3Hz,1.3Hz),7.25(1H,ddd,J=8.3Hz,7.6Hz,1.3Hz),7.26(1H,s),7.13(1H,brs),7.12(1H,s),6.97(1H,ddd,J=8.3Hz,7.6Hz,1.7Hz),4.03(3H,s),4.01(3H,s),3.78(8H,m).FAB-Mass:430(M++3),428(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1640,1506,1477,1434,1240,1213,995.

        实施例39?N-(3-氯苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物39)收率:86%融点:223-224℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.69(1H,s),7.48(1H,dd,J=2.0Hz,2.0Hz),7.29-7.15(3H,m),7.09-6.98(3H,m),4.02(3H,s),3.99(3H,s),3.73(8H,m).FAB-Mass:430(M++3),428(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1680,1645,1620,1506,1481,1425,1240,1215,990.

        实施例40?N-(4-氯苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物40)收率:100%融点:217-219℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.58(1H,s),8.17(2H,d,J=8.9Hz),7.76(2H,d,J=8.9Hz),7.24(1H,s),7.20(1H,s),3.95(6H,s),3.74-3.72(8H,m).FAB-Mass:430(M++3),428(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1638,1533,1497,1405,1346,1234,1204,988.

        实施例41?N-(4-氯苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物41)收率:96%融点:199-204℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.66(1H,s),7.67(1H,brs),7.31(2H,d,J=8.6Hz).7.25(1H,s),7.17(2H,d,J=8.6Hz),7.09(1H,s),4.12(4H,m),4.02(3H,s),3.99(3H,s),3.84(4H,m).FAB-Mass:446(M++3),444(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1574,1506,1492,1479,1423,1344,1327,1209,991.

        实施例42?N-(4-氯苄基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物42)收率:77%融点:218-220℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.62(1H,s),7.29-7.27(4H,m),7.22(1H,s),7.10(1H,s),6.09(1H,brt,J=5.0Hz),4.89(2H,d,J=5.0Hz),4.12-4.09(4H,m),4.01(3H,s),3.98(3H,s),3.87-3.83(4H,m).FAB-Mass:460(M++3),458(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1575,1532,1502,1475,1428,1394,1322,1235,1208,1135,991,938,864,799.

        实施例43?N-(4-氯苯磺?;?-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物43)收率:67%融点:228-234℃1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.53(1H,s),8.32(1H,s),7.80(2H,d,J=8.6Hz),7.46(2H,d,J=8.6Hz),7.21(1H,s),7.14(1H,s),3.93(3H,s),3.91(3H,s),3.59(4H,m),3.53(4H,8).FAB-Mass:494(M++3),492(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1617,1549,1506,1464,1428,1258,1213,1131,1087,993,935,893,751,631,585.

        实施例44?N-(3-溴苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物44)收率:87%融点:221-222℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.68(1H,s),7.62(1H,d,J=1.7Hz),7.30(1H,m),7.25(1H,s),7.17-7.12(2H,m),7.10(1H,s),6.97(1H,brs),4.0?2(3H,s),3.99(3H,s),3.73(8H,m).FAB-Mass:474(M++3),472(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1643,1579,1506,1479,1421,1238,1209,995.

        实施例45?N-(4-溴苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物45)收率:100?%融点:223-228℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.68(1H,s),7.38(2H,d,J=8.9Hz),7.29(2H,d,J=8.9Hz),7.25(1H,s),7.09(1H,s),6.99(1H,brs),4.01(3H,s),3.99(3H,s),3.72(8H,m).FAB-Mass:472(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1640,1531,1504,1489,1410,1239,1212,1135,994.

        实施例46?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-碘苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物46)收率:86%融点:238-242℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.69(1H,s),7.58(2H,d,J=8.3Hz),7.26(1H,s),7.18(2H,d,J=8.3Hz),7.10(1H,s),6.82(1H,brs),4.02(3H,s),4.00(3H,s),3.73(8H,m).FAB-Mass:520(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1645,1584,1525,1505,1487,1407,1238,1212,1135,993.

        实施例47?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-碘苯基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物47)收率:94%融点:129-132℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.93(1H,brs),8.65(1H,s),7.63(2H,d,J=8.6Hz),7.25(1H,s),7.13(2H,d,J=8.6Hz),7.11(1H,s),4.03-4.02(4H,m),4.00(3H,s),3.99(3H,s),3.85(4H,m).FAB-Mass:536(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1581,1508,1481,1429,1336,1252,1207,1142,993.

        实施例48?N-〔4-氯-2-(三氟甲基)苯基〕-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物48)收率:97%融点:189-190℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.70(1H,s),8.05(1H,d,J=8.6Hz),7.55(1H,s),7.49(1H,d,J=8.6Hz),7.26(1H,s),7.11(1H,s),6.91(1H,brs),4.03(3H,s),4.01(3H,s),3.76(8H,m).FAB-Mass:498(M++3),496(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1628,1506,1479,1437,1309,1263,1240,1213.1124,995.

        实施例49?N-〔4-氯-3-(三氟甲基)苯基〕-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物49)收率:83%融点:237-238℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.69(1H,s),7.71(1H,d,J=2.3Hz),7.61(1H,dd,J=8.6Hz,2.3Hz),7.38(1H,d,J=8.6Hz),7.29(1H,brs),7.25(1H,s),7.1?0(1H,s),4.02(3H,s),4.00(3H,s),3.75(8H.m).FAB-Mass:498(M++3),496(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1647,1539,1502,1485,1471,1433,1321,1244,1207,1136,993.

        实施例50?N-(2,4-二氟苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物50)收率:35%融点:174-175℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.71(1H,s),8.02-7.97(1H,m),7.28(1H,s),7.12(1H,s),6.91-6.85(2H,m),4.04(3H,s),4.00(3H,s),3.89-3.71(8H,m).FAB-Mass:430(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1616.1500.1424.1351.1238.1208.995.

        实施例51?N-(2,5-二氟苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物51)收率:89%融点:187-189℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.70(1H,s),7.95(1H,m),7.27(1H,s),7.1?1(1H,s),7.00(1H,m),6.85(1H,br),6.66(1H,m),4.03(3H,s),4.01(3H,s),3.77(8H.m).FAB-Mass:430(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1649,1508,1429,1255,1242,1215,1155,997.

        实施例52?N-(2,6-二氯苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物52)收率:92%融点:202-207℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.70(1H,s),7.34(2H,d,J=7.9Hz),7.28(1H,s),7.21(1H,d,J=7.9Hz),7.11(1H,s),6.54(1H,brs),4.03(3H,s),4.00(3H,s),3.78-3.77(8H,m).FAB-Mass:464(M++1),462(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1634,1506,1428,1250,1211,1135,997,933,853,799.

        实施例53?N-(2,4-二氯苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物53)收率:100%融点:166-167℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.70(1H,s),8.15(1H,d,J=8.9Hz),7.36(1H,d,J=2.3Hz),7.27(1H,s),7.23(1H,dd,J=8.9Hz,2.3Hz),7.12(1H,s),7.07(1H,brs),4.03(3H,s),4.01(3H,s),3.78(8H,m).FAB-Mass:464(M++3),462(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1676,1576,150?6,1474,1431,1238,1207,1136,991

        实施例54?N-(3,4-二氯苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物54)收率:100%融点:221-222℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.69(1H,s),7.60(1H,d,J=2.3Hz),7.33(1H,d,J=8.6Hz),7.2?6(1H,s),7.23(1H,dd,J=8.6Hz,2.3Hz),7.10(1H,s),6.89(1H.brs),4.02(3H,s),4.00(3H,s),3.74(8H,m).FAB-Mass:464(M++3),462(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1645,1587,1502,1477,1431,1394,1244,1207,1135,993.

        实施例55?N-(3,5-二氯苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物55)收率:93%融点:139-140℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.67(1H,s),7.75(1H,brs),7.39(2H,d,J=2.0Hz),7.25(1H,s),7.09(1H,s),6.97(1H,d,J=2.0Hz),4.02(3H,s),3.99(3H,s),3.76-3.70(8H,m).FAB-Mass:464(M++3),462(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1641,1585,1504,1473,1416,1244,1209,1136,993.

        实施例56?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物56)收率:87%融点:221-223℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.69(1H,s),7.29-7.24(3H,m),7.12(1H,s),6.86(2H,d,J=8.9Hz),4.03(3H,s),4.00(3H,s),3.79(3H,s),3.76-3.72(8H,m).FAB-Mass:424(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1637,1569,1507,1416,1232,1208.989.

        实施例57?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-乙氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物57)收率:100%融点:165-166℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.69(1H,s),8.16(2H,d,J=9.6Hz),7.29(1H,s),7.13(1H,s),6.96(2H,d,J=9.6Hz),6.86(1H,brs),4.13(2H,q,J=6.9Hz),4.04(3H,s),4.01(3H,s),3.79-3.77(8H,m),1.47(3H,t,J=6.9Hz).FAB-Mass:438(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1662,1538,1506,1452,1425,1358,1250,1211,991.

        实施例58?N-(4-丁氧基苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物58)收率:91%融点:213-214℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.68(1H,s),7.25(2H,d,J=8.9Hz),7.25(1H,s),7.0?9(1H,s),6.82(2H,d,J=8.9Hz),6.79(1H,brs),4.01(3H,s),3.98(3H,s),3.90(2H,t,J=6.6Hz),3.70(8H,m),1.73(2H,tt,J=7.3Hz,6.6Hz),1.46(2H,tq,J=7.3Hz,7.3Hz),0.94(3H,t,J=7.3Hz).FAB-Mass:466(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1637,1574,1511,1419,1238,1211,993.

        实施例59?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-〔4-(三氟甲氧基)苯基〕-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物59)收率:87%融点:204-205℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.68(1H,s),7.42(2H,d,J=8.9Hz),7.25(1H,s),7.14(2H,d,J=8.9Hz),7.10(1H,s),4.01(3H,s),3.99(3H,s),3.74(8H,m).FAB-Mass:478(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1644,1500,1417,1250,1205,1158,996,928,847,799.

        实施例60?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物60)收率:97%融点:218-219℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.70(1H,s),7,37-7.26(5H,m),7.12(1H,s),7.07(1H,m).7.00-6.97(4H,m),6.46(1H,brs),4.03(3H,s),4.00(3H,s),3.76(8H,m).FAB-Mass:486(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1633,1541,1506,1421,1248,1234,993.

        实施例61?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物61)收率:74%融点:242-243℃1H-KMR(CDCl3)δ(ppm):8.67(1H,s),7.38-7.31(2H,m),7.27(1H,s),7.26(1H,brs).7.21-6.96(8H,m),4.12-4.08(4H,m),4.03(3H,s),3.99(3H,s),3.88-3.84(4H,m).FAB-Mass:502(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1576,1506,1484,1432,1398,1339,1241,1212,993.

        实施例62?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-〔4-(4-硝基苯氧基)苯基〕-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物62)收率:87%融点:204-207℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.67(1H,s),8.20(2H,d,J=8.9Hz),7.56(1H,brs),7.34(2H,d,J=8.9Hz),7.28(1H,s),7.11(1H,s),7.09(2H,d,J=8.9Hz),7.04(2H,d,J=8.9Hz),4.18-4.14(4H,m),4.03(3H,s),4.00(3H,s),3.91-3.87(4H,m).FAB-Mas?s:547(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1579,1505,1480,1420,1337,1240,1208,992,878,844.

        实施例63?N-(4-苄氧基苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物63)收率:83%融点:103-105℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.65(1H,s),7.63(1H,brs),7.43-7.29(5H,m),7.24(1H,s),7.15(2H,d,J=8.9Hz),7.09(1H,s),6,94(2H,d,J=8.9Hz),5.03(2H,s)、4.08(4H,m),4.01(3H,s),3.97(3H,s),3.82(4H,m).FAB-Mass:516(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1543,1508,1475,1427,1336,1238,1209,1016,991.

        实施例64?N-(2,4-二甲氧基苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物64)收率:100%融点:187-188℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.69(1H,s),7.98(1H,d,J=6.9Hz),7.27(1H,s),7.13(1H,s),6.89(1H,brs),6.51-6.48(2H,m),4.04(3H,s),4.01(3H,s),3.87(3H,s),3.80(3H,s),3.76(8H,m).FAB-Mass:454(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1640,1600,1533,1502,1454,1236,1207,990.

        实施例65?N-(2,5-二甲氧基苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物65)收率:93%融点:215-217℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.70(1H,s),7.92(1H,d,J=3.3Hz),7.27(1H,s),7.24(1H,brs),7.13(1H,s),6.79(1H,d,J=8.9Hz),6.52(1H,dd,J=8.9Hz,3.3Hz),4.04(3H,s),4.01(3H,s),3.86(3H,s),3.79(3H,s),3.77(8H,m).FAB-Mass:454(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1659,1531,1502,1429,1236,1209,1134,993.

        实施例66?N-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物66)收率:100%融点:174-176℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.65(1H,s),7.60(1H,brs),7.25(1H,s),7.1?0(1H,s),6.84-6.73(3H,m),4.12-4.08(4H,m),4.02(3H,s),3.98(3H,s),3.86(3H.s),3.86-3.85(4H,m),3.85(3H,s).FAB-Mass:470(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1504,1479,1344,1257,1240,1211,1132,1025,991.

        实施例67?N-(3,5-二甲氧基苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物67)收率:83%融点:240-241℃1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ(ppm):9.17(1H,brs),8.60(1H,s),7.22(1H,s),7.17(1H,s),6.54(2H,d,J=2.3Hz),6.24(1H,d,J=2.3Hz),4.15(4H,m),4.01(3H,s),4.00(3H,s),3.84(4H,m),3.77(3H,s),3.76(3H.s).FAB-Mass:470(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1605,1502,1477,1425,1211,1182,993.

        实施例68?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3,4-甲二氧基苯基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物68)收率:100%融点:207-211℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.66(1H,s),7.60(1H,brs),7.25(1H,s),7.10(1H,s),6.79-6.75(2H,m),6.63(1H,dd,J=8.3Hz,2.0Hz),5.98(2H,s),4.10(4H,m),4.02(3H,s),3.99(3H,s),3.84(4H,m).FAB-Mass:454(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1541,1504,1479,1431,1346,1242,1209,1136,1036,991,935,854.

        实施例69?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-甲硫基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物69)收率:84%融点:231-233℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.69(1H,s),7.33(2H,d,J=8.9Hz),7.28(1H,s),7.22(2H,d,J=8.9Hz),7.10(1H,s),6.75(1H,brs),4.02(3H,s),3.99(3H,s),3.73(8H,m),2.45(3H,s).FAB-Mass:440(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1597,1576,1506,1429,1348,1292,1209,991.

        实施例70?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-〔4-(4-硝基苯基硫代)苯基〕-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物70)收率:59%融点:144-146℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.67(1H,s),8.07(2H,d,J=8.9Hz),7.67(1H,brs),7.52(2H,d,J=8.6Hz),7.36(2H,d,J=8.6Hz),7.27(1H,s),7.1?9(2H,d,J=8.9Hz),7.11(1H,s),4.17-4.15(4H,m),4.03(3H,s),4.00(3H,s),3.90-3.86(4H,m).FAB-Mass:563(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1576,1507,1479,1456,1416,1335,1209,992,854.

        实施例71?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-二甲基氨基苯基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物71)收率:73%融点:226-227℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.65(1H,s),7.28(1H,s),7.27(1H,b?rs),7.10(1H,s),7.07(2H,d,J=8.9Hz),6.69(2H,d,J=8.9Hz),4.09-4.05(4H,m),4.03(3H,s),3.99(3H,s),3.86-3.82(4H,m).FAB-Mass:453(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1576,1506,1476,1427,1338,1211,991.

        实施例72?N-(4-二乙基氨基苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物72)收率:100%融点:147-148℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.64(1H,s),7.67(1H,brs),7.23(1H,s),7.09(1H,s),7.04(2H,d,J=8.9Hz),6.60(2H,d,J=8.9Hz),4.10-4.07(4H,m),4.00(3H,s),3.97(3H,s),3.82-3.81(4H,m),3.31(4H,q,J=6.9Hz),1.13(6H,t,J=6.9Hz).FAB-Mass:481(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1616,1576,1520,1446,1429,1396,1339,1256,1210,1137,992.

        实施例73?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-〔4-(5-二甲基氨基-1-萘磺酰胺基)苯基〕-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物73)收率:99%融点:153-156℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.65(1H,s),8.47(1H,d,J=8.6Hz),8.33(1H,d,J=8.6Hz),8.16(1H,dd,J=7.6Hz,1.3Hz),7.55-7.49(2H,m),7.41(1H,dd,J=8.6Hz,7.6Hz),7.27(1H,s),7.15(1H,d,J=7.6Hz),7.07(1H,s),6.99(2H,d,J=8.9Hz),6.89(2H,d,J=8.9Hz),4.04-4.02(4H,m),4.00(3H,s),3.93(3H,s),3.78(4H,m),2.85(6H,s).FAB-Mass:658(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1576,1507,1475,1429,1327,1210,1142,992,791.

        实施例74?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-〔4-(4-二甲胺基苯基偶氮基)苯基〕-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物74)收率:100%融点:148-149℃1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.62(1H,brs),8.57(1H,s),7.78(2H,d,J=8.3Hz).7.74(2H,d,J=8.6Hz),7.53(2H,d,J=8.6Hz),7.26(1H,s),7.24(1H,s),6.83(2H.d,J=8.3Hz),4.16(4H,m),3.94(3H,s),3.94(3H,s),3.87(4H,m),3.06(6H.s).FAB-Mass:557(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1601,1506,1425,1363,990.

        实施例75?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(2-硝基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物75)收率:13%融点:217-218℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):10.33(1H,brs),8.71(1H,s),8.66(1H,dd,J=8.6Hz,1.3Hz),8.23(1H,dd,J=8.2Hz,1.7Hz),7.64(1H,ddd,J=8.6Hz,7.3Hz,1.7Hz),7.28(1H,s),7.12(1H,s),7.10(1H,ddd,J=8.2Hz,7.3Hz,1.3Hz),4.04(3H,s),4.02(3H,s),3.86-3.83(4H,m),3.81-3.79(4H,m).FAB-Mass:439(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1660,1509,1453,1430,1336,1211,989,745.

        实施例76?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3-硝基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物76)收率:89%融点:123-125℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.68(1H,s),8.23(1H,dd,J=2.3Hz,2.0Hz),7.88-7.83(2H,m),7.49(1H,brs),7.42(1H,dd,J=8.3Hz,8.3Hz),7.2?5(1H,s),7.11(1H,s),4.02(3H,s),4.00(3H,s),3.79-3.75(8H,m).FAB-Mass:439(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1640,1522,1503,1475,1431,1336.

        实施例77?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-硝基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物77)收率:90%融点:272-274℃1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.33(1H,brs),8.56(1H,s),8.15(2H,d,J=9.4Hz).8.58(1H,s),7.75(2H,d,J=9.4Hz),7.23(1H,s),7.19(1H,s),3.93(6H,s),3.72-3.70(8H,m).FAB-Mass:439(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1664,1504,1426,1324,1240,1208,995.

        实施例78?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(2-硝基苯基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物78)收率:100%融点:177-178℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):10.14(1H,brs),8.69(1H,s),8.52(1H,dd,J=8.6Hz,1.0Hz),8.16(1H,dd,J=8.6Hz,1.3Hz),7.64(1H,ddd,J=8.6Hz,8.3Hz,1.3Hz),7.29(1H,s),7.21(1H,ddd,J=8.6Hz,8.3Hz,1.0Hz),7.13(1H,s),4.29(4H,m),4.04(3H,s),4.01(3H,s),3.94(4H,m).FAB-Mass:455(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1575,1504,1471,1400,1338,1236,991.

        实施例79?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3-硝基苯基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物79)收率:83%融点:140-143℃1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.76(1H,brs),8.56(1H,s),8.32(1H,d,J=2.0Hz),?7.95(1H,m),7.87(1H,dd,J=8.3Hz,1.0Hz),7.59(1H,dd,J=8.3Hz,8.3Hz),7.26(1H,s),7.24(1H,s),4.1?8(4H,m),3.94(3H,s),3.94(3H,s),3.88(4H,m).FAB-Mass:455(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1529,1504,1477,1429,1348,1240,1209,993.

        实施例80?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-硝基苯基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物80)收率:67%????融点:221-224℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.68(1H,s),8.22(2H,d,J=8.9Hz),7.65(1H,brs),7.37(2H,d,J=8.9Hz),7.27(1H,s),7.09(1H,s),4.13(4H,m),4.03(3H,s),4.00(3H,s),3.88(4H,m).FAB-Mass:455(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1576,1506,1429,1348,1292,1209,991.

        实施例81?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-氟-3-硝基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物81)收率:77%融点:243-245℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.74(1H,s),8.63(1H,m),8.28(1H,dd,J=6.6Hz.2.6Hz),7.93(1H,m),7.2?6(1H,s),7.1?9(1H,brs),7.14(1H,s),4.04(3H,s),4.01(3H,s),3.98-3.95(4H,m),3.78-3.72(4H,m).FAB-Mass:457(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1640,1537,1504,1350,1242,1207.990.

        实施例82?N-(2-氯-4-硝基苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物82)收率:93%。融点:194-195℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.71(1H,s),8.52(1H,d,J=8.9Hz),8.30(1H,d,J=2.5Hz),8.16(1H,dd,J=8.9Hz,2.5Hz),7.43(1H,brs),7.28(1H,s),7.11(1H,s),4.04(3H,s),4.01(3H,s),3.82(8H,m).FAB-Mass:475(M++3),473(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1686,1506,1479,1430,1340,1236,1209,1135,991,742.

        实施例83?N-(4-氯-3-硝基苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物83)收率:64%融点:253-255℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.70(1H,s),8.04(1H,d,J=2.3Hz),7.60(1H,dd,J=8.9Hz,2.3Hz),7.46(1H,d,J=8.9Hz),7.28(1H,s),7.10(1H,s),6.62(1H,brs),4.04(3H,s),4.00(3H,s),3.77(8H,m).FAB-Mass:475(M++3).473(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1646,1525,1500,1472,1428,1338,1243,1209,1135.992.

        实施例84?N-(3-氰基苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物84)收率:100%融点:240-244℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.68(1H,s),7.76(1H,s),7.68(1H,d,J=7.9Hz),7.44-7.27(3H,m),7.24(1H,s),7.10(1H,s),4.01(3H,s),3.99(3H,s),3.76(8H,m).FAB-Mass:419(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):2208,1666,1547,1504,1477,1429,1242,1209,993.

        实施例85?N-(4-氰基苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物85)收率:87%融点:247-252℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.67(1H,s),7.86(1H,brs),7.62(2H,d,J=8.6Hz),7.37(2H,d,J=8.6Hz),7.28(1H,s),7.10(1H,s),4.16-4.08(4H,m),4.03(3H,s),3.99(3H,s),3.89-3.84(4H,m).FAB-Mass:435(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):2220,1506,1483,1427,1298,1215,991.

        实施例86?N-(3-乙?;交?-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物86)收率:77%融点:241-245℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.68(1H,s),8.26(1H,m),8.05(1H,brs),7.84(1H,m),7.57(1H,m),7.37(1H,m),7.24(1H,s),7.13(1H,s),4.03(3H,s),4.00(3H,s),3.98(4H,m),3.79-3.73(4H,m),2.59(3H,s).FAB-Mass:436(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1665,1539,1505,1480,1426,1383,1307,1244,1205,1133,993.

        实施例87?N-(4-乙?;交?-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物87)收率:100%融点:220-222℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.69(1H,s),7.91(2H,d,J=8.6Hz),7.52(2H,d,J=8.6Hz),7.26(1H,s),7.23(1H,brs),7.10(1H,s),4.02(3H,s),3.99(3H,s),3.77(8H,m),2.57(3H,s).FAB-Mass:436(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1662,1583,1504,1473,1415,1238,1211,993.

        实施例88?N-(4-苯甲?;交?-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物88)收率:100%融点:222-223℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.67(1H,s),7.81(2H,d,J=8.6Hz),7.77(2H,dd,J=7.9Hz,1.7Hz),7.59(1H,dd,J=7.3Hz,1.7Hz),7.48(2H,dd,J=7.9Hz,7.3Hz).7.30(2H,d,J=8.6Hz),7.27(1H,brs),7.26(1H,s),7.09(1H,s),4.12(4H,m),4.02(3H,s),3.99(3H,s),3.86(4H,m).FAB-Mass:514(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1504,1425,1303,1282,1209,990.

        实施例89?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物89)收率:96%融点:242-246℃????1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.69(1H,s),7.98(2H,d,J=8.9Hz),7.49(2H,d,J=8.9Hz),7.26(1H,s),7.10(1H,s),4.35(2H,q,J=7.4Hz),4.02(3H,s),3.99(3H,s),3.73(8H,m),1.38(3H,t,J=7.4Hz).FAB-Mass:466(M++1)IR(KBr锭剂法)ν(cm-1):1700,1659,1504,1417,1281,1213,1174,991.

        实施例90?N-(4-丁氧羰基苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物90)收率:81%融点:226-227℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.69(1H,s),7.98(2H,d,J=7.9Hz),7.48(2H,d,J=7.9Hz),7.26(1H,s),7.10(1H,s),6.96(1H,brs),4.29(2H,t,J=6.6Hz),4.02(3H,s),3.99(3H,s),3.76(8H,m),1.74(2H,tt,J=7.3Hz,6.6Hz),1.48(2H,tq,J=7.6Hz,7.3Hz),0.97(3H,t,J=7.6Hz).FAB-Mass:494(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1705,1654,1507,1418,1283,1240,1214,1177,994.

        实施例91?N-〔3,5-双(甲氧羰基)苯基〕-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物91)收率:93%融点:252-253℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.70(1H,s),8.37(1H,d,J=1.7Hz),8.27(2H,d,J=1.7Hz),7.28(1H,s),7.12(1H,s),6.84(1H,brs),4.04(3H,s),4.01(3H,s),3.93(6H,s),3.78(8H,m).FAB-Mass:510(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1727,1658,1633,1549,1504,1428,1336,1241,1212,1129,994,755.

        实施例92?N-〔4-2,3,4,5-四氢-2-氧代呋喃-3-基氨基甲?;?苯基〕-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物92)收率:71%融点:174-178℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.67(1H,s),7.73(2H,d,J=8.6Hz),7.67(1H,brs),7.25(1H,s),7.21(2H,d,J=8.6Hz),7.09(1H,s),6.88(1H,br),4.73(1H,m),4.56(1H,m),4.36(1H,m),4.08-4.02(4H,m),4.03(3H,s),4.00(3H,s),3.89-3.82(4H,m),2.90(1H,m),2.33(1H,m).FAB-Mass:537(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1762,1650,1578,1505,1476,1424,1305,1209,1020,991,853.

        实施例93?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-氨磺?;交?-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物93)收率:100%融点:172-180℃1H-NMR(DMS0-d6)δ(ppm):9.63(1H,brs),8.54(1H,s),7.73(2H,d,J=8.4Hz),7.51(2H,d,J=8.4Hz),7.26(1H,s),7.24(2H,s),7.22(1H,s),4.13(4H,m),3.93(3H,s),3.93(3H,s),3.85(4H,m).FAB-Mass:489(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1583,1508,1479,1419,1336,1205,1159,991.

        实施例94?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-糠基.-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物94)收率:99%融点:189-190℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.63(1H,s),7.37(1H,d,J=1.6Hz),7.24(1H,s),7.10(1H,s),6.33(2H,m),6.13(1H,brt,J=4.6Hz),4.91(2H,d,J=4.6Hz).4.12-4.08(4H,m),4.02(3H,s),3.98(3H,s),3.86-3.82(4H,m).FAB-Mass:414(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1578,1505,1477,1424,1353,1242,1210,1138.990.

        实施例95?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(2-呋喃甲?;?-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物95)收率:44%融点:187-189℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.69(1H,s),8.68(1H,brs),7.58(1H,d,J=1.7Hz),7.31-7.22(2H,m),7.09(1H,s),6.58(1H,dd,J=3.6,1.7Hz),4.04(3H,s),4.00(3H,s),3.95-3.90(8H,m).FAB-Mass:428(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1687,1616,1585,1505,1471,1451,1423,1236,1207,1170,1023,990,834.

        实施例96?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-〔2-(2-噻嗯基)乙基〕-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物96)收率:83%融点:184-185℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.67(1H,s),7.26(1H,s),7.17(1H,dd,J=5.3Hz,1.3Hz),7.10(1H,s),6.97(1H,dd,J=5.3Hz,3.6Hz),6.86(1H,dd,J=3.6Hz,1.3Hz),4.80(1H,brt,J=5.6Hz),4.03(3H,s),3.99(3H,s),3.70-3.67(4H,m),3.61-3.52(6H,m),3.08(2H,t,J=6.6Hz).FAB-Mass:428(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1617,1539,1505,1429,1350,1212,1135,992,848.

        实施例97?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3-吡啶基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物97)收率:100%融点:169-171℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.65(1H,s),8.52(1H,brs),8.43(1H,d,J=2.6Hz),8.35(1H,dd,J=4.6Hz,1.3Hz),7.81(1H,ddd,J=8.3Hz,2.6Hz,1.3Hz),7.29(1H,dd,J=8.3Hz,4.6Hz),7.23(1H,s),7.10(1H,s),4.20-4.16(4H,m),4.01(3H,s),3.99(3H,s),3.88-3.85(4H,m).FAB-Mass:411(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1575,1533,1505,1474,1432,1313,1241,1209,1017,990,872.713.

        实施例98?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3-吡啶甲基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物98)收率:100%融点:104-106℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.64(1H,s),8.53(1H,s),8.52(1H,m),7.77(1H,d,J=7.9Hz),7.29(1H,dd,J=7.9Hz,4.6Hz),7.27(1H,s),7.10(1H,s),6.20(1H,brt,J=5.3Hz),4.97(2H,d,J=5.3Hz),4.14-4.10(4H,m),4.02(3H,s),3.98(3H,s),3.88-3.84(4H,m).FAB-Mass:425(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1582,1509,1479,1450,1429,1354,1340,1245,1208,1140,1032,994,944,883,851,712.

        实施例99?N-(1,4-二羟基-6-酞嗪基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物99)收率:93%融点:153-155℃1H-NMR(CDCl3+DMS0-d6)δ(ppm):8.59(1H,s),8.07-7.96(3H,m),7.23(1H,s),7.21(1H,s),4.22(4H,m),4.00(3H,s),4.00(3H,s),3.88(4H,m).FAB-Mass:494(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1645,1581,1508,1487,1434,1317,1211,991.

        实施例100?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-〔4-(哌啶基甲基)苯基〕-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物100)

        将由南非专利67?06512(1968)中记载的方法得到的6,7-二甲氧基-4-哌嗪基喹唑啉593.5mg(2.16mmol)在甲苯10ml中混悬,加入4-(氯甲基)异氰酸苯酯362.6ml(2.16mmol),室温下搅拌3小时。过滤反应液,将得到的结晶用二异丙醚洗涤,减压干燥,得到N-〔4-(氯甲基)苯基〕-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺916.8mg(2.08mmol,96%)。将得到的N-〔4-(氯甲基)苯基〕-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺422.9mg(0.96mmol)溶解在10ml二甲基甲酰胺中,加入哌啶0.28ml(2.83mmol),室温下搅拌7小时。将反应液置于水中,过滤析出的结晶,用硅胶柱色谱法纯化,得到无色结晶的标题化合物430.9mg(0.88mmol)。收率:92%融点:122-123℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.69(1H,s),7.33(2H,d,J=8.9Hz),7.27(1H,s),7.25(2H,d,J=8.9Hz),7.11(1H,s),6.67(1H,brs),4.03(3H,s),4.00(3H,s),3.74(8H,m),2.39(4H,m),1.60-1.56(4H,m),1.44-1.42(4H,m).FAB-Mass:491(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1645,1505,1471,1417,1349,1238,1212,1136.993.

        实施例101?N-(4-苄基氨基甲基苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物101)

        用苄胺代替哌啶,其余按实施例100同样反应,得到标题化合物。收率:76%1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ(ppm):9.68(1H,br),8.83(1H,brs),8.57(1H,s),7.68(1H,s),7.60-7.56(5H,m),7.43-7.39(4H,m),7.27(1H,s),4.22(4H,m),4.08(3H,s),4.08-4.01(4H,m),4.03(3H,s),3.87(4H,m).FAB-Mass:513(M++1)????IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1625,1495,1418,1313,1283,1212,1134,989.

        实施例102?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-〔4-(4-吡啶基甲基氨甲基)苯基〕-1-哌嗪甲酸酰胺.3盐酸盐(化合物102)

        用4-氨基甲基吡啶代替哌啶,其余按实施例100同样反应,得到标题化合物的游离体。将得到的游离体208.6mg在冰浴下溶解在15ml甲醇中,加入盐酸饱和乙酸乙酯5ml,搅拌。馏去溶剂,用甲醇/乙酸乙酯重结晶,得到102.1mg的标题化合物。收率:21%融点:182-185℃(盐酸盐)????1H-NMR(フリ一体,CDCl3)δ(ppm):8.68(1H,s),8.5?3(2H,d,J=5.0Hz),7.38-7.24(7H,m),7.10(1H,s),6.96(1H,brs),4.01(3H,s),3.99(3H,s),3.80(2H,s),3.74-3.70(10H,m),1.97(1H,br).FAB-Mass:514(M++1)IR(盐酸盐,KBr錠剤法)ν(cm-1):1626,1520,1504,1421,1391,1313,1284,1246,1219,989.

        实施例103?N-(4-硝基苯基)-4-(4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物103)

        用由南非专利67?06512(1968)中记载的方法得到的4-哌嗪喹唑啉代替6,7-二甲氧基-4-哌嗪基喹唑啉,按实施例77相同的方法,得到标题化合物。收率:88%融点:155-158℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.74(1H,s),8.40(1H,brs),8.11(2H,d,J=9.2Hz),7.92-7.89(2H,m),7.77(1H,dd,J=7.9Hz,7.9Hz),7.63(2H,d,J=9.2Hz),7.51(1H,dd,J=7.9Hz,7.9Hz),3.84(8H,m).FAB-Mass:379(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1670,1558,1500,1476,1419,1404,1346,1329,1304,1261,1242,1223,1109,939.

        实施例104?N-(4-苯氧基苯基)-4-(4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物104)

        用由南非专利67?06512(1968)中记载的方法得到的4-哌嗪基喹唑啉代替6,7-二甲氧基-4-哌嗪基喹唑啉,按实施例60相同的方法,得到标题化合物。收率:42%融点:74-75℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.76(1H,s),7.94-7.88(2H,m),7.76(1H,dd,J=8.6Hz,6.9Hz),7.49(1H,dd,J=8.2Hz,6.9Hz),7.35-7.27(4H,m),7.06(1H,m),6.98-6.95(4H,m),6.86(1H,brs),3.85-3.82(4H,m),3.76-3.72(4H,m).FAB-Mass:426(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1645,1568,1538,1505,1416,1350,1225,1165,1014,993,937,8?69,83?6,770,750,688.

        实施例105?N-(4-硝基苯基)-4-(6,7-二乙氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物105)

        用由南非专利67?06512(1968)中记载的方法得到的6,7-二乙氧基-4-哌嗪基喹唑啉代替6,7-二甲氧基-4-哌嗪基喹唑啉,按实施例77相同的方法,得到标题化合物。收率:22%融点:120-121℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.68(1H,s),8.21(2H,d,J=8.9Hz),7.58(2H,d,J=8.9Hz),7.26(1H,s),7.11(1H,s),6.87(1H,brs),4.26(2H,q,J=6.9Hz),4.19(2H,q,J=6.9Hz),1.56(3H,t,J=6.9Hz),1.56(3H,t,J=6.9).FAB-Mass:467(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1652,1548,1502,1329,1238,1205,1112,934,852,752.

        实施例106?4-(6,7-二乙氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物106)

        用由南非专利67?06512(1968)中记载的方法得到的6,7-二乙氧基-4-哌嗪基喹唑啉代替6,7-二甲氧基-4-哌嗪基喹唑啉,按实施例60相同的方法,得到标题化合物。收率:21%融点:187-190℃????1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.68(1H,s),7.37-7.25(5H,m),7.13(1H,s),7.07(1H,m),7.00-6.97(4H,m),6.41(1H,brs),4.24(2H,q,J=6.9Hz),4.1?8(2H,q,J=6.9Hz),3.74(8H,m),1.56(3H,t,J=6.9Hz),1.56(3H,t,J=6.9Hz).FAB-Mass:514(M++1)IR(KBr锭剂法)ν(cm-1):1632,1533,1508,1489,1417,1227,995,933,868,856,847,752.

        实施例107?N-(4-硝基苯基)-4-(6,7,8-三甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物107)

        用由南非专利67?06512(1968)中记载的方法得到的4-哌嗪基-6,7,8-三甲氧基喹唑啉代替6,7-二甲氧基-4-哌嗪基喹唑啉,按实施例77相同的方法,得到标题化合物。收率:43%融点:197-199℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.72(1H,s),8.16(2H,d,J=8.6Hz),7.62(1H,brs),7.61(2H,d,J=8.6Hz),6.93(1H,s),4.12(3H,s),4.07(3H,s),3.98(3H,s),3.79-3.77(8H,m).FAB-Mass:469(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1674,1611,1545,1500,1479,1417,1329,1302,1124,992,851,752.

        实施例108?N-(4-苯氧基苯基)-4-(6,7,8-三甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物108)

        用由南非专利67?06512(1968)中记载的方法得到的4-哌嗪基-6,7,8-三甲氧基喹唑啉代替6,7-二甲氧基-4-哌嗪基喹唑啉,按实施例60相同的方法,得到标题化合物。收率:55%融点:83-84℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.74(1H,s),7.34(2H,d,J=8.9Hz),7.30(2H,m),?7.06(1H,m),6.98(1H,s),6.98—6.93(4H,m),6.82(1H,brs),4.13(3H,s),4.07(3H,s),3.96(3H,s),3.73(8H,m).FAB-Mass:516(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1645,1508,1489,1416,1227,1124,991

        实施例109?4-(7-乙胺基-6-硝基-4-喹唑啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物109)

        用由WO95/06648记载的方法得到的7-乙胺基-6-硝基-4-哌嗪基喹唑啉代替6,7-二甲氧基-4-哌嗪基喹唑啉,按实施例60相同的方法,得到标题化合物。收率:67%融点:242-244℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.88(1H,s),8.53(1H,s),7.65(1H,brt,J=5.0Hz),7.35-7.27(4H,m),7.08-6.95(6H,m),6.68(1H,brs),4.03-3.99(4H,m),3.79-3.76(4H,m),3.39(2H,dt,J=7.3Hz,5.0Hz),1.41(3H,t,J=7.3Hz).FAB-Mass:514(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1645,1621,1545,1508,1487,1419,1346,1326,1222.

        实施例110?4-(2-苯基-4-喹唑啉基)-N-(4-硝基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物110)

        用由美国专利4306065(1981)中记载的方法得到的2-苯基-4-哌嗪基喹唑啉代替6,7-二甲氧基-4-哌嗪基喹唑啉,按实施例77相同的方法,得到标题化合物。收率:35%融点:236-238℃1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.37(1H,brs),8.54-8.51(2H,m),8.18(2H,d,J=7.9Hz),8.11(1H,d,J=8.6Hz),7.94-7.83(2H,m),7.78(2H,d,J=7.9Hz),7.59-7,52(4H,m),3.95(4H,m),3.82(4H,m).FAB-Mass:455(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1687,1537,1500,1493,1327,1225,1109.

        实施例111?4-(6,7-二甲氧基-2-苯基-4-喹唑啉基)-N-(4-硝基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物111)

        用由美国专利4306065(1981)中记载的方法得到的6,7-二甲氧基-2-苯基-4-哌嗪基喹唑啉代替6,7-二甲氧基-4-哌嗪基喹唑啉,按实施例77相同的方法,得到标题化合物。收率:68%融点:156-157℃1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.34(1H,brs),8.49(2H,m),8.18(2H,d,J=9.2Hz),7.77(2H,d,J=9.2Hz),7.52-7.49(3H,m),7.33(1H,s),7.24(1H,s),3.98(3H,s),3.96(3H,s),3.81(8H,m).FAB-Mass:515(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1676,1551,1504,1419,1327,1238,1111,997,852.

        实施例112?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-硝基苯基)-1-高哌嗪甲酸酰胺(化合物112)

        用由南非专利67?06512(1968)中记载的方法得到的6,7-二甲氧基-4-高哌嗪基喹唑啉代替6,7-二甲氧基-4-哌嗪喹唑啉,按实施例77相同的方法,得到标题化合物。收率:22%融点:243-244℃1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.30(1H,brs),8.73(1H,s),8.06(2H,d,J=8.9Hz),7.63(2H,d,J=8.9Hz),7.45(1H,s),7.26(1H,s),4.32(2H,m),4.19(2H,m),3.97(2H,m),3.97(3H,s),3.92(3H,s),3.70(2H,m),2.11(2H,m).FAB-Mass:4?53(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1666,1622,1577,1549,1521,1500,1331,1213,1110,856,750.

        实施例113?4-(6,7-二甲氧基-1-异喹啉基)-N-(4-硝基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物113)

        用由南非专利67?06512(1968)中记载的方法得到的6,7-二甲氧基-1-哌嗪基异喹啉代替6,7-二甲氧基-4-哌嗪喹唑啉,按实施例77相同的方法,得到标题化合物。收率:73%融点:247-248℃1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ(ppm):8.99(1H,s),8.13(2H,d,J=9.2Hz),8.05(1H,d,J=5.6Hz),7.75(2H,d,J=9.2Hz),7.39(1H,s),7.24(1H,d,J=5.6Hz),7.11(1H,s),4.02(3H,s),4.02(3H,s),3.85-3.83(4H,m),3.39(4H,m).FAB-Mass:438(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1670,1506,1425,1336,1234,1216,1111,991.

        实施例114?4-(3-氯-6,7-二甲氧基-1-异喹啉基)-N-(4-硝基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物114)

        用由南非专利67?06512(1968)中记载的方法得到的3-氯-6,7-二甲氧基-1-哌嗪基异喹啉代替6,7-二甲氧基-4-哌嗪喹唑啉,按实施例77相同的方法,得到标题化合物。收率:55%融点:227-228℃1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ(ppm):8.90(1H,brs),8.13(2H,d,J=9.2Hz),7.73(2H,d,J=9.2Hz),7.30(1H,s),7.25(1H,s),7.01(1H,s),4.02(3H,s),4.02(3H,s),3.84-3.82(4H,m),3.44(4H,m).FAB-Mas?s:474(M++3),472(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1?6?50,1?51?2,1?500,1?424,1?348,1?248,1?21?5,1165,11?41,994,943,855,749.

        实施例115?4-(7-氯-4-喹啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物115)

        用由印度化学杂质(Ind.J.Chem.)26B.550-555(1987)中记载的方法得到的7-氯-4-哌嗪基喹啉代替6,7-二甲氧基-4-哌嗪喹唑啉,按实施例60相同的方法,得到标题化合物。收率:100?%融点:159-161℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.7?5(1H,d,J=5.3Hz),8.07(1H,d,J=2.0Hz),7.96(1H,d,J=9.2Hz),7.4?6(1H,dd,J=9.2Hz,2.0Hz),7.36-7.27(4H,m),7.05(1H,m),7.00-6.96(4H,m),6.86(1H,d,J=5.3Hz),6.68(1H,b?r?s),3.81-3.77(4H,m),3.26-3.23(4H,m).FAB-Mass:461(M++3),459(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1639,1538,1503,1488,1418,1381,243,1226,997,868.

        实施例116?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N,N-二苯基-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物116)

        将由南非专利67?06512(1968)中记载的方法得到的6,7-二甲氧基-4-哌嗪基喹唑啉400mg(1.46mmol)溶解在二甲基甲酰胺10ml中,加入三乙胺1.02ml(7.32mmol)。再加入二苯基氨基甲酰氯406mg(1.75mmol),室温下搅拌一夜。将反应液溶解在水中,过滤析出的晶体,用硅胶柱色谱法纯化,得到无色结晶的标题化合物680mg。收率:99%融点:196-197℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.65(1H,s),7.36-7.28(5H,m),7.24(1H,s),7.1?8-7.08(5H,m),7.04(1H,s),4.02(3H,s),3.97(3H,s),3.61-3.59(4H,m),3.56-3.54(4H,m).FAB-Mass:470(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1662,1505,1471,1418,1230,1206,1133,996,748,697.

        实施例117?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-吗啉代苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物117)

        在4-吗啉代苯胺2.60g(14.6mmol)的二氯甲烷20mg溶液中,冰浴下加入三乙胺14.07ml(105mmol)以及4-硝基苯基氯仿3.53g(17.5mmol),在室温下搅拌7小时。馏去溶剂后加水,滤取析出的晶体,水洗干燥后,得到4-吗啉代-N-(4-硝基苯氧基羰基)苯胺。

        将以上得到的N-(4-硝基苯氧基羰基)苯胺-4-基吗啉与南非专利6706512(1968)中记载的方法得到的6,7-二甲氧基-4-哌嗪基喹唑啉800mg(2.92mmol),在N-甲基吡咯烷酮10ml中,在100℃下加热搅拌12小时。将反应液置于水中,滤取析出的晶体,水洗干燥后,用硅胶柱色谱法纯化,得到无色结晶的标题化合物950.0mg(1.99mmol)。收率:68%融点:254-256℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.69(1H,s),7.28(2H,d,J=8.9Hz),7.27(1H,s),7.12(1H,s),6.88(2H,d,J=8.9Hz),6.34(1H,brs),4.03(3H,s),4.00(3H,s),3.88-3.84(4H,m),3.74(8H,m),3.13-3.09(4H,m).FAB-Mass:479(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1635,1574,1506,1472,1422,1232,1212,1135,994,933,821.

        实施例118?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(5-吲哚基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物118)

        用5-氨基吲哚代替4-吗啉代苯胺,按实施例117的方法,得到标题化合物。收率:30%融点:209-210℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):9.01(1H,brs),8.67(1H,s),7.55(1H,s),7.29-7.17(2H,m),7.11-7.02(4H,m),6.39(1H,brs),3.99(3H,s),3.94(3H,s),3.65(8H,m).FAB-Mass:433(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1623,1547,1505,1474,1451,1429,1239,1211,996.

        实施例119?N-〔2-(4-氯苯基)乙基〕-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物119)

        将由南非专利67?06512(1968)中记载的方法得到的4-(6,7-二甲氧基-4-哌嗪基喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸-4-硝基苯酯666.8mg(1.52mmol)与2-(4-氯苯基)乙胺1.06ml(7.57mmol),在二甲基甲酰胺15ml中,80℃下加热搅拌3小时。将反应液置于水中,用氯仿萃取后,将得到的有机层用水洗涤,无水硫酸钠干燥。馏去溶剂,用硅胶柱色谱法纯化,得到无色结晶的标题化合物485.2mg。收率:70%融点:177-178℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.65(1H,s),7.31(2H,d,J=8.6Hz),7.24(1H,s),7.13(2H,d,J=8.6Hz),7.09(1H,s),5.02(1H,brt,J=5.6Hz),4.02(3H,s),3.98(3H,s),3.67-3.65(4H,m),3.60-3.58(4H,m),3.50(2H,m),2.83(2H,t,J=6.9Hz)FAB-Mass:458(M++3),456(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1622,1539,1506,1353,1243,1212,1134,993,845.

        实施例120?N-〔2-(4-溴苯基)乙基〕-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物120)

        用2-(4-溴苯基)乙胺代替2-(4-氯苯基)乙胺,按实施例119反应,得到标题化合物。收率:72%融点:174-175℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.67(1H,s),7.43(2H,d,J=8.3Hz),7.25(1H,s),7.09(2H,d,J=8.3Hz),7.09(1H,s),4.67(1H,brt,J=5.6Hz),4.03(3H,s),3.99(3H,s),3.69-3.65(4H,m),3.58-3.56(4H,m),3.52(2H,m),2.81(2H,t,J=6.9Hz).FAB-Mass:502(M++3),500(M++1)IR(KBrv錠剤法)ν(cm-1):1624,1540,1506,1355,1237,1212,993.

        实施例121?4-(1,3-二氢-1,3-二甲基-2-氧代-2H-咪唑并[4,5-g]喹唑啉-8-基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物121)

        用由参考例1得到的2,3-二氢-1,3-二甲基-2-氧代-8-哌嗪基-2H-咪唑并[4,5-g]喹唑啉代替6,7-二甲氧基-4-哌嗪基喹唑啉,按实施例60相同的方法,得到标题化合物。收率:73%(3段階)融点:250-255℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.73(1H,s),7.41(1H,s),7.37-7.25(5H,m),7.07(1H,m),7.01-6.96(4H,m),6.67(1H,brs),3.78(8H,m),3.51(3H,s),3.51(3H,s).FAB-Mass:510(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1735,1715,1642,1543,1505,1488,1224.

        实施例122?4-(1,3-二乙基-1,3-二氢-2-氧代-2H-咪唑并[4,5-g]喹唑啉-8-基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物122)

        用由参考例2得到的1,3-二乙基-2,3-二氢-2-氧代-8-哌嗪基-2H-咪唑并[4,5-g]喹唑啉代替6,7-二甲氧基-4-哌嗪基喹唑啉,按实施例60相同的方法,得到标题化合物。收率:66%融点:168-169℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.71(1H,s),7.45(1H,s),7.37-7.26(5H,m),7.05(1H,m),6.97-6.94(5H,m),4.04-4.00(4H,m),3.77(8H,m),1.43-1.36(6H,m).FAB-Mass:538(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1732,1717,1645,1539,1489,1416,1220.

        实施例123?4-(3-乙基-1,3-二氢-2-氧代-2H-咪唑并[4,5-g]喹唑啉-8-基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物123)

        在由实施例109中得到的N-(4-苯氧基苯基)-4-(7-乙胺基-6-硝基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物109)197.5mg(0.38mmol)的乙醇4ml溶液中,加入10%钯碳30mg,在氢气流下搅拌7.5小时。用硅藻土过滤催化剂,馏去溶剂。将得到的残渣溶解在10ml二甲基甲酰胺中,加入羰基二咪唑187.2mg(1.15mmol),在氩气气氛中,80℃下加热搅拌2小时。将反应液置于水中,滤取析出的结晶,水洗干燥后,用硅胶柱色谱法纯化,得到无色结晶的标题化合物65.7mg(0.13mmol)。收率:34%融点:248-251℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):9.23(1H,brs),8,73(1H,s),7.46(1H,s),7.36-7.28(5H,m),7.07(1H,m),6.99-6.92(4H,m),6.55(1H,brs),4.04(2H,q,J=7.3Hz),3.96(4H,m),3.71(4H,m),1.42(3H,t,J=7.3Hz).FAB-Mass:510(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1722,1645,1506,1489,1225.

        实施例124?4-(3-乙基-3H-1,2,3-三唑[4,5-g]喹唑啉-8-基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物124)

        在由实施例109中得到的N-(4-苯氧基苯基)-4-(7-乙胺基-6-硝基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物109)394.8mg(0.77mmol)的乙醇8ml溶液中,加入10%钯碳60mg,在氢气流下搅拌7.5小时。用硅藻土过滤催化剂,馏去溶剂。将得到的残渣溶解在10ml水、1ml浓盐酸以及10ml乙酸的混合溶剂中,在冰浴下加入亚硝酸钠106.2mg(1.54mmol),在相同温度下搅拌4小时。将反应液置于饱和碳酸氢钠溶液中,滤取析出的结晶,水洗干燥后,用硅胶柱色谱法纯化,得到无色结晶的标题化合物119.3mg(0.24mmol)。收率:31%融点:167-168℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.73(1H,s),8.03(1H,s),7.38-7.27(5H,m),7.06(1H,m),6.99-6.95(4H,m),6.78(1H,brs),4.80(2H,q,J=7.3Hz),4.01-3.97(4H,m),3.83-3.80(4H,m),1.71(3H,t,J=7.3Hz).FAB-Mass:495(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1641,1545,1504,1487,1416,1350,1223,1211,991.

        在下面实施例125-136中,用相对应的异氰酸酯或异硫氰酸酯代替实施例1中的异氰酸苯酯,得到目的化合物。

        实施例125?N-苄基-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物125)收率:61%????融点:187-189℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.63(1H,s),7.34-7.30(5H,m),7.24(1H,s),7.10(1H,s),5.98(1H,brt,J=5.0Hz),4.90(2H,d,J=5.0Hz),4.12-4.07(4H,m),4.01(3H,s),3.98(3H,s),3.87-3.83(4H,m).FAB-Mass:424(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1541,1504,1479,1433,1340,1244,1209,989.

        实施例126?(dl)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(1-苯乙基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物126)收率:81%融点:98-99℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.63(1H,s),7.41-7.25(5H,m),7.24(1H,s),7,10(1H,s),5.93(1H,brd,J=7.3Hz),5.85(1H,dq,J=7.3Hz,6.6Hz),4.09-4.06(4H,m),4.01(3H,s),3.97(3H,s),3.86-3.83(4H,m),1.63(3H,d,J=6.6Hz).FAB-Mass:438(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1576,1506,1475,1429,1348,1240,1211,1136,991,700.

        实施例127(S)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(1-苯乙基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物127)收率:77%融点:191-192℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.67(1H,s),7.37-7.26(5H,m),7.25(1H,s),7.09(1H,s),5.06(1H,dq,J=6.9Hz,6.6Hz),4.98(1H,brd,J=6.6Hz),4.02(3H,s),3.97(3H,s),3.66-3.63(8H,m),1.52(3H,d,J=6.9Hz).FAB-Mass:422(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1618,1574,1535,1504,1473,1437,1394,1348,1250,1213,1134,993.

        实施例128(R)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(1-苯乙基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物128)收率:72%融点:189-190℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.67(1H,s),7.36-7.23(5H,m),7.27(1H,s),7.09(1H,s),5.06(1H,dq,J=7.3Hz,6.6Hz),4.81(1H,d,J=7.3Hz),4.02(3H,s),3.98(3H,s),3.69-3.61(8H,m),1.53(3H,d,J=6.6Hz).FAB-Mass:422(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1574,1535,1504,1473,1437,1394,1348,1331,1252,1213,1134,993.

        实施例129(S)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(1-苯乙基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物129)收率:88%融点:98-100℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.63(1H,s),7.40-7.28(5H,m),7.24(1H,s),7.10(1H,s),5.85-5.81(2H,m),4.09-4.06(4H,m),4.02(3H,s),3.98(3H,s),3.87-3.83(4H,m),1.63(3H,d,J=6.3Hz).FAB-Mass:438(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1506,1475,1429,1348,1240,1209.

        实施例130???(R)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(1-苯乙基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物130)收率:82%融点:99-101℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.63(1H,s),7.41-7.26(5H,m),7.24(1H,s),7.10(1H,s),5.93-5.81(2H,m),4.09-4.07(4H,m),4.02(3H,s),3.98(3H,s),3.87-3.83(4H,m),1.63(3H,d,J=6.6Hz).FAB-Mass:438(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1576,1506,1475,1429,1346,1240,1209,1136,991,935,849,700.

        实施例131(S)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(1-甲氧羰基-2-苯乙基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物131)收率:71%融点:167-168℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.68(1H,s),7.34-7.23(5H,m),7.14(1H,s),7.08(1H,s),4.98(1H,brd,J=7.3Hz),4.83(1H,dt,J=7.3Hz,5.6Hz),4.03(3H,s),3.99(3H,s),3.76(3H,s),3.67-3.65(4H,m),3.61-3.57(4H,m),3.16(2H,d,J=5.6Hz).FAB-Mass:480(++1)IR(K(Br錠剤法)ν(cm-1):1749,1624,1576,1541,1504,1475,1437,1350,1211,993.

        实施例132?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(1-萘基甲基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物132)收率:100%融点:164-165℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.58(1H,s),8.02(1H,d,J=7.6Hz),7.88-7.79(2H,m),7.57-7.29(4H,m),7.19(1H,s),7.05(1H,s),5.97(1H,brt,J=4.3Hz),5.28(2H,d,J=4.3Hz),4.05-4.01(4H,m),3.98(3H,s),3.95(3H,s),3.80-3.76(4H,m).FAB-Mass:474(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1574,1537,1506,1429,1344,1249,1207,1134,989,933,879,858,791,768.

        实施例133?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(二苯甲基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物133)收率:89%融点:128-129℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.62(1H,s),7.36-7.23(11H,m),7.09(1H,s),7.00(1H,d,J=7.3Hz),6.27(1H,brd,J=7.3Hz),4.13-4.08(4H,m),4.00(3H,s),3.96(3H,s),3.86-3.82(4H,m).????FAB-Mass:500(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1574,1504,1473,1450,1427,1340,1236,1207,993,698.

        实施例134?(dl)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(1,2-二苯乙基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物134)收率:97%融点:168-169℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.63(1H,s),7.33-7.18(9H,m),7.11-7.07(3H,m),5.97-5.91(2H,m),4.05-3.93(4H,m),4.01(3H,s),3.98(3H,s),3.81-3.79(4H,?m),3.36-3.18(2H,m).FAB-Mass:514(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1576,1531,1504,1473,1429,1342,1236,1211,993,933,856,702.

        实施例135?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3-苯丙基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物135)收率:74%融点:147-148℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.65(1H,s),7.34-7.21(6H,m),7.08(1H,s),5.53(1H,brt,J=4.9Hz),4.02(3H,s),3.98(3H,s),3.87-3.74(10H,m),2.75(2H,t,J=7.3Hz),2.04(2H,tt,J=7.3Hz,6.6Hz).FAB-Mass:452(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1549,1504,1473,1450,1429,1350,1240,1211,991.

        实施例136?N-(2-蒽基)-1-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物136)收率:100%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.66(1H,s),8.37(1H,s),8.29(1H,s),7.98-7.93(3H,m),7.70-7.54(2H,m),7.48-7.38(3H,m),7.26(1H,s),7.06(1H,s),4.13-4.03(4H,m),4.02(3H,s),3.96(3H,s),3.86-3.79(4H,m).FAB-Mass:510(M++1)

        实施例137?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-甲基-N-苯基-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物137)

        用相对应的N-甲基-N-苯基氨基甲酰氯代替实施例116中的二苯基氨基甲酰氯,得到目的化合物。收率:95%融点:187-188℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.62(1H,s),7.39-7.31(2H,m),7.22(1H,s),7.21-7.11(3H,m),7.02(1H,s),4.01(3H,s),3.95(3H,s),3.46(8H,m),3.28(3H,s).FAB-Mass:408(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1633,1570,1506,1430,1344,991.

        在下面的实施例138-149中,用对应的异氰酸酯或异硫氰酸酯代替实施例1中的异氰酸苯酯,按实施例1相同的方法得到目的化合物。

        实施例138?N-环己基甲基-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物138)收率:73%融点:170-171℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.64(1H,s),7.25(1H,s),7.12(1H,s),5.86(1H,brt,J=5.3Hz),4.12-4.08(4H,m),4.03(3H,s),3.99(3H,s),3.88-3.84(4H,m),3.56(2H,dd,J=6.6Hz,5.3Hz),1.78-1.65(6H,m),1.32-1.14(3H,m),1.05-0.92(2H,m).FAB-Mass:430(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):2924,2852,1578,1541,1506,1477,1427,1338,1247,1209,1136,993,933,852.

        实施例139?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-〔(3aα,4β,5β,7β,7aα)-六氢-4,7-亚甲基-5-(1H-茚基)〕-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物139)收率:90%融点:130-133℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.65(1H,s),7.26(1H,s),7.11(1H,s),5.77-5.70(2H,m),5.41(1H,m),4.29(1H,m),4.06(4H,m),4.03(3H,s),3.98(3H,s),3.87-3.83(4H,m),3.16-0.97(10H,m).FAB-Mass:466(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1574,1504,1473,1429,1346,1240,1209,993,935,856.

        实施例140?(dl)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(2-四氢吡喃基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物140)收率:87%融点:199-200℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.67(1H,s),7.26(1H,s),7.09(1H,s),5.44(1H,d,J=9Hz),5.09(1H,ddd,J=10.6Hz,8.9Hz,2.0Hz),4.05-4.03(4H,m),3.99(3H,s),3.68-3.59(9H,m),1.93-1.81(2H,m),1.68-1.38(4H,m).FAB-Mass:402(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):2935,2862,1624,1541,1535,1502,1479,1431,1350,1247,1211,1134,1078,1032,997,939,872.

        实施例141?(dl)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-四氢糠基-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物141)收率:88%融点:195-196℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.65(1H,s),7.26(1H,s),7.11(1H,s),6.17(1H,brt,J=5.9Hz),4.21-4.08(6H,m),4.03(3H,s),3.99(3H,s),3.92-3.74(6H,m),3.45(1H,m),2.09-1.88(3H,m),1.62(1H,m).FAB-Mass:418(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1574,1543,1504,1471,1417,1350,1240,1209,1136,1066,989,931,875,843.

        实施例142?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(2-吗啉代乙基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物142)收率:70%融点:79-81℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.66(1H,s),7.26(1H,s),7.12(1H,s),6.55(1H,brt,J=3.6Hz),4.10-4.06(4H,m),4.03(3H,s),3.99(3H,s),3.89-3.86(4H,m),3.77-3.70(6H,m),2.66-2.6?2(2H,m),2.52-2.49(4H,m).FAB-Mass:447(M++1)

        实施例143?N-肉桂?;?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物143)收率:30%融点:184-186℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.70(1H,brs),8.70(1H,s),7.74(1H,d,J=15.5Hz),7.55-7.51(2H,m),7.43-7.38(3H,m),7.29(1H,s),7.10(1H,s),6.57(1H,d,J=15.5Hz),4.39-4.30(2H,m),4.04(3H,s),4.00(3H,s),3.97-3,90(6H,m).FAB-Mass:464(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1668,1618,1578,1502,1477,1429,1354,1336,1242,1209,1184,1134,987.

        实施例144?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3-甲苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物144)收率:79%融点:218-219℃????????1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.69(1H,s),7.27(1H,d,J=7.3Hz),7.26(1H,s),7.20-7.13(2H,m),7.10(1H,s),6.86(1H,m),6.76(1H,brs),4.02(3H,s),3.99(3H,s),3.72(8H,m),2.31(3H,s).FAB-Mass:408(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1632,1545,1506,1477,1425,1400,1350,1248,1209,995.

        实施例145?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3-甲苯基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物145)收率:78%融点:199-201℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.65(1H,s),7.72(1H,brs),7.24(1H,s),7.21(1H,dd,J=7.6Hz,2.6Hz),7.08(1H,s),7.00-6.96(3H,m),4.06-4.04(4H,m),4.01(3H,s),3.98(3H,s),3.83-3.79(4H,m),2.33(3H,s).FAB-Mass:424(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1576,1533,1502,1473,1446,1421,1385,1335,1240,1211,1134,1018,991,931,851.

        实施例146?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-甲苯基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物146)收率:82%融点:204-205℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.65(1H,s),7.82(1H,brs),7.23(1H,s),7.13(2H,d,J=8.6Hz),7.10(1H,s),7.10(2H,d,J=8.6Hz),4.08-4.05(4H,m),4.00(3H,s),3.98(3H,s),3.83-3.79(4H,m),2.31(3H,s).FAB-Mass:424(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1578,1541,1504,1473,1446,1390,1342,1244,1209,991.

        实施例147?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-甲基苄基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物147)收率:89%融点:202-204℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.64(1H,s),7.28(1H,s),7.26(2H,d,J=7.9Hz),7.17(2H,d,J=7.9Hz),7.10(1H,s),5.84(1H,brt,J=4.3Hz),4.85(2H,d,J=4.3Hz),4.10-4.07(4H,m),4.02(3H,s),3.98(3H,s),3.86-3.82(4H,m),2.35(3H,s).FAB-Mass:438(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1539,1504,1477,1431,1348,1238,1205,991.

        实施例148?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3-乙基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物148)收率:78%融点:207-208℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.69(1H,s),7.27-7.24(2H,m),7.21-7.16(2H,m),7.11(1H,s),6.91(1H,m),6.63(1H,brs),4.03(3H,s),4.00(3H,s),3.74(8H,m),2.62(2H,q,J=7.6Hz),1.22(3H,t,J=7.6Hz).FAB-Mass:421(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1637,1543,1504,1475,1429,1240,1209,996.

        实施例149?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3-乙基苯基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物149)收率:79%融点:195-197℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.65(1H,s),7.61(1H,brs),7.31-7.22(2H,m),7.08(1H,s),7.01-6.99(3H,m),4.07-4.03(4H,m),4.01(3H,s),3.98(3H,s),3.83-3.79(4H,m),2.63(2H,q,J=7.4Hz),1.22(3H,t,J=7.4Hz).FAB-Mass:438(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1578,1533,1506,1473,1421,1335,1240,1211,1134,1018,991,930,849.

        实施例150?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3-异丙基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物150)

        在二-叔-丁基二碳酸酯2.05g(9.39mmol)的二氯甲烷30ml溶液中,加入4-(N,N-二甲胺基)吡啶108mg(0.88mmol)。在室温下搅拌5分钟后,加入3-异丙基苯胺1.26ml(8.95mmol),再在室温下搅拌30分钟。在反应液中加入由南非专利67?06512(1968)中记载的方法得到的6,7-二甲氧基-4-哌嗪基喹唑啉548mg(2.00mmol),在室温下搅拌30分钟后,馏去溶剂,将残渣用硅胶柱色谱法纯化,用乙酸乙酯重结晶,得到无色结晶的标题化合物。收率:63%融点:196-197℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.70(1H,s),7.27-7.20(4H,m),7.1?2(1H,s),6.94(1H,dd,J=7.3Hz,1.6Hz),6.42(1H,brs),4.04(3H,s),4.00(3H,s),3.76(8H,m),2,89(1H,m),1.25(6H,d,J=6.9Hz).FAB-Mass:436(M++1)1R(KBr錠剤法)ν(cm-1):1637,1521,1449,1429,1238,1211,993,795.

        实施例151?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3-异丙基苯基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物151)

        在市售的1,1’-硫羰基-二-2(1H)-吡啶酮696mg(3.00mmol的二氯甲烷10ml的溶液中,缓慢加入3-异丙基苯胺0.42ml(2.98mmol)。在室温下搅拌1小时后,在反应液中加入由南非专利67?06512(1968)中记载的方法得到的6,7-二甲氧基-4-哌嗪基喹唑啉548mg(2.00mmol),在室温下再搅拌1小时。在反应液中加水,用氯仿萃取,饱和食盐水洗涤,硫酸镁干燥后,馏去溶剂,将得到的残渣用硅胶柱色谱法纯化,再用氯仿-二异丙醚重结晶,得到无色结晶的标题化合物。收率:39%融点:169-171℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.66(1H,s),7.32-7.24(3H,m),7.09(1H,s),7.06-7.00(3H,m),4.07-4.04(4H,m),4.03(3H,s),3.99(3H,s),3.84-3.80(4H,m),2.9(1H,m),1.25(6H,d,J=6.9Hz).FAB-Mass:452(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1539,1506,1479,1429,1238,1209,993,797.

        实施例152?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-异丙基苯基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物152)

        用相对应的4-异丙基苯基异硫氰酸酯代替异氰酸苯酯,按实施例1相同的方法,得到目的化合物。收率:84%融点:194-195℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.66(1H,s),7.56(1H,brs),7.28(1H,s),7.26(2H,d,J=8.3Hz),7.12(2H,d,J=8.3Hz),7.09(1H,s),4.08-4.04(4H,m),4.01(3H,s),3.98(3H,s),3.84-3.81(4H,m),2.89(1H,m),1.23(6H,d,J=6.9Hz).FAB-Mass:452(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1578,1541,1510,1475,1446,1425,1390,1342,1250,1211,1136,1016,991,937.

        实施例153?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-异丙基苄基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物153)

        用相对应的4-异丙基苄胺代替实施例119中的2-(4-氯苯基)乙胺,得到目的化合物。收率:31%融点:135-136℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.67(1H,s),7.27(2H,d,J=8.3Hz),7.27(1H,s),7.21(2H,d,J=8.3Hz),7.09(1H,s),4.88(1H,brt,J=5.3Hz),4.43(2H,d,J=5.3Hz),4.03(3H,s),3.98(3H,s),3.70-3.63(8H,m),2.90(1H,m),1.24(6H,d,J=6.9Hz).FAB-Mass:450(M++1)IR(KBr锭剂法)ν(cm-1):1628,1545,1502,1471,1431,1352,1254,1207,1134,993,852,798.

        实施例154?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-异丙基苄基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物154)

        在氯硫化碳0.181ml(2.37mmo1)的二氯甲烷10ml溶液中,冰浴下缓慢加入4-异丙基苄胺353.1mg(2.37mmol)以及三乙胺0.76ml(5.45mmol),在相同温度下搅拌1.5小时后,加入由南非专利67?06512(1968)中记载的方法得到的6,7-二甲氧基-4-哌嗪基喹唑啉500mg(1.82mmol),在室温下搅拌一夜。馏去溶剂后,将残渣用硅胶柱色谱法纯化,得到无色结晶的标题化合物。收率:86%融点:178-179℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.62(1H,s),7.35-7.20(5H,m),7.10(1H,s),5.91(1H,br),4.85(2H,d,J=4.6Hz),4.12-4.07(4H,m),4.01(3H,s),3.98(3H,s),3.86-3.82(4H,m),2.90(1H,m),1.24(6H,dJ=69Hz)FAB-Mass:466(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):2872,1541,1506,1475,1429,1346,1236,1205,1136,991,935.

        实施例155?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-异丁基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物155)

        用4-异丁基苯甲酸代替4-乙烯基苯甲酸,按实施例164反应得到目的化合物。收率:61%融点:215-217℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.70(1H,s),7.28(2H,d,J=7.6Hz),7.26(1H,s),7.11(1H,s),7.09(2H,d,J=7.6Hz),6.37(1H,brs),4.04(3H,s),4.00(3H,s),3.75(8H,m),2.43(2H,d,J=6.9Hz),1.83(1H,m),0.89(6H,d,J=6.9Hz).FAB-Mass:398(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1643,1573,1502,1415,1245,1211,1133,993,846.

        实施例156?N-(4-叔-丁基苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物156)

        用相对应的4-叔-丁基苯胺代替4-吗啉代苯胺,按实施例117同样的方法得到目的化合物。收率:20%融点:109-111℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.68(1H,s),7.43(1H,brs),7.37-7.28(5H,m),7.13(1H,s),4.03(3H,s),4.00(3H,s),3.77-3.75(8H,m),1.30(9H,s).?FAB-Mass:450(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1662,1508,1475,1429,1354,1246,1211,993.

        实施例157?N-(4-叔-丁基苄基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物157)

        用相对应的4-叔-丁基苄胺代替4-异丙基苄胺,按实施例154同样的方法得到目的化合物。收率:91%融点:104-105℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.62(1H,s),7.37(2H,d,J=8.3Hz),7.29(2H,d,J=8.3Hz),7.22(1H,s),7.10(1H,s),6.11(1H,brt,J=4.3Hz),4.86(2H,d,J=4.3Hz),4.12-4.06(4H,m),4.00(3H,s),3.98(3H,s),3.8?6-3.82(4H,m),1.31(9H,s).FAB-Mass:480(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1508,1475,1431,1350,1240,1209.

        实施例158?N-(4-二氟甲氧基苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物158)

        用相对应的4-二氟甲氧基苯甲酸代替4-乙烯基苯甲酸,按实施例164同样的方法得到目的化合物。收率:15%融点:190-192℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.70(1H,s),7.37(2H,d,J=8.9Hz),7.27(1H,s),7.11(1H,s),7.08(2H,d,J=8.9Hz),6.50(1H,brs),6.46(1H,t,J=7.4Hz),4.04(3H,s),4.00(3H,s),3.76(8H,m).FAB-Mass:460(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1646,1573,1538,1508,1436,1234,1209,1132,1027,993,927,846,777.

        实施例159?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物159)

        用相对应的4-三氟甲基苯基异硫氰酸酯代替异氰酸苯酯,按实施例1同样的方法得到目的化合物。收率:82%融点:117-119℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.65(1H,s),8.18(1H,brs),7.56(2H,d,J=8.6Hz),7.33(2H,d,J=8.6Hz),7.23(1H,s),7.09(1H,s),4.12-4.07(4H,m),4.00(3H,s),3.98(3H,s),3.86-3.83(4H,m).FAB-Mass:478(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1581,1508,1479,1430,1325,1207,1162,1113,1066,993.

        实施例160?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-三氟甲基苄基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物160)

        用相对应的4-三氟甲基苄胺代替2-(4-氯苯基)乙胺,按实施例119同样的方法得到目的化合物。收率:60%融点:195-197℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.67(1H,s),7.59(2H,d,J=8.3Hz),7.44(2H,d,J=8.3Hz),7.25(1H,s),7.09(1H,s),5.10(1H,brt,J=5.6Hz),4.52(2H,d,J=5.6Hz),4.03(3H,s),3.99(3H,s),3.71-3.65(8H,m).FAB-Mass:476(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1620,1504,1475,1429,1327,1255,1211,1161,1111,1066.993.

        实施例161?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-三氟甲基苄基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物161)

        用相对应的4-三氟甲基苄胺代替4-异丙基苄胺,按实施例154同样的方法得到目的化合物。收率:99%融点:216-217℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.64(1H,s),7.61(2H,d,J=7.9Hz),7.47(2H,d,J=7.9Hz),7.24(1H,s),7.10(1H,s),6.07(1H,brt,J=5.3Hz),5.01(2H,d,J=5.3Hz),4.14-4.10(4H,m),4.02(3H,s),3.98(3H,s),3.89-3.85(4H,m).FAB-Mass:492(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1531,1500,1473,1429,1329,1234,1207,1159,1113.1066,989.

        实施例162?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物162)

        用相对应的3-三氟甲基异氰酸苯酯代替异氰酸苯酯,按实施例1同样的方法得到目的化合物。收率:100%融点:180-181℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.69(1H,s),7.67(1H,brs),7.61(1H,d,J=8.3Hz),7.41-7.28(3H,m),7.24(1H,s),7.09(1H,s),4.01(3H,s),3.99(3H,s),3.77-3.71(8H,m).FAB-Mass:462(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1647,1554,1502,1471,1431,1335,1244,1207,1124,993.

        实施例163?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物163)

        用相对应的3-三氟甲基苯基异硫氰酸酯代替异氰酸苯酯,按实施例1同样的方法得到目的化合物。收率:86%融点:171-172℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.67(1H,s),7.54(1H,brs),7.48-7.41(3H,m),7.27(1H,s),7.27(1H,d,J=2.3Hz),7.10(1H,s),4.16-4.11(4H,m),4.03(3H,s),3.99(3H,s),3.89-3.85(4H,m).FAB-Mass:478(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1576,1543,1506,1477,1431,1333,1238,1211,1165,1119,995.

        实施例164?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-乙烯基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物164)

        在4-乙烯基苯甲酸1.48g(10.0mmol)的20ml甲苯混悬液中,加入三乙胺1.30ml(10.0mmol)以及二苯基磷?;?.15ml(10.0mmol)。在70℃下加热搅拌2小时后,在反应液中加入由南非专利67?06512(1968)中记载的方法得到的6,7-二甲氧基-4-哌嗪基喹唑啉548mg(2.00mmol),再加热回流1小时。将反应液冷却后加水,用氯仿萃取,饱和食盐水洗涤,用硫酸镁干燥,馏去溶剂,残渣通过硅胶柱色谱法纯化,再使用乙酸乙酯重结晶,得到无色结晶的标题化合物。收率:54%融点:214-216℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.70(1H,s),7.36(4H,s),7.27(1H,s),7.11(1H,s),6.65(1H,dd,J=17.5Hz,10.9Hz),6.50(1H,brs),5.67(1H,d,J=17.5Hz),5.18(1H,d,J=10.9Hz),4.03(3H,s),4.00(3H,s),3.75(8H,m).FAB-Mass:420(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1619,1577,1504,1477,1421,1303,1236,1211,1039,991,939,910.

        实施例165?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-异丙烯基苄基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物165)

        用相对应的4-异丙烯基苄胺代替2-吡啶甲基胺,按实施例263同样的方法得到目的化合物。收率:17%融点:123-124℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.68(1H,s),7.47(2H,d,J=8.3Hz),7.31(2H,d,J=8.3Hz),7.26(1H,s),7.10(1H,s),5.37(1H,s),5.09(1H,s),4.79(1H,br),4.46(2H,d,J=5.6Hz),4.03(3H,s),3.99(3H,s),3.71-3.68(4H,m),3.66-3.63(4H,m),2.15(3H,s).FAB-Mass:476(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1621,1540,1506,1429,1351,1253,1209,991,846.

        实施例166?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-异丙烯基苄基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物166)

        用相对应的4-异丙烯基苄胺代替4-异丙基苄胺,按实施例154同样的方法得到目的化合物。收率:21%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.65(1H,s),7.47(2H,d,J=8.5Hz),7.33(2H,d,J=8.5Hz),7.26(1H,s),7.11(1H,s),5.70(1H,br),5.36(1H,s),5.11(1H,s),4.89(2H,d,J=4.6Hz),4.11-4.07(4H,m),4.03(3H,s),3.99(3H,s),3.88-3.84(4H,m),2.16(3H,s).

        实施例167?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-{4-〔1-(2-甲基-1-丙烯基)〕苄基}-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物167)

        用相对应的4-〔1-(2-甲基-1-丙烯基)〕苄胺代替2-吡啶甲基胺,按实施例263同样的方法得到目的化合物。收率:16%融点:168-169℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.68(1H,s),7.28(2H,d,J=8.3Hz),7.26(1H,s),7.21(2H,d,J=8.3Hz),7.10(1H,s),6.25(1H,s),4.78(1H,brt,J=4.9Hz),4,45(2H,d,J=4.9Hz),4.03(3H,s),3.99(3H,s),3.71-3.68(4H,m),3.66-3.63(4H,m),1.91(3H,s),1.86(3H,s).FAB-Mass:462(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1623,1542,1504,1436,1427,1253,1209,991,848.

        实施例168?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-{4-〔1-(2-甲基-1-丙烯基)〕苄基}-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物168)

        用相对应的4-〔1-(2-甲基-1-丙烯基)〕苄胺代替4-异丙基苄胺,按实施例154同样的方法得到目的化合物。收率:31%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.65(1H,s),7.31(2H,d,J=8.3Hz),7.26(1H,s),7.22(2H,d,J=8.3Hz),7.11(1H,s),6.25(1H,s),5.70(1H,br),4.87(2H,d,J=4.6Hz),4.11-4.07(4H,m),4.03(3H,s),3.99(3H,s),3.88-3.85(4H,m),1.91(3H,s),1.87(3H,s).

        在实施例169-171中,用相对应的异硫氰酸酯代替异氰酸苯酯,按实施例1相同的方法得到目的化合物。

        实施例169?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-〔顺-4-(4-丙基环己基)苯基〕-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物169)收率:83%融点:106-109℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.65(1H,s),7.53(1H,brs),7.25(1H,s),7.18(2H,d,J=8.6Hz),7.10(2H,d,J=8.6Hz),7.08(1H,s),4.07-4.03(4H,m),4.01(3H,s),3.98(3H,s),3.84-3.80(4H,m),2.43(1H,tt,J=12.2Hz,3.0Hz),1.91-1.84(4H,m),1.48-1.15(7H,m),1.10-0.95(2H,m),0.90(3H,t,J=7.3Hz).FAB-Mass:534(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):2920,1576,1506,1473,1427,1236,1209,1134,1014,991.854.

        实施例170?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-{4-〔1-(4-己基双环[2.2.2]辛基)〕苯基}-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物170)收率:70%融点:148-149℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.66(1H,s),7.45(1H,brs),7.28(2H,d,J=6.9Hz),7.28(2H,d,J=6.9Hz),7.25(1H,s),7.08(1H,s),4.06-4.03(4H,m),4.02(3H,s),3.98(3H,s),3.84-3.80(4H,m),1.83-1.74(6H,m),1.49-1.44(6H,m),1.31-1.13(10H,m),0.89(3H,t,J=6.6Hz).FAB-Mass:602(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):2927,2854,1508,1483,1473,1454,1430,1332,1238,1215,1138,995,941,854.

        实施例171?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3-氟苄基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物171)收率:75%融点:100-102℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.63(1H,s),7.32(1H,m),7.28(1H,s),7.27-6.95(4H,m),6.09(1H,brt,J=5.0Hz),4.93(2H,d,J=5.0Hz),4.14-4.10(4H,m),4.02(3H,s),3.99(3H,s),3.88-3.85(4H,m).FAB-Mass:442(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1579,1506,1481,1450,1435,1338,1250,1206,1138,991.

        实施例172?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-氟苄基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物172)

        用相对应的4-氟苄胺代替2-吡啶甲基胺,按实施例263同样的方法得到目的化合物。收率:53%融点:200-201℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.67(1H,s),7.31(2H,m),7.26(1H,s),7.10(1H,s),7.04(2H,m),4.86(1H,brt,J=5.6Hz),4.43(2H,d,J=5.6Hz),4.03(3H,s),3.99(3H,s),3.70-3.68(4H,m),3.65-3.63(4H,m).FAB-Mass:426(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1576,1506,1475,1429,1350,1240,1209,1136,991.

        在实施例173-182中,用对应的异氰酸酯或异硫氰酸酯代替异氰酸苯酯,按实施例1相同的方法,得到目的化合物。

        实施例173?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-氟苄基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物173)收率:78%融点:217-218℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.62(1H,s),7.33(2H,m),7.23(1H,s),7.10(1H,s).7.02(2H,m),6.14(1H,brt,J=5.0Hz),4.88(2H,d,J=5.0Hz),4.12-4.07(4H,m),4.01(3H,s),3.98(3H,s),3.87-3.83(4H,m).FAB-Mass:442(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1533,1506,1477,1452,1431,1406,1327,1236,1211,1136,991,937,864.

        实施例174?(dl)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-〔1-(4-氟苯基)乙基〕-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物174)收率:84%融点:95-97℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.61(1H,s),7.34(2H,dd,J=6.9Hz,5.0Hz),7.22(1H,s),7.10(1H,s),7.00(2H,dd,J=8.9Hz,6.9Hz),6.13(1H,brd,J=t?6Hz),5.84(1H,dq,J=6Hz,6.9Hz),4.09-4.07(4H,m),4.01(3H,s),3.97(3H,s),3.86-3.85(4H,m),1.60(3H,d,J=6.9Hz).FAB-Mass:456(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1576,1508,1475,1429,1348,1209,993,839.

        实施例175?N-(3-氯苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物175)收率:79%融点:222-224℃1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ(ppm):8.78(1H,brs),8.67(1H,s),7.35(2H,m),7.28-7.26(2H,m),7.16-7.13(2H,m),4.17-4.16(4H,m),4.04(3H,s),4.01(3H,s),3.87-3.85(4H,m).FAB-Mass:446(M++3),444(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1522,15.08,1479,1426,1317,1238,1213,994.

        实施例176?N-(2-氯苄基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物176)收率:89%融点:175-176℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.62(1H,s),7.51(1H,dd,J=6.9Hz,2.3Hz),7.37(1H,dd,J=6.6Hz,1.7Hz),7.30-7.23(3H,m),7.10(1H,s),6.32(1H,brt,J=5.6Hz),5.01(2H,d,J=5.6Hz),4.1?2-4.07(4H,m),4.02(3H,s),3.98(3H,s),3.87-3.83(4H,m).FAB-Mass:460(M++3),458(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1549,1504,1481,1429,1348,1240,1207,1136,991,847.

        实施例177?N-(3-氯苄基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物177)收率:98%融点:117-119℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.60(1H,s),7.30-7.20(5H,m),7.08(1H,s),6.30(1H,brt,J=5.3Hz),4.89(2H,d,J=5.3Hz),4.12-4.07(4H,m),3.99(3H,s),3.96(3H,s),3.85-3.82(4H,m).FAB-Mass:460(M++3),458(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1576,1506,1483,1437,1406,1354,1329,1254,1205,991,858.

        实施例178?N-(4-氯苄基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物178)收率:76%融点:203-204℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.67(1H,s),7.3?2-7.18(5H,m),7.09(1H,s),5.04(1H,brt,J=5.5Hz),4.43(2H,d,J=5.6Hz),4.02(3H,s),3.98(3H,s),3.70-3.68(4H,m),3.65-3.63(4H,m).?FAB-Mass:444(M++3),442(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1626,1541,1504,1475,1429,1350,1255,1211,993,

        实施例179?N-(4-氯苯甲?;?-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物179)收率:15%融点:166-168℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.78(1H,br),8.69(1H,s),7.82(2H,d,J=8.2Hz),7.47(2H,d,J=8.2Hz),7.28(1H,s),7.10(1H,s),4.41(2H,m),4.03(3H,s),4.00(3H,s),3.89(6H,m).FAB-Mass:474(M++3),472(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1670,1579,1504,1425,1350,1242,1211,1?096,1016,991,851,750.

        实施例180?N-〔2-(4-氯苯基)乙基〕-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物180)收率:74%融点:106-109℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.63(1H,s),7.29(2H,d,J=8.3Hz),7.25(1H,s),7.17(2H,d,J=8.3Hz),7.10(1H,s),5.73(1H,brt,J=5.3Hz),4.02(3H,s),4.01-3.91(6H,m),3.98(3H,s),3.85-3.81(4H,m),2.97(2H,t,J=6.9Hz).FAB-Mass:474(M++3),472(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1579,1506,1487,1429,1344,1240,1213,1012,993.

        实施例181?N-(3-溴苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物181)收率:81%融点:220-222℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.67(1H,s),7.51(1H,brs),7.37(1H,dd,J=2.0Hz,1.7Hz),7.32-7.14(4H,m),7.09(1H,s),4.10-4.06(4H,m),4.03(3H,s),3.99(3H,s),3.86-3.83(4H,m).FAB-Mass:490(M++3),488(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1572,1508,1477,1425,1315,1236,1213,993,870.

        实施例182?N-(4-溴苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物182)收率:78%融点:170-171℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.66(1H,s),7.63(1H,brs),7.45(2H,d,J=8.6Hz),7.24(1H,s),7.11(2H,d,J=8.6Hz),7.09(1H,s),4.10-4.07(4H,m),4.01(3H,s),3.99(3H,s),3.85-3.82(4H,m).FAB-Mass:490(M++3),488(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1504,1473,1425,1344,1209.

        实施例183?N-(4-溴苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-甲基-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物183)

        在由实施例45中得到的N-(4-溴苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺1.01g(2.15mmol)的二甲基甲酰胺15ml溶液中,在冰浴下加入60%的氢化钠171.9mg(4.30mmol),在室温下搅拌30分钟。在反应液中加入碘甲烷0.27mg(4.34mmol),在室温下搅拌一夜后,将反应液置于水中,加入食盐,过滤析出的晶体,水洗干燥,用硅胶柱色谱法纯化,得到无色结晶的标题化合物。收率:81%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.64(1H,s),7.47(2H,d,J=8.6Hz),7.24(1H,s),7.04(2H,d,J=8.6Hz),7.02(1H,s),4.02(3H,s),3.97(3H,s),3.51-3.43(8H,m),3.25(3H,s).FAB-Mass:488(M++3),486(M++1)

        实施例184?N-(4-溴苄基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物184)

        用相对应的4-溴苄胺代替2-(4-氯苯基)乙胺,按实施例119同样的方法得到目的化合物。收率:55%融点:211-212℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.67(1H,s),7.45(2H,d,J=7.2Hz),7.25(1H,s),7.21(2H,d,J=7.2Hz),7.09(1H,s),4.99(1H,brt,J=5.6Hz),4.41(2H,d,J=5.6Hz),4.03(3H,s),3.98(3H,s),3.70-3.63(8H,m).FAB-Mass:488(M++3),486(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1626,1574,1539,1504,1473,1429,1352,1255,1209,1134,993.

        实施例185?N-(4-溴苄基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物185)

        在由参考例6得到的4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酰氯502.3mg(1.42mmol)的二甲基甲酰胺10ml的溶液中,加入三乙胺1.00ml(7.17mmol)以及4-溴苄胺,盐酸盐950mg(4.27mmol),在氩气气氛中室温下搅拌一夜。将反应液置于水中,加入食盐,过滤析出的晶体,水洗干燥,通过硅胶柱色谱法纯化,得到无色结晶的标题化合物。收率:76%融点:217-218℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.61(1H,s),7.43(2H,d,J=8.2Hz),7.22(2H,d,J=8.2Hz),7.21(1H,s),7.09(1H,s),6.29(1H,brt,J=5.0Hz),4.87(2H,d,J=5.0Hz),4.11-4.09(4H,m),4.01(3H,s),3.98(3H,s),3.87-3.83(4H,m).FAB-Mass:504(M++3),502(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1533,1498,1473,1425,1394,1319,1234,1207,1134,989,935,864,795.

        在实施例186-197中,用相对应的异氰酸酯或异硫氰酸酯代替异氰酸苯酯,按实施例1相同的方法得到目的化合物。

        实施例186?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3-碘苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物186)收率:93%融点:205-208℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.67(1H,s),7.77(1H,brs),7.38-7.32(2H,m),7.24(1H,s),7.08(1H,s),7.00-6.93(2H,m),4.01(3H,s),3.98(3H,s),3.72(8H,m).FAR-Mass.520(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1637,1578,1506,1475,1419,1238,1209,995.

        实施例187?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3-氟-4-甲基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物187)收率:87%????1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.71(1H,s),7.67(1H,brs),7.27(2H,m),7.12(1H,s),7.05(2H,m),4.03(3H,s),4.01(3H,s),3.76-3.73(8H,m),2.20(3H,s).FAB-Mass:426(M++1)

        实施例188?N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物188)收率:91%融点:217-218℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.67(1H,s),7.45(1H,brs),7.42(1H,s),7.23(1H,s),7.18(1H,d,J=8.2Hz),7.08(1H,s),7.07(1H,d,J=8.2Hz),4.00(3H,s),3.97(3H,s),3.72-3.70(8H,m),2.26(3H,s).FAB-Mass:424(M++3),422(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1641,1576,1502,1471,1429,1400,1244,1207.993.

        实施例189?N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物189)收率:79%1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.71(1H,brs),8.56(1H,s),7.91(1H,d,J=2.3Hz),7.72(1H,dd,J=8.6Hz,2.3Hz),7.66(1H,d,J=8.6Hz),7.25(1H,s),7.24(1H,s),4.16(4H,m),3.94(3H,s),3.94(3H,s),3.87(4H,m).FAB-Mass:514(M++3),512(M++1)

        实施例190?N-(3-氯-4-甲基苄基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物190)收率:85%融点:108-110℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.62(1H,s),7.35-7.12(3H,m),7.23(1H,s),7.10(1H,s),6.13(1H,brt,J=5.3Hz),4.93(2H,d,J=5.3Hz),4.12-4.07(4H,m),4.02(3H,s),3.98(3H,s),3.87-3.83(4H,m).FAB-Mass:474(M++3),472(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1576,1504,1477,1429,1350,1240,1209,1136,993.

        实施例191?N-(4-溴-3-甲基苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物191)收率:74%融点:160-161℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.67(1H,s),7.49(1H,d,J=8.3Hz),7.36(1H,brs),7.27(1H,s),7.24(1H,d,J=2.6Hz),7.09(1H,s),6.92(1H,dd,J=8.3Hz,2.6Hz),4.10-4.06(4H,m),4.03(3H,s),3.99(3H,s),3.86-3.82(4H,m),2.38(3H,s).FAB-Mass:504(M++3),502(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1576,1504,1477,1429,1319,1209,993.

        实施例192?N-(3,4-二氟苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物192)收率:82%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.67(1H,s),7.42(1H,m),7.30-7.24(2H,m),7.09(1H,s),7.05-6.97(2H,m),4.01(3H,s),3.99(3H,s),3.73(8H,m).FAB-Mass:430(M++1)

        实施例193?N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物193)收率:93%融点:200-201℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.68(1H,s),7.52(1H,dd,J=6.6Hz,2.6Hz),7.25(1H,s),7.21(1H,ddd,J=8.9Hz,6.9Hz,2.6Hz),7.11(1H,brs),7.10(1H,s),7.03(1H,dd,?J=8.9Hz,8.6Hz),4.02(3H,s),3.99(3H,s),3.73(8H,m).FAB-Mass:448(M++3),446(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1645,1535,1506,1473,1454,1412,1244,1209,1136,993,852,814.

        实施例194?N-(4-溴-3-氯苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物194)收率:89%融点:169-172℃1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ(ppm):9.07(1H,brs),8.67(1H,s),7.59-7.50(2H,m),7.28-7.23(2H,m),7.14(1H,s),4.21-4.19(4H,m),4.05(3H,s),4.01(3H,s),3.88-3.87(4H,m).FAB-Mass:526(M++5),524(M++3),522(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1525,1504,1471,1429,1417,1313,1209,1018,993.

        实施例195?N-(3,4-二氯苄基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物195)收率:91%融点:197-200℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.63(1H,s),7.43(1H,d,J=2.0Hz),7.40(1H,d,J=8.3Hz),7.24(1H,s),7.21(1H,dd,J=8.3Hz,2.0Hz),7.10(1H,s),6.20(1H,brt,J=5.0Hz),4.90(2H,d,J=5.0Hz),4.15-4.10(4H,m),4.02(3H,s),3.99(3H,s),3.89-3.85(4H,m).FAB-Mass:494(M++3),492(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1579,1506,1475,1446,1429,1396,1346,1327,1248,1207,1140,993.

        实施例196?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物196)收率:84%融点:196-197℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.66(1H,s),7.46(1H,brs),7.28(1H,s),7.15(2H,d,J=8.9Hz),7.10(1H,s),6.88(2H,d,J=8.9Hz),4.09-4.07(4H,m),4.02(3H,s),3.99(3H,s),3.85-3.82(4H,m),3.80(3H,s).FAB-Mass:440(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1539,1508,1431,1336,1240,1209,1039,993,867.

        实施例197?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3-甲氧苄基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物197)收率:85%融点:146-147℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.65(1H,s),7.29(1H,m),7.27(1H,s),7.11(1H,s),6.96-6.92(2H,m),6.86(1H,dd,J=8.3Hz,1.7Hz),5.73(1H,brt,J=4.6Hz),4.87(2H,d,J=4.6Hz),4.11-4.07(4H,m),4.03(3H,s),3.99(3H,s),3.88-3.84(4H,m),3.82(3H,s).FAB-Mass:454(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1541,1500,1477,1435,1352,1327,1244,1207,991.

        实施例198?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-甲氧苄基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物198)

        用相对应的4-甲氧苄胺代替2-吡啶甲基胺,按实施例263反应,得到目的化合物。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.67(1H,s),7.27(2H,d,J=7.6Hz),7.26(1H,s),7.09(1H,s),6.88(2H,d,J=7.6Hz),4.77(1H,brt,J=5.3Hz),4.40(2H,d,J=5.3Hz),4.03(3H,s),3.98(3H,s),3.81(3H,s),3.70-3.67(4H,m),3.64-3.61(4H,m).FAB-Mass:438(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1623,1575,1540,1504,1429,1351,1243,1209,1133,1029,993,848.收率:34%融点:147-148℃

        实施例199?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-甲氧苄基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物199)

        用相对应的4-甲氧苄基异硫氰酸酯代替实施例1中的异氰酸苯酯,得到目的化合物。收率:72%融点:201-204℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.64(1H,s),7.30(2H,d,J=8.6Hz),7.2?7(1H,s),7.10(1H,s),6.90(2H,d,J=8.6Hz),5.69(1H,brt,J=4.3Hz),4.82(2H,d,J=4.3Hz),4.10-4.06(4H,m),4.03(3H,s),3.98(3H,s),3.87-3.83(4H,m),3.82(3H,s).FAB-Mass:454(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1506,1477,1449,1431,1346,1248,1209,991.

        实施例200?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-乙氧苄基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物200)

        用相对应的4-乙氧苄胺代替2-吡啶甲基胺,按实施例263反应,得到目的化合物。收率:39%融点:176-177℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.67(1H,s),7.26(1H,s),7.25(2H,d,J=8.3Hz),7.09(1H,s),6.87(2H,d,J=8.3Hz),4.75(1H,brt,J=5.3Hz),4.39(2H,d,J=5.3Hz),4.04(2H,q,J=6.9Hz),4.02(3H,s),3.98(3H,s),3.69-3.67(4H,m),3.64-3.62(4H,m),1.41(3H,t,J=6.9Hz).FAB-Mass:452(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1629,1575,1527,1429,1234,1209,1043,995.

        实施例201?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-丙氧苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物201)

        用相对应的4-丙氧苯甲酸代替4-乙烯基苯甲酸,按实施例164反应,得到目的化合物。收率:67%融点:218-220℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.70(1H,s),7.26(1H,s),7.25(2H,d,J=8.5Hz),7.11(1H,s),6.86(2H,d,J=8.5Hz),6.35(1H,brs),4.03(3H,s),4.00(3H,s),3.89(2H,t,J=6.6Hz),3.74(8H,m),1.79(2H,m),1.02(3H,t,J=6.8Hz).FAB-Mass:452(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1637,1573,1508,1473,1419,1234,1211,1133,993.

        实施例202?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-异丙氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物202)

        用相对应的4-异丙氧基苯甲酸代替4-乙烯基苯甲酸,按实施例164反应,得到目的化合物。收率:67%融点:220-222℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.70(1H,s),7.26(1H,s),7.25(2H,d,J=8.6Hz),7.11(1H,s),6.85(2H,d,J=8.6Hz),6.35(1H,brs),4.49(1H,m),4.03(3H,s),4.00(3H,s),3.74(8H,m),1.31(6H,d,J=5.9Hz).FAB-Mass:452(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1637,1573,1535,1504,1473,1234,1211,1133,993.

        实施例203?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-三氟甲氧苄基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物203)

        用相对应的4-三氟甲氧苄胺代替2-吡啶甲基胺,按实施例263反应,得到目的化合物。收率:31%融点:176-177℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.67(1H,s),7.37(2H,d,J=8.4Hz),7.26(1H,s),7.19(2H,d,J=8.4Hz),7.10(1H,s),4.93(1H,brt,J=5.3Hz),4.47(2H,d,J=5.3Hz),4.03(3H,s),3.99(3H,s),3.71-3.69(4H,m),3.66-3.64(4H,m).FAB-Mass:49?2(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1629,1573,1540,1504,1473,1430,1249,1209,1135,

        实施例204?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-三氟甲氧苄基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物204)

        用相对应的4-三氟甲氧苄胺代替4-异丙基苄胺,按实施例154反应,得到目的化合物。收率:95%融点:131-132℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.63(1H,s),7.40(2H,d,J=8.6Hz),7.24(1H,s),7.20(2H,d,J=8.6Hz),7.10(1H,s),6.00(1H,brt,J=4.9Hz),4.94(2H,d,J=4.9Hz),4.13-4.07(4H,m),4.02(3H,s),3.98(3H,s),3.88-3.84(4H,m).FAB-Mass:508(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1508,1477,1431,1350,1263,1213,1163,991.

        实施例205?N-(3,4-二甲氧苄基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物205)

        用相对应的3,4-二甲氧苄基异氰酸酯代替异氰酸苯酯,按实施例1反应得到目的化合物。收率:82%融点:196-197℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.64(1H,s),7.28(1H,s),7.11(1H,s),6.90-6.83(3H,m),5.78(1H,brt,J=4.6Hz),4.82(2H,d,J=4.6Hz),4.11-4.07(4H,m),4.03(3H.s),3.98(3H,s),3.88(3H,s),3.88(3H,s),3.87-3.83(4H,m).FAB-Mass:484(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1516,1504,1477,1431,1352,1263,1236,1209,1137,

        实施例206?N-〔2-(3,4-二甲氧苯基)乙基〕-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物206)

        用相对应的异氰酸2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酯代替异氰酸苯酯,按实施例1反应,得到目的化合物。收率:71%融点:98-100℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.63(1H,s),7.25(1H,s),7.10(1H,s),6.84-6.75(3H,m),5.69(1H,brt,J=5.3Hz),4.03(3H,s),4.01-3.93(6H,m),3.98(3H,s),3.88(3H,s),3.87(3H,s),3.84-3.80(4H,m),2.93(2H,t,J=7.3Hz).FAB-Mass:498(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1576,1506,1475,1429,1344,1261,1236,1211,1138,1028,993.

        实施例207?N-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物207)

        用相对应的3-环戊氧基-4-甲氧苯胺代替4-异丙基苄胺,按实施例154反应,得到目的化合物。收率:77%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.64(1H,s),7.78(1H,brs),7.23(1H,s),7.09(1H,s),6.84(1H,d,J=2.3Hz),6.80(1H,d,J=8.6Hz),6.71(1H,dd,J=8.6Hz,2.3Hz),4.69(1H,m),4.0?9-4.04(4H,m),4.01(3H,s),3.98(3H,s),3.95-3.81(4H,m),3.81(3H,s),1.98-1.76(6H,m),1.58(2H,m).FAB-Mass:524(M++1)

        在下面实施例208-212中,用相对应的异氰酸酯或异硫氰酸酯代替异氰酸苯酯,按实施例1相同的方法,得到目的化合物。

        实施例208?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3,4-甲二氧基苄基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物208)收率:72%融点:113-114℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.63(1H,s),7.24(1H,s),7.10(1H,s),6.87(1H,d,J=1.3Hz),6.81(1H,dd,J=7.9Hz,1.3Hz),6.77(1H,d,J=7.9Hz),5.95(2H,s),5.89(1H,brt,J=5.0Hz),4.79(2H,d,J=5.0Hz),4.11-4.07(4H,m),4.02(3H,s),3.98(3H,s),3.87-3.83(4H,m).FAB-Mass:468(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1579,1504,1483,1452,1352,1238,1215,1038,991,935,849.

        实施例209?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3,4-乙二氧基苄基)-1.哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物209)收率:81%????融点:165-166℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.64(1H,s),7.56(1H,brs),7.24(1H,s),7.09(1H,s),6.81(1H,dd,J=8.6Hz,2.2Hz),6.74(1H,d,J=2.3Hz),6.67(1H,d,J=8.6Hz),?4.23-4.22(4H,m),4.07-4.04(4H,m),4.01(3H,s),3.98(3H,s),3.83-3.81(4H,m).FAB-Mass:468(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1533,1508,1479,1433,1340,1246,1207,1068,991.

        实施例210?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-〔2(6,7,9,10,12,13,15,16-八氢-5,8,11,14,17-五氧代苯并环十五烯基)〕-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物210)收率:15%融点:163-164℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.69(1H,s),7.25(1H,s),7.19(1H,s),7.09(1H,s),6.79-6.76(2H,m),6.65(1H,brs),4.14-4.09(4H,m),4.03(3H,s),4.00(3H,s),3.91-3.86(4H,m),3.75(16H,m).FAB-Mass:584(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1633,1572,1512,1506,1477,1425,1352,1242,1211,1134,996,856,800.

        实施例211?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-〔2-(6,7,9,10,12,13,15,16,18,19-十氢-5,8,11,14,17,20-六氧代苯并环十八烯基)〕-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物211)收率:39%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.67(1H,s),7.28-7.26(2H,m),7.20(1H,br?s),7.11(1H,S),6.89(1H,dd,J=8.6Hz,2.0Hz),6.72(1H,d,J=8.6Hz),4.09(4H,m),4.03(3H,s),4.00(3H,s),3.86(4H,m),3.74-3.67(20H,m).FAB-Mass:628(M++1)????

        实施例212?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3,4,5-三甲氧苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物212)收率:100%融点:198-199℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.69(1H,s),7.26(1H,s),7.11(1H,s),6.78(1H,brs),6.72(2H,s),4.02(3H,s),3.99(3H,s),3.82(6H,s),3.82(3H,s),3.74(8H.m).FAB-Mass:484(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1630,1606,1506,1452,1425,1236,1209,1126,997.

        实施例213?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3,4,5-三甲氧苄基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物213)

        用相对应的3,4,5-三甲氧苄胺代替2-(4-氯苯基)乙胺,按实施例119相同的方法,得到目的化合物。收率:53%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.67(1H,s),7.28(1H,s),7.10(1H,s),6.56(2H,s),4.93(1H,brt,J=5.3Hz),4.40(2H,d,J=5.3Hz),4.03(3H,s),3.98(3H,s),3.86(3H,s),3.81(6H,s),3.68-3.67(8H,m).FAB-Mass:498(M++1)

        实施例214?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-羟基甲基苄基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物214)

        在由南非专利67?06512(1968)中记载的方法得到的6,7-二甲氧基-4-哌嗪基喹唑啉1.50mg(5.48mmol)的二甲基甲酰胺40ml溶液中,加入4-(氯甲基)异氰酸苯酯1.10g(6.56mmol),室温下搅拌一夜后,将反应液置于水中,加入食盐,过滤析出的结晶,水洗干燥,通过硅胶柱色谱法干燥,得到无色结晶的标题化合物。收率:25%????融点:228-229℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.68(1H,s),7.38-7.32(5H,m),7.11(1H,s),6.68(1H,br),4.64(2H,s),4.03(3H,s),4.00(3H,s),3.73(8H,m),1.74(1H,br).FAB-Mass:424(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):3125,1657,1597,1529,1508,1470,1423,1360,1308,1230,1205,991,931,854.

        实施例215?(dl)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-〔4-(1-羟乙基)苯基〕-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物215)

        在硼氢化钠38mg(1.0mmol)的异丙醇50ml混悬液中,加入由实施例87得到的N-(4-乙?;交?-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺435mg(1.00mmol),室温下搅拌一夜。馏去溶剂后,将残渣溶解在氯仿中,依次用1当量的盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤,用硫酸镁干燥,馏去溶剂,残渣通过硅胶柱色谱法纯化,用乙酸乙酯重结晶,得到无色结晶的标题化合物。收率:98%融点:228-230℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.70(1H,s),7.3?6(2H,d,J=9.2Hz),7.32(2H,d,J=9.2Hz),7.28(1H,s),7.1?2(1H,s),6.43(1H,brs),4.87(1H,q,J=6.3Hz),4.04(3H,s),4.00(3H,s),3.75(8H,m),1.48(3H,d,J=6.3Hz).FAR-Mass.398(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):3330,1664,1577,1506,1475,1417,1241,1211,1137,993.

        实施例216?N-(4-乙酸基苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物216)

        用相对应的4-乙酸基苯甲酸代替4-乙烯基苯甲酸,按实施例164相同的方法,得到目的化合物。收率:67%融点:197-199℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.70(1H,s),7.39(2H,d,J=8.9Hz),7.28(1H,s),7.12(1H,s),7.04(2H,d,J=8.9Hz),6.45(1H,brs),4.04(3H,s),4.00(3H,s),3.75(8H,m),2.29(3H,s).FAB-Mass:452(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1730,1631,1505,1450,1429,1241,1211,993,916,848.

        实施例217?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3-甲硫基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物217)

        用相对应的3-甲硫基异氰酸苯酯代替异氰酸苯酯,按实施例1相同的方法,得到目的化合物。收率:96%融点:180-181℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.56(1H,s),7.35(1H,brs),7.26(1H,s),7.12(1H,s),7.05-7.03(2H,m),6.97(1H,m),6.76(1H,m),3.89(3H,s),3.86(3H,s),3.61-3.59(8H,m),2.30(3H,s).FAB-Mass:440(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1641,1583,1537,1504,1477,1421,1242,1209,993.

        实施例218?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-甲硫基苯基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物218)

        用相对应的4-甲硫基苯胺代替4-异丙基苄胺,按实施例154相同的方法,得到目的化合物。收率:77%融点:214-216℃1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.41(1H,brs),8.55(1H,s),7.28(2H,d,J=8.9Hz),7.25(1H,s),7.23(1H,s),7.21(2H,d,J=8.9Hz),4.13-4.02(4H,m),3.94(3H,s),3.94(3H,s),3.90-3.85(4H,m),2.47(3H,s).FAB-Mass:456(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1514,1433,1336,1238,1211,993.

        实施例219?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-乙硫基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物219)

        用相对应的4-乙硫基苯甲酸代替4-乙烯基苯甲酸,按实施例164相同的方法,得到目的化合物。收率:77%融点:208-209℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.70(1H,s),7.32(4H,s),7.27(1H,s),7.11(1H,s),6.45(1H,brs),4.03(3H,s),4.00(3H,s),3.75(8H,m),2.89(2H,q,J=7.3Hz),1.28(3H,t,J=7.3Hz).FAB-Mass:454(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1641,1573,1502,1448,1436,1236,1211,1135,991,846.

        实施例220?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-三氟甲硫基苯基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物220)

        用相对应的4-三氟甲硫基苯胺代替4-异丙基苄胺,按实施例154相同的方法,得到目的化合物。收率:87%融点:128-131℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.66(1H,s),8.17(1H,brs),7.59(2H,d,J=7.9Hz),7.29(2H,d,J=7.9Hz),7.23(1H,s),7.08(1H,s),4.10-4.07(4H,m),4.00(3H,s),3.98(3H,s),3.86-3.83(4H,m).FAB-Mass:510(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1578,1506,1477,1458,1427,1346,1238,1209,1155,1128,1109,989,851.

        实施例221?N-(4-氨基苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物221)

        将由实施例77得到的4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-硝基苯基)-1-哌嗪甲酰胺1.5g(3.7mmol)在50ml乙醇中混悬,加入将10%钯碳500mg在10ml水与10ml乙醇中混悬的溶液,在氢气气流下,室温下搅拌5小时。用硅藻土过滤催化剂,馏去溶剂,将残渣用硅胶柱色谱法纯化,乙酸乙酯重结晶,得到无色结晶的标题化合物。收率:29%融点:215-217℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.69(1H,s),7.26(1H,s),7.13(2H,d,J=9.0Hz),7.11(1H,s),6.65(2H,d,J=9.0Hz),6.26(1H,brs),4.03(3H,s),3.99(3H,s),3.72(8H,m),3.56(2H,brs),FAB-Mass:409(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1556,1508,1406,1257,1213,910,835,711.

        实施例222?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-二甲胺基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物222)

        用相对应的4-二甲胺基苯甲酸代替4-乙烯基苯甲酸,按实施例164相同的方法,得到目的化合物。收率:63%融点:252-254℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.69(1H,s),7.26(1H,s),7.20(2H,d,J=8.9Hz),7.11(1H,s),6.71(2H,d,J=8.9Hz),6.31(1H,brs),4.03(3H,s),4.00(3H,s),3.72(8H,m),2.91(6H,s).FAB-Mass:437(M++1)1R(KBr錠剤法)ν(cm-1):1631,1523,1504,1483,1450,1348,1255,1209,1135,993,937,848.

        实施例223?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-二甲胺基苄基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物223)

        用相对应的4-二甲胺基苄胺代替2-吡啶甲基胺,按实施例263相同的方法,得到目的化合物。收率:28%融点:188-190℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.67(1H,s),7.26(1H,s),7.21(2H,d,J=9.0Hz),7.09(1H,s),6.72(2H,d,J=9.0Hz),4.66(1H,brt,J=5.2Hz),4.36(2H,d,J=5.2Hz),4.03(3H,s),3.99(3H,s),3.70-3.67(4H,m),3.63-3.61(4H,m),2.95(6H,s).FAB-Mass:451(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1646,1575,1521,1506,1475,1430,1351,1247,1213,1133,993.

        实施例224?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-二甲胺基苄基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物224)

        用相对应的4-二甲胺基苄胺代替4-溴苄胺,按实施例185相同的方法,得到目的化合物。收率:71%融点:177-178℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.63(1H,s),7.24(2H,d,J=8.6Hz),7.24(1H,s),7.10(1H,s),?6.71(2H,d,J=8.6Hz),5.73(1H,brt,J=4.3Hz),4.75(2H,d,J=4.3Hz),4.08-4.04(4H,m),4.02(3H,s),3.98(3H,s),3.85-3.81(4H,m),2.95(6H,s).FAB-Mass:467(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1522,1504,1475,1431,1352,1327,1211,991.

        实施例225?N-(4-二乙胺基苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物225)

        用相对应的4-二乙胺基苯甲酸代替实施例164中的4-乙烯基苯甲酸,按实施例164相同的方法,得到目的化合物。收率:32%融点:221-223℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.69(1H,s),7.26(1H,s),7.17(2H,d,J=9.0Hz),7.12(1H,s),6.64(2H,d,J=9.0Hz),6.22(1H,brs),4.03(3H,s),4.00(3H,s),3.73(8H,m),3.32(4H,q,J=6.9Hz),1.13(6H,t,J=6.9Hz).FAB-Mass:465(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1633,1575,1506,1475,1423,1351,1245,1211,1133,993.????

        实施例226?N-(3-乙酰胺基苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物226)

        用相对应的3-乙酰胺基异硫氰酸苯酯代替异氰酸苯酯,按实施例1相同的方法,得到目的化合物。收率:92%融点:207-208℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.66(1H,s),8.0?7(1H,brs),7.90(1H,s),7.56(1H,b?r?s),7.25(1H,s),7.19(1H,m),7.11(1H,m),7.09(1H,s),6.97(1H,d,J=7.9Hz),4.02(4H,m),4.02(3H,s),3.99(3H,s),3.79(4H,m),2.10(3H,s),FAB-Mass:467(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1662,1574,1506,1481,1429,1336,1242,1225,1211,991.

        实施例227?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-〔4-(N,N-二甲胺基甲基)苯基〕-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物227)

        用相对应的二甲胺代替哌啶,按实施例100相同的方法,得到目的化合物。收率:56%融点:213-215℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.69(1H,s),7.42(2H,d,J=8.3Hz),7.32(2H,d,J=8.3Hz),7.26(1H,s),7.11(1H,s),6.78(1H,brs),4.04(3H,s),4.00(3H,s),3.76(8H,m),3.60(2H,s),2.38(6H,s).FAB-Mass:451(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1646,1575,1504,1473,1429,1241,1211,1133,993,858,848.

        实施例228?N-〔4-(N-叔-丁氧羰基氨基甲基)苯基〕-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物228)

        用相对应的4-(N-叔-丁氧羰氨甲基)异氰酸苯酯代替实施例1中的异氰酸苯酯,按实施例1相同的方法,得到目的化合物。收率:93%融点:123-126℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.65(1H,s),7.93(1H,brs),7.24(1H,s),7.22(2H,d,J=8.9Hz),7.16(2H,d,J=8.9Hz),7.09(1H,s),5.18(1H,br),4.26(2H,d,J=5.6Hz),4.07(4H,m),4.01(3H,s),3.98(3H,s),3.82-3.79(4H,m),1.45(9H.s).FAB-Mass:539(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1695,1583,1531,1506,1479,1429,1336,1252,1207.

        实施例229?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-苯基偶氮苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物229)

        用相对应的4-苯基偶氮苯甲酸代替4-乙烯基苯甲酸,按实施例164相同的方法,得到目的化合物。收率:65%融点:244-246℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.71(1H,s),7.94-7.87(4H,m),7.59-7.42(5H,m),7.28(1H,s),7.11(1H,s),6.73(1H,brs),4.04(3H,s),4.01(3H,s),3.78(8H,m).FAB-Mass:498(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1645,1506,1473,1436,1242,1211,993,846.

        实施例230?N-(4-迭氮苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物230)

        用相对应的4-迭氮苯基异硫氰酸酯代替异氰酸苯酯,按实施例1相同的方法,得到目的化合物。收率:86%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.66(1H,s),7.57(1H,brs),7.27(2H,d,J=8.6Hz),7.22(1H,s),7.10(1H,s),7.01(2H,d,J=8.6Hz),4.16-4.09(4H,m),4.02(3H,s),3.99(3H,s),3.87-3.83(4H,m).FAB-Mass:451(M++1)

        实施例231?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-硝基苄基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物231)

        用相对应的4-硝基苄胺代替4-溴苄胺,按实施例185相同的方法,得到目的化合物。收率:85%融点:214-216℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.64(1H,s),8.17(2H,d,J=8.6Hz),7.51(2H,d,J=8.6Hz),7.26(1H,s),7.11(1H,s),6.16(1H,brt,J=5.3Hz),5.09(2H,d,J=5.3Hz),4.17-4.14(4H,m),4.03(3H,s),3.99(3H,s),3.91-3.87(4H,m).IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1502,1475,1427,1346,1327,1234,1205,1134,989,860.

        在下面实施例232-242中,用异氰酸酯或异硫氰酸酯代替实施例1中的苯异氰酸酯,得到目的化合物。

        实施例232?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-硝基苯甲?;?-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物232)收率:27%融点:103-105℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.68(1H,s),8.34(2H,d,J=8.9Hz),8.06(2H,d,J=8.9Hz),7.29(1H,brs),7.27(1H,s),7.10(1H,s),4.41(2H,m),4.03(3H,s),4.00(3H,s),3.91(6H,m).FAB-Mass:483(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1579,1506,1475,1427,1348,1244,1211,991,833,717.

        实施例233?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-甲基-3-硝基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物233)收率:94%1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.04(1H,brs),8.58(1H,s),8.27(1H,s),7.75(1H,d,J=8.5Hz),7.38(1H,d,J=8.5Hz),7,25(1H,s),7.20(1H,s),3.94(4H,m),3.71(4H,m),3.36(3H,s),3.36(3H,s),2.45(3H,s).FAB-Mass:453(M++1)

        实施例234?N-(4-氯-2-硝基苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物234)收率:89%融点:205-206℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):10.10(1H,brs),8.66(1H,s),8.57(1H,d,J=9.2Hz),8.18(1H,d,J=2.3Hz),7.59(1H,dd,J=9.2Hz,2.3Hz),7.26(1H,s),7.15(1H,s),4.04(3H,s),4.02(3H,s),4.00-3.82(8H,m).FAB-Mass:475(M++3),473(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1686,1660,1578,1508,1429,1358,1335,1267,1238,1209,991.

        实施例235?N-(4-氯-3-硝基苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物235)收率:74%1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.81(1H,brs),8.56(1H,s),8.15(1H,d,J=2.3Hz),7.76-7.67(2H,m),7.25(1H,s),7.24(1H,s),4.16(4H,m),3.94(3H,s),3.94(3H.s),3.87(4H,m).FAB-Mass:491(M++3),489(M++1)

        实施例236?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3,5-二硝基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物236)收率:82%融点:273-274℃1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.60(1H,brs),8.87(2H,s),8.58(1H,s),8.40(1H,s),7.25(1H,s),7.20(1H,s),3.94(3H,s),3.94(3H,s),3.76-3.74(8H,m).FAB-Mass:484(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1645,1535,1502,1471,1427,1346,1252,1209,1136,991,729.

        实施例237?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4,5-二甲基-2-硝基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物237)收率:76%融点:213-215℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):10.28(1H,brs),8.70(1H,s),8.43(1H,s),7.98(1H,s),7.28(1H,s),7.13(1H,s),4.04(3H,s),4.02(3H,s),3.85-3.78(8H,m),2.34(3H,s),2.27(3H,s).FAB-Mass:467(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1686,1578,1508,1448,1329,1246,1209,993.

        实施例238?N-(3-氰基苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物238)收率:79%融点:169-170℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.67(1H,s),7.58-7.54(2H,m),7.48-7.45(2H,m),7.27(1H,s),7.27(1H,brs),7.11(1H,s),4.17-4.15(4H,m),4.03(3H,s),4.00(3H,s),3.91-3.87(4H,m).FAB-Mass:435(M++1)IR(KBr锭剂法)ν(cm-1):2220,1578,1541,1506,1479,1429,1313,1240,1211,993.

        实施例239?N-(4-氰基苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物239)收率:90%融点:274-275℃1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.15(1H,brs),8.58(1H,s),7.70(4H,s),7.24(1H,s),7.19(1H,s),3.94(3H,s),3.94(3H,s),3.71-3.70(8H,m).FAB-Mass:419(M++1)IR(KBr锭剂法)ν(cm-1):2222,1659,1593,1524,1429,1385,1360,1319,1248,1234,1209,1136,996,933,837.

        实施例240?N-(4-氰苄基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物240)收率:87%融点:186-187℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.62(1H,s),7.58(2H,d,J=8.4Hz),7.45(2H,d,J=8.4Hz),7.24(1H,s),7.11(1H,s),6.37(1H,brt,J=5.4Hz),5.03(2H,d,J=5.4Hz),4.16-4.12(4H,m),4.02(3H,s),3.98(3H,s),3.89-3.85(4H,m).FAB-Mass:449(M++1)IR(KBr锭剂法)ν(cm-1):2220,1543,1502,1475,1414,1387,1333,1236,1207,1134,1014,989,931.

        实施例241?N-(3-乙?;交?-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物241)收率:71%融点:192-193℃????1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.66(1H,s),7.80(1H,brs),7.75(1H,d,J=7.6Hz),7.54-7.43(3H,m),7.26(1H,s),7.10(1H,s),4.15-4.11(4H,m),4.03(3H,s),3.99(3H,s),3.88-3.86(4H,m),2.60(3H,s).FAB-Mass:452(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1666,1541,1506,1473,1448,1425,1302,1236,1203,1188,991.

        实施例242?N-(4-乙?;交?-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物242)收率:79%融点:256-257℃1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.69(1H,brs),8.55(1H,s),7.90(2H,d,J=8.3Hz),7.52(2H,d,J=8.3Hz),7.25(1H,s),7.24(1H,s),4.13(4H,m),3.94(3H,s),3.94(3H,s),3.85(4H,m),2.54(3H,s).FAB-Mass:452(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1678,1574,1506,1429,1358,1319,1269,1240,1211,1136,993,941,870.

        实施例243?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-三氟乙酰苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物243)

        用相对应的4-三氟乙酰苯甲酸代替4-乙烯基苯甲酸,按实施例164反应,得到目的化合物。收率:15%融点:144-146℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.70(1H,s),8.05(2H,d,J=8.4Hz),7.59(2H,d,J=8.4Hz),7.28(1H,s),7.11(1H,s),6.80(1H,brs),4.04(3H,s),4.01(3H,s),3.79(8H,m).FAB-Mass:490(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1654,1641,1589,1577,1506,1473,1423,1232,1207,1168,991,939,769.

        实施例244?N-(4-丁酰苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物244)

        用相对应的4-丁?;桨反?-异丙基苄胺,按实施例154反应,得到目的化合物。收率:86%融点:218-219℃1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.69(1H,brs),8.55(1H,s),7.91(2H,d,J=8.9Hz),7.51(2H,d,J=8.9Hz),7.25(1H,s),7.24(1H,s),4.14-4.12(4H,m),3.94(3H,s),3.94(3H,s),3.86-3.85(4H,m),2.96(2H,t,J=7.3Hz),1.64(2H,tq,J=7.3Hz,7.3Hz),0.93(3H,t,J=7.3Hz).FAB-Mass:480(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1?680,1576,1508,1462,1429,1313,1238,1211,993.

        实施例245?N-(4-苯甲酰苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物245)

        用相对应的4-苯甲酰苯甲酸代替4-乙烯基苯甲酸,按实施例164反应,得到目的化合物。收率:55%融点:240-241℃1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.34(1H,brs),8.58(1H,s),7.76(2H,d,J=8.6Hz),7.72(4H,m),7.58(1H,m),7.54(2H,d,J=8.6Hz),7.24(1H,s),7.20(1H,s),3.94(3H,s),3.94(3H,s),3.73-3.71(8H,m),FAB-Mass:498(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1637,1616,1508,1473,1438,1238,1211,991,848.

        实施例246?N-(3-羧基苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物246)

        用相对应的3-羧基苯基异硫氰酸酯代替异氰酸苯酯,按实施例1反应,得到目的化合物。收率:96%????1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.62(1H,brs),8.55(1H,s),7.94(1H,s),7.72(1H,d,J=7.6Hz),7.48(1H,d,J=8.3Hz),7.32(1H,dd,J=8.3Hz,7.6Hz),7.25(1H,s),7.23(1H,s),4.16(4H,m),3.94(3H,s),3.94(3H,s),3.85(4H,m).FAB-Mass:454(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):3360,1549,1506,1431,1394,1338,1211.

        实施例247?N-(4-羧苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物247)

        在实施例89得到的4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺390mg(0.84mmol)的1,4-二噁烷10ml溶液中,加入氢氧化锂。一水合物70.4mg(1.68mmol)以及水1ml,室温下搅拌4.5小时。再加入氢氧化锂。一水合物70.4mg(1.68mmol),在室温下搅拌一夜后,馏去溶剂,在残渣中加水,用4当量的盐酸调整PH为4,过滤析出的结晶,水洗干燥,硅胶柱色谱法纯化,得到无色结晶的标题化合物。收率:100%1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.86(1H,brs),8.57(1H,s),7.87(2H,d,J=8.3Hz),7.50(2H,d,J=8.3Hz),7.24(1H,s),7.20(1H,s),3.94(3H,s),3.94(3H,s),3.70(4H,m),3.42(4H,m).FAB-Mass:438(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):3360,1601,1506,1412,1385,1246,1213,993.

        在下面实施例248及249中,用异氰酸酯或异硫氰酸酯代替实施例1中的苯异氰酸酯,得到目的化合物。

        实施例248?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3-乙氧羰基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物248)收率:92%融点:187-188℃????1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.69(1H,s),7.92(1H,d,J=1.7Hz),7.78-7.71(2H,m),7.36(1H,m),7.26(1H,s),7.11(1H,s),7.06(1H,brs),4.25(2H,q,J=7.3Hz),4.02(3H,s),3.99(3H,s),3.7?5(8H,m),1.37(3H,t,J=7.3Hz).FAB-Mass:466(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1699,1668,1539,1506,1489,1431,1352,1300,1242,1209,997,760.

        实施例249?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-甲氧羰基苯基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物249)收率:75%融点:208-209℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.67(1H,s),8.02(2H,d,J=8.9Hz),7.55(1H,brs),7.27(1H,s),7.22(2H,d,J=8.9Hz),7.08(1H,s),4.09-4.05(4H,m),4.03(3H,s),3.99(3H,s),3.91(3H,s),3.86-3.82(4H,m).FAB-Mass:468(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1716,1578,1527,1508,1477,1431,1284,1211,991.

        实施例250?(dl)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-甲基亚磺?;交?-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物250)

        在由实施例69得到的4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-甲硫基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺646.8mg(1.47mmol)的二氯甲烷15ml溶液中,冰浴下加入甲基氯过苯甲酸,381.4mg(2.21mmol),在氩气气氛中,同温度下搅拌6小时。在反应液中加入0.1当量的硫代硫酸钠水溶液,再在室温下搅拌30分钟。分离有机层,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,馏去溶剂,残渣通过硅胶柱色谱法纯化,得到无色结晶的标题化合物。收率:72%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.69(1H,s),7.58(1H,brs),7.56(2H,d,J=6.3Hz),7.29(1H,s),7.28(2H,d,J=6.3Hz),7.11(1H,s),4.03(3H,s),4.00(3H,s),3.77-3.73(8H,m),2.72(3H,s).FAB-Mass:456(M++1)IR(KBr锭剂法)ν(cm-1):1670,1541,1508,1481,1433,1242,1213,1026,993.

        实施例251?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-甲磺酰苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物251)

        用由实施例69得到的4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-甲硫基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺780.0mg(1.78mmol)以及甲基氯过苯甲酸918.9mg(5.33mmol),按实施例250反应,得到无色结晶的标题化合物。收率:44%融点:266-269℃1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ(ppm):9.07(1H,brs),8.57(1H,s),7.77(4H,m),7.22(1H,s),7.17(1H,s),3.97(3H,s),3.97(3H,s),3.76-3.71(8H,m),3.08(3H,s).FAB-Mass:472(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1653,1591,1533,1504,1471,1419,1321,1298,1236,1209,1147,991,770.

        实施例252?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-甲磺?;谢?-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物252)

        用相对应的4-甲磺?;邪反?-溴苄胺,按实施例185反应,得到目的化合物。收率:83%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.64(1H,s),7.65(2H,d,J=8.2Hz),7.38(2H,d,J=8.2Hz),7.25(1H,s),7.13(1H,s),6.89(1H,brt,J=5.6Hz),5.06(2H,d,J=5.6Hz),4.20-4.16(4H,m),4.03(3H,s),4.00(3H,s),3.90-3.87(4H,m),3.01(3H,s).

        实施例253?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-氨磺酰苄基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物253)

        用相对应的4-氨磺酰苄胺代替4-溴苄胺,按实施例185反应,得到目的化合物。收率:66%1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.54(1H,s),8.41(1H,brt,J=4.3Hz),7.76(2H,d,J=7.9Hz),7.47(2H,d,J=7.9Hz),7.31(2H,brs),7.24(1H,s),7.23(1H,s),4.87(2H,d,J=4.3Hz),4.07-4.05(4H,m),3.93(3H,s),3.93(3H,s).3.82-3.81(4H,m).FAB-Mass:503(M++1)

        实施例254?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-哌啶磺酰苯基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物254)

        用相对应的4-哌啶磺酰苯基异硫氰酸酯代替异氰酸苯酯,按实施例1反应,得到目的化合物。收率:100%融点:149-150℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.66(1H,s),8.16(1H,brs),7.55(2H,d,J=8.6Hz),7.42(2H,d,J=8.6Hz),7.25(1H,s),7.12(1H,s),4.20-4.17(4H,m),4.02(3H,s),4.01(3H,s),3.91-3.89(4H,m),2.99-2.95(4H,m),1.63(4H,m),1.44-1.42(2H,m).FAB-Mass:557(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1593,1579,1504,1477,1427,1327,1242,1213,1163,1093,991,737.

        实施例255?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3-呋喃基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物255)

        用相对应的2-呋喃甲酰氯代替烟酸氯,按实施例265反应,得到目的化合物。收率:32%融点:213-215℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.69(1H,s),7.84(1H,d,J=1.7Hz),7.31(1H,dd,J=1.7Hz,1.3Hz),7.27(1H,s),7.11(1H,s),6.33(1H,d,J=1.3Hz),6.27(1H,brs),4.04(3H,s),4.00(3H,s),3.73(8H,m).FAB-Mass:384(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1637,1556,1504,1475,1430,1349,1336,1255,1209,991.

        实施例256?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-糠基-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物256)

        用相对应的糠基胺代替2-吡啶甲基胺,按实施例263反应,得到目的化合物。收率:63%融点:168-170℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.68(1H,s),7.37(1H,d,J-1.6Hz).7.26(1H,s),7.09(1H,s),6.34(1H,dd,J=3.1Hz,1.6Hz),626(1H,d,J=3.1Hz),4.84(1H,brt,J=5.3Hz),4.46(2H,d,J=5.3Hz),4.03(3H,s),3.99(3H,s),3.70-3.67(4H,m),3.65-3.62(4H,m).FAB-Mass:398(M++1)????IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1633,1542,1504,1475,1430,1344,1332,1238,1211,991,856,738.

        实施例257?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3-噻嗯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物257)

        用相对应的2-噻吩羰基氯代替烟酸氯,按实施例265反应,得到目的化合物。收率:81%融点:239-241℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.69(1H,s),7.31(1H,dd,J=3.1Hz,1.3Hz),7.27(1H,S),7.23(1H,dd,J=5.1Hz,3.1Hz),7.11(1H,s),7.00(1H,dd,J=5.1Hz,1.3Hz),6.72(1H,brs),4.04(3H,s),4.OO(3H,s),3.74(8H,m).FAB-Mass:398(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1637,1535,1504,1473,1411,1251,1211,993,846,773.

        实施例258?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3-噻嗯基甲基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物258)

        用相对应的噻吩-3-羧酸代替4-乙烯基苯甲酸,按实施例164反应,得到目的化合物。收率:48%融点:178-179℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.68(1H,s),7.31(1H,dd,J=5.0Hz,3.0Hz),7.26(1H,s),7.19(1H,dd,J=3.0Hz,1.3Hz),7.09(1H,dd,J=5.0Hz,1.3Hz),7.08(1H,s),4.78(1H,brt,J=5.1Hz),4.48(2H,d,J=5.1Hz),4.03(3H,s),3.99(3H,s),3.70-3.68(4H,m),3.64-3.62(4H,m).FAB-Mass:414(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1637,1556,1504,1475,1430,1349,1336,1255,1209,991.

        实施例259?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(2-噻嗯甲基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物259)

        用相对应的2-噻嗯甲基胺代替2-吡啶甲基胺,按实施例263反应,得到目的化合物。收率:42%融点:168-170℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.69(1H,s),7.27-7.23(2H,m),7.10(1H,s),7.01-6.95(2H,m),4.85(1H,br),4.65(2H,d,J=4.0Hz),4.03(3H,s),3.99(3H,s),3.70-3.68(4H,m),3.65-3.63(4H,m).FAB-Mass:414(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1626,1544,1502,1431,1350,1282,1207,993,856.

        实施例260?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(2-甲氧羰基-3-噻嗯基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物260)

        用相对应的3-异氰硫基噻吩-2-羧酸甲酯代替异氰酸苯酯,按实施例1反应,得到目的化合物。收率:75%融点:226-228℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):10.82(1H,brs),8.77(1H,d,J=5.6Hz),8.68(1H,s),7.48(1H,d,J=5.6Hz),7.28(1H,s),7.13(1H,s),4.32-4.28(4H,m),4.04(3H,s),4.01(3H,s),3.95-3.91(4H,m),3.90(3H,s).FAB-Mass:474(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1682,1589,1502,1473,1458,1425,1333,1254,1203,1134,1092,991,781.

        实施例261?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(2-甲氧羰基-4-甲基-3-噻嗯基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物261)

        用相对应的3-异氰硫基-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯代替异氰酸苯酯,按实施例1反应,得到目的化合物。收率:78%融点:113-116℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.68(1H,s),8.54(1H,brs),7.29(1H,s),7.17(1H,s),7.13(1H,s),4.30-4.26(4H,m),4.04(3H,s),4.01(3H,s),3.93-3.89(4H,m),3.85(3H,s),2.27(3H,s).FAB-Mass:488(M++1)????IR(KBr锭剂法)ν(cm-1):1700,1572,1504,1475,1431,1346,1279,1242,1209,991.

        实施例262?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(2-吡啶基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物262)

        用相对应的2-氨基吡啶代替4-异丙基苄胺,按实施例154反应,得到目的化合物。收率:30%融点:208-210℃1H-NMR(DMS0-d6)δ(ppm):9.90(1H,brs),8.55(1H,s),8.29(1H,dd,J=5.3Hz,1.3Hz),7.71(1H,ddd,J=8.1Hz,7.1Hz,1.3Hz),7.61(1H,d,J=8.1Hz),7.24(1H,s),7.23(1H,s),7.05(1H,dd,J=7.1Hz,5.3Hz),4.11(3H,s),3.93(8H,m),3.83(3H,s).FAB-Mass:411(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1577,1519,1504,1477,1421,1303,1236,1039,991,939,769.

        实施例263?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(2-吡啶甲基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物263)

        在由合成通讯(Synthetic?Communications),26,331(1996)中记载的方法得到的4-甲氧苯基-4-硝基苯基碳酸酯954mg(3.30mmol)的乙腈20ml溶液中,加入含2-吡啶甲胺324mg(3.00mmol)的乙腈溶液5ml。在室温下搅拌3小时后,加入由南非专利67?06512(1968)记载的方法得到的6,7-二甲氧基-4-哌啶喹唑啉548mg(2.00mmol)与1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯0.328ml(2.19mmol),再加热回流3小时。冷却反应液,馏去溶剂,将残渣加入氯仿中,用10%氢氧化钠水溶液洗涤3次,然后用饱和食盐水洗涤,硫酸镁干燥,馏去溶剂,残渣通过硅胶柱色谱法纯化,用乙酸乙酯重结晶,得到无色结晶的标题化合物。收率:49%融点:181-182℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.67(1H,s),8.55(1H,d,J=4.3Hz),7.68(1H,m),7.30(1H,d,J=8.9Hz),7.26(1H,s),7.20(1H,m),7.12(1H,s),6.03(1H,brt,J=4.6Hz),4.58(2H,d,J=4.6Hz),4.03(3H,s),3.99(3H,s),3.71(8H,m).FAB-Mass:395(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1631,1569,1546,1504,1473,1436,1344,1263,1236,1209,1132,987,854,752.

        实施例264?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(2-吡啶甲基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物264)

        用相对应的2-吡啶甲胺代替4-溴苄胺,按实施例185反应,得到目的化合物。收率:56%融点:175-176℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.67(1H,s),8.54(1H,d,J=5.0Hz),7.74-7.68(2H,m),7.33-7.22(3H,m),7.14(1H,s),4.97(2H,d,J=3.6Hz),4.21-4.17(4H,m),4.03(3H,s),4.00(3H,s),3.91-3.87(4H,m).IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1576,1545,1504,1477,1427,1352,1242,1207,1136,989,933,843.

        实施例265?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3-吡啶基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物265)

        在烟酸氯。盐酸盐5.9g(33mmol)的二乙醚50ml的混悬液中,冰浴下加入迭氮化钠12.0g(185mmol)的入水溶液50ml,在室温下激烈搅拌。分离有机层,将水层用乙醚萃取,合并有机层用饱和食盐水洗涤,硫酸镁干燥后,30℃下馏去溶剂。将残渣溶解在甲苯40ml中,加入由南非专利6706512(1968)记载的方法得到的6,7-二甲氧基-4-哌嗪喹唑啉548mg(2.00mmol),在70℃加热搅拌3小时。冷却反应液,馏去溶剂,将残渣用硅胶柱色谱法纯化,乙酸乙酯重结晶,得到无色结晶的标题化合物。收率:25%融点:208-209℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.70(1H,s),8.48(1H,d,J=2.7Hz),8.30(1H,dd,J=4.8Hz,1.6Hz),8.00(1H,m),7.26(1H,s),7.25(1H,m),7.11(1H,s),6.66(1H,brs),4.03(3H,s),4.00(3H,s),3.77(8H,m).FAB-Mass:395(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1672,1575,1546,1504,1483,1430,1234,1201,1133,993.

        实施例266?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3-吡啶甲基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物266)

        用相对应的3-吡啶甲胺代替2-(4-氯苯基)乙胺,按实施例119反应,得到目的化合物。收率:12%融点:188-189℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.68(1H,s),8.57(1H,d,J=2.3Hz),8.53(1H,dd,J=5.0Hz,1.7Hz),7.70(1H,ddd,J=7.9Hz,2.3Hz,1.7Hz),7.30-7.26(2H,m),7.09(1H,s),5.04(1H,brt,J=5.6Hz),4.49(2H,d,J=5.6Hz),4.03(3H,s).3.99(3H,s),3.71-3.64(8H,m).FAB-Mass:409(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1626,1574,1537,1504,1487,1435,1346,1242,1213,1136,993,849,716.

        实施例267?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-吡啶基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物267)

        用相对应的甲酸氯代替烟酸氯,按实施例265反应,得到目的化合物。收率:76%????融点:141-143℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.70(1H,s),8.46(2H,d,J=4.9Hz),7.37(2H,d,J=4.9Hz),7.26(1H,s),7.11(1H,s),6.71(1H,brs),4.04(3H,s),4.01(3H,s),3.77(8H,m).FAB-Mass:395(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1660,1579,1546,1508,1475,1430,1240,1213,989,939,852,827.

        实施例268?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-吡啶基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物268)

        用相对应的4-氨基吡啶代替4-异丙基苄胺,按实施例154反应,得到目的化合物。收率:43%融点:218-220℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.70(1H,s),8.52(2H,d,J=6.3Hz),7.28(1H,s),7.26(1H,brs),7.08(1H,s),7.07(2H,d,J=6.3Hz),4.10-4.07(4H,m),4.04(3H,s),4.00(3H,s),3.88-3.64(4H,m).FAB-Mass:411(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1580,1508,1479,1425,1405,1344,1251,1207,1141,991,944,852,821.

        实施例269?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-吡啶甲基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物269)

        用相对应的4-吡啶甲胺代替2-(4-氯苯基)乙胺,按实施例119反应,得到目的化合物。收率:45%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.67(1H,s),8.53(2H,d,J=5.3Hz),7.28(1H,s),7.23(2H,d,J=5.3Hz),7.10(1H,s),5.3?5(1H,brt,J=5.9Hz),4.48(2H,d,J=5.9Hz),4.02(3H,s),3.99(3H,s),3.70-3.69(8H,m).FAB-Mass:409(M++1)

        实施例270?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-吡啶甲基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物270)

        用相对应的4-吡啶甲基异硫氰酸酯代替苯异氰酸酯,按实施例1反应,得到目的化合物。收率:59%融点:236-239℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.66(1H,s),8.57(2H,d,J=5.7Hz),7.27(2H,d,J=5.7Hz),7.26(1H,s),7.11(1H,s),6.09(1H,brt,J=5.3Hz),5.00(2H,d,J=5.3),4.16-4.12(4H,m),4.03(3H,s),3.99(3H,s),3.91-3.87(4H,m).FAB-Mass:425(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1577,1535,1504,1479,1430,1336,1241,1211,1135,993,935,865,798.

        以下实施例271-273中,用相对应的羧酸卤化物代替实施例265中的烟酸氯,得到目的化合物。

        实施例271?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(2-甲基-5-吡啶基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物271)收率:6%融点:240-241℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.70(1H,s),8.35(1H,d,J=2.6Hz),7.88(1H,dd,J=8.8Hz,2.6Hz),7.27(1H,s),7.12(1H,d,J=8.8Hz),7.11(1H,s),6.46(1H,brs),4.04(3H,s),4.01(3H,s),3.77(8H,m),2.52(3H,s).FAB-Mas?s:409(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1676,1618,1504,1448,1429,1236,1209,993.

        实施例272?N-(2-氯-5-吡啶基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物272)收率:53%融点:238-240℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.70(1H,s),8.2?7(1H,d,J=2.6Hz),8.01(1H,dd,J=8.5Hz,2.6Hz),7.29(1H,d,J=8.5Hz),7.26(1H,s),7.11(1H,s),6.62(1H,brs),4.04(3H,s),4.00(3H,s),3.77(8H,m).FAB-Mass:431(M++3),429(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1637,1571,1508,1465,1351,1240,1213,995.

        实施例273?N-(2-氰基-5-吡啶基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物273)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.38(1H,brs),8.83(1H,d,J=2.3Hz),8.58(1H,s),8.14(1H,dd,J=8.9Hz,2.3Hz),7.91(1H,d,J=8.9Hz),7.25(1H,s),7.20(1H,s),3.93(3H,s),3.93(3H,s),3.73(8H,m).FAB-Mass:420(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):2233,1666,1575,1523,1427,1236,1211,1135,993.

        实施例274?N-(2,6-二氯-4-吡啶基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物274)

        用相对应的2,6-二氯-4-吡啶基异氰酸酯代替异氰酸苯酯,按实施例1反应,得到目的化合物。收率:56%融点:267-270℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.67(1H,s),7.61(1H,brs),7.44(2H,s),7.28(1H,s),7.09(1H,s),4.03(3H,s),4.00(3H,s),3.75(8H,m).FAB-Mass:467(M++5),465(M++3),463(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1682,1578,1504,1477,1431,1248,1215,1163,1099,991,845.

        实施例275?N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶甲基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物275)

        用相对应的3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶甲胺代替2-(4-氯苯基)乙胺,按实施例119反应,得到目的化合物。收率:40%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.83(1H,s),8.62(1H,s),8.01(1H,s),7.2?7(1H,br),7.27(1H,s),7.10(1H,s),5.06(2H,d,J=4.0Hz),4.07(3H,s),4.03-3.97(8H,m),4.01(3H,s).

        实施例276?N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶甲基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物276)

        用相对应的3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶甲胺代替4-溴苄胺,按实施例185反应,得到目的化合物。收率:76%融点:182-183℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.76(1H,d,J=1.7Hz),8.67(1H,s),8.00(1H,d,J=1.7Hz),7.60(1H,br),7.27(1H,s),7.14(1H,s),5.10(2H,d,J=2.6Hz),4.27-4.18(4H,m),4.04(3H,s),4.00(3H,s),3.98-3.89(4H,m).FAB-Mass:529(M++3),527(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1506,1475,1448,1429,1354,1329,1234,1209,1134,1122,1095,1061,993.

        实施例277?N-(2,6-二羟基-4-嘧啶基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物277)

        用相对应的2,6-二羟基-4-嘧啶基异硫氰酸酯代替异氰酸苯酯,按实施例1反应,得到目的化合物。收率:40%????融点:283-285℃1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.25(1H,br),10.85(1H,br),8.65(1H,brs),8.54(1H,s),7.46(1H,s),7.24(1H,s),7.23(1H,s),4.11(4H,m),3.94(3H,s),3.94(3H,s),3.83(4H,m).FAB-Mass:444(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1682,1504,1483,1433,1346,1207,991.

        实施例278?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3-甲基-2-吡嗪基甲基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物278)

        用相对应的3-甲基-2-吡嗪甲胺代替2-吡啶甲胺,按实施例263反应,得到目的化合物。收率:59%融点:202-204℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.68(1H,s),8.52(1H,s),8.39(1H,s),7.26(1H,s),7.10(1H,s),5.65(1H,brt,J=4.9Hz),4.58(2H,d,J=4.9Hz),4.03(3H,s),3.99(3H,s),3.69(8H,m),2.57(3H,s).FAB-Mass:424(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1648,1504,1450,1423,1243,1205,993.

        实施例279?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(2,3,4,5-四氢-2-氧代-3-呋喃基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物279)

        用相对应的2,3,4,5-四氢-2-氧代-3-呋喃基异氰酸酯代替异氰酸苯酯,按实施例1反应,得到目的化合物。收率:73%融点:147-148℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.66(1H,s),7.27(1H,s),7.11(1H,s),6.47(1H,d,J=5.6Hz),5.40(1H,m),4.51(1H,m),4.31(1H,m),4.17-4.09(4H,m),4.04(3H,s),4.00(3H,s),3.88-3.80(4H,m),3.13(1H,m),2.17(1H,m).FAB-Mass:418(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1774,1578,1508,1481,1427,1348,1211,1140,1020,991,941.

        实施例280?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-〔4-(1-吡咯基)苯基〕-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物280)

        用相对应的4-(1-吡咯基)苯甲酸代替4-乙烯基苯甲酸,按实施例164反应,得到目的化合物。收率:98%融点:224-226℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.70(1H,s),7.44(2H,d,J=8.9Hz),7.33(2H,d,J=8.9Hz),7.26(1H,s),7.12(1H,s),7.04(2H,d,J=2.2Hz),6.59(1H,brs),6.33(2H,d,J=2.2Hz),4.04(3H,s),4.00(3H,s),3.77(8H,m).FAB-Mass:459(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1656,1523,1427,1328,1309,1232,1205,991,846,723.

        实施例281????4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-{4-〔5-(1,2,3-噻二唑基)〕苯基}-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物281)

        用相对应的4-〔5-(1,2,3-噻二唑基)苄胺〕代替4-异丙基苄胺,按实施例154反应,得到目的化合物。收率:96%融点:225-226℃1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.58(1H,s),8.54(1H,s),8.38(1H,br),8.09(2H,d,J=7.9Hz),7.49(2H,d,J=7.9Hz),7.24(1H,s),7.23(1H,s),4.89(2H,br),4.08-3.99(4H,m),3.93(3H,s),3.9?3(3H,s),3.88-3.81(4H,m).FAB-Mass:508(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1508,1479,1456,1427,1363,1346,1238,1132,991.

        实施例282????4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-〔4-(4-吡啶甲基)苯基〕-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物282)

        用相对应的4-吡啶甲基苯胺代替4-异丙基苄胺,按实施例154反应,得到目的化合物。收率:67%融点:198-200℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.66(1H,s),8.50(2H,d,J=4.6Hz),7.49(1H,brs),7.27(1H,s),7.19-7.09(7H,m),4.13-4.08(4H,m),4.03(3H,s),3.99(3H,s),3.95(2H,s),3.87-3.83(4H,m).FAB-Mass:501(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1502,1475,1419,1344,1230,1209,991.

        实施例283?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-〔2-(1-吡咯基)5-吡啶基〕-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物283)

        用相对应的2-(1-吡咯基)吡啶-5-羧酸氯代替烟酸氯,按实施例265反应,得到目的化合物。收率:60%融点:252-254℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.71(1H,s),8.27(1H,d,J=2.5Hz),8.06(1H,dd,J=8.9Hz,2.5Hz),7.45(2H,d,J=2.2Hz),7.30(1H,d,J=8.9Hz),7.28(1H,s),7.12(1H,s),6.51(1H,brs),6.3?5(2H,d,J=2.2Hz),4.04(3H,s),4.01(3H,s),3.78(8H,?m).FAB-Mass:460(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1646,1540,1502,1429,1245,1234.1211,993.

        实施例284?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-硫氰酸苯酯)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物284)

        用相对应的4-硫代氰酸酯苯胺代替4-异丙基苄胺,按实施例154反应,得到目的化合物。收率:58%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.67(1H,s),7.74(1H,brs),7.50(2H,d,J=8.6Hz),7.34(2H,d,J=8.6Hz),7.25(1H,s),7.10(1H,s),4.26-4.11(4H,m),4.02(3H,s),3.99(3H,s),3.88-3.85(4H,m).FAB-Mass:467(M++1)

        在实施例285及286中,用4-(1-哌嗪基)喹唑啉代替实施例1中的6,7-二甲氧基-4-哌嗪基喹唑啉,或用相对应的异硫氰酸酯代替苯异氰酸酯,按实施例1相同的方法,得到目的化合物。

        实施例285?N-苄基-4-(4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物285)收率:52%融点:68-70℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.64(1H,s),7.90-7.83(2H,m),7.74(1H,m),7.47(1H,m),7.34-7.21(5H,m),6.70(1H,brt,J=5.3Hz),4.90(2H,d,J=5.3Hz),4.11-4.08(4H,m),3.94-3.91(4H,m).FAB-Mass:364(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1568,1539,1500,1444,1402,1348,1012,939,773,698.

        实施例286????N-(3-吡啶甲基)-4-(4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物286)收率:61%融点:193-194℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.65(1H,s),8.43-8.39(2H,m),7.91-7.83(2H,m),7.78-7.71(2H,m),7.48(1H,ddd,J=7.9Hz,7.3Hz,0.7Hz),7.29-7.21(2H,m),4.93(2H,d,J=5.3Hz),4.18-4.14(4H,m),3.97-3.93(4H,m).FAB-Mass:365(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1568,1537,1495,1400,1346,1325,1236,1005,775.

        在实施例287及288中,用5-甲基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉代替实施例1中的6,7-二甲氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉,或用相对应的异氰酸酯或异硫氰酸酯代替苯异氰酸酯,按实施例1相同的方法,得到目的化合物。

        实施例287?4-(5-甲基-4-喹唑啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物287)收率:80%融点:187-188℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.63(1H,s),7.72(1H,d,J=8.3Hz),7.61(1H,dd,J=8.3Hz,6.9Hz),7.36-7.23(6H,m),7.03(1H,m),6.95-6.88(4H,m),3.72-3.53(6H,m),3.42-3.38(2H,m),2.73(3H,s).FAB-Mass:440(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1641,1541,1508,1489,1419,1250,1217,997.

        实施例288?N-苄基-4-(5-甲基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物288)收率:84%融点:165-167℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.55(1H,s),7.69-7.58(2H,m),7.31-7.19(6H,m),6.60(1H,brt,J=5.0Hz),4.87(2H,d,J=5.0Hz),3.98-3.94(4H,m),3.70-3.61(2H,br),3.48(2H,br),2.72(3H,s).FAB-Mass:378(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1541,1491,1439,1414,1341,1236,1009,818,700.

        在实施例289~291中,用5-氯-4-(1-哌嗪基)喹唑啉代替实施例1中的6,7-二甲氧基-4-哌嗪基喹唑啉,或用相对应的异氰酸酯或异硫氰酸酯代替苯异氰酸酯,按实施例1相同的方法,得到目的化合物。

        实施例289?4-(5-氯-4-喹唑啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物289)收率:33%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.65(1H,s),7.82(1H,d,J=7.3Hz),7.64(1H,dd,J=7.9Hz,7.3Hz),7.51(1H,dd,J=7.9Hz,1.3Hz),7.33-7.27(4H,m),7.06(1H,m),6.98-6.95(4H,m),6.62(1H,brs),3.82-3.54(8H,m).FAB-Mass:462(M++3),460(M++1)

        实施例290?N-苄基-4-(5-氯-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物290)收率:90%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.58(1H,s),7.77(1H,dd,J=8.3Hz,1.3Hz),7.62(1H,dd,J=8.3Hz,7.6Hz),7.49(1H,dd,J=7.6Hz,1.3Hz),7.33-7.24(5H,m),6.34(1H,brt,J=5.0Hz),4.88(2H,d,J=5.0Hz),4.01(4H,m),3.81(2H,br),3.74-3.72(2H,br).FAB-Mass:400(M++3),398(M++1)

        实施例291?4-(5-氯-4-喹唑啉基)-N-(3-吡啶甲基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺.2盐酸盐(化合物291)收率:30%融点:150-152℃(塩酸塩)1H-NMR(フリ一体,CDCl3)δ(ppm):8.61(1H,s),8.47(1H,dd,J=4.9Hz,1.7Hz),8.41(1H,d,J=2.3Hz),7.79(1H,dd,J=8.6Hz,1.3Hz),7.78(1H,dd,J=7.9Hz,2.3Hz,1.7Hz),7.63(1H,dd,J=8.6Hz,7.6Hz),7,50(1H,dd,J=7.6Hz,1.3Hz),7.2?5(1H,dd,J=7.9Hz,4.9Hz),6.66(1H,brt,J=5.0Hz),4.93(2H,d,J=5.0Hz),4.06(4H,m),3.86-3.72(2H,br),3.70-3.57(2H,br).FAB-Mass:401(M++3),399(M++1)IR(塩酸塩,KBr錠剤法)ν(cm-1):1605,1539,1414,1389,1360,1327,1279,683.

        在实施例292~295中,用6-甲基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉代替实施例1中的6,7-二甲氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉,或用相对应的异氰酸酯或异硫氰酸酯代替苯异氰酸酯,按实施例1相同的方法,得到目的化合物。

        实施例292?4-(6-甲基-4-喹唑啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物292)收率:85%融点:244-246℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.71(1H,s),7.81(1H,d,J=8.6Hz),7.64(1H,d,J=1.3Hz),7.58(1H,dd,J=8.6Hz,1.3Hz),7.3?5(2H,d,J=8.9Hz),7.36-7.23(3H,m),7.04(1H,m),6.96-6.92(4H,m),3.77-3.75(8H,m),2.51(3H,s).FAB-Mass:440(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1641,1605,1580,1508,1489,1263,1234,833,750,694.

        实施例293?4-(6-甲基-4-喹唑啉基)-N-(4-硝基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物293)收率:52%融点:126-129℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.70(1H,s),8.13(2H,d,J=9.2Hz),7.87(1H,s).7.81(1H,d,J=7.6Hz),7.62(1H,d,J=7.6Hz),7.60(2H,d,J=9.2Hz),3.82(8H,m),2.53(3H,s).FAB-Mass:393(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1672,1558,1512,1500,1479,1419,1335,1304,1261.

        实施例294?N-苄基-4-(6-甲基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物294)收率:46%1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ(ppm):8.64(1H,s),7.80-7.49(4H,m),7.38-7.21(5H,m),4.95(2H,d,J=5.3Hz),4.17-4.13(4H,m),3.94-3.90(4H,m),2.52(3H,s).

        实施例295?4-(6-甲基-4-喹唑啉基)-N-(3-吡啶甲基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物295)收率:71%融点:128-129℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.66(1H,s),8.51-8.49(2H,m),7.82-7.76(2H,m),7.66(1H,d,J=1.7Hz),7.59(1H,dd,J=8.6Hz,1.7Hz),7.28(1H,m),6.46(1H,brt,J=5.3Hz),4.96(2H,d,J=5.3Hz),4.16-4.12(4H,m),3.96-3.92(4H,m),2.52(3H,s).FAB-Mass:379(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1574,1539,1512,1479,1446,1431,1406,1387,1356,1331.

        在实施例296-299中,用6-氟-4-(1-哌嗪基)喹唑啉代替实施例1中的6,7-二甲氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉,或用相对应的异氰酸酯或异硫氰酸酯代替苯异氰酸酯,按实施例1相同的方法,得到目的化合物。

        实施例296?4-(6-氟-4-喹唑啉基)-N-(4-异丙基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物296)收率:39%融点:139-140℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.77(1H,s),7.95(1H,m),7.59-7.51(2H,m),7.28(2H,d,J=8.6Hz),7.18(2H,d,J=8.6Hz),6.34(1H,brs),3.86-3.82(4H,m),3.77-3.73(4H,m),2.88(1H,m),1.23(6H,d,J=6.9Hz).FAB-Mass:394(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1645,1538,1506,1419,1247,1238,995,908,838,829.

        实施例297?4-(6-氟-4-喹唑啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物297)收率:42%融点:186-187℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.77(1H,s),7.97(1H,m),7.59-7.51(2H,m),7.37-7.26(4H,m),7.10(1H,m),7.00-6.96(4H,m),6.43(1H,brs),3.86-3.82(4H,m),3.77-3.73(4H,m).FAB-Mass:444(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1641,1589,1571,1542,1506,1415,1230,995,908,837.

        实施例298?N-(4-乙?;交?-4-(6-氟-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物298)收率:25%融点:184-185℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.77(1H,s),7.95(1H,m),7.94(2H,d,J=8.9Hz),7.60-7.48(2H,m),7.51(2H,d,J=8.9Hz),6.69(1H,brs),3.87-3.84(4H,m),3.80-3.77(4H,m),2.58(3H,s).FAB-Mass:394(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1648,1645,1544,1513,1419,1355,1242,993,838.

        实施例299?4-(6-氟-4-喹唑啉基)-N-(3-吡啶甲基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物299)收率:36%融点:170-172℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.72(1H,s),8.59(1H,d,J=1.6Hz),8.56(1H,dd,J=4.9Hz,1.6Hz),7.95(1H,m),7.77(1H,ddd,J=7.2Hz,1.6Hz,1.6Hz),7.57(1H,m),7.52(1H,m),7.30(1H,m),5.86(1H,brt,J=4.9Hz)4.97(2H,d,J=4.9Hz),4.14-4.11(4H,m),3.98-3.94(4H,m).FAB-Mass:383(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1556,1508,1405,1257,1213,1018,910,835,711.

        在实施例300~302中,用6-氯-4-(1-哌嗪基)喹唑啉代替实施例1中的6,7-二甲氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉,或用相对应的异氰酸酯或异硫氰酸酯代替苯异氰酸酯,按实施例1相同的方法,得到目的化合物。

        实施例300?4-(6-氯-4-喹唑啉基)-N-(4-异丙基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物300)收率:29%融点:192-193℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.76(1H,s),7.90-7.87(2H,m),7.70(1H,dd,J=9.2Hz,2.3Hz),7.28(2H,d,J=9.0Hz),7.17(2H,d,J=9.0Hz),6.35(1H,brs),3.89-3.86(4H,m),3.78-3.73(4H,m),2.88(1H,m),1.23(6H,d,J=6.9Hz).FAB-Mass:412(M++3),410(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1643,1594,1535,1502,1419,1245,991,835.

        实施例301?4-(6-氯-4-喹唑啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物301)收率:35%融点:116-120℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.89(1H,s),7.90(1H,d,J=1.3Hz),7.85(1H,dd,J=8.1Hz,1.3Hz),7.43(1H,d,J=8.1Hz),7.35-7.28(4H,m),7.10(1H,m),7.01-6.97(4H,m),6.36(1H,brs),3.93-3.89(4H,m),3.77-3.73(4H,m).FAB-Mass:462(M++3),460(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1648,1539,1506,1488,1417,1224,993,946.

        实施例302?N-(4-乙?;交?-4-(6-氯-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物302)收率:18%融点:207-208℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.77(1H,s),7.94(2H,d,J=8.9Hz),7.92-7.82(2H,m),7.51(2H,d,J=8.9Hz),7.45(1H,m),6.64(1H,brs),3.96-3.92(4H,m),3.82-3.78(4H,m)2.59(3H,s).FAB-Mass:412(M++3),410(M++1).IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1677,1668,1527,1495,1270,1234,1172,993,950,839,777.

        实施例303?4-(6-溴-4-喹唑啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物303)

        用6-溴-4-(1-哌嗪基)喹唑啉代替6,7-二甲氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉,按实施例60相同反应,得到目的化合物。收率:29%融点:169-170℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.77(1H,s),8.0?5(1H,d,J=1.0Hz),7.87-7.79(2H,m),7.37-7.28(4H,m),7.08(1H,m),7.02-6.96(4H,m),6.44(1H,brs),3.90-3.85(4H,m),3.79-3.63(4H,m).FAB-Mass:506(M++3),504(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1633,1531,1504,1489,1416,1227,833.

        在实施例304~306中,用6-碘-4-(1-哌嗪基)喹唑啉代替实施例1中的6,7-二甲氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉,或用相对应的异氰酸酯或异硫氰酸酯代替苯异氰酸酯,按实施例1相同的方法,得到目的化合物。

        实施例304?4-(6-碘-4-喹唑啉基)-N-(4-异丙基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物304)收率:14%融点:211-212℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.76(1H,s),8.26(1H,d,J=1.8Hz),8.00(1H,dd,J=8.9Hz,1.8Hz),7.66(1H,d,J=8.9Hz),7.28(2H,d,J=8.6Hz),7.17(2H,d,J=8.6Hz),6.36(1H,brs),3.90-3.86(4H,m),3.76-3.72(4H,m),2.88(1H,m),1.23(6H,d,J=6.9Hz).FAB-Mass:502(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1643,1594,1556,1531,1496,1417,1245,991,831.

        实施例305?4-(6-碘-4-喹唑啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物305)收率:43%融点:184-185℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.76(1H,s),8.27(1H,d,J=2.0Hz),8.00(1H,dd,J=8.9Hz,2.0Hz),7.66(1H,d,J=8.9Hz),7.36-7.28(4H,m),7.08(1H,m),7.01-6.97(4H,m),6.40(1H,brs),3.91-3.87(4H,m),3.77-3.73(4H,m).FAB-Mass:5?52(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1637,1540,1508,1488,1413,1226,1012,993,840.

        实施例306?N-(4-乙酰苯基)-4-(6-碘-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物306)收率:7%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.78(1H,s),8,27(1H,d,J=1.6Hz),8.01(1H,dd,J=8.9Hz,1.6Hz),7.93(2H,d,J=8.5Hz),7.6?7(1H,d,J=8.9Hz),7.50(2H,d,J=8.5Hz),6.68(1H,brs),3.9?2-3.88(4H,m),3.80-3.76(4H,m),2.58(3H,s).FAB-Mass:502(M++1)

        在实施例307~310中,用6-甲氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉代替实施例1中的6,7-二甲氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉,或用相对应的异氰酸酯或异硫氰酸酯代替苯异氰酸酯,按实施例1相同的方法,得到目的化合物。

        实施例307?4-(6-甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物307)收率:100%融点:139-140℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.70(1H,s),7.86(1H,d,J=8.9Hz),7.43(1H,dd,J=8.9Hz,2.3Hz),7.35-7.25(4H,m),7.14(1H,d,J=2.3Hz),7.07-7.01(2H,m),6.96-6.93(4H,m),3.90(3H,s),3.74(8H,m).FAB-Mass:456(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1637,1539,1508,1489,1417,1227,843.

        实施例308?4-(6-甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-硝基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物308)收率:76%融点:228-229℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.68(1H,s),8.12(2H,d,J=9.2Hz),7.89(1H,brs),7.85(1H,d,J=8.9Hz),7.59(2H,d,J=9.2Hz),7.44(1H,dd,J=8.9Hz,2.6Hz),7.15(1H,d,J=2.6Hz),3.92(3H,s),3.80-3.79(8H,m).FAB-Mass:409(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1651,1541,1502,1475,1417,1325,1240,1109,985,

        实施例309?N-苄基-4-(6-甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物309)收率:79%融点:68-70℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.59(1H,s),7.82(1H,d,J=9.2Hz),7.43(1H,dd,J=9.2Hz,2.3Hz),7.35-7.24(5H,m),7.15(1H,d,J=2.3Hz),6.68(1H,brt,J=4.6Hz),4.91(2H,d,J=4.6Hz),4.10-4.09(4H,m),3.91(3H,s),3.89-3.87(4H,m).FAB-Mass:394(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1541,1508,1448,1335,1228.

        实施例310?4-(6-甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3-吡啶甲基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物310)收率:81%融点:139-140℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.59(1H,s),8.42-8.40(2H,m),7.80-7.75(2H,m),7.41(1H,dd,J=8.9Hz,2.3Hz),7.34(1H,br),7.24(1H,dd,J=7.9Hz,4.9Hz),7.14(1H,d,J=2.3Hz),4.94(2H,d,J=5.3Hz),4.16-4.14(4H,m),3.90(3H,s),3.90-3.87(4H,m).FAB-Mass:395(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1549,1502,1425,1406,1257,1227,1016,943,849,714.

        实施例311?4-(6-硝基-4-喹唑啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物311)

        用6-硝基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉代替6,7-二甲氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉,按实施例60相同反应,得到目的化合物。收率:98%融点:170-171℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.89(1H,brs),8.77(1H,s),8.51(1H,d,J=8.9Hz).8.29(1H,s),7.98(1H,d,J=8.9Hz),7.47-7.44(2H,m),7.34-7.28(2H,m),7.06(1H,m),6.97-6.94(4H,m),4.14-4.11(4H,m),4.09-4.06(4H,m).FAB-Mass:471(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1633,1581,1506,1416,1356,1325,1225,847,748.

        在实施例312~315中,用7-甲基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉代替实施例1中的6,7-二甲氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉,或用相对应的异氰酸酯或异硫氰酸酯代替苯异氰酸酯,按实施例1相同的方法,得到目的化合物。

        实施例312?4-(7-甲基-4-喹唑啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物312)收率:93%融点:184-185℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.72(1H,s),7.79(1H,d,J=8.6Hz),7.69(1H,s),7.37-7.26(5H,m),7.06(1H,m),6.99-6.93(4H,m),6.86(1H,brs),3.84-3.81(4H,m),3.75-3.68(4H,m),2.53(3H,s).FAB-Mass:440(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1626,1525,1508,1489,1421,1227.

        实施例313?4-(7-甲基-4-喹唑啉基)-N-(4-硝基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物313)收率:65%融点:251-254℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.65(1H,s),8.08(1H,brs),8.06(2H,d,J=9.2Hz),7.74(1H,d,J=9.3Hz),7.62(1H,d,J=1.3Hz),7.57(2H,d,J=9.2Hz),7.29(1H,dd,J=9.3Hz,1.3Hz),3.78(8H,m),2.48(3H,s).FAB-Mass:393(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1680,1597,1551,1498,1450,1416,1390,1?331,1304,1234,1198,1111,993,752.

        实施例314?N-苄基-4-(7-甲基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物314)收率:78%融点:177-178℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.65(1H,s),7.81(1H,m),7.65(1H,m),7.39-7.26(6H,m),6.87(1H,br),4.96(2H,d,J=4.0Hz),4.15-4.13(4H,m),3.95(4H,m),2.55(3H,s).FAB-Mass:378(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1566,1541,149?5,1448,1414,1338,1219,1012,694.

        实施例315?4-(7-甲基-4-喹唑啉基)-N-(3-吡啶甲基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺.2盐酸盐(化合物315)收率:87%融点:180-183℃(塩酸塩)1H-NMR(フリ一体,CDCl3)δ(ppm):8.63(1H,s),8.47-8.45(2H,m),7.81-7.76(2H,m),7.64(1H,s),7.32-7.23(2H,m),6.82(1H,brt,J=5.3Hz),4.95(2H,d,J=5.3Hz),4.16-4.12(4H,m),3.97-3.93(4H,m),2.52(3H,s).FAB-Mass:379(M++1)IR(塩酸塩,KBr錠剤法)ν(cm-1):1525,1473,1444,1419,1396,1360,1323.

        在实施例316及317中,用7-氯-4-(1-哌嗪基)喹唑啉代替实施例1中的6,7-二甲氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉,或用相对应的异氰酸酯或异硫氰酸酯代替苯异氰酸酯,按实施例1相同的方法,得到目的化合物。

        实施例316?4-(7-氯-4-喹唑啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物316)收率:13%FAB-Mass:462(M++3),460(M++1)

        实施例317?N-苄基-4-(7-氯-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物317)收率:79%融点:70-71℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.67(1H,s),7.88(1H,d,J=2.0Hz),7.83(1H,d,J=8.9Hz),7.41(1H,dd,J=8.9Hz,2.0Hz),7.36-7.29(5H,m),5.84(1H,brt,J=4.9Hz),4.89(2H,d,J=4.9Hz),4.12-4.07(4H,m),4.00-3.96(4H,m).FAB-Mass:400(M++3),398(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1562,1537,1495,1454,1439,1335.

        在实施例318~320中,用7-异丙氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉代替实施例1中的6,7-二甲氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉,或用相对应的异氰酸酯或异硫氰酸酯代替苯异氰酸酯,按实施例1相同的方法,得到目的化合物。

        实施例318?4-(7-异丙氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物318)收率:23%融点:181-182℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.65(1H,s),8.02(1H,d,J=8.9Hz),7.37-7.27(5H,m),7.19(1H,dd,J=8.9Hz,2.6Hz),7.11-6.94(5H,m),6.71(1H,brs),5.60(1H,m),3.77-3.70(4H,m),3.48-3.45(4H,m),1.46(6H,d,J=6.3Hz).FAB-Mass:484(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1660,1614,1572,1531,1508,1491,1429,1219,1113,837,750,689.

        实施例319?4-(7-异丙氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-硝基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物319)收率:23%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.65(1H,s),8.15(2H,d,J=8.9Hz),8.03(1H,d,J=8.9Hz),7.70(2H,d,J=8.9Hz),7.35-7.13(3H,m),5.60(1H,m),4.05(4H,m),3.80-3.78(4H,m),1.46(6H,d,J=6.3Hz).FAB-Mass:437(M++1)

        实施例320?N-苄基-4-(7-异丙氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物320)收率:24%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.60(1H,s),8.00(1H,d,J=9.2Hz),7.37-7.29(5H,m),7.10(1H,dd,J=9.2Hz,2.3Hz),6.98(1H,d,J=2.3Hz),6.26(1H,brt,J=5.0Hz),5.57(1H,m),4.89(2H,d,J=5.0Hz),4.70-4.06(4H,m),3.54-3.51(4H,m),1.45(6H,d,J=6.3Hz).FAB-Mass:422(M++1)

        实施例321?4-(7-氨基-4-喹唑啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物321)

        在由实施例322得到的4-(7-硝基-4-喹唑啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺455.6mg(0.97mmol)的10ml乙醇溶液中,加入10%钯碳100mg的5ml乙醇和2ml水的混悬液,在氢气流下,室温下搅拌4小时。用硅藻土过滤催化剂,馏去溶剂,残渣通过硅胶柱色谱法纯化,得到无色结晶的标题化合物。收率:45%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.68(1H,s),7.77(1H,d,J=8.3Hz),7.55(1H,brs).7.35-7.29(4H,m),7.07-6.97(7H,m),6.35(2H,brs),3.84-3.82(4H,m),3.75-3.73(4H,m).

        实施例322?4-(7-硝基-4-喹唑啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸胺(化合物322)

        用7-硝基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉代替6,7-二甲氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉按实施例60相同反应,得到目的化合物。收率:24%融点:146-148℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.82(1H,s),8.73(1H,d,J=2.3Hz),8.21(1H,dd.J=8.9Hz,2.3Hz),8.04(1H,d,J=8.9Hz),7.35-7.27(4H,m),7.06(1H,m),6.98-6.94(4H,m),6.80(1H,brs),3.95-3.92(4H,m),3.78-3.74(4H,m).FAB-Mass:471(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1635,1587,1541,1529,1508,1489,1417,1346,1227,996,808,743.

        实施例323?4-(7-甲氧羰基-4-喹唑啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物323)

        用7-甲氧羰基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉代替6,7-二甲氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉,按实施例60相同反应,得到目的化合物。收率:32%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.78(1H,s),8.57(1H,d,J=1.7Hz),8.06(1H,dd,J=8.6Hz,1.7Hz),7.93(1H,d,J=8.6Hz),7.36-7.25(4H,m),7.06(1H,m),7.02-6.93(5H,m),3.99(3H,s),3.90-3.86(4H,m),3.77-3.74(4H,m).FAB-Mass:484(M++1)

        实施例324?4-(7-羧基-4-喹唑啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物324)

        在由实施例323得到的4-(7-甲氧羰基-4-喹唑啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺1.50(3.11mmol)的甲醇20ml溶液中,加入1当量的氢氧化钠水溶液20ml,在50℃下加热搅拌3.5小时。用浓盐酸调成酸性后,过滤析出的结晶,依次用乙醇、氯仿洗涤,用甲醇重结晶,得到无色结晶的标题化合物。收率:37%1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.93(1H,s),8.71(1H,brs),8.37~8.34(2H,m),8.11(1H.d,J=8.9Hz),7.52-7.49(2H,m),7.39-7.33(2H,m),7.09(1H,m),6.97-6.94(4H,m),4.24(4H,m),3.77-3.76(4H,m).FAB-Mass:470(M++1)

        实施例325?N-(4-乙酰苯基)-4-(8-氯-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物325)

        用8-氯-4-(1-哌嗪基)喹唑啉代替6,7-二甲氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉,按实施例87相同反应,得到目的化合物。收率:23%融点:208-209℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.89(1H,s),7.93(2H,d,J=8.9Hz),7.91-7.82(2H,m),7.50(2H,d,J=8.9Hz),7.45(1H,m),6.66(1H,brs),3.94-3.90(4H,m),3.80-3.76(4H,m),2.58(3H,s).FAB-Mass:412(M++3),410(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1677,1668,1596,1527,1494,1270,1234,1172,993,950,838,777.

        在实施例326~328中,用8-甲氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉代替实施例1中的6,7-二甲氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉,或用相对应的异氰酸酯代替苯异氰酸酯,按实施例1相同的方法,得到目的化合物。

        实施例326?N-(4-异丙苯基)-4-(8-甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物326)收率:6%融点:102-104℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.82(1H,s),7.48-7.39(2H,m),7.28(2H,d,J=8.6Hz),7.17(2H,d,J=8.6Hz),7.12(1H,m),6.35(1H,brs),4.07(3H,s),3.86-3.83(4H,m),3.74-3.72(4H,m),2.87(1H,m),1.23(6H,d,J=6.9Hz).FAB-Mass:405(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1635,1498,1454,1417,1241,1024,991,958,827,760.

        实施例327?4-(8-甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物327)收率:21%融点:108-109℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.82(1H,s),7.49-7.39(2H,m),7.36-7.25(4H,m),7.16-7.05(2H,m),7.00-6.97(4H,m),6.43(1H,brs),4.07(3H,s),3,87-3.83(4H,m),3.76-3.72(4H,m).FAB-Mass:456(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1641,1538,1498,1415,1224,1024,991,754.

        实施例328?N-(4-乙酰苯基)-4-(8-甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物328)收率:6%融点:239-240℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.82(1H,s),7.93(2H,d,J=8.6Hz),7.50(2H,d,J=8.6Hz),7.45-7.23(2H,m),7.15(1H,dd,J=6.3Hz,2.6Hz),6.70(1H,brs),4.07(3H,s),3.88-3.84(4H,m),3.79-3.75(4H,m),2.58(3H,s).FAB-Mass:405(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1675,1662,1527,1490,1419,1386,1272,1226,1172,995,950,775.

        实施例329?4-(6,7-二氟-4-喹唑啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物205)

        在由参考例7得到的4-(6,7-二氟-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯446.7mg(1.27mmol)的二氯甲烷溶液3ml中,冰浴下加入三氟乙酸3ml,在相同温度下搅拌4小时。馏去溶剂后,与甲苯共沸2次,残渣溶解于二甲基甲酰胺10ml中,加入三乙胺0.89ml(6.39mmol)以及4-苯氧基异氰酸苯酯0.27ml(1.28mmol),在室温下搅拌一夜。将反应液置于水中,加入食盐,滤取析出的结晶,水洗干燥,用硅胶柱色谱法纯化,得到无色结晶的标题化合物。收率:98%融点:177-178℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.74(1H,s),7.71-7.62(2H,m),7.36-7.2?6(4H,m),7.05(1H,m),6.98-6.94(4H,m),6.69(1H,brs),3.83-3.72(8H,m).FAB-Mass:462(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1633,1578,1508,1489,1423,1227.

        在实施例330及331中,用相对应的异硫氰酸酯代替4-苯氧基异氰酸苯酯,按实施例329相同的方法,得到目的化合物。

        实施例330?N-苄基-4-(6,7-二氟-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物330)收率:94%融点:119-120℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.67(1H,s),7.70-7.61(2H,m),7.36-7.29(5H,m),5.90(1H,brt,J=4.9Hz),4.89(2H,d,J=4.9Hz),4.12-4.06(4H,m),3.9?5-3.92(4H,m).FAB-Mass:400(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1578,1539,1514,1481,1446,1381,1335,698.

        实施例331?4-(6,7-二氟-4-喹唑啉基)-N-(3-吡啶甲基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物331)收率:93%融点:177-178℃1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.62(1H,s),8.55(1H,s),8.45(1H,d,J=4.6Hz),8.36(1H,br),8.12(1H,dd,J=11.6Hz,8.9Hz),7.83(1H,dd,J=11.6Hz,7.9Hz),7.74(1H,d,J=7.9Hz),7.3?5(1H,dd,J=7.9Hz,4.6Hz),4.82(2H,d,J=2.6Hz),4.06-4.05(4H,m),3.96-3.95(4H,m).FAB-Mass:401(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1581,1514,1481,1446,1327.

        实施例332?4-(7-乙氧基-6-氟-4-喹唑啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物332)

        用7-乙氧基-6-氟-4-(1-哌嗪基)喹唑啉代替6,7-二甲氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉,按实施例60相同的方法,得到目的化合物。收率:72%融点:197-198℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.69(1H,s),7.73(1H,d,J=12.9Hz),7.37-7.25(5H,m),7.05(1H,m),6.98-6.93(4H,m),6.87(1H,brs),4.60(2H,q,J=7.3Hz),3.73-3.69(4H,m),3.30-3.26(4H,m),1.50(3H,t,J=7.3Hz).FAB-Mass:488(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1649,1533,1500,1431,1417,1379,1356,1221,1003,868,744.

        在实施例333~334中,用6-甲氧基-7-甲基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉代替实施例1中的6,7-二甲氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉,或用相对应的异氰酸酯代替异氰酸苯酯,按实施例1相同的方法,得到目的化合物。

        实施例333?4-(6-甲氧基-7-甲基-4-喹唑啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物333)收率:31%融点:188-189℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.71(1H,s),7.71(1H,s),7.36-7.28(4H,m),7.10-7.04(2H,m),7.01-6.9?7(4H,m),6.46(1H,brs),3.95(3H,s),3.77-3.76(8H,m),2.40(3H,s).FAB-Mass:470(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1632,1537,1506,1489,1417,1225,997.

        实施例334?N-(4-氰基苯基)-4-(6-甲氧基-7-甲基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物334)收率:51%融点:242-243℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.69(1H,s),7.70(1H,s),7.59(2H,d,J=9.2Hz),7.54(2H,d,J=9.2Hz),7.07(1H,brs),7.04(1H,s),3.94(3H,s),3.78(8H,m),2.41(3H,s).FAB-Mass:403(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):2227,1666,1595,1525,1417,1385,1319,1238,995,837.

        在实施例335-338中,用由参考例8得到的4-(7-乙氧基-6-甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯代替实施例329中的4-(6,7-二氟-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯,用4-苯氧基异氰酸苯酯或者,相对应的异氰酸酯或异硫氰酸酯,按实施例329相同的方法,得到目的化合物。

        实施例335?4-(7-乙氧基-6-甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物335)收率:100%融点:174-175℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.68(1H,s),7.36-7.24(5H,m),7.1?0(1H,s),7.06(1H,m),6.98-6.94(4H,m),6.80(1H,brs),4.25(2H,q,J=6.9Hz),3.98(3H,s),3.74(8H,m),1.56(3H,t,J=6.9Hz).FAB-Mass:500(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1630,1541,1508,1491,1421,1232.

        实施例336?N-(4-溴苯基)-4-(7-乙氧基-6-甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物336)收率:100%融点:210-212℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.68(1H,s),7.40(2H,d,J=8.9Hz),7.29(2H,d,J=8.9Hz),7.24(1H,s),7.09(1H,s),6.79(1H,brs),4.25(2H,q,J=6.9Hz),3.98(3H,s),3.73(8H,m),1.55(3H,t,J=6.9Hz).FAB-Mass:488(M++3),486(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1641,1524,1500,1450,1425,1400,1230,1206.

        实施例337?N-苄基-4-(7-乙氧基-6-甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物337)收率:97%融点:168-169℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.61(1H,s),7.36-7.28(5H,m),7.21(1H,s),7.10(1H,s),6.07(1H,brt,J=4.6Hz),4.90(2H,d,J=4.6Hz),4.23(2H,q,J=6.9Hz),4.12-4.06(4H,m),3.97(3H,s),3.86-3.82(4H,m),1.55(3H,t,J=6.9Hz).FAB-Mass:438(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1574,1537,1506,1450,1335,1236,1211,1011,937,870.

        实施例338?4-(7-乙氧基-6-甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3-吡啶甲基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物338)收率:100%融点:169-170℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.60(1H,s),8.47-8.44(2H,m),7.78(1H,m),7.27(1H,dd,J=7.9Hz,4.9Hz),7.20(1H,s),7.09(1H,s),6.81(1H,br),4.9?5(2H,d,J=5.3Hz),4.23(2H,q,J=6.9Hz),4.16-4.12(4H,m),3.97(3H,s),3.95-3.82(4H,m),1.55(3H,t,J=6.9Hz).FAB-Mass:439(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1579,1539,1506,1487,1463,1435,1400,1336,1244,1211,1189,1009,945,860.

        实施例339?4-(7-异丙氧基-6-甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物339)

        用由参考例9得到的4-(7-异丙氧基-6-甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯代替4-(6,7-二氟-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯,按实施例329相同的方法,得到目的化合物。收率:100%融点:157-160℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.67(1H,s),7.38-7.23(6H,m),7.09(1H,s),7.02(1H,m),6.96-6.93(4H,m),4.75(1H,m),3.95(3H,s),3.73-3.72(8H,m),1.47(6H,d,J=6.3Hz).FAB-Mass:514(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1630,1541,1508,1489,1421,1230,1201,1109,941.

        实施例340?N-苄基-4-(6-甲氧基-7-甲基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物340)

        用6-甲氧基-7-甲基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉代替实施例125中的6,7-二甲氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉,用相对应的苄基异硫氰酸酯代替异氰酸苯酯,按实施例1相同的方法,得到目的化合物。收率:37%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.60(1H,s),7.63(1H,s),7.35-7.26(5H,m),7.02(1H,s),6.19(1H,brt,J=4.9Hz),4.90(2H,d,J=4.9Hz),4.10-4.02(4H,m),3.92(3H,s),3.87-3.83(4H,m),2.38(3H,s).

        在实施例341及342中,用由参考例9得到的4-(7-异丙氧基-6-甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯代替实施例329中的4-(6,7-二氟-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯,用相对应的异硫氰酸酯代替4-苯氧基异氰酸苯酯或者,按实施例329相同的方法,得到目的化合物。

        实施例341?N-苄基-4-(7-异丙氧基-6-甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物341)收率:84%融点:174-175℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.60(1H,s),7.34-7.23(6H,m),7.12(1H,s),5.81(1H,br),4.90(2H,d,J=5.0Hz),4.74(1H,m),4.08-4.04(4H,m),3.93(3H,s),3.84-3.80(4H,m),1.45(6H,d,J=5.9Hz).FAB-Mass:452(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1576,1543,1504,1481,1456,1429,1379,1340,1240,1203,1109,941,876,854.

        实施例342?4-(7-异丙氧基-6-甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3-吡啶甲基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物342)收率:61%融点:205-206℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.59(1H,s),8.45(1H,dd,J=5.0Hz,1.7Hz),8.42(1H,d,J=2.0Hz),7.78(1H,ddd,J=7.9Hz,2.0Hz,1.7Hz),7.26(1H,dd,J=7.9Hz,5.0Hz),7.20(1H,s),7.10(1H,s),7.03(1H,brt,J=5.3Hz),4.95(2H,d,J=5.3Hz),4.75(1H,m),4.17-4.13(4H,m),3.95(3H,s),3.86-3.82(4H,m),1.47(6H,d,J=5.9Hz).FAB-Mass:453(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1576,1545,1504,1483,1458,1431,1410,1342,1242,1207,1107,939.

        实施例343?4-(6-甲氧基-7-甲基-4-喹唑啉基)-N-(3-吡啶甲基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物21g)

        用6-甲氧基-7-甲基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉代替实施例1中的6,7-二甲氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉,用相对应的3-吡啶甲基异硫氰酸酯代替异氰酸苯酯,按实施例1相同的方法,得到目的化合物。收率:36%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.60(1H,s),8.46(2H,m),7.78(1H,m),7.63(1H,s),7.26(1H,dd,J=7.9Hz,5.0Hz),7.03(1H,s),7.02(1H,br),4.96(2H,d,J=5.3Hz),4.17-4.12(4H,m),3.9?2(3H,s),3.88-3.84(4H,m),2.38(3H,s).

        实施例344?4-(7-羟基-6-甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-硝基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物344)

        (1)在由参考例8(6)得到的4-(7-苄氧基-6-甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯162.0mg(0.36mmol)的乙醇10ml混悬液中,加入100mg10%钯碳的5ml水的混悬液,在氢气气流中室温下搅拌7.5小时。硅藻土过滤催化剂后,馏去溶剂,残渣溶解在5ml二氯甲烷中,冰浴下加入三氟乙酸5ml,相同温度下搅拌2小时。馏去溶剂后,与甲苯共沸2次,溶解在二氯甲烷5ml中,加入咪唑122.5mg(1.80mmol)与叔-丁基-二甲基甲硅烷基氯108.5mg(0.72mmol),在室温下搅拌2小时。然后加入叔-丁基二甲基甲硅烷基氯500.0mg(3.32mmol),搅拌一夜。在反应液中加入饱和食盐水,用氯仿萃取,无水硫酸钠干燥,馏去溶剂,将残渣溶解在二甲基甲酰胺5ml中,加入4-硝基异氰酸苯酯88.6g(0.54mmol),在室温下搅拌40分钟。将反应液置于水中,加入食盐,过滤析出的结晶,水洗干燥,用硅胶色谱法纯化,得到4-(7-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-6-甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-硝基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺45.6mg(24%)。

        (2)在由(1)得到的化合物22.8mg(0.04mmol)的THF?5ml溶液中,冰浴下加入1mol/l的四丁基氟化铵的THF溶液0.04ml(0.04mmol),在相同温度下搅拌10分钟。浓缩反应液,在残渣中加入饱和食盐水,用氯仿萃取,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,馏去溶剂,得到标题化合物。收率:80%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):10.03(1H,brs),8.56(1H,s),8.14(2H,d,J=9.2Hz),8.06(2H,d,J=9.2Hz),7.50(1H,s),7.08(1H,s),4.00(4H,m),3.93(3H,s),3.73-3.72(4H,m).FAB-Mass:425(M++1)

        实施例345?4-(7-苄氧基-6-甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物345)

        用由参考例8(6)得到的4-(7-苄氧基-6-甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯代替4-(6,7-二氟-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯,按实施例329相同的方法,得到目的化合物。收率:83%融点:220-221℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.66(1H,s),7.50-7.46(2H,m),7.42-7.26(8H,m),7.11(1H,s),7.04(1H,m),6.98-6.9?5(4H,m),6.77(1H,brs),5.27(2H,s),3.98(3H,s),3.72(8H,m).IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1633,1504,1489,1416,1250,1000.

        在实施例346-349中,用由参考例10得到的4-(6-乙氧基-7-甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯代替实施例329中的4-(6,7-二氟-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯,用相对应的异氰酸酯或异硫氰酸酯代替4-苯氧基异氰酸苯酯(在实施例346中直接使用),按实施例329相同的方法,得到目的化合物。

        实施例346?4-(6-乙氧基-7-甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物346)收率:100%融点:213-214℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.69(1H,s),7.37-7.27(4H,m),7.26(1H,s),7.12(1H,s),7.07(1H,m),7.01-6.95(4H,m),6.55(1H,brs),4.19(2H,q,J=6.9Hz),4.02(3H,s),3.74(8H,m),1.57(3H,t,J=6.9Hz).FAB-Mass:500(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1635,1541,1508,1489,1473,1446,1423,1394,1248,1219,1201,997,858,750.

        实施例347?N-(4-氰基苯基)-4-(6-乙氧基-7-甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物347)收率:95%融点:178-179℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.68(1H,s),7.59(2H,d,J=9.2Hz),7.54(2H,d,J=9.2Hz),7.26(1H,s),7.11(1H,s),7.05(1H,brs),4.19(2H,q,J=6.9Hz),4.02(3H,s),3.76(8H,m),1.56(3H,t,J=6.9Hz).FAB-Mass:433(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):2220,1660,1593,1504,1471,1434,1317,1244,1207,997.

        实施例348?N-苄基-4-(6-乙氧基-7-甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物348)收率:86%融点:170-171℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.64(1H,s),7.4?6-7.29(5H,m),7.25(1H,s),7.11(1H,s),5.76(1H,brt,J=4.6Hz),4.91(2H,d,J=4.6Hz),4.17(2H,q,J=6.9Hz),4.11-4.07(4H,m),4.02(3H,s),3.86-3.82(4H,m),1.56(3H,t,J=6.9Hz).FAB-Mass:438(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1576,1547,1504,1475,1456,1425,1392,1351,1242,1209,1142,1026,935,849.

        实施例349?4-(6-乙氧基-7-甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3-吡啶甲基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物349)收率:80%融点:208-209℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.63(1H,s),8.53-8.51(2H,m),7.78(1H,ddd,J=7.9Hz,2.0Hz,1.7Hz),7.29(1H,dd,J=7.9Hz,5.0Hz),7.24(1H,s),7.11(1H,s),6.32(1H,brt,J=5.3Hz),4.97(2H,d,J=5.3Hz),4.1?9(2H,q,J=6.9Hz),4.14-4.11(4H,m),4.01(3H,s),3.86-3.82(4H,m),1.56(3H,t,J=6.9Hz).FAB-Mass:439(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1558,1506,1473,1427,1396,1332,1240,1209,1198,997,872,717.

        在实施例350-351中,用由参考例11得到的4-(6-甲磺酰氧基-7-甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯代替实施例329中的4-(6,7-二氟-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯,用相对应的异硫氰酸酯代替4-苯氧基异氰酸苯酯(在实施例350中依照原样),按实施例329相同的方法,得到目的化合物。

        实施例350?4-(6-甲磺酰氧基-7-甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物350)收率:100%融点:228-229℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.70(1H,s),7.84(1H,s),7.36-7.27(5H,m),7.07(1H,m),6.99-6.96(4H,m),6.54(1H,brs),4.04(3H,s),3.87-3.85(4H,m),3.76-3.74(4H,m),3.25(3H,s).FAB-Mass:5?50(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1620,1539,1506,1487,1417,1350,1223,1167,993,876.

        实施例351?N-苄基-4-(6-甲磺酰氧基-7-甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物351)收率:97%融点:76-80℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.65(1H,s),7.84(1H,s),7.38-7.31(5H,m),7.27(1H,s),5.73(1H,br),4.89(2H,d,J=4.6Hz),4.11-4.08(4H,m),4.03(3H,s),3.99-3.95(4H,m),3.23(3H,s).FAB-Mass:488(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1506,1475,1365,1350,1161.

        在实施例352-354中,用6,7-二乙氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉代替实施例1中的6,7-二甲氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉,或用相对应的异氰酸酯或异硫氰酸酯代替异氰酸苯酯,按实施例1相同的方法,得到目的化合物。

        实施例352?N-(4-氰基苯基)-4-(6,7-二乙氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物352)收率:94%融点:186-187℃1H~NMR(CDCl3)δ(ppm):8.65(1H,s),7.71(1H,brs),7.59(2H,d,J=8.9Hz),7.54(2H,d,J=8.9Hz),7.21(1H,s),7.11(1H,s),4.22(2H,q,J=6.3Hz),4.18(2H,q,J=6.3Hz),?3.78~3.74(4H,m),3.7?3-3.70(4H,m),1.54(3H,t,J=6.3Hz),1.53(3H,t,J=6.3Hz)FAB-Mass:447(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):2980,2216,1641,1591,1516,1471,1419,1402,1315,1246,1205,986.

        实施例353?N-苄基-4-(6,7-二乙氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物353)收率:97%融点:134-136℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.58(1H,s),7.32-7.26(5H,m),7.18(1H,s),7.11(1H,s),6.34(1H,brt,J=5.0Hz),4.90(2H,d,J=5.0Hz),4.24-4.14(4H,m),4.11-4.07(4H,m),3.87-3.79(4H,m),1.53(3H,t,J=6.9Hz),1.53(3H,t,J=6.9Hz).FAB-Mass:452(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1574,1573,1506,1475,1344,1242,1205,1012,935,868,731.

        实施例354?4-(6,7-二乙氧基-4-喹唑啉基)-N-(3-吡啶甲基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物354)收率:92%融点:90-92℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.63(1H,s),8.58-8.54(2H,m),7.78(1H,ddd,J=7.9Hz,2.0Hz,2.0Hz),7.28(1H,m),7.23(1H,s),7.11(1H,s),6.05(1H,brt,J=5.3Hz),4.98(2H,d,J=5.3Hz),4.25(2H,q,J=6.9Hz),4.19(2H,q,J=7.3Hz),4.13-4.09(4H,m),3.86-3.82(4H,m),1.55(3H,t,J=7.3Hz),1.55(3H,t,J=6.9Hz).FAB-Mass:4?53(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1504,1443,1392,1344,1238,1203,1041,1009,941.

        实施例355?4-(6,7-二苄氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物355)

        用6,7-二苄氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉代替6,7-二甲氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉,按实施例60反应,得到目的化合物。收率:65%融点:137-138℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.61(1H,s),7.53-7.50(2H,m),7.45-7.26(13H,m),7.09-6.96(6H,m),6.73(1H,brs),5.34(2H,s),5.3?2(2H,s),3.55-3.53(4H,m),3.46-3.44(4H,m).FAB-Mass:638(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1630,1537,1506,1489,1452,1417,1225,993,748,694.

        实施例356?4-(6-氨基-7-氯-4-喹唑啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物356)

        在由实施例357得到的4-(7-氯-6-硝基-4-喹唑啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺628.8mg(1.25mmol)的乙酸15ml溶液中,加入锌407.9mg(6.24mmol),在氩气气氛中,室温下搅拌一夜。用硅藻土过滤锌,用氯仿-甲醇-三乙胺的混合溶液洗涤,馏去溶剂,残渣用硅胶色谱法纯化,得到无色结晶的标题化合物。收率:18%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.60(1H,s),7.93(1H,s),7.3?5-7.27(4H,m),7.10-7.04(2H,m),6.99-6.96(4H,m),6.65(1H,brs),4.62(2H,br),3.73-3.72(8H,m).

        在实施例357-358中,用由参考例12得到的4-(7-氯-6-硝基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯代替实施例329中的4-(6,7-二氟-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯,用相对应的异硫氰酸酯代替4-苯氧基异氰酸苯酯(在实施例357中直接使用),按实施例329相同的方法,得到目的化合物。

        实施例357?4-(7-氯-6-硝基-4-喹唑啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物357)收率:60%融点:190-191℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.78(1H,s),8.5?5(1H,s),8.06(1H,s),7.34-7.28(4H,m),7.06(1H,m),7.00-6.97(4H,m),6.40(1H,brs),4.08-4.04(4H,m),3.81-3.77(4H,m).FAB-Mass:505(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1637,1608,1564,1527,1506,1489,1419,1352,1325,1225,1028,991,918,827,748,690.

        实施例358?N-苄基-4-(7-氯-6-硝基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物358)收率:84%融点:93-95℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.68(1H,s),8.54(1H,s),7.93(1H,s),7.31-7.23(5H,m),6.18(1H,brt,J=5.0Hz),4.85(2H,d,J=5.0Hz),4.12(8H,m).FAB-Mass:443(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1564,1539,1498,1352.

        实施例359?4-(7-氨基-6-硝基-4-喹唑啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物359)

        用7-氨基-6-硝基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉代替6,7-二甲氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉,按实施例60反应,得到目的化合物。收率:8%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.88(1H,s),8.55(1H,s),7.35-7.27(4H,m),7.12(1H,s),7.07(1H,m),7.00-6.96(4H,m),6.52(1H,s),6.22(2H,brs),4.07-4.03(4H,m).3.81-3.77(4H,m).FAB-Mass:486(M++1)

        实施例360?4-(6-乙酰胺基-4-喹唑啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物360)

        在464.1mg(0.99mmol)的化合物311的乙醇15ml溶液中,加入10%钯碳100mg,在氢气气流下,室温下搅拌4小时。用硅藻土过滤催化剂,馏去溶剂,将残渣溶解在15ml二氯甲烷中,加入三乙胺0.70ml(5.02mmol)以及乙酸酐0.19ml,室温下搅拌一夜。在反应液中加入甲醇,馏去溶剂,残渣通过硅胶柱色谱法纯化,得到无色结晶的标题化合物。收率:20%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.69(1H,s),8.66(1H,d,J=2.3Hz),8.20(1H,brs),7.84(1H,d,J=8.9Hz),7.47(1H,dd,J=8.9Hz,2.3Hz),7.36-7.27(4H,m),7.06(1H,m),6.98-6.94(4H,m),6.75(1H,brs),3.86-3.84(4H,m),3.77-3.75(4H,m),2.24(3H,s).FAB-Mass:483(M++1)

        实施例361?N-苄基-4-(7-乙胺基-6-硝基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物361)

        用由参考例5(1)得到的7-乙胺基-6-硝基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉代替6,7-二甲氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉,用相对应的异硫氰酸酯代替4-苯氧基异氰酸苯酯,按实施例60相同的方法得到目的化合物。收率:77%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.91(1H,s),8.50(1H,s),7.66(1H,brt,J=4.6Hz),7.38-7.29(5H,m),7.01(1H,s),5.71(1H,brt,J=4.6Hz),4.89(2H,d,J=4.6Hz),4.14(8H,m),3.39(2H,dq,J=7.3Hz,4.6Hz),1.42(3H,t,J=7.3Hz).FAB-Mass:452(M++1)

        实施例362?4-(7-乙酰胺基-6-硝基-4-喹唑啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物362)

        用7-乙酰胺基-6-硝基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉代替6,7-二甲氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉,按实施例60反应得到目的化合物。收率:26%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.68(1H,s),8.47(1H,s),7.35-7.27(4H,m),7.1?5(1H,s),7.07(1H,m),6.99-6.96(4H,m),6.54(1H,brs),6.51(1H,brs),4.00(4H,m),3.69(4H,m),2.04(3H,s).

        在实施例363-366中,用由参考例13得到的4-(4-苯并[g]喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯代替实施例329中的4-(6,7-二氟-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯,用相对应的异氰酸酯或异硫氰酸酯代替4-苯氧基异氰酸苯酯(在实施例363中直接使用),按实施例329相同的方法,得到目的化合物。

        实施例363?4-(4-苯并[g]喹唑啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物363)收率:24%融点:105-108℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.75(1H,s),8.49(1H,s),8.46(1H,s),8.04-7.99(2H,m),7.64-7.50(2H,m),7.38-7.2?6(4H,m),7.07(1H,m),7.00-6.97(4H,m),6.68(1H,brs),4.04-4.01(4H,m),3.83-3.79(4H,m).FAB-Mass:476(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1637,1541,1508,1489,1419,1225.

        实施例364?4-(4-苯并[g]喹唑啉基)-N-(4-硝基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物364)收率:35%融点:272-275℃1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.32(1H,brs),8.73(1H,s),8.63(1H,s),8.40(1H,s),8.20-8.05(2H,m),8.14(2H,d,J=9.3Hz),7.78(2H,d,J=9.3Hz),7.6?5-7.52(2H,m),4.02-4.00(4H,m),3.83(4H,m).FAB-Mass:429(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1670,1597,1541,1518,1508,1419,1321,1300,1236,1113,847,750.

        实施例365?4-(4-苯并[g]喹唑啉基)-N-苄基-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物365)收率:42%融点:187-188℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.66(1H,s),8.47(1H,s),8.40(1H,s),8.00-7.9?5(2H,m),7.61-7.48(2H,m),7.38-7.27(5H,m),6.06(1H,brt,J=5.0Hz),4.91(2H,d,J=5.0Hz),4.17-4.11(8H,m).FAB-Mass:414(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1545,1520,1408,1381,1369,1238,1198,1012,748,694.

        实施例366?4-(4-苯并[g]喹唑啉基)-N-(3-吡啶甲基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物366)收率:44%融点:107-110℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.61(1H,s),8.45-8.41(3H,m),8.34(1H,s),7.97-7.93(2H,m),7.77(1H,ddd,J=7.9Hz,2.0Hz,1.7Hz),7.59-7.46(2H,m),7.24(1H,dd,J=7.9Hz,5.0Hz),7.14(1H,br),4.95(2H,d,J=5.3Hz),4.20-4.17(4H,m),4.12-4.10(4H,m).FAB-Mass:415(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1560,1508,1479,1433,1410,1383,1352,941,744,716.

        在实施例367-371中,用6,7-甲二氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉代替实施例1中的6,7-二甲氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉,用异氰酸酯或异硫氰酸酯代替异氰酸苯酯,按实施例1反应得到目的化合物。

        实施例367?4-(6,7-甲二氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物367)收率:85%融点:206-207℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.67(1H,s),7.3?5-7.30(4H,m),7.27(1H,s),7.15(1H,s),7.06(1H,m),6.99-6.94(4H,m),6.68(1H,brs),6.12(2H,s),3.73-3.65(8H.m).FAB-Mass:470(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1630,1491,1462,1419,1227,1038,1003,916,872,849,762.

        实施例368?4-(6,7-甲二氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-硝基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物368)收率:92%融点:247-250℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.64(1H,s),8.12(2H,d,J=8.9Hz),7.84(1H,brs),7.59(2H,d,J=8.9Hz),7.20(1H,s),7.13(1H,s),6.13(2H,s),3.79-3.77(4H,m),3.66-3.65(4H,m).FAB-Mass:423(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1672,1612,1554,1495,1466,1425,1329,1300,1236,1111,1034,918,849.

        实施例369?N-(4-氰基苯基)-4-(6,7-甲二氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物369)收率:100%融点:220-222℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.64(1H,s),7.79(1H,brs),7.58(2H,d,J=8.9Hz),7.53(2H,d,J=8.9Hz),7.20(1H,s),7.13(1H,s),6.14(2H,s),3.78-3.75(4H,m),3.65-3.63(4H,m).FAB-Mass:403(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):2222,1687,1610,1591,1524,1493,1464,1441,1369,1311,1227,1174,1036,916,835.

        实施例370?N-苄基-4-(6,7-甲二氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物370)收率:99%融点:176-177℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.60(1H,s),7.3?6-7.30(5H,m),7.20(1H,s),7.14(1H,s),6.12(2H,s),5.95(1H,brt,J=4.6Hz),4.90(2H,d,J=4.6Hz),4.08-4.04(4H,m).3.77-3.73(4H,m).FAB-Mass:408(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1545,1493,1461,1369,1246,1034,918.

        实施例371?4-(6,7-甲二氧基-4-喹唑啉基)-N-(3-吡啶甲基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物371)收率:100%融点:167-168℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.59(1H,s),8.48(1H,dd,J=5.0Hz,1.7Hz),8.45(1H,d,J=2.0Hz),7.78(1H,ddd,J=7.9Hz,2.0Hz,1.7Hz),7.28(1H,dd,J=7.9Hz,5.0Hz),7.19(1H,s),7.14(1H,s),6.70(1H,brt,J=5.3Hz),6.13(2H,s),4.95(2H,d,J=5.3Hz),4.13-4.10(4H,m),3.78-3.74(4H,m).FAB-Mass:409(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1545,1491,1470,1432,1394,1333,1267,1038,997,914.

        在实施例372-375中,用由参考例14得到的4-(6,7-乙二氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯代替实施例329中的4-(6,7-二氟-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯,用相对应的异氰酸酯或异硫氰酸酯代替4-苯氧基异氰酸苯酯(在实施例372中依照原样),按实施例329相同的方法,得到目的化合物。

        实施例372?4-(6,7-乙二氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物372)收率:91%融点:227-228℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.62(1H,s),7.37-7.25(6H,m),7.05(1H,m),6.99-6.94(5H,m),4.38-4.33(4H,m),3.72(8H,m).FAB-Mass:484(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1664,1539,1506,1489,1419,1342,1290,1219,1064,901.

        实施例373?N-(4-氰基苯基)-4-(6,7-乙二氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物373)收率:76%融点:246-247℃1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.14(1H,brs),8.52(1H,s),7.70(4H,s),7.39(1H,s),7.23(1H,s),4.41-4.40(4H,m),3.70(8H,m).FAB-Mass:417(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):2218,1686,1591,1568,1508,1471,1443,1414,1335,1311,1286,1230,1198,912,849.

        实施例374?N-苄基-4-(6,7-乙二氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物374)收率:88%融点:103-105℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.58(1H,s),7.40-7.29(7H,m),5.84(1H,brt,J=4.6Hz),4.90(2H,d,J=4.6Hz),4.40-4.35(4H,m),4.0?9-4.06(4H,m),3.88-3.84(4H,m).FAB-Mass:422(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1568,1541,1508,1477,1443,1340,1286,1240,1066,1003,914,901.

        实施例375?4-(6,7-乙二氧基-4-喹唑啉基)-N-(3-吡啶甲基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物375)收率:72%融点:110-113℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.52(1H,s),8.47(1H,dd,J=5.3Hz,1.3Hz),8.43(1H,d,J=2.3Hz),7.78(1H,ddd,J=7.6Hz,2.3Hz,1.3Hz),7.30(1H,s),7.28(1H,s),7.25(1H,dd,J=7.6Hz,5.3Hz),6.97(1H,brt,J=4.9Hz),4.94(2H,d,J=4.9Hz),4.39-4.34(4H,m),4.14-4.10(4H,m),3.86-3.82(4H,m).FAB-Mass:423(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1574,1558,1508,1443,1410,1389,1348,1290,1068,918,710.

        在实施例376-378中,用6,8-二氯-4-(1-哌嗪基)喹唑啉代替实施例1中的6,7-二甲氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉,用异氰酸酯代替异氰酸苯酯,按实施例1反应得到目的化合物。

        实施例376?4-(6,8-二氯-4-喹唑啉基)-N-(4-异丙基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物376)收率:20%融点:234-236℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.86(1H,s),7.87(1H,d,J=2.0Hz),7.80(1H,d,J=2.0Hz),7.29(2H,d,J=8.6Hz),7.17(2H,d,J=8.6Hz),6.32(1H,brs),3.91-3.87(4H,m),3.76-3.72(4H,m),2.88(1H,m),1.23(6H,d,J=6.9Hz).FAB-Mass:446(M++3),444(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1637,1596,1527,1490,1421,1238,995,827.

        实施例377?4-(6,8-二氯-4-喹唑啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物377)收率:13%融点:195-196℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.86(1H,s),7.87(1H,d,J=2.3Hz),7.80(1H,d,J=2.3Hz),7.34-7.2?8(4H,m),7.08(1H,m),7.00-6.96(4H,m),6.3?5(1H,brs),3.9?2-3.88(4H,m),3.77-3.73(4H,m).FAB-Mas?s:496(M++3),494(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1643,1600,1537,1506,1488,1419,1222,993.

        实施例378?N-(4-乙酰苯基)-4-(6,8-二氯-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物378)收率:11%融点:187-188℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.87(1H,s),7.94(2H,d,J=8.9Hz),7.88(1H,d,J=2.1Hz),7.80(1H,d,J=2.1Hz),7.49(2H,d,J=8.9Hz),6.61(1H,brs),3.93-3.89(4H,m),3.80-3.76(4H,m).2.58(3H,s).FAB-Mass:446(M++3),444(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1672,1652,1591,1508,1498,1419,1247,990.

        在实施例379-380中,用6,7-二碘-4-(1-哌嗪基)喹唑啉代替实施例1中的6,7-二甲氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉,用异氰酸酯代替异氰酸苯酯,按实施例1反应得到目的化合物。

        实施例379?4-(6,8-二碘-4-喹唑啉基)-N-(4-异丙基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物379)收率:9%融点:267-269℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.83(1H,s),8.59(1H,d,J=1.6Hz),8.22(1H,d,J=1.6Hz),7.28(2H,d,J=8.1Hz),7.17(2H,d,J=8.1Hz),6.30(1H,brs),3,91-3.87(4H,m),3.73-371(4H,m),2.88(1H,m),1.23(6H,d,J=6.9Hz).FAB-Mass:627(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1643,1594,1540,1486,1452,1419,1238,995,937,827.

        实施例380?4-(6,8-二碘-4-喹唑啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物380)收率:14%融点:242-244℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.84(1H,s),8.60(1H,d,J=1.6Hz),8.22(1H,d,J=1.6Hz),7.32(4H,m),7.08(1H,m),7.01-6.97(4H,m),6.36(1H,brs),3.92-3.88(4H,m),3.76-3.72(4H,m).FAB-Mass:678(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1641,1600,1538,1506,1488,1419,1222,991.

        在实施例381-382中,用6,8-二甲氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉代替实施例1中的6,7-二甲氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉,用相对应的异氰酸酯或异硫氰酸酯代替异氰酸苯酯,按实施例1反应得到目的化合物。

        实施例381?4-(6,8-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物381)收率:86%融点:109-110℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.72(1H,s),7.36-7.25(4H,m),7.10(1H,brs),7.04(1H,dd,J=7.9Hz,1.0Hz),6.97-6.93(4H,m),6.78(1H,d,J=1.7Hz),6.68(1H,d,J=1.7Hz),4.00(3H,s),3.90(3H,s),3.72(8H,m).FAB-Mass:486(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1620,1539,1506,1414,1225,1159.

        实施例382?4-(6,8-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3-吡啶甲基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物382)收率:72%(フリ一体)融点:164-167℃(2塩酸塩)1H-NMR(フリ一体,CDCl3)δ(ppm):8.62(1H,s),8.58(1H,dd,J=5.0Hz,1.7Hz),8.42(1H,d,J=2.0Hz),7.76(1H,ddd,J=7.9Hz,2.0Hz,1.7Hz),7.23(1H,dd,J=7.9Hz,5.0Hz),7.14(1H,br),6.80(1H,d,J=2.3Hz),6.68(1H,d,J=2.3Hz),4.94(2H,d,J=5.0Hz),4.17-4.13(4H,m),3.98(3H,s),3.89(3H,s),3.84-3.81(4H,m).FAB-Mass:425(M++1)IR(2塩酸塩,KBr錠剤法)ν(cm-1):1531,1470,1400,1357,1323,1163.

        在实施例383-385中,用7,8-二甲氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉代替实施例1中的6,7-二甲氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉,用相对应的异氰酸酯或异硫氰酸酯代替异氰酸苯酯,按实施例1反应得到目的化合物。

        实施例383?4-(7,8-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物383)收率:65%融点:189-190℃1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.66(1H,brs),8.60(1H,s),7.83(1H,d,J=9.2Hz),7.50(2H,d,J=8.9Hz),7.43-7.32(3H,m),7.08(1H,m),6.9?7-6.93(4H,m),3.97(3H,s),3.91(3H,s),3.78-3.76(4H,m),3.69-3.68(4H,m).FAB-Mass:486(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1633,1605,1527,1506,1491,1417,1282,1225,1097,1012,997.

        实施例384?N-苄基-4-(7,8-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物384)收率:52%融点:158-160℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.66(1H,s),7.66(1H,d,J=9.2Hz),7.35-7.26(5H,m),7.18(1H,d,J=9.2Hz),6.10(1H,br),4.90(2H,d,J=4.3Hz),4.10-4.02(4H,m),4.05(3H,s),4.01(3H,s),3.99-3.91(4H,m).FAB-Mass:424(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1552,1495,1404,1325,1284,1244,1097,1005,700.

        实施例385?4-(7,8-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3-吡啶甲基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺.1盐酸盐(化合物385)收率:38%融点:208-209℃(塩酸塩)1H-NMR(フリ一体,CDCl3)δ(ppm):8.62(1H,s),8.44(1H,d,J=1.7Hz),8.43(1H,dd,J=5.0Hz,1.7Hz),7.7?6(1H,ddd,J=7.9Hz,1.7Hz,1.7Hz),7.66(1H,d,J=9.2Hz),7.24(1H,dd,J=7.9Hz,5.0Hz),7.20(1H,d,J=9.2Hz),7.12(1H,br),4.94(2H,d,J=5.3Hz),4.16-4.13(4H,m),4.03(3H,s),4.01(3H,s),3.95-3.91(4H,m).FAB-Mass:425(M++1)IR(塩酸塩,KBr錠剤法)ν(cm-1):1533,1479,1396,1367,1300,1003.

        实施例386?4-(1,3-二氢-1,3-二甲基-2-氧代-2H-咪唑并[4,5-g]喹唑啉-8-基)-N-(4-硝基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物386)

        用由参考例1得到的1,3-二氢-1,3-二甲基-2-氧代-8-(1-哌嗪基)-2H-咪唑并[4,5-g]喹唑啉,代替6,7-二甲氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉,按实施例77反应,得到目的化合物。收率:53%融点:299-300℃1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.37(1H,br),8.61(1H,s),8.17(2H,d,J=9.2Hz),7.75(2H,d,J=9.2Hz),7.53(1H,s),7.50(1H,s),3.7?6-3.57(8H,m),3.47(3H,s),3.44(3H,s).FAB-Mass:463(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1705,1668,1606,1547,1502,1446,1416,1329,1234,1111,996,847,752.

        在实施例387-388中,用由参考例5得到的4-(1,3-二氢-3-乙基-1-甲基-2-氧代-2H-咪唑并[4,5-g]喹唑啉-8-基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯代替实施例329中的4-(6,7-二氟-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯,用相对应的异硫氰酸酯代替4-苯氧基异氰酸苯酯(在实施例387中直接使用),按实施例329相同的方法,得到目的化合物。

        实施例387????4-(1,3-二氢-3-乙基-1-甲基-2-氧代-2H-咪唑并[4,5-g]喹唑啉-8-基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物387)收率:96%融点:250-251℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.73(1H,s),7.44(1H,s),7.38-7.31(4H,m),7.28(1H,s),7.05(1H,m),6.99-6.96(4H,m),6.73(1H,brs),4.03(2H,q,J=7.3Hz),3.77(8H,m),3.51(3H,s),1.39(3H,t,J=7.3Hz).FAB-Mass:5?24(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1734,1639,1602,1543,1506,1487,1417,1223,997.

        实施例388?N-苄基-4-(1,3-二氢-3-乙基-1-甲基-2-氧代-2H-咪唑并[4,5-g]喹唑啉-8-基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物388)收率:57%融点:207-208℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.68(1H,s),7.43(1H,s),7.38-7.30(5H,m),7.27(1H,s),5.83(1H,brt,J=4.6Hz),4.91(2H,d,J=4.6Hz),4.1?6-4.08(4H,m),4.03(2H,q,J=7.3Hz),3.91-3.87(4H,m),3.49(3H,s),1.39(3H,t,J=7.3Hz).FAB-Mass:462(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1722,1552,1539,1489,1454,1427,1404,1377,1352,1248,849.

        实施例389?4-(1,3-二氢-1,3-二丙基-2-氧代-2H-咪唑并[4,5-g]喹唑啉-8-基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物389)

        用由参考例3得到的1,3-二氢-1,3-二丙基-2-氧代-8-(1-哌嗪基)-2H-咪唑并[4,5-g]喹唑啉,代替6,7-二甲氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉,按实施例60反应,得到目的化合物。收率:62%融点:179-180℃1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.70(1H,brs),8.61(1H,s),7.60(1H,s),7.54-7.47(3H,m),7.39-7.33(2H,m),7.09(1H,m),6.97-6.94(4H,m),4.00-3.91(4H,m),3.71(8H,m),2.51-2.50(4H,m),1.79-1.69(6H,m).FAB-Mass:566(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1722,1643,1601,1487,1414,1225,993,849,748.

        实施例390?4-(1,3-二丁基-1,3-二氢-2-氧代-2H-咪唑并[4,5-g]喹唑啉-8-基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物390)

        用由参考例4得到的1,3-二丁基-1,3-二氢-2-氧代-8-(1-哌嗪基)-2H-咪唑并[4,5-g]喹唑啉,代替6,7-二甲氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉,按实施例60反应,得到目的化合物。收率:50%融点:134-136℃1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.70(1H,brs),8.61(1H,s),7.58(1H,s),7.53-7.48(3H,m),7.39-7.33(2H,m),7.09(1H,m),6.97-6.94(4H,m),4.03-3.94(4H,m),3.71(8H,m),1.73-1.6?6(4H,m),1.34-1.29(4H,m),0.96-0.88(6H,m).FAB-Mass:5?94(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1726,1643,1504,1487,1414,1225.

        实施例391?4-(6,7-二甲氧基-2-甲基-4-喹唑啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物391)

        用6,7-二甲氧基-2-甲基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉,代替6,7-二甲氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉,按实施例60反应,得到目的化合物。收率:93%融点:146-147℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):7.37-7.27(4H,m),7.21(1H,s),7.08(1H,s),7.04-6.95(5H,m),6.80(1H,brs),4.00(3H,s),3.97(3H,s),3.72(8H,m),2.66(3H,s).FAB-Mass:500(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1639,1508,1489,1417,1244,1225,1167,991,851.

        实施例392????4-(2-氯-6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物392)

        在由参考例15得到的4-(2-氯-6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯2.4g(5.88mmol)的二氯甲烷20ml溶液中,冰浴下加入三氟乙酸20ml,在相同温度下搅拌1.5小时。浓缩反应液,与甲苯共沸后,溶解在二甲基甲酰胺30ml中,加入三甲胺4.09ml(29.3mmol)以及4-4-苯氧基异氰酸苯酯1.24ml(5.88mmol),室温下搅拌一夜。将反应液置于水中,加入食盐,滤取析出的结晶,水洗干燥,通过硅胶色谱法纯化,得到无色结晶的标题化合物。收率:73%融点:178-179℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):7.36-7.28(4H,m),7.20(1H,s),7.1?1-6.97(5H,m),7.08(1H,s),6.50(1H,brs),4.01(3H,s),3.99(3H,s),3.88-3.85(4H,m),3.76-3.73(4H,m).FAB-Mass:522(M++3),520(M++1)IR(KBr锭剂法)ν(cm-1):1632,1506,1487,1416,1244,1214,1142,997,953,868,849,749.

        实施例393?4-(6,7-二甲氧基-2-吗啉代-4-喹唑啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物393)

        用由参考例16得到的4-(6,7-二氟-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯,按实施例329相同的方法,得到目的化合物。收率:79%融点:114-116℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):7.36-7.27(5H,m),7.07(1H,m),7.05-6.96(5H,m),6.41(1H,brs),3.99(3H,s),3.93(3H,s),3.83-3.82(8H,m),3.71-3.70(8H,m).FAB-Mass:571(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1641,1554,1508,1489,1419,1379,1240,993.

        在实施例394-396中,用4-(1-哌嗪基)喹啉代替实施例1中的6,7-二甲氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉,用相对应的异氰酸酯或异硫氰酸酯代替异氰酸苯酯,按实施例1反应得到目的化合物。

        实施例394?N-(4-苯氧基苯基)-4-(4-喹啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物394)收率:93%融点:145-146℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.73(1H,d,J=5.0Hz),8.07(1H,d,J=8.3Hz),8.01(1H,dd,J=7.3Hz,1.3Hz),7.67(1H,ddd,J=8.3Hz,7.3Hz,1.3Hz),7.51(1H,dd,J=7.3Hz,7.3Hz),7.38-7.24(4H,m),7.18(1H,brs),7.05(1H,m),6,97-6.93(4H,m),6.82(1H,d,J=5.0Hz),3.80-3.7?6(4H,m),3.21-3.18(4H,m).FAB-Mass:425(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1639,1582,1506,1487,1419,1396,1340,1219,997,918,833,766,692.

        实施例395?N-苄基-4-(4-喹啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物395)收率:96%融点:75-79℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.63(1H,d,.J=5.0Hz),8.03-7.98(2H,m),7.66(1H,ddd,J=8.3Hz,7.3Hz,1.3Hz),7.51(1H,m),7.35-7.23(5H,m),7.04(1H,brt,J=5.0Hz),6.76(1H,d,J=5.0Hz),4.95(2H,d,J=5.0Hz),4.17-4.14(4H,m),3.24-3.21(4H,m).FAB-Mass:363(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1578,1533,1508,1398,1335,1205,1009,926,770.

        实施例396?N-(3-吡啶甲基)-4-(4-喹啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺.2盐酸盐(化合物396)收率:86%融点:183-185℃(塩酸塩)1H-NMR(フリ一体,CDCl3)δ(ppm):8.70(1H,d,J=5.0Hz),8.47(1H,dd,J=4.6Hz,1.6Hz),8.44(1H,d,J=2.0Hz),8.0?5-7.98(2H,m),7.78(1H,ddd,J=7.9Hz,2.0Hz,1.6Hz),7.70(1H,ddd,J=8.6Hz,8.3Hz,1.7Hz),7.51(1H,ddd,J=8.3Hz,8.3Hz,1.3Hz),7.25(1H,dd,J=7.9Hz,4.6Hz),6.85(1H,br),6.82(1H,d,J=5.0Hz),4.95(2H,d,J=5.3Hz),4.20-4.16(4H,m),3.30-3.26(4H,m).FAB-Mass:364(M++1)IR(塩酸塩,KBr锭剂法)ν(cm-1):1591,1547,1512,1468,1441,1371,1348,1266,1219,1016,777.

        实施例397?N-(4-苯氧基苯基)-4-(2-三氟甲基-4-喹啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物397)

        用市售的2-三氟甲基-4-(1-哌嗪基)喹啉代替6,7-二甲氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉,按实施例60相同的方法得到目的化合物。收率:41%融点:203-204℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.20(1H,dd,J=8.3Hz,1.3Hz),8.07(1H,dd,J=8.3Hz,1.3Hz),7.78(1H,ddd,J=8.3Hz,8.3Hz,1.3Hz),7.63(1H,ddd,J=8.3Hz,8.3Hz,1.3Hz),7.37-7.26(4H,m),7.17(1H,s),7.06(1H,m),7.00-6.97(4H,m),6.55(1H,brs),3.84-3.80(4H,m),3.37-3.34(4H,m).FAB-Mass:493(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1639,1537,1508,1489,1412,1227,1134,995,949.771.

        实施例398?N-苄基-4-(6-三氟甲基-4-喹啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物398)

        用6-三氟甲基-4-(1-哌嗪基)喹啉代替6,7-二甲氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉,按实施例125同样反应得到目的化合物。收率:76%融点:158-159℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.79(1H,d,J=5.3Hz),8.29(1H,d,J=2.0Hz),8.13(1H,d,J=8.9Hz),7.82(1H,dd,J=8.9Hz,2.0Hz),7.35-7.23(5H,m),6.90(1H,d,J=5.3Hz),6.36(1H,brt,J=5.0Hz),4.90(2H,d,J=5.0Hz),4.16-4.13(4H,m),3.31-3.27(4H,m).FAB-Mass:431(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1583,1531,1387,1340,1315,1215,1161,1113,1014,854,?743.

        在实施例399-402中,用6-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉代替实施例1中的6,7-二甲氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉,用相对应的异氰酸酯或异硫氰酸酯代替异氰酸苯酯,按实施例1反应得到目的化合物。

        实施例399?4-(6-氯-4-喹啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物399)收率:83%融点:188-189℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.72(1H,d,J=5.0Hz),8.00(1H,d,J=8.9Hz),7.96(1H,d,J=2.3Hz),7.60(1H,dd,J=8.9Hz;2.3Hz),7.37-7.24(4H,m),7.07-6.98(2H,m),6.97-6.93(4H,m),6.85(1H,d,J=5.0Hz),3.80-3.76(4H,m),3.20-3.16(4H,m).FAB-Mass:459(M++1)IR(KBr锭剂法)ν(cm-1):1639,1537,1506,1489,1417,1371,1236,997,838.

        实施例400?N-苄基-4-(6-氯-4-喹啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物400)收率:91%融点:173-174℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.66(1H,d,J=4.6Hz),7.96-7.93(2H,m),7.57(1H,dd,J=8.9Hz,2.0Hz),7.33-7.23(5H,m),6.82(1H,d,J=4.6Hz),6.37(1H,brt.J=5.0Hz),4.90(2H,d,J=5.0Hz),4.12-4.09(4H,m),3.23-3.20(4H,m).FAB-Mass:399(M++3),397(M++1)lR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1579,1531,1495,1450,1387,1369,1360,1333,1275,1225,1205,1142,1011,957,926,860,843,735.

        实施例401?N-(4-氯苄基)-4-(6-氯-4-喹啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物401)收率:99%融点:89-90℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.64(1H,d,J=5.0Hz),7.94-7.91(2H,m),7.58(1H,dd,J=8.9Hz,2.0Hz),7.29-7.21(4H,m),6.8?2(1H,d,J=5.0Hz),6.59(1H,br),4.87(2H,d,J=5.0Hz),4.16-4.12(4H,m),3.25-3.21(4H,m).FAB-Mass:433(M++3),431(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1641,1587,1531,1510,1385,1327,1227,1157,1124,999,833.IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1574,1539,1497,1371,1327,1205,1014,841.

        实施例402????4-(6-氯-4-喹啉基)-N-(3-吡啶甲基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺.2盐酸盐(化合物402)收率:86%融点:162-164℃(塩酸塩)1H-NMR(フリ一体,CDCl3)δ(ppm):8.68(1H,d,J=5.0Hz),8.44-8.39(2H,m),7.97-7.94(2H,m),7.78(1H,d,J=7.9Hz),7.5?9(1H,dd,J=8.6Hz,2.0Hz),7.29-7.17(2H,m),6.85(1H,d,J=5.0Hz),4.94(2H,d,J=4.9Hz),4.21-4.17(4H,m),3.27-3.23(4H,m).FAB-Mass:400(M++3),398(M++1)IR(塩酸塩,KBr錠剤法)ν(cm-1):1605,1585,1539,1506,1471,1410.

        实施例403?N-苄基-4-(6-三氟甲氧基-4-喹啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物403)

        用6-三氟甲氧基-4-(1-哌嗪基)喹啉代替6,7-二甲氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉,按实施例1同样反应得到目的化合物。收率:93%融点:70-71℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.75(1H,d,J=5.0Hz),8.09(1H,d,J=9.3Hz),7.82(1H,s),?7.53(1H,d,J=9.3Hz),7.36-7.30(5H,m),6.89(1H,d,J=5.0Hz),6.12(1H,br),4.91(2H,d,J=4.6Hz),4.16-4.12(4H,m),3.29-3.25(4H,m).FAB-Mass:447(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1585,1539,1512,1458,1379,1336,1263,1215,1167,1014.

        实施例404?N-(4-苯氧基苯基)-4-(7-三氟甲基-4-喹啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物404)

        用7-三氟甲基-4-(1-哌嗪基)喹啉代替6,7-二甲氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉,按实施例60同样反应得到目的化合物。收率:100%融点:163-164℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.85(1H,d,J=5.0Hz),8.39(1H,d,J=1.7Hz).8.15(1H,d,J=8.9Hz),7.70(1H,dd,J=8.9Hz,1.7Hz),7.3?7-7.26(4H,m),7.09(1H,m),7.0?5-6.96(5H,m),6.59(1H,brs),3.83-3.79(4H,m),3.30-3.27(4H,m).FAB-Mass:493(M++1)

        在实施例405-406中,用7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉代替实施例1中的6,7-二甲氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉,用相对应的异硫氰酸酯代替异氰酸苯酯,按实施例1反应得到目的化合物。

        实施例405?N-苄基-4-(7-氯-4-喹啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物405)收率:89%融点:84-86℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.59(1H,d,J=5.0Hz),7.93(1H,d,J=2.0Hz),7.89(1H,d,J=8.9Hz),7.39(1H,dd,J=8.9Hz,2.0Hz),7.31-7.20(5H,m),6.96(1H,brt,J=5.0Hz),6.74(1H,d,J=5.0Hz),4.90(2H,d,J=5.0Hz),4.12-4.11(4H,m),3.22-3.18(4H,m).FAB-Mass:399(M++3),397(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1537,1504,1427,1379,1335,1250,1011,878,824,698.

        实施例406????4-(7-氯-4-喹啉基)-N-(3-吡啶甲基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺.2盐酸盐(化合物406)收率:91%融点:170-173℃(塩酸塩)1H-NMR(フリ一体,CDCl3)δ(ppm):8.68(1H,d,J=5.0Hz),8.44(1H,dd,J=4.9Hz,1.7Hz),8.40(1H,d,J=2.0Hz),7.99(1H,d,J=2.0Hz),7.9?2(1H,d,J=8.9Hz),7.77(1H,ddd,J=7.9Hz,2.0Hz,1.7Hz),7.4?3(1H,dd,J=8.9Hz,2.0Hz),7.25(1H,dd,J=7.9Hz,4.9Hz),7.08(1H,brt,J=5.3Hz),6.81(1H,d,J=5.0Hz),4.94(2H,d,J=5.3Hz),4.20-4.16(4H,m),3.28-3.25(4H,m).FAB-Mass:400(M++3),398(M++1)IR(塩酸塩,KBr錠剤法)ν(cm-1):1606,1539,1510,1443,1414,1209,1012

        实施例407?N-(4-苯氧基苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物407)

        用由参考例17得到的4-(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯代替4-(6,7-二氟-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯,按实施例329同样反应得到目的化合物。收率:57%融点:204-206℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.59(1H,d,J=5.0Hz),7.40-7.26(6H,m),7.06(1H,m),6.98-6.93(5H,m),6.79(1H,d,J=5.0Hz),4.01(3H,s),4.00(3H,s),3.78(4H,m),3.19(4H,m).FAB-Mass:485(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1633,1583,1541,1508,1487,1423,1248,1217,993,843,750.

        在实施例408-410中,用由参考例18得到的4-(6,7-二甲氧基-3-乙氧羰基-4-喹啉基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯代替实施例329中的4-(6,7-二氟-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯,用相对应的异硫氰酸酯代替4-苯氧基异氰酸苯酯(在实施例408中直接使用),按实施例329相同的方法,得到目的化合物。

        实施例408?4-(6,7-二甲氧基-3-乙氧羰基-4-喹啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物408)收率:100%融点:163-164℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.76(1H,s),7.52(1H,brs),7.37(1H,s),7.32(1H,s),7.29(2H,d,J=7.9Hz),7.22-7.16(2H,m),6.95(1H,dd,J=7.9Hz,1.0Hz),6.87-6.84(4H,m),4.31(2H,q,J=7.3Hz),3.94(3H,s),3.92(3H,s),3.70(4H,m),3.24(4H,m),1.32(3H,t,J=7.3Hz).FAB-Mass:557(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1717,1633,1506,1427,1266,1215,1180,999,860.

        实施例409?N-苄基-4-(6,7-二甲氧基-3-乙氧羰基-4-喹啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物409)收率:100%融点:174-175℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.78(1H,s),7.40-7.26(7H,m),6.18(1H,brt,J=4.6Hz),4.91(2H,d,J=4.6Hz),4.40(2H,q,J=7.3Hz),4.08(4H,m),4.01(3H,s),4.00(3H,s),3.36-3.33(4H,m),1.41(3H,t,J=7.3Hz).FAB-Mass:495(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1701,1537,1497,1475,1427,1263,1203,860.

        实施例410?4-(6,7-二甲氧基-3-乙氧羰基-4-喹啉基)-N-(3-吡啶甲基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物410)收率:98%融点:92-94℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.79(1H,s),8.48(1H,dd,J=5.0Hz,1.3Hz),8.47(1H,d,J=2.0Hz),7.80(1H,ddd,J=7.9Hz,2.0Hz,1.3Hz),7.41(1H,s),7.38(1H,s),7.28(1H,dd,J=7.9Hz,5.0Hz),6.6?5(1H,brt,J=5.3Hz),4.97(2H,d,J=5.3Hz),4.40(2H,q,J=7.3Hz),4.13(4H,m),4.03(3H,s),4.00(3H,s),3.37-3.33(4H,m).1.41(3H,t,J=7.3Hz).FAB-Mass:496(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1712,1502,1478,1427,1263,1205.

        实施例411?N-(4-苯氧基苯基)-4-(8-三氟甲基-4-喹啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物411)

        用8-三氟甲基-4-(1-哌嗪基)喹啉代替6,7-二甲氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉,按实施例60同样反应得到目的化合物。收率:100%融点:214-215℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.88(1H,d,J=5.0Hz),8.24(1H,d,J=7.9Hz),8.04(1H,d,J=6.9Hz),7.5?5(1H,dd,J=7.9Hz,6.9Hz),7.37-7.26(4H,m),7.06(1H,m),6.99-6.93(5H,m),3.81-3.77(4H,m),3.22-3.19(4H,m).FAB-Mass:493(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1641,1587,1538,1508,1491,1417,1317,1294,1230,1138,999,939,825,754.

        实施例412?4-(8-氯-4-喹啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物412)

        用8-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉代替6,7-二甲氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉,按实施例60同样反应得到目的化合物。收率:99%融点:174-175℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.82(1H,d,J=5.0Hz),7.93(1H,d,J=8.6Hz),7.79(1H,d,J=7.6Hz),7.43-7.24(6H,m),7.04(1H,dd,J=7.3Hz,1.3Hz),6.96-6.90(4H,m),6.87(1H,d,J=5.0Hz),3.78-3.75(4H,m),3.18-3.15(4H,m).FAB-Mass:461(M++3),459(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1638,1531,1506,1489,1410,1225,996,931,831,768.

        实施例413?4-(6-甲基-5-硝基-2-三氟甲基-4-喹啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物413)

        用6-甲基-5-硝基-2-三氟甲基-4-(1-哌嗪基)喹啉代替6,7-二甲氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉,按实施例60同样反应得到目的化合物。收率:96%融点:197-198℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.24(1H,d,J=8.6Hz),7.70(1H,d,J=8.6Hz),7.54(1H,s),7.3?5-7.25(4H,m),7.04(1H,m),6.98-6.93(4H,m),6.62(1H,brs),4.07-4.02(2H,m),3.33-3.23(2H,m),3.13-3.08(2H,m),2.93-2.84(2H,m),2.51(3H.s).FAB-Mass:552(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1626,1539,1508,1489,1423,1381,1252,1227,1190,1136,1099,989,922,841,750.

        在实施例414-415中,用由参考例20得到的4-(1-酞嗪基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯代替实施例329中的4-(6,7-二氟-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯,用相对应的异氰酸酯代替4-苯氧基异氰酸苯酯(在实施例414中直接使用),按实施例329相同的方法,得到目的化合物。

        实施例414?N-(4-苯氧基苯基)-4-(1-酞嗪基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物414)收率:98%(2段階)融点:202-203℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):9.20(1H,s),8.08(1H,dd,J=8.6Hz,2.3Hz),7.95-7.83(3H,m),7.41-7.26(4H,m),7.07(1H,m),7.00-6.96(4H,m),6.82(1H,brs),3.84-3.81(4H,m),3.66-3.63(4H,m).FAB-Mass:426(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1649,1587,1531,1506,1487,1410,1377,1228,1003,835.

        实施例415?N-(4-硝基苯基)-4-(1-酞嗪基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物415)收率:10%1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.19(1H,brs),9.36(1H,s),8.27(1H,dd,J=8.6Hz,1.3Hz),8.17(2H,d,J=9.2Hz),8.04-7.84(3H,m),7.77(2H,d,J=9.2Hz),3.75(4H,m),3.15(4H,m).

        在实施例416-417中,用由参考例20(1)得到的4-(4-氯-1-酞嗪基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯代替实施例329中的4-(6,7-二氟-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯,用相对应的异氰酸酯代替4-苯氧基异氰酸苯酯(在实施例416中直接使用),按实施例329相同的方法,得到目的化合物。

        实施例416?4-(4-氯-1-酞嗪基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物416)收率:100%融点:196-197℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.25(1H,dd,J=7.3Hz,3.0Hz),8.08(1H,dd,J=6.9Hz,2.3Hz),7.97-7.90(2H,m),7.39-7.26(4H,m),7.04(1H,m),6.98-6.93(4H,m),6.88(1H,brs),3.82-3.78(4H,m),3.60-3.57(4H,m).FAB-Mass:462(M++3),460(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1655,1508,1489,1410,1242,997,775.

        实施例417?4-(4-氯-1-酞嗪基)-N-(4-硝基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物417)收率:68%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):9.21(1H,brs),8.24(1H,m),8.17(1H,m),8.11(2H,d,J=9.2Hz),8.09-7.98(2H,m),7.76(2H,d,J=9.2Hz),3.88-3.84(4H,m),3.57-3.53(4H,m).????FAB-Mass:415(M++3),413(M++1)

        实施例418?4-(4-苄基-1-酞嗪基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物418)

        用1-苄基-4-(1-哌嗪基)酞嗪代替6,7-二甲氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉,按实施例60反应得到目的化合物。收率:75%融点:100-101℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.07-7.99(2H,m),7.81-7.70(2H,m),7.39-7.1?5(10H,m),7.03(1H,m),6.97-6.90(4H,m),4.60(2H,s),3.81-3.77(4H,m),3.57-3.53(4H,m).FAB-Mass:516(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1637,1541,1508,1491,1414,1227,995,768.

        实施例419?4-(1,3-二乙基-1,3-二氢-2-氧代-2H-咪唑并[4,5-g]酞嗪-8-基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物419)

        用由参考例21得到的4-(1,3-二乙基-1,3-二氢-2-氧代-2H-咪唑并[4,5-g]酞嗪-5-基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯,代替4-(6,7-二氟-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯,按实施例329反应,得到目的化合物。收率:95%(2段階)融点:125-128℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):9.18(1H,s),7.49(1H,s),7.40-7.28(5H,m),7.06(1H,m),?7.01-6.98(4H,m),6.77(1H,brs),4.13-4.04(4H,m),3.85-3.82(4H,m),3.63-3.60(4H,m),1.44(3H,t,J=7.3Hz),1.43(3H,t,J=7.3Hz).FAB-Mass:538(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1728,1714,1645,1506,1491,1471,1414,1223,993,752.

        实施例420?4-(1,3-二乙基-1,3-二氢-2-氧代-2H-咪唑并[4,5-g]酞嗪-8-基)-N-(4-硝基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物420)

        在由参考例21(5)得到的4-(8-氯-1,3-二乙基-1,3-二氢-2-氧代-2H-咪唑并[4,5-g]酞嗪-5-基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯758.4mg(1.65mmol)的二氯甲烷20ml溶液中,冰浴下加入三氟乙酸50ml,在相同温度下搅拌5小时。馏去溶剂后,与甲苯共沸2次,将残渣溶解在20ml乙酸中,加入10%钯碳300mg的5ml水的混悬液,在氢气气氛中室温下搅拌一夜。用硅藻土过滤催化剂,馏去溶剂,与三乙胺共沸,将残渣溶解在二甲基甲酰胺10ml中,加入4-硝基异氰酸苯酯297.3mg(1.81mmol),室温下搅拌2小时。将反应液置于水中,加入食盐,过滤析出的结晶,水洗干燥,通过硅胶色谱法纯化,得到无色结晶的标题化合物。收率:53%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):9.18(1H,s),8.98(1H,brs),8.11(2H,d,J=7.3Hz).7.76(2H,d,J=7.3Hz),7.53(1H,s),7.49(1H,s),4.1?3-4.03(4H,m),3.90-3.87(4H,m),3.57-3.54(4H,m),1.43(3H,t,J=7.3Hz),1.42(3H,t,J=7.3Hz).FAB-Mass:491(M++1)

        实施例421?4-(5-氯-1,3-二乙基-1,3-二氢-2-氧代-2H-咪唑并[4,5-g]酞嗪-8-基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物421)

        用由参考例21(5)得到的4-(8-氯-1,3-二乙基-1,3-二氢-2-氧代-2H-咪唑并[4,5-g]酞嗪-5-基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯,代替4-(6,7-二氟-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯,按实施例329反应,得到目的化合物。收率:100%融点:172-173℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):7.67(1H,s),7.49(1H,s),7.38(2H,d,J=8.9Hz),7.32-7.27(2H,m),7.08-7.02(2H,m),6.98-6.94(4H,m),4.1?6-4.05(4H,m),3.84-3.80(4H,m),3.57-3.53(4H,m),1.44(3H,t,J=7.3Hz),1,44(3H,t,J=7.3Hz),FAB-Mass:572(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1726,1495,1412,1383,1223.

        实施例422?4-(1-异喹啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物422)

        用由参考例19得到的4-(1-异喹啉基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯代替4-(6,7-二氟-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯,按实施例329反应得到目的化合物。收率:100%融点:122-123℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.14(1H,d,J=5.9Hz),8.08(1H,d,J=8.3Hz),7.76(1H,d,J=8.3Hz),7.61(1H,dd,J=8.3Hz,6.9Hz),7.5?2(1H,dd,J=8.3Hz,6.9Hz),7.35-7.24(5H,m),7.03(1H,m),6.96-6.91(5H,m),3.76-3.72(4H,m),3.45-3.41(4H,m).FAB-Mass:425(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1637,1541,1508,1489,1406,1225.

        在实施例423-425中,用由南非专利67?06512(1968)中记载的方法得到的6,7-二甲氧基-4-(1-哌嗪基)异喹啉代替实施例1中的6,7-二甲氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉,用相对应的异氰酸酯或异硫氰酸酯代替异氰酸苯酯,按实施例1反应得到目的化合物。

        实施例423?4-(6,7-二甲氧基-1-异喹啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物423)收率:87%融点:178-179℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.07(1H,d,J=5.6Hz),7,37-7.26(5H,m),7.21(1H,d.J=5.6Hz),7.05(1H,s),7.05(1H,m),6.98-6.95(4H,m),6.76(1H,brs),4.01(3H,s),4.00(3H,s),3.78-3.74(4H,m),3.42-3.38(4H,m).FAB-Mass:485(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1633,1541,1508,1489,1477,1417,1377,1296,1250,1215,1201,991,860,752.

        实施例424?N-苄基-4-(6,7-二甲氧基-1-异喹啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物424)收率:76%融点:171-172℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.02(1H,d,J=5.6Hz),7.34-7.24(6H,m),7.19(1H,d,J,5.6Hz),7.03(1H,s),6.18(1H,br),4.90(2H,d,J=3.3Hz),4.07(4H,m),3.98(3H,s),3.97(3H,s),3.42-3.40(4H,m).FAB-Mass:423(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1568,1539,1508,1479,1437,1419,1335,1267,1230,1215,1201,1161,987.

        实施例425?4-(6,7-二甲氧基-1-异喹啉基)-N-(3-吡啶甲基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺.2盐酸盐(化合物425)收率:66%融点:195-197℃(塩酸塩)1H-NMR(フリ一体,CDCl3)δ(ppm):8.43-8.41(2H,m),8.01(1H,d,J=5.6Hz),7.78(1H,ddd,J=7.9Hz,2.0Hz,1.7Hz),7.33(1H,s),7.24(1H,dd,J=7.9Hz,5.0Hz),7.20(1H,br),7.1?9(1H,d,J=5.6Hz),7.04(1H,s),4.9?5(2H,d,J=5.3Hz),4.17-4.13(4H,m),3.99(3H,s),3.98(3H,s),3.43-3.40(4H,m).FAB-Mass:424(M++1)IR(塩酸塩,KBr錠剤法)ν(cm-1):1610,1535,1510,1477,1446,1411,1394,1381,1281.

        在实施例426-427中,用6,7-二甲氧基-4-(1-哌嗪基)噌啉代替实施例1中的6,7-二甲氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉,用相对应的异氰酸酯或异硫氰酸酯代替异氰酸苯酯,按实施例1反应得到目的化合物。

        实施例426?4-(6,7-二甲氧基-4-噌啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物426)收率:73%融点:165-167℃1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.85(1H,s),8.73(1H,brs),7.65(1H,s),7.51(2H,d,J=8.6Hz),7.36(2H,dd,J=8.6Hz,7.9Hz),7.15(1H,s),7.09(1H,m),6.97-6.94(4H,m),4.01(3H,s),4.01(3H,s),3.77-3.74(4H,m),3.41-3.38(4H,m).FAB-Mass:486(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1662,1533,1506,1435,1416,1381,1229,997,868.

        实施例427?4-(6,7-二甲氧基-4-噌啉基)-N-(3-吡啶甲基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物427)收率:89%融点:181-190℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.64(1H,s),8.49(1H,d,J=2.0Hz),8.46(1H,dd,J=4.9Hz,1.7Hz),7.78(1H,ddd,J=7.9Hz,2.0Hz,1.7Hz),7.60(1H,s),7.28-7.22(2H,m),7.07(1H,s),4.98(2H,d,J=5.0Hz),4.24-4.20(4H,m),4.05(3H,s),4.03(3H,s),3.39-3.36(4H,m).FAB-Mass:425(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1535,1506,1437,1416,1373,1288,1242,984.

        在实施例428-431中,用(dl)-6,7-二甲氧基-4-(反-2,5-二甲基(1-哌嗪基))喹唑啉代替实施例1中的6,7-二甲氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉,用相对应的异氰酸酯或异硫氰酸酯代替异氰酸苯酯,按实施例1反应得到目的化合物。

        实施例428(dl)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-(反-2,5-二甲基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物428)收率:51%融点:182-184℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.67(1H,s),7.38-7.26(5H,m),7.09-7.04(2H,m),7.00-6.96(4H,m),6.54(1H,brs),4.70(1H,m),4.39(1H,m),4.03(3H,s),4.00(3H,s),3.88(2H,m),3.82-3.74(2H,m),1.38(3H,d,J=6.6Hz),1.33(3H,d,J=6.6Hz).FAB-Mass:514(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1641,1539,1508,1489,1429,1333,1221,1169.

        实施例429(dl)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-硝基苯基)-(反-2,5-二甲基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物429)收率:100%融点:226-227℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.66(1H,s),8.15(2H,d,J=9.2Hz),7.63(2H,d,J=9.2Hz),7.52(1H,brs),7.24(1H,s),7.09(1H,s),4.71(1H,m),4.48(1H,m),4.01(3H,s),4.00(3H,s),3.90-3.89(2H,m),3.85-3.73(2H,m),1.37(3H,d,J=6.6Hz),1.33(3H,d,J=6.6Hz).FAB-Mass:467(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1647,1541,1504,1417,1331,1244,1109,1039,1001,851,750.

        实施例430(dl)-N-苄基-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-(反-2,5-二甲基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物430)收率:88%融点:102-103℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.61(1H,s),7.35-7.28(5H,m),7.20(1H,s),7.06(1H,s),6.39(1H,brt,J=5.0Hz),5.01(2H,dd,J=14.5Hz,5.0Hz),4.86(1H,dd,J=14.6Hz,5.0Hz),4.73(1H,m),4.24(1H,m),3.98(3H,s),3.98(3H,s),3.95-3.71(3H,m),1.35(3H,d,J=6.6Hz),1.27(3H,d,J=6.6Hz).FAB-Mass:452(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1576,1506,1473,1429,1335,1242,1211,1167,1055,

        实施例431(dl)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3-吡啶甲基)-(反-2,5-二甲基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物431)收率:73%融点:224-225℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.63(1H,s),8.49(1H,dd,J=4.6Hz,1.3Hz),8.45(1H,s),?7.79(1H,?d,J=7.6Hz),7.28(1H,dd,J=7.6Hz,4.6Hz),7.23(1H,s),7,05(1H.s),6.56(1H,br),5,05(2H,dd,J=15.2Hz,5.3Hz),4.91(1H,dd,J=14.9Hz,5.0Hz),?4.75(1H,m),4.26(1H,m),4.02(3H,s),3.99(3H,s),3.91(3H,m),1.35(3H,d,J=6.3Hz),1.28(3H,d,J=6.9Hz).FAB-Mass:453(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1547,1508,1475,1427,1406,1328,1242,1001.

        在实施例432-434中,用6,7-二甲氧基-4-〔顺-3,5-二甲基(1-哌嗪基)〕喹唑啉代替实施例1中的6,7-二甲氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉,用相对应的异氰酸酯或异硫氰酸酯代替异氰酸苯酯,按实施例1反应得到目的化合物。

        实施例432?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-硝基苯基)-(顺-2,6-二甲基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物432)收率:95%融点:237-238℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.74(1H,s),8.37(1H,brs),8.15(2H,d,J=9.2Hz),7.76(2H,d,J=9.2Hz),7.37(1H,s),7.29(1H,s),4.60(2H,m),4.05(3H,s),4.02(3H,s),4.00(2H,m),3.21(2H,dd,J=12.9Hz,4.3Hz),?1.66(6H,d,J=6.9Hz).FAB-Mass:467(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1662,1535,1502,1427,1329,1313,1246,1140,1111,1061,1003,851.

        实施例433?N-苄基-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-(顺-2,6-二甲基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物433)收率:90%融点:165-166℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.71(1H,s),7.38-7.29(6H,m),7.27(1H,s),5.98(1H,brt,J=4.6Hz),5.06(2H,m),4.95(2H,d,J=4.6Hz),4.03(3H,s),3.99(3H,s),3.97(2H,m),3.26(2H,dd,J=13.2Hz,4.3Hz),1.64(6H,d,J=6.9Hz).FAB-Mass:452(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1537,1506,1475,1454,1427,1335,1236,1136,1003,698.

        实施例434?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3-吡啶甲基)-(顺-2,6-二甲基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物434)收率:93%融点:187-188℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.71(1H,s),8.54-8.51(2H,m),7.78(1H,m),7.32-7.28(3H,m),6.32(1H,brt,J=5.0Hz),5.09(2H,m),5.01(2H,d,J=5.0Hz),4.04(3H,s),4.00(3H,s),4.00(2H,m),3.27(2H,dd,J=13.2Hz,4.3Hz),1.65(6H,d,J=6.6Hz).FAB-Mass:453(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1541,1506,1475,1429,1371,1336,1255,1236,1213,1134,1061,1001,918,872,849,822,716.

        在实施例435-437中,用由南非专利67?06512(1968)中记载的方法得到的6,7-二甲氧基-4-高(1-哌嗪基)喹唑啉代替实施例1中的6,7-二甲氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉,用相对应的异氰酸酯或异硫氰酸酯代替异氰酸苯酯,按实施例1反应得到目的化合物。

        实施例435?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-苯氧基苯基)-1-高哌嗪甲酸酰胺(化合物435)收率:95%融点:93-96℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.58(1H,s),7.33-7.26(4H,m),7.21(1H,s),7.18(1H,s),7.05(1H,m),6.97-6.92(4H,m),6.71(1H,brs),4.04-3.84(6H,m),4.00(3H,s),3.96(3H,s),3.69-3.65(2H,m),2.17-2.14(2H,m).FAB-Mass:500(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1641,1576,1508,1489,1417,1356,1223,851.

        实施例436?N-苄基-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-高哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物436)收率:89%融点:86-88℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.50(1H,s),7.30-7.22(5H,m),7.17(1H,s),7.15(1H,s),6.25(1H,brt,J=5.0Hz),4.85(2H,d,J=5.0Hz),4.22-4.20(2H,m),4.09-4.05(2H,m),3.97(3H,s),3.95(3H,s),3.89-3.85(4H,m),2.20-2.16(2H,m).FAB-Mass:438(M++1)IR(KBr錠剤法)ν(cm-1):1576,1506,1454,1429,1354,1250,1207.

        实施例437?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3-吡啶甲基)-1-高哌嗪硫代甲酸酰胺.2盐酸盐(化合物437)收率:61%融点:177-183℃(塩酸塩)1H-NMR(フリ一体,CDCl3)δ(ppm):8.50(1H,s),8.44(1H,dd,J=4.9Hz,1.6Hz),8.38(1H,d,J=2.3Hz),7.65(1H,ddd,J=7.6Hz,2.3Hz,1.6Hz),7.30(1H,s),7.18(1H,dd,J=7.6Hz,4.9Hz),7.16(1H,s),6.64(1H,brt,J=5.3Hz),4.89(2H,d,J=5.3Hz),4.26-4.24(2H,m),4.11~4.07(2H,m),4.00(3H,s),3.97(3H,s),3.97(2H,m),3.90-3.86(2H,m),2.22-2.17(2H,m).FAB-Mass:439(M++1)IR(塩酸塩,KBr錠剤法)ν(cm-1):1622,1527,1502,1470,1441,1392,1360,1323,1284,1217.

        在实施例438-439中,用相对应的异硫氰酸酯代替异氰酸苯酯,按实施例1的方法得到目的化合物。

        实施例438?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-甲氧羰甲基-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物438)收率:82%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.66(1H,s),7.28(1H,s),7.11(1H,s),6.28(1H,brt,J=4.3Hz),4.49(2H,d,J=4.3Hz),4.16-4.08(4H,m),4.03(3H,s),3.99(3H,s).3.88-3.84(4H,m),3.82(3H,s).FAB-Mass:406(M++1)

        实施例439?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(2-吗啉代苯基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物439)收率:64%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.68(1H,s),8.43(1H,brs),8.10(1H,d,J=7.4Hz),7.28(1H,s),7.20-7.08(4H,m),4.21-4.16(4H,m),4.04(3H,s),4.00(3H,s),3.92-3.84(8H,m),2.93-2.90(4H,m).FAB-Mass:495(M++1)

        在实施例440-444中,用由美国专利3723434(1973)中记载的方法得到的4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酰氯代替4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酰氯,用相对应的胺代替4-溴苄胺,按实施例185反应得到目的化合物。

        实施例440?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-苯氧基-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物440)收率:19%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.69(1H,s),8.01(2H,d,J=7.9Hz),7.64(1H,m),7.55-7.49(2H,m),7.28(1H,s),7.12(1H,s),5.75(1H,brt,J=3.9Hz),4.82(2H,d.J=3.9Hz).4.04(3H,s).4.01(3H,s),3.73(8H,s).FAB-Mass:436(M++1)

        实施例441?N-(4-叔-丁基苄基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物441)收率:96%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.66(1H,s),7.39-7.21(5H,m),7.09(1H,s),5.38(1H,brt,J=5.3Hz),4.43(2H,d,J=5.3Hz),4.01(3H,s),3.98(3H,s),3.69-3.63(8H,m),1.31(9H,s).FAB-Mass:464(M++1)

        实施例442?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-甲磺?;谢?-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物442)收率:69%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.67(1H,s),7.80(2H,d,J=8.5Hz),7.45(2H,d,J=8.5Hz),7.28(1H,s),7.10(1H,s),5.54(1H,brt,J=5.6Hz),4.54(2H,d,J=5.6Hz),4.03(3H,s),3.99(3H,s),3.70(8H,brs),3.02(3H,s).FAB-Mass:486(M++1)

        实施例443?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-磺?;谢?-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物443)收率:79%1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.56(1H,s),7.76(2H,d,J=8.3Hz),7.45(2H,d,J=8.3Hz),7.30(3H,br),7.24(1H,s),7.17(1H,s),4.32(2H,d,J=5.6Hz),3.93(3H,s),3.92(3H,s),3.61-3.59(8H,m).FAB-Mass:487(M++1)

        实施例444?N-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英基甲基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物444)收率:97%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.67(1H,s),7.25(1H,s),7.09(1H,s),6.90-6.82(4H,m),5.21(1H,brt,J=5.6Hz),4.31(2H,m),4.02(3H,s),4.06-3.95(1H,m),3.98(3H,s),3.74-3.63(8H,m),3.59-3.48(2H,m).FAB-Mass:466(M++1)

        在实施例445-447中,用相对应的胺代替4-溴苄胺,按实施例185的方法得到目的化合物。

        实施例445?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-苯氧基-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物445)收率:42%融点:99-100℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.68(1H,s),8.06(2H,d,J=7.3Hz),7.67(1H,m),7.54(2H,m),7.28(1H,s),7.13(1H,s),6.94(1H,br),5.19(2H,d,J=3.3Hz),4.20-4.16(4H,m),4.04(3H,s),4.01(3H,s),3.91-3.87(4H,m).FAB-Mass:452(M++1)

        实施例446?N-〔1-(4-氯苯基)环丙基甲基〕-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物446)收率:91%融点:108-111℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.63(1H,s),7.32-7.22(5H,m),7.09(1H,s),5.56(1H,brt.J=4.3Hz),4.03(3H,s),4.00-3.91(4H,m),3.98(3H,s),3.88(2H,d,J=4.3Hz),3.84-3.80(4H,m),1.02(2H,m),0.93(2H,m).FAB-Mass:500(M++3),498(M++1)

        实施例447?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-〔2-(4-咪唑啉基)乙基〕-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物447)收率:35%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.64(1H,s),7.99(1H,brs),7.60(1H,s),7.29(1H,s),7.24(1H,s),7.12(1H,s),6.88(1H,s),4.16-4.13(4H,m),4.02(3H,s),3.99(3H?s),3.93-3.83(6H,m),2.91(2H,t,J=5.9Hz).?FAB-Mass:428(M++1)

        在实施例448-456中,用相对应的胺代替4-异丙基苄胺,按实施例154的方法得到目的化合物。

        实施例448?N-苄基-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-甲基-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物448)收率:58%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.68(1H,s),7.40-7.26(6H,m),7.12(1H,s),4.95(2H,s),4.03(3H,s),4.01(3H,s),3.75(8H,m),3.05(3H,s).FAB-Mass:438(M++1)

        实施例449?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(4-吗啉代苯基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物449)收率:64%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.64(1H,s),7.72(1H,brs),7.24(1H,s),7.13(2H,d,J=8.9Hz),7.09(1H,s),6.86(2H,d,J=8.9Hz),4.08-4.06(4H,m),4.01(3H,s),3.98(3H,s),3.8?5-3.82(8H,m),3.14-3.11(4H,m).FAB-Mass:495(M++1)

        实施例450?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-〔4-(6-甲基-2-苯并噻唑基)苯基〕-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物450)收率:57%1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.69(1H,brs),8.56(1H,s),8.01(2H,d,J=8.3Hz),7.93(1H,s),7.91(1H,d,J=7.9Hz),7.57(2H,d,J=8.3Hz),7.36(1H,d,J=7.9Hz),7.26(1H,s),7.24(1H,s),4.17(4H,m),3.94(3H,s),3.94(3H,s),3.87(4H,m),2.46(3H,s).FAB-Mass:557(M++1)

        实施例451?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-〔4-(2-吡啶基)苯基〕-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物451)收率:72%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.67(1H,d,J=4.6Hz),8.65(1H,s),7.98-7.95(2H,d,J=8.6Hz),7.78-7.67(3H,m),7.31-7.20(4H,m),7.08(1H,s),4.1?6-4.06(4H,m),4.02(3H,s),3.98(3H,s),3.93-3.80(4H,m).FAB-Mass:487(M++1)

        实施例452?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(2-噻嗯基甲基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物452)收率:82%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.62(1H,s),7.24(1H,dd,J=5.3Hz,1.0Hz),7.23(1H,s),7.10(1H,s),7.05(1H,dd,J=3.6Hz,1.0Hz),6.96(1H,dd,J=5.3Hz,3.6Hz),6.18(1H,brt,J=4.6Hz),5.08(2H,d,J=4.6Hz),4.12-4.07(4H,m),4.01(3H,s),3.98(3H,s),3.86-3.82(4H,m).FAB-Mass:430(M++1)

        实施例453?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-〔2-(2-吡啶基)乙基〕-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物453)收率:82%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.65(1H,s),8.51(1H,dd,J=5.0Hz,1.7Hz),8.12(1H,br),7.63(1H,ddd,J=7.9Hz,7.6Hz,1.7Hz),7.26-7.18(3H,m),7.13(1H,s),4.15-4.06(6H,m),4.02(3H,s),4.00(3H,s),3.88-3.85(4H,m),3.11(2H,t,J=5.9Hz).FAB-Mass:439(M++1)

        实施例454?N-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英基甲基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物454)收率:98%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.65(1H,s),7.26(1H,s),7.11(1H,s),6.90-6.83(4H,m),6.20(1H,brt,J=5.3Hz),4.53(1H,m),4.36(1H,dd,J=11.6Hz,2.3Hz),4.27(2H,m),4.11-4.04(4H,m),4.03(3H,s),3.99(3H,s),3.95(1H,m),3.92-3.85(4H,m).FAB-Mass:482(M++1)

        实施例455?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-{4-〔1-(1,2,4-三唑基)〕苯基}-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物455)收率:61%1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.57(1H,brs),9.25(1H,s),8.56(1H,s),8.23(1H,s),?7.79(2H,d,J=8.6Hz),7.53(2H,d,J=8.6Hz),7.26(1H,s),7.24(1H,s),4.17-3.99(4H,m),3.94(3H,s),3.94(3H,s),3.88-3.89(4H,m).

        实施例456?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-〔4-(2-氧代吡咯烷基)苯基〕-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物456)收率:58%1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.39(1H,brs),8.55(1H,s),7.59(2H,d,J=8.3Hz),7.31(2H,d,J=8.3Hz),7.2?5(1H,s),7.23(1H,s),4.13(4H,m),3.94(3H,s),3.94(3H,s),4.0?5-3.81(6H,m),2.49-2.46(2H,m),2,09-2.03(2H,m).

        实施例457?N-(4-乙酰胺基苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物457)

        在由实施例221得到的N-(4-氨基苯基)4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺514.0mg(1.26mmol)的二氯甲烷10ml溶液中,冰浴下加入乙酸酐0.18ml(1.89mmol)以及三乙胺0.53ml(3.78mmol),室温下搅拌一夜,加入乙酸酐0.18ml(1.89mmol)以及三乙胺0.53ml(3.78mmol),再在室温下搅拌一夜。在反应液中加入甲醇,馏去溶剂,残渣通过硅胶色谱法纯化,得到无色结晶的标题化合物。收率:34%1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.79(1H,brs),8.57(1H,s),8.56(1H,brs),7.44(2H,J=8.9Hz),7.37(2H,d,J=8.9Hz),7.24(1H,s),7.20(1H,s),3.93(3H,s),3.93(3H,s),3.68(8H,m),1.90(3H,s).FAR-Mass:451(M++1)

        实施例458?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-〔4-(3-乙硫基脲基)苯基〕-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物458)

        在由实施例221得到的N-(4-氨基苯基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺514.0mg(1.26mmol)的二甲基甲酰胺10ml溶液中,加入异硫氰酸乙酯0.13ml(1.51mmol)。在室温下搅拌一夜,加入异硫氰酸乙酯0.13ml(1.51mmol),在室温下搅拌一夜。将反应液置于水中,加入食盐,滤取析出的结晶,水洗干燥,硅胶色谱法纯化,得到无色结晶的标题化合物。收率:33%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.69(1H,s),7.71(1H,brs),7.42(2H,d,J=8.6Hz),7.28(1H,s),7.15(2H,d,J=8.6Hz),7.11(1H,s),6.82(1H,brs),6.01(1H,br),4.04(3H,s),4.01(3H,s),3.77(8H,m),3.65(2H,m),1.18(3H,t,J=7.3Hz).FAB-Mass:496(M++1)

        实施例459?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3,4-甲二氧基苄基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物459)

        将由实施例208得到的4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3,4-甲二氧基苄基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺152.7mg(0.33mmol)在乙醇10ml中混悬,加入10当量的氢氧化钠水溶液1ml以及30%过氧化氢水溶液1ml,搅拌一夜。在反应液中加入硫代硫酸钠水溶液,用4当量的盐酸制成中性,二氯甲烷萃取,水洗,硫酸钠干燥。馏去溶剂,残渣通过硅胶色谱法纯化,得到无色结晶的标题化合物。收率:20%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.67(1H,s),7.27(1H,s),7.10(1H,s),6.84-6.78(3H,m),5.95(2H,s),4.80(1H,brt,J=5.3Hz),4.37(2H,d,J=5.3Hz),4.03(3H.s),3.99(3H,s),3.71-3.63(8H,m).FAB-Mass:452(M++1)

        实施例460?4-(6-甲氧基-7-甲基-4-喹唑啉基)-N-(3,4-甲二氧基苄基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物460)

        用6-甲氧基-7-甲基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉代替6,7-二甲氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉,按实施例208反应,得到目的化合物。收率:47%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.65(1H,s),7.68(1H,s),7.04(1H,s),6.87-6.77(3H,m),5.97(2H,s),5.95(1H,brt,J=4.6Hz),4.80(2H,d,J=4.6Hz),4.09-4.07(4H.m),3.93(3H,s),3.89-3.85(4H,m),2.40(3H,s).FAB-Mass:452(M++1)

        实施例461?4-(6-氨基-7-乙胺基-4-喹唑啉基)-N-苄基-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物461)

        在由实施例361得到的N-苄基-4-(7-乙胺基-6-硝基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺4.26g(9.44mmol)的乙醇100ml以及水10ml的混悬液中,冰浴下加入铁粉4.26g(76.3mmol)以及氯化铁六水合物430mg(1.59mmol),在氩气气氛中加热回流4小时。用硅藻土过滤铁粉,馏去溶剂,残渣通过硅胶色谱法纯化,得到无色结晶的标题化合物。收率:92%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.54(1H,s),7.38-7.37(5H,m),7.07(1H,s),6.93(1H,s),5.76(1H,brt,J=4.6Hz),4.91(2H,d,J=4.6Hz),4.07-4.04(4H,m),3.78-3.74(4H,m),3.61(1H,br),3.30(2H,m),1.68(2H,brs),1.37(3H,t,J=6.9Hz).FAB-Mass:422(M++1)

        实施例462?4-(6-乙酰胺基-7-乙胺基-4-喹唑啉基)-N-苄基-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物462)

        在由实施例461得到的4-(6-氨基-7-乙胺基-4-喹唑啉基)-N-苄基-1-哌嗪硫代甲酸酰胺528mg(1.25mmol)的二甲基甲酰胺15ml溶液中,加入三乙胺0.57ml(4.09mmol)以及乙酸酐0.31ml(3.29mmol),在氩气气氛中室温下搅拌一夜。将反应液置于水中,加入食盐,滤取析出的结晶,水洗干燥,通过硅胶色谱法纯化,得到无色结晶的标题化合物。收率:27%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.70(1H,brs),8.42(1H,s),7.76(1H,s),7.32-7.23(5H,?m),6.74(1H,s),6.28(1H,brt,J=5.0Hz),4.86(2H,d,J=5.0Hz),4.75(1H,br),3.93(4H,m),3.73(4H,m),3.06(2H,m),2.20(3H,s),1.19(3H,t,J=7.3Hz).FAB-Mass:464(M++1)

        实施例463?4-(6-苯酰胺基-7-乙胺基-4-喹唑啉基)-N-苄基-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物463)

        在由实施例461得到的4-(6-氨基-7-乙胺基-4-喹唑啉基)-N-苄基-1-哌嗪硫代甲酸酰胺504.9mg(1.20mmol)的二氯甲烷15ml溶液中,加入三乙胺0.50ml(3.6mmol)以及苯甲酰氯0.17ml(1.44mmol),在氩气气氛中室温下搅拌一夜。将反应液置于水中,用氯仿萃取,水洗,硫酸钠干燥,馏去溶剂,残渣通过硅胶色谱法纯化,得到无色结晶的标题化合物。收率:38%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):9.2?3(1H,br),8.36(1H,s),7.97(2H,d,J=7.3Hz),7.57-7.22(9H,m),6.79(1H,s),6.31(1H,brt,J=4.6Hz),4.83(2H,d,J=4.6Hz),4.65(1H,br),4.06-3.86(4H,m),3.67(4H,m),3.05(2H,dq,J=6.9Hz,4.6Hz),1.17(3H,t,J=6.9Hz).FAB-Mass:526(M++1)

        实施例464?N-苄基-4-〔7-乙胺基-6-(3-乙基脲基)-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物464)

        在由实施例461得到的4-(6-氨基-7-乙胺基-4-喹唑啉基)-N-苄基-1-哌嗪硫代甲酸酰胺502.5mg(1.19mmol)的二甲基甲酰胺10ml溶液中,加入异硫氰酸乙酯0.10ml(1.19mmol),室温下搅拌一夜。再加入异硫氰酸乙酯0.10ml(1.19mmol),80℃下加热搅拌4小时。冷却反应液,置于水中,加入食盐,滤取析出的结晶,水洗干燥,通过硅胶色谱法纯化,得到无色结晶的标题化合物。收率:29%1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.00(1H,brs),8.59(1H,s),7.77-7.74(3H,m),7.64(1H,s),7.3?6-7.31(5H,m),4.36(2H,m),4.00(4H,m),3.79(4H,m),3.55(2H,m).3.37-3.28(2H,m),1.29(3H,t,J=7.3Hz),1.13(3H,t,J=7.3Hz).FAB-Mass:509(M++1)

        实施例465?N-苄基-4-〔7-乙胺基-6-甲磺酰胺基-4-喹唑啉基〕-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物465)

        在由实施例461得到的4-(6-氨基-7-乙胺基-4-喹唑啉基)-N-苄基-1-哌嗪硫代甲酸酰胺528mg(1.25mmol)的二甲基甲酰胺15ml溶液中,加入三乙胺0.57ml(4.09mmol)以及甲磺酰氯0.31ml(1.55mmol),在氩气气氛中室温下搅拌一夜。再加入甲磺酰氯0.06ml(0.31mmol),室温下搅拌一夜。将反应液置于水中,加入食盐,滤取析出的结晶,水洗干燥,通过硅胶色谱法纯化,得到无色结晶的标题化合物。收率:6%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.48(1H,s),7.7?6(1H,s),7.36-7.2?9(5H,m),6.80(1H,s),5.94(1H,brt,J=4.9Hz),5.27(1H,br),4.88(2H,d,J=4.9Hz),4.05-4.01(4H,m),3.89-3.86(4H,m),3.19(2H,m),3.01(3H,s),1.27(3H,t,J=6.9Hz).FAB-Mass:500(M++1)

        实施例466?N-(2-氯乙基)-4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸酰胺(化合物466)

        用2-氯乙基异氰酸酯代替实施例1中的异氰酸苯酯,按实施例1反应,得到目的化合物。收率:60%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.70(1H,s),7.2?6(1H,s),7.10(1H,s),5.1?4(1H,brt,J=5.3Hz),4.03(3H,s),3.99(3H,s),3.72-3.64(12H,m).FAB-Mass:382(M++3),380(M++1)

        实施例467?N-苄基-4-(3-乙基-1,3-二氢-2-硫代-2H-咪唑并[4,5-g]喹唑啉-8-基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物467)

        在由实施例461得到的4-(6-氨基-7-乙胺基-4-喹唑啉基)-N-苄基-1-哌嗪硫代甲酸酰胺502.7mg(1.19mmol)的乙醇10ml溶液中,加入三乙胺1.66ml(11.9mmol)以及二硫化碳10ml(166mmol),在氩气气氛中室温下搅拌一夜。馏去溶剂,通过硅胶色谱法纯化,得到无色结晶的标题化合物。收率:41%1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.00(1H,br),8.60(1H,s),8.32(1H,brt,J=5.6Hz),7.76(1H,s),7.65(1H,s),7.33-7.23(5H,m),4.83(2H,d,J=5.6Hz),4.36(2H,q,J=6.9Hz),4.07(4H,m),3.82(4H,m),1.29(3H,t,J=6.9Hz).FAB-Mass:464(M++1)

        实施例468?N-苄基-4-(3-乙基-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-g]喹唑啉-8-基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物468)

        在由实施例461得到的4-(6-氨基-7-乙胺基-4-喹唑啉基)-N-苄基-1-哌嗪硫代甲酸酰胺528mg(1.25mmol)的二甲基甲酰胺15ml溶液中,加入三乙胺0.57ml(4.09mmol)以及乙酸酐0.31ml(3.29mmol),在氩气气氛中室温下搅拌一夜。将反应液置于水中,加入食盐,滤取析出的结晶,水洗干燥,通过硅胶色谱法纯化,得到无色结晶的标题化合物。收率:5%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.68(1H,s),8.21(1H,s),7.79(1H,s),7.38-7.27(5H,m),5.95(1H,brt,J=4.6Hz),4.91(2H,d,J=4.6Hz),4.16-3.93(8H,m),3.09(2H,q,J=7.3Hz),2.69(3H,s),1.48(3H,t,J=7.3Hz).FAB-Mass:446(M++1)

        实施例469?N-苄基-4-(3-乙基-3H-咪唑并[4,5-g]喹唑啉-8-基)-1-哌嗪硫代甲酸酰胺(化合物469)

        在由实施例461得到的4-(6-氨基-7-乙胺基-4-喹唑啉基)-N-苄基-1-哌嗪硫代甲酸酰胺504.4mg(1.20mmol)的二甲基甲酰胺10ml溶液中,冰浴下加入吡啶0.29ml(3.60mmol)以及草酰氯0.13ml(1.49mmol),在氩气气氛中室温下搅拌一夜,在80℃下加热搅拌5小时。冷却反应液,置于水中,滤取析出的结晶,水洗干燥,通过硅胶色谱法纯化,得到无色结晶的标题化合物。收率:55%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.68(1H,s),8.36(1H,s),8.14(1H,s),7.91(1H,s),?7.37-7.31(5H,m),6.1?6(1H,brt,J=4.6Hz),4.92(2H,d,J=4.6Hz),4.33(2H,q,J=7.3Hz),4.16-4.08(4H,m),4.00-3.97(4H,m),1.26(3H,t,J=7.3Hz).FAB-Mass:432(M++1)

        参考例1?1,3-二氢-1,3-二甲基-2-氧代-8-(1-哌嗪基)-2H-咪唑并[4,5-g]喹唑啉

        (1)在由公知方法(特开昭61-207388)得到的1,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯7.86g(40.9mmol)的乙酸酐溶液中,加入发烟硝酸3.46ml(86.4mmol),在0℃下搅拌3.5小时。将反应液置于冰水中,滤取析出的结晶,水洗干燥,得到1,3-二氢-6-硝基-2-氧代-2H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯7.78g(80%)。

        (2)在由(1)得到的化合物7.78g(32.8mmol)的二甲基甲酰胺100ml溶液中,在冰浴下加入氢化钠3.94g(98.5mmol),在相同温度下搅拌15分钟,加入碘甲烷6.13ml(98.5mmol),在室温下搅拌1.5小时。将反应液置于水中,滤取析出的结晶,水洗干燥,得到1,3-二氢-1,3-二甲基-6-硝基-2-氧代-2H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯8.58g(99%)。

        (3)在由(2)得到的化合物8.58g(32.4mmol)的乙醇100ml溶液中,加入10%钯碳1.6g,在氢气气氛中室温下搅拌5.5小时。用过滤助剂滤取催化剂,减压浓缩滤液,得到6-氨基-1,3-二氢-1,3-二甲基-2-氧代-2H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯。

        (4)由(3)得到的化合物的甲酰胺100ml溶液中,在190℃下搅拌2小时。冷却反应液,置于水中,加入食盐,滤取析出的结晶,得到1,3-二氢-1,3-二甲基咪唑-2H,7H-咪唑并[4,5-g]喹唑啉-2,8-二酮4.73g(2阶段64%)。

        (5)(4)得到的化合物4.73g(20.6mmol)在三氯氧化磷50ml中加热回流1.5小时。冷却反应液,馏去过量的三氯氧化磷,加入冰水中,滤取析出的结晶,水洗干燥,得到8-氯-1,3-二氢-1,3-二甲基-2-氧代-2H-咪唑并[4,5-g]喹唑啉。

        (6)在无水哌嗪17.72g(206mmol)的异丙醇100ml溶液中,加入(5)得到的化合物,加热回流。浓缩反应液,得到的残渣中加入饱和食盐水,用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤,硫酸钠干燥,馏去溶剂,得到标题化合物。

        参考例2????1,3-二乙基-1,3-二氢-2-氧代-8-(1-哌嗪基)-2H-咪唑并[4,5-g]喹唑啉

        用由参考例1(1)得到的2,3-二氢-6-硝基-2-氧代-2H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯以及碘乙烷,按参考例1(2)-(6)记载的方法依次反应,得到标题化合物。

        参考例3????1,3-二氢-1,3-二丙基-2-氧代-8-(1-哌嗪基)-2H-咪唑并[4,5-g]喹唑啉

        用由参考例1(1)得到的1,3-二氢-6-硝基-2-氧代-2H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯以及碘丙烷,按参考例1(2)-(6)记载的方法依次反应,得到标题化合物。

        参考例4????1,3-二丁基-1,3-二氢-2-氧代-8-(1-哌嗪基)-2H-咪唑并[4,5-g]喹唑啉

        用由参考例1(1)得到的1,3-二氢-6-硝基-2-氧代-2H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯以及碘丁烷,按参考例1(2)-(6)记载的方法依次反应,得到标题化合物。

        参考例5????4-(1,3-二氢-3-乙基-1-甲基-2-氧代-2H-咪唑并[4,5-g]喹唑啉-8-基)-哌嗪甲酸叔丁酯

        (1)WO95-06648记载的方法得到的7-乙胺基-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮5.42g(23.2mmol)在三氯氧化磷60ml中加入回流2小时。冷却反应液,馏去过剩的三氯氧化磷,与甲苯共沸2次。将残渣溶解在THF50ml中,在冰浴下缓慢滴加到无水哌嗪19.95g(232.0mmol)的乙醇50ml溶液中,室温下搅拌一夜。浓缩反应液,加入饱和食盐水,用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,馏去溶剂,得到7-乙胺基-6-硝基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉6.28g(94%)。

        (2)在7-乙胺基-6-硝基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉1.08g(3.75mmol)的二氯甲烷20ml溶液中,冰浴下加入三乙胺2.61ml(18.7mmol)以及二-叔-丁基二碳酸酯1.33ml(5.79mmol),在室温下搅拌一夜。浓缩反应液,通过硅胶柱色谱法纯化,得到4-(7-乙胺基-6-硝基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯1.39g(92%)。

        (3)在(2)得到的化合物1.29g(3.22mmol)的乙醇20ml混悬液中,加入10%钯碳300mg,氢气气流下室温搅拌6小时。用硅藻土过滤催化剂,馏去溶剂,将残渣溶解在二甲基甲酰胺20ml中,加入三乙胺2.25ml(16.1mmol)以及1,1’-羰基二咪唑1.05g(6.48mmol),在氩气气氛中80℃下加热搅拌4.5小时。冷却反应液,置于水中,加入食盐,滤取析出的晶体,水洗干燥,得到4-(1,3-二氢-3-乙基-2-氧代-2H-咪唑并[4,5-g]喹唑啉-8-基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯2.02g(quant.)。

        (4)在(3)得到的化合物1.42g(3.57mmol)的二甲基甲酰胺15ml溶液中,冰浴下加入60%氢化钠213.7mg(14.8mmol),室温下搅拌30分钟,加入碘甲烷0.44ml(7.07mmol),室温下搅拌一夜。将反应液置于水中,加入食盐,滤取析出的结晶,水洗干燥,得到标题化合物748.6mg(51%)。

        参考例6?4-(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪硫代甲酰氯

        在氯硫化碳3.06ml(40.1mmol)的二氯甲烷100ml溶液中,冰浴下缓慢滴加由南非专利67?06512(1968)记载的方法得到的6,7-二甲氧基-4-(1-哌嗪基)喹唑啉10g(36.5mmol)的二氯甲烷100ml溶液及三乙胺12.4ml(89.1mmol)。在氩气气氛中,相同温度下搅拌2小时,馏去溶剂,残渣通过硅胶色谱法纯化,得到标题化合物6.65g(52%)。

        参考例7?4-(6,7-二氟-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯

        (1)在市售的2-氨基-4,5-二氟苯甲酸4.81g(27.8mmol)的乙醇20ml溶液中,加入哌嗪1.92ml(19.4mmol)以及1,3,5-三嗪2.25g(27.8mmol),在氩气气氛中,加热回流6.5小时。冷却反应液,馏去溶剂,在残渣中加水,用4当量的盐酸中和,滤取析出的结晶,水洗干燥,得到6,7-二氟-4(3H)-喹唑酮4.37g(86%)。

        (2)将由(1)得到的化合物1.89g(10.4mmol)在三氯氧化磷25ml中加热回流1.5小时。冷却反应液,馏去过剩的三氯氧化磷,与甲苯共沸2次。将残渣溶解在THF20ml与二甲基甲酰胺5ml中,加入三乙胺7.25ml(52.0mmol)以及N-叔-丁氧基羰基哌嗪4.84g(26.0mmol),在氩气气氛中室温下搅拌3小时。馏去溶剂后,在残渣中加水,滤取析出的结晶,水洗干燥,得到标题化合物2.60g(71%)。

        参考例8?4-(7-乙氧基-6-甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯

        (1)在市售的香草酸52.6g(313mmol)的二甲基甲酰胺250ml溶液中,冰浴下缓慢加入碳酸钾129.8g(939mmol),然后缓慢加入苄基溴78.2ml(657mmol),在氩气气氛下室温搅拌一夜。将反应液置于水中,加入食盐,滤取析出的结晶,水洗干燥,得到4-苄氧基-3-甲氧基苯甲酸苄基酯104.2g(96%)。

        (2)将(1)得到的化合物22.5g(64.7mmol)的乙酸酐200ml溶液冷却至-15℃,加入发烟硝酸6.11ml(153mmol),冰浴下搅拌7.5小时。将反应液置于冰水中,用氢氧化钠水溶液调整PH为7,滤取析出的结晶,水洗干燥,得到4-苄氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸苄基酯25.6g(100%)。

        (3)将(2)得到的化合物10.2g(25.9mmol)的乙酸120ml溶液中,冰浴下加入锌粉9.6g(146mmol),在氩气气氛中室温下搅拌2小时。用硅藻土过滤锌粉,馏去溶剂,在残渣中加入二氯甲烷,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,馏去溶剂,得到2-氨基-4-苄氧基-5-甲氧基苯甲酸苄基酯9.2g(97%)。

        (4)将(3)得到的化合物9.15g(25.2mmol)的甲酰胺100ml溶液在150℃下加热搅拌1.5小时。冷却反应液,置于水中,加入食盐,滤取析出的结晶,水洗干燥,得到7-苄氧基-6-甲氧基-4(3H)-喹唑酮6.18g(87%)。

        (5)将(4)得到的化合物6.83g(24.2mmol)在三氯氧化磷80ml中加热回流3小时。冷却反应液,馏去过剩的三氯氧化磷,与甲苯共沸2次。将残渣溶解在二氯甲烷中,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,馏去溶剂,得到7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉6.66g(92%)。

        (6)将(5)得到的化合物6.66g(22.2mmol)溶解在THF50ml中,加入三乙胺15.5ml(111mmol)以及N-叔丁氧羰基哌嗪12.4g(66.5mmol),在氩气气氛下加热回流4小时。冷却反应液,馏去溶剂,在残渣中加水,加入食盐,滤取析出的结晶,水洗干燥,得到4-(7-苄氧基-6-甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯9.25g(93%)。

        (7)将(6)得到的化合物4.67g(10.4mmol)溶解在乙醇40ml中,加入10%钯碳1g,在氢气气流下40℃下加热搅拌4小时。用硅藻土过滤催化剂,馏去溶剂,将残渣溶解在二甲基甲酰胺30ml中,加入碳酸钾1.72g(12.4mmol)以及碘乙烷1.24ml(12.4mmol),在氩气气氛中室温下搅拌一夜。将反应液置于水中,加入食盐,滤取析出的结晶,水洗干燥,用硅胶色谱法纯化,得到标题化合物3.28g(82%)。

        参考例9?4-(7-异丙氧基-6-甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯

        用由参考例8(6)得到的(7-苄氧基-6-甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯以及异丙基碘,按参考例8(7)记载的方法得到标题化合物。

        参考例10????4-(6-乙氧基-7-甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯

        用市售的异香草酸,按参考例8(1)-(7)记载的方法反应,得到标题化合物。

        参考例11???4-(7-甲氧基-6-甲磺酰氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯

        (1)用市售的异香草酸,按参考例8(1)-(6)记载的方法依次反应,得到(6-苄氧基-7-甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯。

        (2)将(1)得到的化合物965.4mg(2.15mmol)溶解在乙醇20ml中,加入10%钯碳200mg,在氢气气流下,50℃下加热搅拌12.5小时。用硅藻土过滤催化剂,馏去溶剂,将残渣溶解在二氯甲烷10ml中,加入三乙胺0.90ml(6.46mmol)以及甲磺酰氯0.25ml(3.23mmol),在氩气气氛中室温下搅拌一夜。加入吡啶15ml,搅拌一夜。在反应液中加入甲醇,馏去溶剂,用硅胶色谱法纯化,得到标题化合物609.6mg(65%)。

        参考例12?4-(7-氯-6-硝基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯

        用由WO95-06648记载的方法得到的7-氯-6-硝基-4(3H)-喹唑酮,按参考例7(2)记载的方法,得到标题化合物(45%)。

        参考例13?4-(4-苯并[g]喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯

        用由化学协会杂志(J.Chem.Soc.)4191-4206(1956)记载的方法得到的4(3H)-苯并[g]喹唑酮,按参考例7(2)记载的方法,得到标题化合物(43%)。

        参考例14?4-(6,7-乙二氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯

        用由有机化学杂志(J.Org.Chem.),40,356-363(1975)记载的方法得到的6,7-乙二氧基-4(3H)-苯并[g]喹唑酮,按参考例7(2)记载的方法,得到标题化合物(45%)。

        参考例15?4-(2-氯-6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯

        在市售的2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉4.62g(17.8mmol)的二甲基甲酰胺50ml溶液中,加入三乙胺12.4ml(89.1mmol)以及N-叔-丁氧基羰基哌嗪3.65g(19.6mmol),在氩气气氛中室温下搅拌一夜。将反应液置于水中,加入食盐,滤取析出的结晶,水洗干燥,得到标题化合物7.15g(98%)。

        参考例16?4-(6,7-二甲氧基-2-吗啉代-4-喹唑啉基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯

        在由参考例15得到的化合物1.22g(2.99mmol)的N-甲基吡咯烷酮15ml溶液中,加入吗啉1.30ml(14.9mmol),在140℃下加热搅拌3小时。冷却反应液,置于水中,加入食盐,滤取析出的结晶,水洗干燥,得到标题化合物850.9mg(62%)。

        参考例17?4-(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯

        用由美国化学协会杂志(J.Am.Chem.Soc.)68,1264-1266(1946)记载的方法得到的4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉,按参考例7(2)记载的方法,得到标题化合物(10%)。

        参考例18?4-(6,7-二甲氧基-3-乙氧羰基-4-喹啉基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯

        用由药物化学杂志(J.Med.Chem.),14,1060-1066(1971)记载的方法得到的4-氯-6,7-二甲氧基-3-乙氧羰基喹啉,按参考例15记载的方法,得到标题化合物(91%)。

        参考例19?4-(1-异喹啉基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯

        用市售的1,3-二氯异喹啉,按参考例19的方法得到标题化合物(2阶段,77%)。

        参考例20?4-(1-酞嗪基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯

        (1)在市售的1,4-二氯酞嗪2.09g(10.5mmol)的N-甲基吡咯烷酮20ml溶液中,加入三乙胺7.32ml(52.5mmol)以及N-叔-丁氧基羰基哌嗪2.35g(12.6mmol),在氩气气氛中70℃下加热搅拌2小时。冷却反应液,置于水中,加入食盐,滤取析出的结晶,水洗干燥,通过硅胶色谱法纯化,得到4-(4-氯-1-酞嗪基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯2.77g(76%)。

        (2)将(1)得到的化合物2.30g(6.59mmol)溶解在乙酸30ml中,加入10%钯碳500mg,在氢气气流中50℃下加热搅拌3小时。用硅藻土过滤催化剂,馏去溶剂,与甲苯共沸2次,用硅胶色谱法纯化,得到标题化合物801.6mg(39%)。

        参考例21?4-(1,3-二乙基-1,3-二氢-2-氧代-2H-咪唑并[4,5-g]酞嗪-5-基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯

        (1)在由四面体通讯(Tetrahedron?Lett.)28,1389-1392(1987)记载的方法合成的1,3-二氢-5,6-二甲基-2H-苯并咪唑-2-酮48g(296mmol)的二甲基甲酰胺200ml溶液中,冰浴下加入60%氢化钠25g(625mmol),搅拌10分钟后,加入碘乙烷50ml(625mmol),在相同温度下搅拌1小时。将反应液置于冰水中,滤取析出的晶体,水洗干燥,得到1,3-二乙基-1,3-二氢-5,6-二甲基-2H-苯并咪唑-2-酮37.6g(58%)。

        (2)将(1)得到的化合物47g(215mmol)溶解在叔-丁醇500ml与水500ml的混合溶剂中,在110℃下加热搅拌,同时缓慢加入高锰酸钾170g(1.08mol)。在相同温度下加热搅拌1小时后,用硅藻土热过滤,浓缩滤液。将得到的残渣溶解在水中,滴加2N盐酸水溶液,滤取析出的结晶,用水洗涤,得到1,3-二乙基-1,3-二氢-2-氧代-2H-苯并咪唑-5,6-二羧酸40g(67%)。

        (3)将(2)得到的化合物39.6mg(142mmol)溶解在乙酸200ml与水200ml的混合溶剂中,冰浴下加入肼一水合物35ml(722mmol),加热回流1小时。冷却后,滤取析出的结晶,用水及甲醇洗涤,干燥,得到1,3-二乙基-1,3,5,6,7,8-六氢-2H,6H,7H-咪唑并[4,5-g]酞嗪-2,5,8-三酮27.6g(71%)。

        (4)用由(3)得到的化合物按参考例7(2)反应,得到5,8-二氯-1,3-二乙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-g]酞嗪-2-酮(64%)。

        (5)用由(4)得到的化合物按参考例19(1)反应,得到4-(8-氯-1,3-二乙基-1,3-二氢-2-氧代-2H-咪唑并[4,5-g]酞嗪-5-基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯1.81g(89%)。

        (6)在由(5)得到的化合物954.8mg(2.07mmol)的乙酸10ml溶液中,加入10%钯碳200mg的水2ml以及乙酸3ml的混悬液,在氢气气流下,50℃下加热搅拌5.5小时。用硅藻土过滤催化剂,馏去溶剂,残渣通过硅胶色谱法纯化,得到标题化合物453.1mg(51%)。

        制剂例1片剂

        由常法制成如下组成的片剂。

        化合物77????????100mg

        乳糖????????????60mg

        马铃薯淀粉??????30mg

        聚乙烯醇????????2mg

        硬脂酸镁????????1mg

        焦油色素????????微量

        制剂例2?????散剂

        由常法制成如下组成的散剂。

        化合物77????150mg

        乳糖????????280mg

        制剂例3?????糖浆剂

        由常法制成如下组成的糖浆剂。

        化合物77????????????100mg

        精制白糖????????????40g

        对羟基苯甲酸乙酯????40mg

        对羟基苯甲酸丙酯????10mg

        草莓香精????????????0.1cc

        加水至总量为100cc。

        本发明可以提供一种含氮杂环化合物及其药理学上允许的盐,通过阻碍PDGF受体的磷酸化、阻碍异常的细胞增殖或游离,可以有效地预防和治疗动脉硬化症、血管再闭塞疾病、癌、肾小球硬化症等细胞增殖性疾病。

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