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    重庆时时彩奖金表: 逆病毒蛋白酶抑制化合物.pdf

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    病毒 蛋白酶 抑制 化合物
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    摘要
    申请专利号:

    CN96199904.7

    申请日:

    1996.12.06

    公开号:

    CN1208405A

    公开日:

    1999.02.17

    当前法律状态:

    终止

    有效性:

    无权

    法律详情: 专利权有效期届满IPC(主分类):C07D 239/10申请日:19961206授权公告日:20050622|||专利权的转移IPC(主分类):C07D 239/10变更事项:专利权人变更前权利人:雅培制药有限公司变更后权利人:ABBVIE 公司变更事项:地址变更前权利人:美国伊利诺伊州变更后权利人:美国伊利诺伊州登记生效日:20130618|||专利权人的姓名或者名称、地址的变更变更事项:专利权人变更前:艾博特公司 地址: 美国伊利诺伊州变更后:雅培制药有限公司 地址: 美国伊利诺伊州|||授权||||||公开
    IPC分类号: C07D239/10; C07D239/22; C07D207/26; C07D241/08; C07D263/22; C07D233/32; C07D207/40; A61K31/415 主分类号: C07D239/10; C07D239/22; C07D207/26; C07D241/08; C07D263/22; C07D233/32; C07D207/40; A61K31/415
    申请人: 艾博特公司;
    发明人: 沈庆良; D·W·诺贝克; 陈晓颀; D·A·贝特本纳; D·J·克姆普夫; T·R·赫林; G·N·库马; S·L·肯顿; A·J·库佩; D·A·迪克曼; S·M·汉尼克; L·克拉茨科斯基; P·A·奥利维; D·J·普拉塔; P·J·斯藤格; E·J·斯托纳; J·H·J·蒂恩; 刘日华; K·M·帕特尔
    地址: 美国伊利诺伊州
    优先权: 1995.12.13 US 08/572,226; 1996.11.21 US 08/753,201
    专利代理机构: 中国专利代理(香港)有限公司 代理人: 周慧敏
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    法律状态
    申请(专利)号:

    CN96199904.7

    授权公告号:

    |||||||||1207288||||||

    法律状态公告日:

    2017.01.25|||2013.07.10|||2010.03.10|||2005.06.22|||1999.03.03|||1999.02.17

    法律状态类型:

    专利权的终止|||专利申请权、专利权的转移|||专利权人的姓名或者名称、地址的变更|||授权|||实质审查请求的生效|||公开

    摘要

    本专利公开了作为HIV蛋白酶抑制剂的式Ⅰ化合物?;构艘种艸IV感染的方法和组合物。

    权利要求书

    1: 下式化合物或其药学上可接受的盐,酯或药物前体。 其中R 1 和R 2 独立选自低级烷基、环烷基烷基和芳烷基; R 3 为低级烷基,羟基烷基或环烷基烷基; R 4 为芳基或杂环基; R 5 为 其中n为1,2或3,m为1,2或3,m’为1或2,X为O,S 或NH,Y为-CH 2 -,-O-,-S-或-N(R 6 )-,其中R 6 为氢,低级烷基,环 烷基,环烷基烷基,芳基或芳烷基,Y”为-CH 2 -或-N(R 6” )-,其中R 6” 为氢,低级烷基,环烷基,环烷基烷基,芳基或芳烷基,Y’为-N(R 6 ’)-, 其中R 6’ 为氢,低级烷基,环烷基,环烷基烷基,芳基或芳烷基,和Z 为O,S或NH; 和 L 1 为 a)-O- b)-S- c)-N(R 7 )-,其中R 7 为氢,低级烷基,环烷基或环烷基烷基, d)-O-亚烷基-, e)-S-亚烷基-, f)-S(O)-亚烷基-, g)-S(O) 2 -亚烷基-, h)-N(R 7 )-亚烷基-,其中R 7 为如上所定义, i)亚烷基-O-, j)亚烷基-S-, k)亚烷基-N(R 7 )-,其中R 7 如上所定义, l)亚烷基或 m)亚链烯基
    2: 权利要求1的化合物,其中R 1 和R 2 为芳烷基,R 3 为低级烷基, R 4 为芳基,R 5 为 其中X,Y,Y’,Y”,Z,R 6” ,n,m和m’如上所定义和L 1 为 -O-亚烷基。 最优选的化合物为式I化合物,其中R 1 和R 2 为苄基或R 1 为苄基 和R 2 为异丙基,R 3 为低级烷基,R 4 是任选由选自低级烷基和卤素的 第三个取代基取代的2,6-二甲基苯基,R 5 为 其中n是1或2,X为O或S和Y为-CH 2 或-NH- 和 L 1 为-O-CH 2 -,
    3: 根据权利要求1的化合物,其中R 1 和R 2 为苄基或R 1 为苄基和 R 2 为低级烷基,R 3 为低级烷基,R 4 为 (a)由两个低级烷基取代的苯基和任选由选自低级烷基,羟基,氨基和 卤素的第三个取代基取代的苯基或者(b)由两个低级烷基取代并任选 由选自低级烷基,羟基,氨基和卤素的第三个取代基取代的吡啶基或 嘧啶基,R 5 为 其中n为1或2,X为O或S和Y为-CH 2 或-NH-, 其中m为1或2,X为O,Y为-CH 2 -和Z为O, 其中m’为1,X为O,Z为O和Y为-NH-, 中m’为1,X为O,Y”为-NH-和Y’为-NH-或 其中X为O和R 6” 为氢,和 L 1 为-O-CH 2 -。
    4: 根据权利要求1的化合物,其中R 1 和R 2 为苄基或R 1 为苄基和 R 2 为异丙基,R 3 为低级烷基,R 4 是任选选自低级烷基和卤素的第三 个取代基取代的2,6-二甲基苯基,R 5 为 其中n为1或2,X为O或S和Y为-CH 2 或-NH-, 其中m为1或2,X为O,Y为-CH 2 -和Z为O, 其中m’为1,X为O,Z为O和Y为-NH-, 中m’为1,X为O,Y”为-NH-和Y’为-NH-或 其中X为O和R 6” 为氢 和 L 1 为-O-CH 2 -。
    5: 根据权利要求1的化合物,其中R 1 和R 2 为苄基或R 1 为苄基和 R 2 为异丙基,R 3 为低级烷基,R 4 是任选由选自低级烷基和卤素的第 三个取代基取代的2,6-二甲基苯基,R 5 为 其中n是1或2,X为O或S和Y为-CH 2 或-NH- 和 L 1 为-O-CH 2 -。
    6: 选自下列的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物: (2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5[2S-(1-四氢-嘧啶 -2-酮基)-3-甲基丁?;鵠氨基-1,6-二苯基己烷; (2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-(2S-(1-咪唑烷- 2-酮基)-3,3-二甲基丁?;鵠氨基-1,6-二苯基己烷; (2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5(2S-(1-咪唑烷-2- 亚硫?;?-3-甲基丁?;鵠氨基-1,6-二苯基己烷; (2S,3S,5S)-2-(2,4,6-三甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-(2S-(1-咪唑烷 -2-酮基)-3-甲基丁?;鵠氨基-1,6-二苯基己烷; (2S,3S,5S)-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-(2S-(1-咪 唑烷-2-酮基)-3-甲基-丁?;鵠氨基-1,6-二苯基己烷; (2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-(2S-(1-吡咯烷- 2-酮基)-3-甲基-丁?;鵠氨基-1,6-二苯基己烷; (2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-(2S-(1-吡咯烷- 2,5-二酮基)-3-甲基-丁?;鵠氨基-1,6-二苯基己烷; (2S,3S,5S)-2-(反式-3-(2,6-二甲基苯基)丙烯?;?氨基-3-羟基-5-(2S-1- 四氢嘧啶-2-酮基)-3-甲基-丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷; (2S,3S,5S)-2-(3-(2,6-二甲基苯基)丙?;?氨基-3-羟基-5-(2S-(1-四氢嘧 啶-2-酮基)-3-甲基-丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷; (2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-(2S-(1-四氢嘧啶 -2,4-二酮基)-3-甲基-丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷; (2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-(2S-(4-氮杂-1- 四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基-丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷; (2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-(2S-(1-四氢-嘧 啶-2-酮基)-3-甲基丁?;?氨基-1-苯基-6-甲基庚烷; (2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-(2S-(1-四氢嘧啶 -2,4-二酮基)-3-甲基丁?;?氨基-1-苯基-6-甲基庚烷;和 (2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-(2S-(4-氮杂-4,5- 去氢-1-嘧啶-2-酮基)-3-甲基-丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷。
    7: 化合物(2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5- (2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷或其药 学上可接受的盐、酯或药物前体。
    8: 抑制HIV蛋白酶的药用组合物,它含有药用载体和治疗有效 量的权利要求1的化合物。
    9: 抑制HIV蛋白酶的药用组合物,它含有药用载体和治疗有效 量的权利要求7的化合物。
    10: 抑制HIV蛋白酶的方法,它包含对需要这种治疗的人给予有 效治疗量的权利要求1的化合物。
    11: 抑制HIV蛋白酶的方法,它包含对需要此种治疗的人给予有 效治疗量的权利要求7的化合物。
    12: 抑制HIV感染的方法,它包含对需要此种治疗的人给予有效 治疗量的权利要求1的化合物。
    13: 抑制HIV感染的方法,它包含对需要此种治疗的人给予有效 治疗量的权利要求7的化合物。
    14: 抑制HIV感染的方法,它包含对需要此种治疗的人联合给予 有效治疗量的权利要求1的化合物和有效治疗量的逆转录酶抑制剂或 数种逆转录酶制剂的组合。
    15: 权利要求14的方法,其中逆转录酶抑制剂选自AZT (zidovudine),ddl(didanosine),ddC(zalcitabine),d4T (司他夫定),3TC(拉米夫定),奈维拉平,delriridine,trovirdine, PMEA,bis-POMPMEA和MSA-300或其组合物。
    16: 抑制HIV感染的方法,它包含对需要此种治疗的人联合给予 有效治疗量的权利要求7的化合物和有效治疗量的逆转录酶抑制剂或 数种逆转录酶抑制剂的组合。
    17: 权利要求16的方法,其中逆转录酶抑制剂选自AZT (zidovudine),ddl(didanosine),ddC(zalcitabine),d4T (司他夫定),3TC(拉米夫定),奈维拉平,delriridine,trovirdine, PMEA,bis-POMPMEA和MSA-300或其组合物。
    18: 抑制HIV感染的方法,它包含对需要此种治疗的人联合给予 有效治疗量的权利要求1的化合物和有效治疗量的另一种HIV蛋白酶 抑制剂或HIV蛋白酶抑制剂的组合。
    19: 权利要求18的方法,其中其它的HIV蛋白酶抑制剂选自下列 化合物或其药学上可接受的盐,或两种或多种这类HIV蛋白酶抑制剂 的组合物:ritonavir,saquinavir,indinovir,5(S)-Boc-氨基-4(S)-羟基-6- 苯基-2(R)-苯基甲基己?;?(L)-Val-(L)-Phe-吗啉-4-基酰胺; 1-萘氧基乙?;?β-甲硫基-Ala-(2S,3S)-3-氨基-2-羟基-4-丁?;?1,3-噻 唑烷-4-叔-丁酰胺; 5-异喹啉氧基乙?;?β-甲硫基-Ala-(2S,3S)-3-氨基-2-羟基-4-丁?;? 1,3-噻唑烷-4-叔-丁酰胺; (1S-(1R * (R * ),2S * ))-N 1 (3-((((1,1-二甲基乙基)氨基)羰基)(2-甲基丙基) 氨基)-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基)-2-((2-喹啉基羰基)氨基)-丁二酰胺;
    20: 抑制HIV感染的方法,它包含对需要此种治疗的人联合给予 有效治疗量的权利要求7的化合物和有效治疗量的另一种HIV蛋白酶 抑制剂或多种HIV蛋白酶抑制剂的组合。
    21: 权利要求20的方法,其中其它的HIV蛋白酶抑制剂为选自或 其药学上可接受的盐,或两种或多种这类HIV蛋白酶抑制剂的组合: ritonavir,saquinavir,indinovir,5(S)-Boc-氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-苯 基甲基己?;?(L)-Val-(L)-Phe-吗啉-4-基酰胺; 1-萘氧基乙?;?β-甲硫基-Ala-(2S,3S)-3-氨基-2-羟基-4-丁?;?1,3-噻 唑烷-4-叔-丁酰胺; 5-异喹啉氧基乙?;?β-甲硫基-Ala-(2S,3S)-3-氨基-2-羟基-4-丁?;? 1,3-噻唑烷-4-叔-丁酰胺; (1S-(1R * (R * ),2S * ))-N 1 (3-((((1,1-二甲基乙基)氨基)羰基)(2-甲基丙基) 氨基)-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基)-2-((2-喹啉基羰基)氨基)-丁二酰胺; 或其药学上可接受的盐,或两种或多种这类HIV蛋白酶抑制剂的组 合。
    22: 抑制HIV感染的方法,它包含对需要此种治疗的人联合给予 有效治疗量的权利要求7的化合物和有效治疗量的ritonavir或其药学 上可接受的盐。
    23: 包含下式取代基的HIV蛋白酶抑制化合物: 其中R 3 为低级烷基,羟基烷基或环烷基烷基;和 其中n是1,2或3,m是1,2或3,m’是1或2,X是O,S 或NH,Y是-CH 2 -,-O-,-S-或-N(R 6 )-,其中R 6 为氢,低级烷基,环烷 基,环烷基烷基,芳基或芳烷基,Y”为-CH 2 -或-N(R 6” )-,其中R 6” 为 氢,低级烷基,环烷基,环烷基烷基,芳基或芳烷基,Y’为-N(R 6” )-, 其中R 6” 为氢,低级烷基,环烷基,环烷基烷基,芳基或芳烷基,和Z 为O,S或NH。
    24: 权利要求23的化合物,其中R 3 为低级烷基和R 5 为 其中X,Y,Y’,Y”,Z,R 6” ,n,m和m’如本文所定义。
    25: 根据权利要求23的化合物,其中R 3 为低级烷基和R 5 为 其中n为1或2,X为O或S和Y为-CH 2 或-NH-, 其中m为1或2,X为O,Y为-CH 2 -和Z为O, 其中m’为1,X为O,Z为O和Y为-NH-, 其中m’为1,X为O,Y”为-NH-和Y’为-NH-或 其中X为O和R 6” 为氢。
    26: 根据权利要求23的化合物,其中R 3 为异丙基和R 5 为 其中n为1或2,X为O或S和Y为-CH 2 或-NH-, 其中m为1或2,X为O,Y为-CH 2 -和Z为O, 其中m’为1,X为O,Z为O和Y为-NH-, 其中m’为1,X为O,Y”为-NH-和Y’为-NH-或 其中X为O和R 6” 为氢。
    27: 根据权利要求23的化合物,其中R 3 为异丙基和R 5 为 其中n为1或2,X为O或S和Y为-CH 2 或-NH-, 其中m’为1,X为O,Z为O和Y为-NH-, 其中m’为1,X为O,Y”为-NH-和Y’为-NH-或 其中X为O和R 6” 为氢。
    28: 根据权利要求23的化合物,其中R 3 为异丙基和R 5 为 其中n为1或2,X为O或S和Y为-CH 2 或-NH-。
    29: 根据权利要求23的选自下列的化合物或其药学上可接受的 盐: 顺式-N-叔-丁基-十氢-2-(2(R)-羟基-4-苯基-3-(S)-(2S-(1-四氢嘧啶-2-酮 基)-3-甲基丁?;?氨基丁基]-(4aS,8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺; 顺式-N-叔-丁基-十氢-2-(2(R)-羟基-4-苯硫基-3-(S)-(2S-(1-四氢嘧啶-2- 酮基)-3-甲基丁?;?氨基丁基]-(4aS,8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺;和 4-氨基-N-((2顺式,3S)-2-羟基-4-苯基-3-(2S-(1-四氢嘧啶-2-酮基)-3-甲 基丁酰氨基)-丁基)-N-异丁基-苯磺酰胺。
    30: 下式的化合物或其盐或活化酯衍生物: 其中R 3 为低烷基,羟基烷基或环烷基烷基和R 5 为 其中n为1,2或3,m为1,2或3,m’为1或2,X为O,S 或NH,Y为-CH 2 -,-O-,-S-或-N(R 6 )-,其中R 6 为氢,低级烷基,环 烷基,环烷基烷基,芳基或芳烷基,Y”为-CH 2 -或-N(R 6” )-其中R 6” 为 氢,低级烷基,环烷基,环烷基烷基,芳基或芳烷基,Y’为-N(R 6’ )-, 其中R 6’ 为氢,低级烷基,环烷基,环烷基烷基,芳基或芳烷基,和Z 为O,S或NH。
    31: 根据权利要求30的化合物,其中R 3 为低级烷基和R 5 为 其中X,Y,Y’,Y”,Z,R 6” ,n,m和m’如本文所定义。
    32: 根据权利要求30的化合物,其中R 3 为低级烷基和R 5 为 其中n为1或2,X为O或S和Y为-CH 2 或-NH-, 其中m为1或2,X为O,Y为-CH 2 -和Z为O, 其中m’为1,X为O,Z为O和Y为-NH-, 其中m’为1,X为O,Y”为-NH-和Y’为-NH-或 其中X为O和R 6” 为氢。
    33: 根据权利要求30的化合物,其中R 3 为异丙基和R 5 为 其中n为1或2,X为O或S和Y为-CH 2 或-NH-, 其中m为1或2,X为O,Y为-CH 2 -和Z为O, 其中m’为1,X为O,Z为O和Y为-NH-, 其中m’为1,X为O,Y”为-NH-和Y’为-NH-或 其中X为O和R 6” 为氢。
    34: 根据权利要求30的化合物,其中R 3 为异丙基和R 5 为 其中n为1或2,X为O或S和Y为-CH 2 或-NH-, 其中m’为1,X为O,Z为O和Y为-NH-, 其中m’为1,X为O,Y”为-NH-和Y’为-NH-或 其中X为O和R 6” 为氢。
    35: 根据权利要求30的化合物,其中R 3 为低级烷基和R 5 为 其中n为1或2,X为O或S和Y为-CH 2 或-NH-,
    36: 根据权利要求30的化合物,化合物为2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮 基)-3-甲基丁酸或其盐或活化的酯衍生物。
    37: 下式的化合物或其盐: 其中P 3 和P 4 独立选自氢或N-?;せ?; R 1 和R 2 独立选自低级烷基、环烷基烷基和芳烷基; R 3 为低级烷基,羟基烷基或环烷基烷基;和 R 5 为 其中n是1,2或3,m是1,2或3,m’是1或2,X为O,S 或NH,Y为-CH 2 -,-O-,-S-或-N(R 6 )-,其中R 6 为氢,低级烷基、环 烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基、Y”为-CH 2 -或-N(R 6” )-,其中R 6” 为 氢,低级烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基、Y’为-N(R 6’ )- 其中R 6’ 为氢,低级烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基,和Z 为O,S或NH。
    38: 根据权利要求37的化合物,其中P 3 和P 4 为氢或苄基,R 1 和 R 2 为芳烷基,R 3 为低级烷基和R 5 为 其中X,Y,Y’,Y”,Z,R 6” ,n,m和m’如本文所定义。
    39: 根据权利要求37的化合物,其中P 3 和P 4 为氢或苄基,R 1 为 苄基和R 2 为低级烷基,R 3 为低级烷基和R 5 为 其中n为1或2,X为O或S和Y为-CH 2 或-NH-, 其中m为1或2,X为O,Y为-CH 2 -和Z为O, 其中m’为1,X为O,Z为O和Y为-NH-, 其中m’为1,X为O,Y”为-NH-和Y’为-NH-或 其中X为O和R 6” 为氢。
    40: 根据权利要求37的化合物,其中P 3 和P 4 为氢或苄基,R 1 和 R 2 为苄基,或R 1 为苄基和R 2 为异丙基,R 3 为低级烷基和R 5 为 其中n为1或2,X为O或S和Y为-CH 2 或-NH-, 其中m为1或2,X为O,Y为-CH 2 -和Z为O, 其中m’为1,X为O,Z为O和Y为-NH-, 其中m’为1,X为O,Y”为-NH-和Y’为-NH-或 其中X为O和R 6” 为氢。
    41: 根据权利要求37的化合物,其中P 3 和P 4 为氢或苄基,R 1 和 R 2 为苄基或R 1 为苄基和R 2 为异丙基,R 3 为低级烷基和R 5 为 其中n为1或2,X为O或S和Y为-CH 2 或-NH-, 其中m’为1,X为O,Z为O和Y为-NH-, 其中m’为1,X为O,Y”为-NH-和Y’为-NH-或 其中X为O和R 6” 为氢。
    42: 根据权利要求37的化合物,其中P 3 和P 4 为氢或苄基,R 1 和 R 2 为苄基或R 1 为苄基和R 2 为异丙基,R 3 为低级烷基和R 5 为 其中n为1或2,X为O或S和Y为-CH 2 或-NH-。
    43: 根据权利要求37的化合物选自下述的化合物或其盐: (2S,3S,5S)-2-N,N-二苄基氨基-3-羟基-5-(2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲 基丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷;和 (2S,3S,5S)-2-氨基-3-羟基-5-(2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?;? 氨基-1,6-二苯基己烷。
    44: 根据权利要求43的化合物,它为(2S,3S,5S)-2-氨基-3-羟基-5- (2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷(S)焦谷 氨酸盐。
    45: 制备下式化合物或其盐或酯的方法: 其中R 3 为低级烷基,羟基烷基或环烷基烷基,包括 (a)使下式化合物或其盐或酯: 其中R 3 如上所定义和Q为离去基团与碱反应;或 (b)使下式化合物或其盐或酯: 其中R 3 如上所定义与相当的羰基反应;或 (c)使下式化合物氢化: 其中R 3 如上所定义和R 30 为低级烷基,苯基或卤素。
    46: 权利要求45的方法,其中R 3 为低级烷基。
    47: 权利要求45的方法,其中R 3 为异丙基和Q为氯。
    48: 权利要求45的方法,其中R 3 为低级烷级烷基和相当的羰基为 Q’-C(O)-Q”,其中Q’和Q”为Cl,Br,I,-O-低级烷基,-O-芳基或咪唑 基。
    49: 权利要求48的方法,其中R 3 为异丙基。
    50: 权利要求48的方法,其中R 3 为低级烷基和R 30 为低级烷基。
    51: 权利要求50的方法,其中R 3 为异丙基和R 30 为甲基。
    52: 制备权利要求1的化合物的方法,包括使下式化合物: 其中R 1 ,R 2 ,R 3 和R 5 如本文所定义,与具有下式的化合物或 其盐或活化的酯衍生物: 其中R 4 和L 1 如本文所定义反应。
    53: 制备(2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5- (2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷或其药 学上可接受的盐、酯或药物前体的方法,包括使(2S,3S,5S)-2-氨基-3- 羟基-5-(2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷 与2,6-二甲基苯氧基乙酸或其盐或活化酯衍生物反应。
    54: 权利要求53的方法,其中使(2S,3S,5S)-2-氨基-3-羟基-5-(2S-(1- 四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷与2,6-二甲基苯 氧基乙酰氯反应。
    55: 制备权利要求1的化合物的方法,包括: (a)使下式化合物: 其中P 3 为氢和P 4 为N-?;せ呕騊 3 和P 4 均为N-?;せ藕蚏 1 和R 2 如本文所定义,与下式化合物或其盐或活化的酯衍生物: 其中R 3 和R 5 如本文所定义反应以提供下式化合物: 其中P 3 ,P 4 ,R 1 ,R 2 ,R 3 和R 5 如上所定义; (b)使步骤(a)的产物的N-去?;ひ蕴峁┫率交衔铮?其中R 1 ,R 2 ,R 3 和R 5 如上所定义;和 (c)使步骤(b)的产物与下式化合物或其盐或活化的酯衍生物: 其中R 4 和L 1 如本文所定义反应。
    56: 制备(2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-(2S-(1- 四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷或其药学上可 接受的盐、酯或药物前体的方法,包括(a)使(2S,3S,5S)-2-N,N-二苄基 氨基-3-羟基-5-氨基-1,6-二苯基己烷与2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基 丁酸或其盐或活化的酯衍生物反应以提供(2S,3S,5S)-2-N,N-二苄基氨 基-3-羟基-5-(2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?;?氨基-1,6-二苯基 己烷; (b)使步骤(a)的产物脱苄基提供(2S,3S,5S)-2-氨基-3-羟基-5-(2S-(1-四 氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷;和 (c)使步骤(b)的产物与2,6-二甲基苯氧基乙酸,或其盐或活化的酯衍生 物反应。
    57: 权利要求56的方法,其中 (a)使(2S,3S,5S)-2-N,N-二苄基氨基-3-羟基-5-氨基-1,6-二苯基己烷与 2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰氯反应提供(2S,3S,5S)-2-N,N-二 苄基氨基-3-羟基-5-(2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?;?氨基-1,6- 二苯基己烷; (b)使步骤(a)的产物加氢以提供(2S,3S,5S)-2-氨基-3-羟基-5-(2S-(1-四 氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷;和 (c)使步骤(b)的产物与2,6-二甲基苯氧基乙酰氯反应。
    58: 制备(2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-氨 基-1,6-二苯基己烷或其盐的方法,包括使(2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧 基乙?;?氨基-3-羟基-5-叔-丁氧基羰基氨基-1,6-二苯基己烷与三氟乙 酸在二氯甲烷、在乙腈中的盐酸水溶液或在乙酸中的盐酸水溶液反 应。
    59: 制备下式化合物或其盐或酯的方法: 其中R 3 为低级烷基,羟基烷基或环烷基烷基和Q为离去基团,包括 (a)使下式化合物或其盐或酯: 其中R 3 如上所定义与下式化合物: 其中Q如上所定义反应;或 (b)使下式化合物或其盐或酯: 其中R 3 如上所定义和R”为苯基,低级烷基取代的苯基,卤素取代的 苯基,硝基取代的苯基或三氟甲基苯基与下式化合物: 其中Q如上所定义反应。
    60: 权利要求59的方法,其中R 3 为低级烷基和Q为氯。
    61: 权利要求59的方法,其中R 3 为异丙基和Q为氯。
    62: 制备(2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5- (2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷或其药 学上可接受的盐、酯或药物前体的方法,包括使(2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲 基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-(2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰 基)氨基-1,6-二苯基己烷溶解于有机溶剂中,随后将该溶液加入水中。
    63: 权利要求62的方法,其中(2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙酰 基)氨基-3-羟基-5-(2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?;?氨基-1,6-二 苯基己烷溶解于乙醇(从大约2至约4ml/g)中和将该乙醇溶液加入 水(从约10至约100ml/g)中。

    说明书


    逆病毒蛋白酶抑制化合物

        本申请为美国专利(申请号:08/572226,1995年12月13日递交)的部分连续申请。

        技术范围

        本发明涉及抑制逆病毒蛋白酶,具体讲是抑制人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶的新的化合物及组合物和方法,抑制逆病毒感染,更具体讲是HIV感染的组合物和方法,制备这些化合物以及在该过程中使用的合成中间体的工艺过程。

        本发明的背景

        逆病毒是在其生命周期中利用核糖核酸(RNA)中间体和RNA依赖性脱氧核糖核酸(DNA)多聚酶及逆转录酶的病毒。逆病毒包括(但不限于)逆病毒科(Retroviridae?family)中的RNA病毒,还包括Hepadnavirus和Caulimovirus科中的DNA病毒。逆病毒在人、动物和植物中引起各种疾病。从病理学的观点出发,一些更重要的逆病毒包括引起人类获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的人免疫缺陷病毒(HIV-1和HIV-2),引起人急性细胞白血病的人类嗜T-淋巴细胞病毒I,II,IV和V型,及引起家畜白血病的牛和猫白血病病毒。

        蛋白酶是在特异的肽键上裂解蛋白的酶类。许多生物学功能受蛋白酶及其互补蛋白酶抑制剂的控制和介导。例如蛋白肾素裂解肽血管紧张素原,产生肽血管紧张素I。血管紧张素1受蛋白酶血管紧张素转化酶(ACE)的进一步裂解而形成低血压的肽血管紧张素II。已知肾素和ACE抑制剂在体内可降低高血压。逆病毒蛋白酶的抑制剂将提供针对该逆病毒引起的疾病的治疗剂。

        逆病毒的基因组编码一种蛋白酶,它负责一种或多种多蛋白前体如pol和gag基因产物的蛋白水解过程(见Wellink,Arch.Virol.981(1998))。极其常见的是,逆病毒蛋白酶将gag前体加工成核心蛋白,还将pol前体加工成逆转录酶和逆病毒蛋白酶。而且,逆病毒蛋白酶是特殊的系列(见Pearl,Nature?328?482(1987))。

        通过逆病毒蛋白酶正确加工所述前体多蛋白对于组成感染性地病毒体(virions)是必要的。已经明了,在体外产生蛋白酶-缺陷病毒的诱变导致缺乏感染性的未成熟的核心形式的生成(见Crawford,J.Virol.53?899(1985);Katoh,et?al.,Virology?145?280(1985))。因此,逆病毒蛋白酶抑制作用为抗病毒治疗提供了一个诱人的目标(见Mitsuya,Nature?325?775(1987))。

        目前对病毒性疾病的治疗通常采用给与抑制病毒DNA合成的化合物。目前对AIDS的治疗包括给与如3’-叠氮基-3’-脱氧胸腺嘧啶核甙(AZT),2’,3’-二脱氧胞嘧啶(DDC),2’,3’-二脱氧肌甙(DDI),d4T和3TC等化合物,以及治疗因HIV感染造成的免疫抑制而引起机遇性感染的化合物。现有的AIDS治疗方法中尚未证明在治疗和/或逆转疾病方面是完全有效的。而且,目前已使用的治疗AIDS的许多化合物会引起不良的副作用包括血小板数偏低,肾毒性及骨髓血细胞减少。

        最近,HIV蛋白酶抑制剂ritonavir,saquinavir和indinavir已获美国批准用于治疗HIV感染。然而,仍然需求改进的HIV蛋白酶抑制剂。

        本发明的公开

        根据本发明,有式I化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物。其中R1和R2为独立选自低级烷基、环烷基烷基和芳烷基;R3为低级烷基,羟基烷基或环烷基烷基;R4为芳基或杂环基;R5为其中n为1,2或3,m为1,2或3,m’为1或2,X为O,S或NH,Y为-CH2-,-O-,-S-或-N(R6)-,其中R6为氢,低级烷基,环烷基,环烷基烷基,芳基或芳烷基,Y”为-CH2-或-N(R6”)-:其中R6”为氢,低级烷基,环烷基,环烷基烷基,芳基或芳烷基,Y’为-N(R6’)-,其中R6’为氢,低级烷基,环烷基,环烷基烷基,芳基或芳烷基,和Z为O,S或NH;和L1为a)-O-b)-S-c)-N(R7)-,其中R7为氢,低级烷基,环烷基或环烷基烷基,d)-O-亚烷基-(alkylenyl)e)-S-亚烷基-,f)-S(O)-亚烷基-,g)-S(O)2-亚烷基-,h)-N(R7)-亚烷基-,其中R7为如上所定义,i)亚烷基-O-,j)亚烷基-S-,k)亚烷基-N(R7)-,其中R7如上所定义,l)亚烷基或m)亚链烯基(alkenylenyl)

        优选化合物为其中R1和R2是芳烷基,R3是低级烷基,R4是芳基,R5为下列基团的式I化合物。其中X,Y,Y’,Y”,Z,R6”,n,m和m’如上所定义和L1为-O-亚烷基。

        较优选的化合物为这样一些式I化合物,其中R1和R2为苄基或R1为苄基和R2为低级烷基,R3为低级烷基,R4为(a)由两个低级烷基取代的苯基和任选由选自低级烷基,羟基,氨基和卤素的第三个取代基取代的苯基或者(b)吡啶基或嘧啶基,两者之任何一个为两个低级烷基取代并任选由选自低级烷基,羟基,氨基和卤素的第三个取代基取代。R5为其中n为1或2,X为O或S和Y为-CH2或-NH-,其中m为1或2,X为O,Y为-CH2-和Z为O,其中m’为1,X为O,Z为O和Y为-NH-,中m’为1,X为O,Y”为-NH-和Y’为-NH-或其中X为0和R6”为氢和L1为-O-CH2-。

        更优选的化合物为这样一些式I化合物,其中R1和R2为苄基或R1为苄基和R2为异丙基,R3为低级烷基,R4为任选由选自低级烷基和卤素的第三个取代基取代的2,6-二甲基苯基,R5为其中n是1或2,X为O或S和Y为-CH2或-NH-,其中m是1或2,X为O,Y为-CH2-和Z为O,其中m’是1,X为O,Z为O和Y为-NH-,其中m’为1,X为O,Y”为-NH-和Y’为-NH-或其中X为O和R6”为氢;和L1为-O-CH2-

        最优选化合物为这样一些式I化合物,其中R1和R2为苄基或R1为苄基和R2为异丙基,R3为低级烷基,R4为任选由选自低级烷基和卤素的第三个取代基取代的2,6-二甲基苯基,R5为其中n为1或2,X为O或S和Y为-CH2或-NH-,其中m’是1,X为O,Z为O和Y为-NH-,其中m’为1,X为O,Y”为-NH-和Y’为-NH-或其中X为O和R6”为氢;和L1为-O-CH2-

        最最优选的化合物为这样一些式I化合物,其中R1和R2为苄基或R1为苄基和R2为异丙基,R3为低级烷基,R4为任选由选自低级烷基和卤素的第三个取代基取代的2,6-二甲基苯基,R5为其中n为1或2,X为O或S和Y为-CH2或-NH-;和L1为-O-CH2-。

        优选和最最优选的式I化合物的实例选自下列化合物或其药学上可接受的盐、酯或药物前体:

        (2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基(onyl))-3-甲基丁?;鵠氨基-1,6-二苯基己烷;

        (2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-(2S-(1-咪唑啉-2-酮基)-3,3-二甲基丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷;

        (2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-(2S-(1-咪唑啉-2-亚硫?;?3-甲基丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷;

        (2S,3S,5S)-2-(2,4,6-三甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-(2S-(1-咪唑啉-2-酮基)-3-甲基丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷;

        (2S,3S,5S)-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-(2S-(1-咪唑啉-2-酮基)-3-甲基-丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷;

        (2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-(2S-(1-吡咯烷-2-酮基)-3-甲基-丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷;

        (2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-(2S-(1-吡咯烷-2,5-二酮基)-3-甲基-丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷;

        (2S,3S,5S)-2-(反式-3-(2,6-二甲基苯基)丙烯?;?氨基-3-羟基-5-(2S-1-四氢嘧啶-2-酮基)-3-甲基-丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷;

        (2S,3S,5S)-2-(3-(2,6-二甲基苯基)丙?;?氨基-3-羟基-5-(2S-(1-四氢嘧啶-2-酮基)-3-甲基-丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷;

        (2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-(2S-(1-四氢嘧啶(pyrimid)-2,4-二酮基)-3-甲基-丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷;

        (2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-(2S-(4-氮杂-1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基-丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷;

        (2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-(2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?;?氨基-1-苯基-6-甲基庚烷;

        (2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-(2S-(1-四氢-嘧啶-2,4-二酮基)-3-甲基丁?;?氨基-1-苯基-6-甲基庚烷;和

        (2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-(2S-(4-氮杂-4,5-二氢-1-嘧啶-2-酮基)-3-甲基-丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷;

        最优选的式I化合物是(2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?;鵠氨基-1,6-二苯基己烷或其药学上可接受的盐、酯或药物前体。

        在某些情况下,优选能够制备无定形固体的(2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?;鵠氨基-1,6-二苯基己烷(或其药学上可接受的盐、酯或药物前体)。这种无定形固体可通过将(2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?;鵠氨基-1,6-二苯基己烷溶解在有机溶剂(如乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈等)中,然后将该溶液加入水中来制备。优选使(2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?;鵠氨基-1,6-二苯基己烷溶解在乙醇(约2至约4ml/g)中,并将该乙醇溶液在搅拌下加入水(约10至约100ml/g)中以得到无定形的(2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?;鵠氨基-1,6-二苯基己烷。

        本发明的另一个实施方案包括由式II取代基构成的一种HIV蛋白酶抑制化合物:其中R3为低级烷基,羟基烷基或环烷基烷基;和R5为其中n是1,2或3,m是1,2或3,m’是1或2,X为O,S或NH,Y为-CH2,-O-,-S-或-N(R6)-,其中R6为氢,低级烷基,环烷基,环烷基烷基,芳基或芳烷基,Y”为-CH2-或-N(R6”)-,其中R6”为氢,低级烷基,环烷基,环烷基烷基,芳基或芳烷基,Y’为-N(R6’)-,其中R6’为氢,低级烷基,环烷基,环烷基烷基,芳基或芳烷基,和Z为O,S或NH

        优选化合物为由式II取代基构成的HIV蛋白酶抑制化合物,其中R3为低级烷基和R5为其中X,Y,Y’,Y”,Z,R6”,n,m和m’如上所定义。更优选的化合物为由式II取代基构成的HIV蛋白酶抑制化合物,其中R3为低级烷基和R5为其中n是1或2,X为O或S和Y为-CH2或-NH-,其中m是1或2,X为O,Y为-CH2-和Z为O,其中m’是1,X为O,Z为O和Y为-NH-,其中m’为1,X为O,Y”为-NH-,和Y’为-NH-或其中X为O和R6”为氢。

        更优选的化合物为由式II取代基构成的HIV蛋白酶抑制化合物,其中R3为异丙基和R5为其中n是1或2,X为O或S和Y为-CH2或-NH-,其中m为1或2,X为O,Y为-CH2-和Z为O,其中m’为1,X为O,Z为O和Y为-NH-,其中m’是1,X为O,Y”为-NH-和Y’为-NH-或其中X为O和R6”为氢。

        最优选的化合物为由式II取代基构成的HIV蛋白酶抑制化合物,其中R3为异丙基和R5为其中n是1或2,X为O或S和Y为-CH2或-NH-,其中m’是1,X为O,Z为O和Y为-NH-,其中m’是1,X为O,Y”为-NH-和Y’为-NH-或其中X为O和R6”为氢。

        最最优选的化合物为由式II取代基构成的HIV蛋白酶抑制化合物,其中R3为异丙基和R5为其中n是1或2,X为O或S和Y为-CH2或-NH-。

        这类HIV蛋白酶抑制化合物的实例包括下式化合物或其药学上可接受的盐:顺式-N-叔-丁基-十氢-2-[2(R)-羟基-4-苯基-3-(S)-(2S(1-四氢嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?;?氨基丁基]-(4aS,8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺;顺式-N-叔-丁基-十氢-2-[2(R)-羟基-4-苯硫基-3-(S)-(2S(1-四氢嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?;?氨基丁基]-(4aS,8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺;和4-氨基-N-((2顺式,3S)-2-羟基-4-苯基-3-(2S-(1-四氢嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰氨基)-丁基)-N-异丁基-苯磺酰胺;等等;

        这类含有式II取代基的HIV蛋白酶抑制化合物可通过使含有氨基(-NH2或-NHR*,其中R*为低级烷基)、羟基(-OH)或巯基(-SH)的适当的中间体或前体偶合到式III化合物或其盐或其活化的酯衍生物上来制备:其中R3为低级烷基,羟基烷基或环烷基烷基;和R5是其中n为1,2或3,m为1,2或3,m’为1或2,X为O,S或NH,Y为-CH2,-O-,-S-或-N(R6)-,其中R6为氢,低级烷基,环烷基,环烷基烷基,芳基或芳烷基,Y”为-CH2-或-N(R6”)-,其中R6”为氢,低级烷基,环烷基,环烷基烷基,芳基或芳烷基,Y’为-N(R6’)-,其中R6’为氢,低级烷基,环烷基,环烷基烷基,芳基或芳烷基,和Z为O,S或NH。

        优选化合物为式III化合物或其活化的酯衍生物,其中R3为低级烷基和R5为其中X,Y,Y’,Y”,Z,R6”,n,m和m’如上所定义。

        更优选的化合物为式III化合物或其活化的酯衍生物,其中R3为低级烷基和R5为其中n是1或2,X为O或S和Y为-CH2或-NH-,其中m是1或2,X为O,Y为-CH2-和Z为O,其中m’是1,X为O,Z为O和Y为-NH-,其中m’为1,X为O,Y”为-NH-,和Y’为-NH-或其中X为O和R6”为氢。

        更优选的化合物为式III化合物或其活化的酯衍生物,其中R3为异丙基和R5为其中n是1或2,X为O或S和Y为-CH2或-NH-,其中m是1或2,X为O,Y为-CH2-和Z为O,其中m’为1,X为O,Z为O和Y为-NH-,其中m’是1,X为O,Y”为-NH-和Y’为-NH-或其中X为O和R6”为氢。

        最优选的化合物为式III化合物或其活化的酯衍生物,其中R3为异丙基和R5为其中n是1或2,X为O或S和Y为-CH2或-NH-,其中m’是1,X为O,Z为O和Y为-NH-,其中m’是1,X为O,Y”为-NH-和Y’为-NH-或其中X为O和R6”为氢。

        最最优选的化合物为式III化合物或其活化的酯衍生物,其中R3为异丙基和R5为其中n是1或2,X为O或S和Y为-CH2或-NH-。

        本发明的化合物可以包括非对称的取代的碳原子。因此,意味着本发明化合物的所有立体异构体包括在本发明的中,包括本发明化合物的外消旋混合物,非对映体混合物,以及单一非对映体。

        术语“S”和“R”构型如IUPAC(1974)Recommendationsfor?Section?E,Fundamental?Stereochemistry所定义(Pure?Appl?Chem.(1976)45,13-30)。

        本文使用的术语“N(氮)-?;せ拧被颉??;さ腘(氮)”意指用来?;ぐ被峄螂牡腘-端或?;ぐ被诤铣晒讨斜苊獠恍枰姆从Φ哪切┗?。通常使用的N-?;せ乓盐狦reene和Wuts在“Protective?Groups?in?Organic?Synthesis”(John?Wiley?&?Sons,NewYork(1991))一书中公开,结合在此作为与参考。N-?;せ虐;缂柞;?、乙?;?、丙?;?、新戊?;?、叔-丁乙?;?、2-氯乙?;?、2-溴乙?;?、三氟乙?;?、三氯乙?;?、邻苯二甲?;?、邻-硝基苯氧基乙?;?、α-氯丁?;?、苯甲?;?、4-氯苯甲?;?、4-溴苯甲?;?,4-硝基苯甲?;?;磺?;绫交酋;?,对-甲苯磺?;?;氨基甲酰酯形成基团例如苄氧基羰基,对-氯代苄氧基羰基,对-甲氧基苄氧基羰基,对-硝基苄氧基羰基,2-硝基苄氧基羰基、对-溴代苄氧基羰基、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、3,5-二甲氧基苄氧基羰基、2,4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苄氧基羰基、3,4,5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(对-联苯基基)-1-甲基乙氧基羰基、αα-二甲基-3,5-二甲氧基苄氧基羰基、二苯甲氧基羰基、叔-丁氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基、异丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、环戊氧基羰基、金刚烷氧基羰基、环己氧基羰基、苯硫代羰基等;烷基例如苄基、三苯基甲基、苄氧基甲基等;甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基等。优选的N-?;せ柞;?、乙?;?、苯甲?;?、新戊?;?、叔-丁基乙?;?、苯基磺?;?、苄基、叔-丁氧基羰基(Boc)和苄氧基羰基(Cbz)。

        本文使用的术语“活化的酯衍生物”意指酰卤如?;群突罨孽グ?但不限于)甲酸和乙酸衍生的酐,由烷氧基羰基卤化物如异丁氧基羰酰氯等衍生的酐等,N-羟基琥珀酰亚胺衍生的酯、N-羟基苯邻二甲酰亚胺衍生的酯、N-羟基苯并三唑衍生的酯、N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰胺衍生的酯、2,4,5-三氯苯酚衍生的酯、苯硫酚衍生的酯、丙膦酸衍生的酐等。

        本文使用的术语“链烷?;敝窻19C(O)-,其中R19为一个低级烷基。

        本文使用的术语“亚链烯基”指含有2至10个碳原子,并且还包括至少一个碳-碳双键的直链或支链烃衍生的一个二价基团。亚链烯基的例子包括-CH=CH-,-CH2CH=CH-,-C(CH3)=CH-,-CH2CH=CHCH2-等。

        本文使用的术语“烷氧基”和“硫代烷氧基”分别指R15O-和R15S-,其中R15为低级烷基基团。

        本文使用的术语“烷氧基烷氧基”指R22O-R23O-,其中R22为如上所定义的低级烷基和R23为亚烷基。烷氧基烷氧基的代表性例子包括甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、叔-丁氧基甲氧基等。

        本文使用的术语“烷氧基烷基”指附接于低级烷基的烷氧基。

        本文使用的术语“烷氧基羰基”指R20C(O)-,其中R20为烷氧基。

        本文使用的术语“烷基氨基”指-NHR16,其中R16为低级烷基。

        本文使用的术语“烷基氨基羰基”指R21C(O)-,其中R21为烷基氨基。

        本文使用的术语“亚烷基”涉及由含有1至10个碳原子的直链或支链饱和烃除去两个氧原子后衍生的二价基团,例如亚甲基(-CH2-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2-)、1,1-亚乙基=CH-CH3、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、2,2-二甲基亚丙基(-CH2C(CH3)2CH2-)等。

        本文使用的术语“氨基羰基”指-C(O)NH2。

        本文使用的术语“芳基”指含有6至12个碳原子且有一个或两个芳环包括(但不限于)苯基、萘基、四氢萘基、二氢化茚基、茚基等单环或双环的碳环系统。芳基可不取代或可由一个、两个或三个独立选自低级烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、烷氧基羰基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、巯基、硝基、甲醛、羧基和羟基的取代基取代。

        本文使用的术语“芳烷基”指如前所定义的附接在低级烷基上的一个芳基,例如苄基等。

        本文使用的术语“环烷基”指含有3至8个碳原子包括(但不限于)环丙基、环戊基、环己基等的脂肪环系统。

        本文使用的术语“环烷基烷基”指附接于低级烷基上的环烷基基团,包括(但不限于)环己基甲基。

        本文使用的术语“二烷基氨基”指-NR16R17,其中R16和R17独立选自低级烷基。

        本文使用的术语“二烷基氨基羰基”指R22C(O)-,其中R22为二烷基氨基基团。

        本文使用的术语“卤素”或“卤原子”意指-Cl、-Br、-I或-F。

        本文使用的术语“卤代烷氧基”意指R18O-,其中R18为卤代烷基。

        本文使用的术语“卤代烷基”指一个或多个氢原子为卤素替换的低级烷基基团,例如氯代甲基、氯代乙基、三氟甲基等。

        本文使用的术语“杂环基环”或“杂环基”或“杂环”意指含有一个选自氧、氮和硫的杂原子的任何3-或4-元环;或指含有一个、两个或三个独立选自氮、氧和硫杂原子5-,6-或7-元环或含有4个氮原子的5-元环;以及包括含有一个,两个或三个氮原子;一个氧原子;一个硫原子;一个氮原子和一个硫原子;一个氮原子和一个氧原子;两个不相邻位置上的氧原子;一个氧原子和一个不相邻位的硫原子;两个不相邻位的硫原子;两个相邻位的硫原子和一个氮原子;两个相邻位的氮原子和一个硫原子;两个不相邻的氮原子和一个硫原子;两个不相邻的氮原子和一个氧原子的5-,6-或7元环。具有0至2个双键的5元环和具有0-3个双键的6-和7元环。氮杂原子任选被季铵化。术语“杂环基”还包括二环基,其中任何上述杂环基的环可与苯环或环己烷的环或另一种杂环稠合(例如吲哚基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、苯并呋喃基、双四氢呋喃基或苯并噻吩基等)。杂环基包括:氮杂环丁烷基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哌啶基、高哌啶基、吡嗪基、哌嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯噁唑基、呋喃基、噻吩基、四氢呋喃基、四氢噻吩、噻唑烷基、异噻唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯基、嘧啶基和苯并噻吩基。

        杂环基也包括下式化合物其中X*为-CH2-,-NH-或-O-,Y*为-C(O)-或[-C(R”)2-]v,其中R”为氢或C1-4-烷基和v为1,2或3和Z*为-O或-NH-;如1,3-苯并间二氧杂环戊烯基,1,4-苯丙二噁烷基等。

        杂环基可以不被取代或由一个,两个,三个或四个独立选自羟基、卤素、氧代基(=O)、烷基亚胺基(R*N=,其中R*为低级烷基)、氨基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基、烷氧基烷氧基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、-COOH、-SO3H和低级烷基的取代基所取代。此外,含氮原子的杂环基可以是N-被?;さ?。

        本文使用的术语“羟基烷基”意指附接有一个羟基的低级烷基。

        本文使用的术语“低级烷基”意指含有1至6个碳原子的直链或支链烷基,包括(但不限于)甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异丁基、仲丁基、叔-丁基、正-戊基、1-甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2-甲基戊基、2,2-二甲基丙基、正-己基等。

        本文使用的术语“硫代烷氧基烷基”意指附接在低级烷基上的硫代烷氧基。

        本发明的式I化合物可按图式I至IV所示来制备。如图式I所示,通过采用标准肽偶合试剂和方法可使中间产物1和2(其中P1为N-?;せ?,例如叔-丁氧羰基)进行偶合,例如,在1-羟基苯并三唑和二亚胺如二环己基碳二亚胺(DCC)或N-乙基-N’-二甲基氨基丙基羰二亚胺(EDAC)等的存在下,使1和2反应产生3。也可以选择使中间产物1的一种盐或活化的酯衍生物(例如?;?,由羧酸与亚硫酰氯反应来制备)与中间产物2进行反应。

        使化合物3的N-去?;げ衔??;衔?(其中P1(尤其是其中P1为叔-丁氧基羰基)为对酸不稳定的N-?;せ?的N-去?;ぷ饔媚艿贾乱蝓;鵕4-L1-C(O)-由氨基转移到羟基引起的杂质的形成。通过在下列条件下约室温下去?;た墒拐庵衷又实男纬杉跎俚阶畹统潭然蛲耆懦?1)在二氯甲烷中采用三氟乙酸或(2)在乙酸中的浓盐酸(从约2摩尔当量至约6摩尔当量,优选约2摩尔当量至约4摩尔当量)。一种优选的N-去?;し椒òㄊ够衔?(其中P1为叔-丁氧基羰基)在大约0℃至大约5℃的温度下与在乙腈(从约2至约10升/千克的化合物3)中与浓盐酸(从约10至约20摩尔当量)起反应。然后可将化合物5或它的活化的酯衍生物与化合物4偶合以产生式I化合物(即6)。

        图式IIA表示了另一种工艺过程。使化合物7(其中P2为N-?;せ?,如苄氧基羰基)可与化合物5,或它的盐或活化的酯衍生物(例如,?;?,由羧酸与亚硫酰氯反应制得)偶合以产生8??山衔??N-去?;さ玫??;衔?可以与化合物1,或其活化的酯衍生物偶合产生式I化合物(即6)。

        图式IIB显示了一种优选的替代工艺过程,其中,使N-?;さ陌被?a(P3为氢和P4为N-?;せ騊3和P4均为N-?;せ?,优选P3和P4为苄基)在约1.0至约4.0摩尔当量(优选约2.5至约3.5摩尔当量)的有机胺碱(例如咪唑、1-甲基咪唑、2-甲基咪唑、2-异丙基咪唑、4-甲基咪唑、4-硝基咪唑、吡啶、N,N-二甲基氨基吡啶、1,2,4-三唑、吡咯、3-甲基吡咯、三乙基胺或N-甲基吗啉等)的存在下或在惰性溶剂(例如乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、THF、乙腈、乙酸异丙酯或甲苯等)中的大约1至约20摩尔当量的无机碱(例如碳酸钠或碳酸氢钠等)的存在下与大约1至约1.3摩尔当量的羧酸5或其盐或活化的酯衍生物(例如?;?,通过使羧酸与亚硫酰氯在乙酸乙酯或THF中或与草酰氯在甲苯/DMF等中反应制得),在大约0℃至约50℃的温度下反应提供化合物8a。优选的有机胺碱包括咪唑和1,2,4-三唑。

        使8a的N脱苄基(例如,采用氢和氢化催化剂或Pd/C和甲酸盐)(例如甲酸铵等)或Pd/C和甲酸等)提供9。通过用有机羧酸(例如S-焦谷氨酸,琥珀酸或富马酸等)结晶可有助于提供纯化合物9。优选的有机羧酸为S-焦谷氨酸。

        使化合物9(或化合物9的有机羧酸盐)在(1)大约4至约8摩尔当量(优选大约5至约7摩尔当量)的无机碱(例如NaHCO3,Na2CO3,KHCO3,K2CO3,NaOH或KOH等)的存在下在惰性溶剂(例如,1∶1乙酸乙酯/水或乙酸异丙酯/水或甲苯/水或THF/水等)于约室温下,或在(2)大约1.0至4.0摩尔当量(优选大约2.5至约3.5摩尔当量)的有机胺碱(如咪唑、1-甲基咪唑、2-甲基咪唑、2-异丙基咪唑、4-甲基咪唑、4-硝基咪唑、吡啶、N,N-二甲基氨基吡啶、1,2,4-三唑、吡咯、3-甲基吡咯、三乙胺或N-甲基吗啉等)的存在下在惰性溶剂(例如乙酯乙酯、乙酸异丙酯、THF、甲苯、乙腈、二甲基甲酰胺等)于大约0℃至约50℃下与大约1.0至约1.3摩尔当量的羧酸1或其盐或活化的酯衍生物(例如?;?反应以提供化合物6。

        在本发明的优选实施方案(图式III所示)中,中间体化合物5具有化合物10(R3定义为式I化合物,优选异丙基)的分子式。如图式III所示,可用各种方法制备化合物10。有一种方法是,通过与适当的氯甲酸酯等反应,使氨基酸11(或者为游离羧酸,或者为羧酸酯(即低级烷基酯))转化为甲氨酸酯12(R”为苯基,低级烷基-取代的苯基、卤素取代苯基、硝基取代苯基、三氟甲基苯基等)。在大约2.5至约3.5摩尔当量碱(例如LiOH,NaOH,Li2CO3,Na2CO3,酚酸锂或酚酸钠等)的存在下,使甲氨酸酯12在惰性溶剂(例如THF、甲基叔-丁基醚、二甲氧基乙烷、THF/水、二甲氧基乙烷/水、甲苯或庚烷等)中与大约1.0至约1.5摩尔当量的胺13或其酸加成盐(Q为离去基团如Cl,Br或I,或磺酸盐如甲烷磺酸盐、三氟甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、苯磺酸盐等)反应以提供脲14。脲14可被分离和进一步反应或在惰性溶剂(例如,THF、二甲氧基乙烷、甲基叔-丁醚、甲苯或庚烷等)中与大约2.0至约5.0摩尔当量的碱(例如叔-丁醇钾、氢化钠、氢化钾或二甲基氨基吡啶等)反应在位转化为环脲10。如氨基酸酯11作为原料,则该酯可经水解以提供羧酸10。

        还任选择在碱存在的情况下,使氨基酸11(或者为游离羧酸,或者为羧酸酯)在惰性溶剂中(例如,THF,二甲氧基乙烷,甲基叔-丁基醚,甲苯或庚烷等)与大约1.0至约1.5摩尔当量的异氰酯15(Q为离去基团,例如Cl,Br或I,或磺酸盐如甲磺酸盐,三氟甲磺酸盐,对-甲苯磺酸盐,苯磺酸盐等)反应而转化为脲14。

        另一个选择方法是,在大约1.0至约4.0摩尔当量的碱(例如NaH或叔-丁醇钾)的存在下,使氨基酸11(或者为游离羧酸,或者为羧酸酯)在惰性溶剂(例如,THF,二甲氧基乙烷,甲基叔-丁醚,甲苯或庚烷等)中与大约1.0至约1.5摩尔当量的胺13或其N-?;ぱ苌?Q为离去基团如Cl,Br或I,或磺酸盐如甲烷磺酸盐,三氟甲磺酸盐,对-甲苯磺酸盐,苯磺酸盐等)反应而转化成二胺16。如果要使用N-?;ぱ苌?3,需要N-去?;?。在大约2.0至约4.0摩尔当量碱(例如NaH或叔丁醇钾等)存在时,使二胺在惰性溶剂(例如THF,二甲氧基乙烷,甲基叔-丁醚,甲苯或庚烷等)中与羰基等量物17(例如碳酰氯,羰基二咪唑等,其中Q’和Q”为离去基团如Cl,Br,I,-O-低级烷基,-O-芳基或咪唑等)反应提供环脲10。如果把氨基酸酯11作为原料,则该酯经脱水可提供羧酸10。

        图式IV还表示了另一种选择方法,即按照J.Am.Chem.Soc.72,2599(1950)所述,使化合物11(或者为游离羧酸,或者为羧酸酯(即低级烷基酯))与丙烯腈反应产生氨基腈18。另一替代方法是用3-氯丙腈取代丙烯腈产生18。作为甲氨酸酯(R30为低级烷基或苯基或卤代烷基(例如,2-氯乙基、2-溴乙基等)等)氨基腈18的N-?;?。采用标准条件(例如使胺与适当的无水氯甲酸酯ClC(O)OR30,其中R30为低级烷基、苯基、卤代烷基等)或在无机碱(例如NaOH,KOH,K2CO3等)或有机碱(例如,烷基胺或二烷基胺等)存在的情况下,直接或于惰性溶剂(例如水,THF等)中进行产生化合物19。在催化剂(例如镍-铝合金(碱性)或Raney镍(中性或碱性)或二氧化铂(PtO2,酸性)等)存在时,使19在惰性溶剂(例如水或甲醇或乙醇或THF等)中氢化以提供环脲10。在存在碱(例如KOH或NaOH或LiOH或有机胺碱等)时(大约1.1至约5摩尔当量),一种优选的工艺过程是使化合物19在惰性溶剂(例如水或甲醇或乙醇或THF等)中在镍-铝合金催化剂存在下氢化提供环脲10。如果将氨基酸酯11作为原料,则该酯经水解提供羧酸10。

        也任选择使化合物18氢化(如上对化合物19的描述)提供如前所述的能转化为化合物10的二胺16。如果将氨基酸酯11作为原料,则该酯经水解后提供羧酸10。图式I图式IIA图式IIB图式III图式IV制备本发明中的化合物的重要中间体包括如上所述的式III化合物和式IV化合物或其盐:其中P3和P4独立选自氢或N-?;せ?;R1和R2独立选自低级烷基、环烷基烷基和芳烷基;R3为低级烷基,羟基烷基或环烷基烷基;和R5为其中n是1,2或3,m是1,2或3,m’是1或2,X为O,S或NH,Y为-CH2-,-O-,-S-或-N(R6)-,其中R6为氢,低级烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基、Y”为-CH2-或-N(R6”)-,其中R6”为氢,低级烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基、Y’为-N(R6’)-,其中R6’为氢,低级烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基,和Z为O,S或NH。

        优选化合物为式IV化合物,其中P3和P4为氢或苄基,R1和R2为芳烷基,R3为低级烷基和R5为其中X,Y,Y’,Y”,Z,R6”,n,m和m’如上所定义。

        较优选的化合物为式IV化合物,其中R1和R2为苄基或R1为苄基和R2为低级烷基,R3为低级烷基和R5为其中n是1或2,X为O或S和Y为-CH2-或-NH-,其中m是1或2,X为O,Y是-CH2-和Z为O,其中m’是1,X为O,Z为O和Y为-NH-,其中m’是1,X为O,Y”为-NH-和Y’为-NH-或其中X为O和R6”为氢。

        更优选化合物为式IV化合物,其中R1和R2为苄基或R1为苄基和R2为异丙基,R3为低级烷基和R5为其中n是1或2,X为O或S和Y为-CH2-或-NH-,其中m是1或2,X为O,Y是-CH2-和Z为O,其中m’是1,X为O,Z为O和Y为-NH-,其中m’是1,X为O,Y”为-NH-和Y’为-NH-或其中X为O和R6”为氢。

        最优选的化合物为式IV化合物,其中R1和R2为苄基或R1为苄基和R2为异丙基,R3为低级烷基和R5为其中n是1或2,X为O或S和Y为-CH2-或-NH-,其中m’是1,X为O,Z为O和Y为-NH-,其中m’是1,X为O,Y”为-NH-和Y’为-NH-或其中X为O和R6”为氢。

        最最优选的化合物为这样一些式IV化合物,其中R1和R2为苄基或R1为苄基和R2为异丙基,R3为低级烷基和R5为其中n是1或2,X为O或S和Y为-CH2或-NH-。

        优选的式IV化合物的盐为有机羧酸盐,具体讲为(S)-焦谷氨酸盐。

        将下列实施例用于进一步说明本发明新的化合物的制备过程。实施例1(2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-[2S-(1-咪唑烷-2-酮基)-3-甲基-丁?;鵠-氨基-1,6-二苯基己烷。A.N,N-二苄基-(L)-苯丙氨酸苄基酯。将含有L-苯丙氨酸(161kg,975mol),碳酸钾(445kg,3220mol),水(675L),乙醇(340L),和苄基氯(415kg,3275mol)的溶液加热至90±15℃10至24小时。冷却反应混合液至60℃并除去较低的水层。将庚烷(850L)和水(385L)加入该有机物中,搅拌并分离各层。用水/甲醇混合液(150L/150L)洗涤一次有机物。然后抽干有机物得到所需的油状产物,该产物无需纯化而直接用于下一步骤。IR(纯品)3090,3050,3030,1730,1495,1450,1160cm-1,1H?NMR(300?MHz,CDCl3)δ7.5-7.0(m,20H),5.3(d,1H,J=13.5Hz),5.2(d,1H,J=13.5Hz),4.0(d,2H,J=15Hz),3.8(t,2H,J=8.4Hz),3.6(d,2H,J=15Hz),3.2(dd,1H,J=8.4,14.4Hz),13C?NMR(300?MHz,CDCl3)δ172.0,139.2,138.0,135.98.2,128.1,128.1,126.9,126.2,66.0,62.3,54.3,35.6.[α]D-79°(c=0.9,DMF).

        B.(4S)-4-(N,N-二苄基氨基)-3-氧代-5-苯基-戊腈。

        在氮气下,将含有520ml四氢呋喃和420ml乙腈的实施例1A的产物(即苄基酯)(约0.45mol)的溶液冷至-40℃。将含有氨化钠(48.7g,1.25mol)在850ml四氢呋喃中的第二种溶液冷却至-40℃。把75ml乙腈缓慢加入氨化钠溶液中并使生成的溶液于-40℃搅拌至少15分钟。然后于-40℃下将氨化钠/乙腈溶液缓慢加入苄酯溶液中。于-40℃下搅拌合并的溶液1小时,再用1150ml?25%(W/V)柠檬酸溶液使反应骤冷。使生成的淤浆加热到室温并分离有机物。用350ml的25%(W/V)氯化钠溶液洗涤有机物,然后用900ml庚烷烯释。用900ml的5%(W/V)氯化钠溶液洗涤有机物3次,用900ml的10%甲醇水溶液洗涤两次,用900ml的15%甲醇水溶液洗涤1次,然后用900ml的20%甲醇水溶液洗涤1次。抽干有机物并使生成物溶解于700ml的热乙醇中。冷却至室温,沉淀得到所需产物。自L-苯丙氨酸过滤得到收率为59%的所需产物。IR(CHCl3)3090,3050,3030,2250,1735,1600,1490,1450,1370,1300,1215cm-1,1H?NMR(CDCl3)δ7.3(m,15H),3.9(d,1H,J=19.5Hz),3.8(d,2H,J=13.5Hz),3.6(d,2H,J=13.5Hz),3.5(dd,1H,J=4.0,10.5Hz),3.2(dd,1H,J=10.5,13.5Hz),3.0(dd,1H,J=4.0,13.5Hz),3.0(d,1H,J=19.5Hz),13C?NMR(300MHz,CDCl3)δ197.0,138.4,138.0,129.5,129.0,128.8,128.6,127.8,126.4,68.6,54.8,30.0,28.4.[α]D-95°(c=0.5,DMF).

        C.(5S)-2-氨基-5-(N,N-二苄基氨基)-4-氧代-1,6-二苯基己-2-烯。

        将苄基氯化镁(378kg,2M在THF中708mol)加到在四氢呋喃(288L)中的实施例1B的腈产物(90kg,244mol)的-5℃溶液中。将该溶液加温至室温并搅拌至分析表明无原料存在。然后使该溶液再冷却至5℃并缓慢移入15%柠檬酸(465kg)溶液中。使用另外的四氢呋喃(85L)冲洗原容器并将洗液加入该柠檬酸液使容器骤冷。分离有机物并用10%氯化钠溶液(235kg)洗涤,抽干成固体。由乙醇(289L)再次溶解该产物并使之溶于80℃乙醇(581L)中。冷却至室温后搅拌12小时,过滤该生成物并于30℃烘箱中真空干燥产生大约95kg的所需产物。

        ??????????????????????????????????????mp?101-102℃,IR(CDCl3)3630,3500,3110,3060,3030,2230,1620,1595,1520,1495,1450cm-1,1H?NMR(300?MHZ,CDCl3)d?9.8(br?s,1H),7.2(m,20H),5.1(s,1H),4.9(br?s,1H),3.8(d,2H,J=14.7Hz),3.6(d,2H,J=14.7Hz),3.5(m,3H),3.2(dd,1H,J=7.5,14.4Hz),3.0(dd,1H,J=6.6,14.4Hz),13C?NMR(CDCl3)d?198.0,162.8,140.2,140.1,136.0,129.5,129.3,128.9,128.7,128.1,128.0,127.3,126.7,125.6,96.9,66.5,54.3,42.3,32.4.[α]D-147°(c=0.5,DMF).

        D.(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N,N-二苄基氨基)-3-羟基-1,6-二苯基己烷

        i)将在四氢呋喃(157L)中的硼氢化钠(6.6kg,175mol)悬浮液冷却至-10±5℃以下?;郝尤爰谆撬?41.6kg,433mol)并在加入时使温度保持在0℃以下。一旦加入结束,再缓慢加入一种水溶液(6L,333mol),实施例1C的产物(20kg,43mol)和四氢呋喃(61L),同时在加入过程中维持温度在0℃以下。于0±5℃搅拌该混合液至少19小时。

        ii)将硼氢化钠(6.6kg,175mol)和四氢呋喃(157L)加入分液瓶中。冷却至-5±5℃后,加入三氟乙酸(24.8kg,218mol)同时维持温度在15℃以下。于15±5℃搅拌该溶液30分钟,然后加到步骤1生成的反应混合液中并保持温度低于20℃。于20±5℃搅拌直至反应完成。使该溶液冷至10±5℃并用3N?NaOH(195kg)使之骤冷。在与叔-丁基甲基醚(162L)一起搅拌后,分离有机层,用0.5N?NaOH(200kg)洗涤1次,用20%?W/V氯化铵水溶液(195kg)洗涤1次,用25%氯化钠水溶液(160kg)洗涤两次。抽干该有机物产生油状所需产物,该产物可直接用于下一步骤。

        IR(CHCl3)3510,3400,3110,3060,3030,1630,1H?NMR(300?MHz,CDCl3)δ7.2(m,20H),4.1(d,2H,J=13.5Hz),3.65(m,1H),3.5(d,2H,J=13.5Hz),3.1(m,2H),2.8(m,1H),2.65(m,3H),1.55(m,1H),1.30(m,1H),13C?NMR(300?MHz,CDCl3)δ140.8,140.1,138.2,129.4,129.4,128.6,128.4,128.3,128.2,126.8,126.3,125.7,72.0,63.6,54.9,53.3,46.2,40.1,30.2.

        E.(2S,3S,5S)-2-(N,N-二苄基氨基)-3-羟基-5-(叔-丁氧基羰基氨基)-1,6-二苯基己烷。

        将BOC酐(65kg,373mol)和10%碳酸钾(550kg)加到[2S,3S,5S]-2-N,N-二苄基氨基-3-羟基-5-氨基-1,6-二苯基己烷(约105kg,226mol)在MTBE(1096L)的溶液中。搅拌混合液直至反应完成(约1小时)。除去底层并用水(665L)洗涤有机物。然后抽干该溶液产生油状所需物。

        ????????????????????????????????????????????????????????????300?MHz1H?NMR(CDCl3)δ1.40(s,9H),1.58(s,2H),2.45-2.85(m,4H),3.05(m,1H),3.38(d,2H),3.6(m,1H),3.79(m,1H),3.87(d,2H),4.35(s,1H),4.85(s,宽峰,1H),7.0-7.38(m,20H).

        F-1.(2S,3S,5S)-2-氨基-3-羟基-5-(叔-丁氧基羰基氨基)-1,6-二苯基己烷。

        将甲酸铵(8.05g,128mmol,6.0eq)和10%钯炭2.4g)加入到[2S,3S,5S]-2-N,N-二苄基氨基-3-羟基-5-t-丁氧基羰基氨基-1,6-二苯基己烷(12g,21.3mmol)在甲醇(350ml)的搅拌溶液中。在氮气中将该溶液于60℃搅拌3小时,再于75℃搅拌12小时。加入另外量的甲酸铵(6g)和10%钯炭(1.5g)以及1ml冰醋酸。在回流温度下使反应在2小时内完成。使反应混合物冷却至室温,然后经硅藻土垫过滤。用甲醇(75ml)洗涤滤饼,减压浓缩合并的滤液。将残留物溶于1N?NaOH(300ml)中并用于二氯甲烷(2×200ml)提取。用盐水(250ml)洗涤合并的有机层并经硫酸钠干燥。减压浓缩该溶液得到浅色油状的所需产物,静置时可缓慢结晶(5g)。经快速层析纯化(硅胶,5%甲醇/二氯甲烷)可进一步提纯该产物。

        ???????????????????????????????????300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ1.42(s,9H),1.58(m,1H),1.70(m,1H),2.20(s,宽峰,2H),2.52(m,1H),2.76-2.95(m,4H),3.50(m,1H),3.95(m,1H),4.80(d,宽峰,1H),7.15-7.30(m,10H).

        F-2.[2S,3S,5S]-2-氨基-3-羟基-5-叔-丁氧基羰基氨基-1,6-二苯基己烷琥珀酸盐

        将5%钯炭(24kg)的甲醇(285L)淤浆加入[2S,3S,5S]-2-N,N-二苄基氨基-3-羟基-5-叔丁氧基羰基氨基-1,6-二苯基己烷(约127kg,225mol)在甲醇(437L)的溶液中。在该溶液中加入甲酸胺(84kg,1332mol)在甲醇(361L)的溶液。加热该溶液至75℃?6至12小时,然后冷却至室温。使用附有助滤剂(硅藻土)的滤器从反应混合液中过滤出固体,再使用真空加热(至70℃)从该反应混合液中抽干甲醇。加热(40℃)使残留物溶于乙酸异丙酯(4400kg)中并用10%碳酸钠溶液(725kg)洗涤,最后再用水(665L)洗涤。两次洗涤均在40℃进行以使产物溶于溶液中。真空加热(至70℃)除去溶剂。然后加入异丙醇(475L)并抽干除去残留的溶剂。将异丙醇(1200L)加入残留物中并搅拌至均匀状态。将琥珀酸(15-40kg)在异丙醇(1200L)中的溶液加入该溶液中。将该溶液夹套加热至70℃以溶解全部固状物,再使之缓慢冷却至室温并搅拌6小时。然后过滤溶液得到白色固体状所需产物(55-80kg)。mp:145-146℃.1H?NMR:(Me2SO-d6,300MHz)δ0.97(d,3H,IPA),1.20(s,9H),1.57(t,2H),2.20(s,2H,丁二酸),2.55(m,2H),2.66(m,2H),2.98(m,1H),3.42(m,1H),3.70(m,1H),3.72(m,1H,IPA),6.60(d,1H,酰胺NH),7.0-7.3(m,10H).1H?NMR:(CD3OD,300?MHz)δ1.11(d,3H,J=7Hz,,IPA),1.29(s,9H),1.70(m,2H),2.47(s,2H,丁二酸),2.65(m,2H),2.85(m,2H),3.22(m,1H),3.64(m,1H),3.84(m,1H),7.05-7.35(m,10H).

        G.2,6-二甲基苯氧基乙酸乙酯

        将溴代乙酸乙酯(18.2ml,164mmol)和碳酸铯(58g,176mmol)加入到2,6-二甲基苯酚(8.0g,66mmol)在二氧六环(600ml)中的溶液中。使反应混合液于回流下加热18小时,冷却至室温,过滤并真空浓缩。经硅胶柱层析(5%至20%乙醚/己烷)纯化提供所需化合物(80%)。

        ???????300?MHz?1H?NMR(CDCl3)6?1.35(t,J=7.5?Hz,3H),2.30(s,6H),4.31(q,J=7.5?Hz,2H),4.40(s,2H),7.0(m,3H).

        H.2,6-二甲基苯氧基乙酸

        于0℃下,将5.3g氢氧化锂加入在甲醇(170ml)和水(56ml)中来自实施例1G的化合物(5.15g,24.7mmol)溶液中,在室温下搅拌该溶液1.5小时和真空浓缩。用0.5M?HCl酸化残留物并用乙酸乙酯(300ml)提取。干燥有机层,浓缩产生白色固体(4.05g,91%)。

        P54

        I.(2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-(t-丁氧基羰基氨基)-1,6-二苯基己烷。

        采用标准EDAC偶合程序使实施例1F的胺与实例1H的酸偶合产生所需化合物(78%)。

        ?????300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ?1.40(s,9H),1.65(m,3H),2.18(s,6H),2.78(m,2H),2.98(d,J=9Hz,2H),3.75(m,1H),3.90(m,1H),4.15(m,1H),4.20(s,2H),4.60(m,1H),7.0(m,3H),7.25(m,10H).质谱:(M=H)+=547.

        J.2-N-(苄氧基羰基)氨基-乙醛

        于78℃下,将1.34ml草酰氯滴加到1.45ml?DMSO在20ml?CH2Cl2的溶液中。15分钟后于-78℃加入N-Cbz-氨基乙醇在40ml?CH2Cl2的溶液中。于-78℃?15分钟和0℃?2分钟后,使溶液再冷却至-78℃并滴加三乙胺(6.14ml)。于-78℃搅拌该溶液30分钟,倒入50ml冷的10%柠檬酸溶液中并用醚(150ml)提取。用盐水洗涤合并的有机层并经无水硫酸钠干燥,过滤和真空浓缩。经硅胶柱(10%乙酸乙酯/二氯甲烷)层析提纯粗品提供所需产物(42%)。

        ?????????????300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ4.17(d,J=6Hz,2H),5.15(s,2H),5.40(br?s,1H),7.36(m,5H),9.66(s,1H).质谱:(M+NH4)+=211.K.N-(苄氧基羰基氨基)-乙基缬氨酸甲酯。

        将盐酸缬氨酸甲酯(0.72g,4.29mmol),乙酸钠(0.7g,8.58mmol),氰基硼氢化钠(0.54g,8.58mmol)加入实施例1J的醛(0.829g,4.29mmol)在17ml甲醇的溶液中。于室温下搅拌混合液过夜,真空蒸发溶剂。在乙酸乙酯(100ml)中溶解残留物并用饱和碳酸氢钠溶液(10ml)洗涤,用乙酸乙酯(2×50ml)提取水层。用盐水洗涤合并的有机层并经无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。经硅胶柱层析(20%乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化残留物提供所需产物(60%)。

        ????????????????????????????????????????300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ0.91(d,J=3Hz,3H),0.94(d,J=3Hz,3H),1.90(m,1H),2.55(m,1H),2.80(m,1H),2.98(d,J=6Hz,1H),3.20(m,1H),3.30(m,1H),3.71(s,3H),5.10(s,2H),5.27(br?s,1H),7.37(m,H).质请:(M+H)+=309.

        L.2S-(1-咪唑烷-2-酮基)-3-甲基丁酸甲酯

        通过氢解作用除去实施例1K化合物的Cbz-?;?,粗品经在二氯甲烷中的1当量1,1-羰基二咪唑处理提供所需化合物(64%)

        ??????????????????????????????????????????????????????????????300MHz?1H?NMR(CDCl3)δ0.95(d,J=7.5Hz,3H),0.98(d,J=7.5Hz,3H),2.15(m,1H),3.47(m,3H),3.71(s,3H),3.73(m,1H),4.23(d,J=10.5Hz,1H),4.81(br?s,1H),质谱:(M+H)+=201.

        M.2S-(1-咪唑烷-2-酮基)-3-甲基丁酸

        于0℃下,将氢氧化锂一水化物(2.0eq)加入在2.5ml水和5ml二氧六环的实施例1L化合物(151mg,0.75mmol)的溶液中。于0℃搅拌该溶液1.5小时和室温下搅拌1小时。用1N盐酸酸化,经乙酸乙酯(100ml+2×50ml)提取,硫酸钠干燥,真空蒸发滤液提供所需化合物(88%)。

        ????????????????????????300?MHz?1H?NMR(DMSO-d6)δ0.85(d,J=12Hz,3H),0.92(d,J=12Hz,3H),2.05(m,1H),3.25(m,2H),3.30(m,1H),3.50(m,1H),3.90(d,J=15Hz,1H),6.40(br?s,1H),12.60(br?s,1H).质谱:(M+H)+=187.

        N.(2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-氨基-1,6-二苯基己烷。

        将二氯甲烷和三氟乙酸各40ml加入4.5g实施例1I化合物中。将该溶液于室温下放置1小时。真空浓缩该溶液提供所需化合物(100%)。300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ1.48(m,1H),1.62(m,1H),2.05(m,1H),2.24(s,6H),2.50(m,1H),2.80(m,1H),3.0-3.10(m,4H),3.90(d,J=10Hz,1H),4.17(m,1H),4.26(ABq,J=13.5Hz,2H),7.0(m,3H),7.10(m,2H),7.30(m,7H),7.41(d,J=10Hz,1H).质谱:(M+H)+=447.

        O.(2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-[2S-(1-咪唑烷-2-酮基)-3-甲基-丁?;鵠氨基-1,6-二苯基己烷。

        采用标准偶合方法[1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺在DMF中]使实施例1N的氨基化合物与实施例1M的酸偶和提供所需化合物(80%)。

        ??????????????????????????????????????????????????????????300?MHz1H?NMR(CDCl3)δ0.83(d,J=6Hz,3H),0.86(d,J=6Hz,3H),1.75(m,2H),2.16(m,1H),2.18(s,6H),2.76(m,2H),2.97(d,J=7.5Hz,2H),3.14(m,2H),3.30(m,2H),3.70(d,J=1-Hz,1H),3.75(m,1H),4.20(m,4H),4.50(br?s,1H),6.70(d,J=7.5Hz,1H),7.0(m,3H),7.25(m,10H).质谱:(M+H)+=615.实施例2(2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?;鵠氨基-1,6-二苯基己烷。A.2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酸。

        采用实施例1J至1M所述的方法,但是用N-Cbz-3-氨基丙醇取代实施例1J的提供N-Cbz-氨基乙醇提供所需化合物。

        ?????????????????????????????300?MHz1H?NMR(DMSO-d6)δ0.82(d,J=7Hz,3H),0.93(d,J-7Hz,3H),1.77(m,2H),2.10(m,1H),3.10-3.23(m,4H),4.42(d,J=10.5Hz,1H),6.37(br?s,1H).?质谱:(M+H)+=201.

        B.(2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?;鵠氨基-1,6-二苯基己烷。

        采用标准方法(EDAC在DMF中)使来自实施例2A的酸与来自实施例1N的氨基化合物偶合提供所需化合物(70%)。

        ??????????????????300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ0.80(d,J=4.5Hz,3H),0.83(d,J=4.5Hz,3H),1.50(m,1H),1.65-1.72(m,6H),2.20(s,6H),2.68(m,1H),2.82(m,2H),3.0(d,J=7.5Hz,1H),3.05(m,4H),3.77(m,1H),4.07(d,J=4.5Hz,1H),4.20(m,4H),4.50(br?s,1H),6.78(br?d,1H),7.0(m,3H),7.25(m,10H).质谱:(M+H)+=629.实例3

        (2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-[2S-(3-噁唑烷-2-酮基)-3-甲基-丁?;鵠氨基-1,6-二苯基己烷

        A.2S-(3-噁唑烷-2-酮基)-3-甲基-丁酸甲酯。

        将在乙醇(1.5当量)中的环氧乙烷溶液加入盐酸L-缬氨酸甲酯(7.6mmol)溶液中。将该溶液于0℃保持0.5小时,然后于室温下保持18小时,到时加入0.01当量的BF3·Et2O。直接通入新鲜的环氧乙烷3至4分钟。8小时后浓缩溶液至干,使残留物溶解于二氯甲烷中并冷却至0℃。将1.2当量的三乙胺和1.0当量的三光气加入该溶液中。1小时后,真空除去溶剂,残留物用水(30ml)洗涤,再经二氯甲烷(3×50ml)提取,干燥并浓缩。粗品经硅胶柱层析(5%乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化提供所需化合物(42%,2步)。

        ????????????????????????????????????????????????????300MHz?1HNMR(CDCl3)δ0.98(d,J=4.0Hz,3H),1.0(d,J=4.0Hz,3H),2.16(m,1H),3.60(m,2H),3.73(s,3H),4.20(d,J=10?Hz,1H),4.37(m,2H).质谱:(M+H)+=202.

        B.2S-(3-噁唑烷-2-酮基)-3-甲基-丁酸。

        采用实施例1M所述方法,使实施例3A的甲酯水解提供所需化合物。

        ?????????????????????????????????????????????????????300?MHz?1H?NMR(DMSO-d6)δ0.90(d,J=6Hz,3H),0.95(d,J=6Hz,3H),2.1(m,1H),3.55(m,1H),3.70(m,1H),3.88(d,J=9Hz,1H),4.30(m,2H),13.0(br?s,1H).质谱

        :(M+NH4)+=205.

        C.(2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-[2S-(3-噁唑烷-2-酮基)-3-甲基-丁?;鵠氨基-1,6-二苯己烷。

        采用标准偶合方法(EDAC在DMF中)使来自实施例3B的酸与来自实施例1N的胺偶合提供所需化合物。

        ????300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ0.83(d,J=4.5Hz,3H),0.87(d,J=4.5Hz,3H),1.75(m,1H),2.10(m,1H),2.20(s,6H),2.65(m,1H),2.85(m,1H),3.0(m,3H),3.30(m,1H),3.60(m,2H),3.77(m,1H),4.20(m,4H),6.25(br?d,J=6?Hz,1H),7.0(m,3H),7.25(m,10H).?质谱:(M+H)+=616.

        实施例4

        (2S,3S,5S)-2-[(3R,3aS,6aR)-双-四氢呋喃氧基]氨基-3-羟基-5-[2S-(3-甲基-1-咪唑烷-2-酮基-3-甲基丁?;鵠氨基-1,6-二苯基己烷

        A.2S-(3-甲基-1-咪唑烷-2-酮基)-3-甲基丁酸甲酯

        将在4.5ml?DMF中的实施例1L化合物150mg的溶液加入45mg氢化钠(60%油分散系)在0.5ml?DMF的悬浮液中。室温下放置20分钟后,加入碘甲烷(1.5当量,0.07ml)。反应在1小时完成。加入饱和氯化铵溶液使反应骤冷,用乙醚(100ml+50ml×2)提取,干燥和真空浓缩。经硅胶柱层析(20%乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化粗品以提供所需化合物(61%)。300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ0.95(d,J=6Hz,3H),0.97(d,J=6Hz,3H,2.15(m,1H),2.80(s,3H),3.32(m,3H),3.60(m,1H),3.70(s,3H),4.25(d,J=10.5Hz,1H).质谱:(M+H)+=215.

        B.2S-(3-甲基-1-咪唑烷-2-酮基)-3-甲基丁酸

        采用实施例1M所述方法使实施例4A产生的甲酯水解提供所需化合物。

        ??????????????????????????????????????????????????????300?MHz?1H?NMR(DMSO-d6)δ0.85(d,J=6Hz,3H),0.92(d,J=6Hz,3H),2.05(m,1H),2.65(s,3H),3.25(m,3H),3.42(m,1H),3.90(d,J=10Hz,1H).质谱:(M+H)+=201.

        C.(3R,3aS,6aR)-双-四氢呋喃基-(4-硝基苯基)碳酸酯。

        将三乙胺(0.26ml,1.85mmol)和氯甲酸对-硝基苯基酯(341mg,1.69mmol)加入3R-羟基-(3aS,6aR)-双-四氢呋喃[J.Med.Chem.37.2506-2508(1994)](200mg,1.54mmol)在10ml二氯甲烷的溶液中。将该溶液于室温下保持3天,用二氯甲烷(100ml)稀释,用饱和碳酸氢钠(15ml)溶液洗涤。干燥和真空浓缩有机层。经硅胶柱层析(5%乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化提供所需化合物(42%)。300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ2.0(m,1H),2.20(m,1H),3.18(m,1H),4.0(m,3H),4.17(m,1H),5.27(m,1H),5.80(d,J=6Hz),7.40(d,J=7.5Hz,2H),8.30(d,J=7.5Hz,2H).质谱:(M+NH4)+=313.

        D.(2S,3S,5S)-2-[(3R,3aS,6aR)-双-四氢呋喃氧基]氨基-3-羟基-5-(叔-丁氧基羰基)氨基-1,6-二苯基己烷

        将来自实施例1F的化合物(130mg,0.34mmol)加入在3.4ml?DMF中的实施例4C(100mg,0.34mmol)的碳酸酯溶液中。使该溶液于室温下保持过夜,然后真空浓缩。粗品经硅胶柱层析(2%至5%甲醇/二氯甲烷)提纯提供所需化合物(93%)。300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ1.40(s,9H),1.64(m,3H),2.76(m,2H),2.87(m,2H),3.66-4.0(m,7H),4.53(m,1H),5.06(m,2H),5.68(d,J=6HZ,1H),7.10-7.28(m,10H).质谱:(M+NH4)+=558.

        E.(2S,3S,5S)-2-[(3R,3aS,6aR)-双-四氢呋喃氧基]氨基-3-羟基-5-氨基-1,6-二苯基己烷。

        将5ml三氟乙酸加入到实施例4D的化合物(170mg,0.31mmol)在5ml?CH2Cl2的溶液中。0.25小时后,真空除去溶剂。使残留物溶解于100ml乙酸乙酯中并用饱和NaHCO3,然后再用盐水洗涤,干燥并浓缩以提供所需化合物(91%)。

        ???????????????????????????????300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ1.27-1.60(m,4H),1.75(m,2H),2.47(m,1H),2.80(m,1H),2.88(m,2H),3.0(m,2H),3.80(m,4H),4.0(m,1H),5.10(m,1H),5.30(d,J=10.5Hz,1H),5.70(d,J=6Hz,1H),7.05-7.25(m,10H).质谱:(M+H)+=441.

        F.(2S,3S,5S)-2-[(3R,3aS,6aR)-双-四氢呋喃氧基]氨基-3-羟基-5-[2S-(3-甲基-1-咪唑烷-2-酮基)-3-甲采丁?;鵠氨基-1,6-二苯基己烷。

        采用标准方法(EDAC/DMF)使实施例4B的羧酸与实施例4E的氨基化合物偶合提供所需化合物。

        ?????????????????????????????????300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ0.82(d,J=3H,3H),0.85(d,J=Hz,3H),1.65(m,1H),2.77(s,3H),2.85(m,3H),3.17(m,2H)3.47(m,1H),3.60(m,2H),3.75(m,1H),3.87(m,1H),4.0(m,1H),4.20(m,1H),5.05(m,2H),5.68(d,J=6Hz,1H),6.45(br?d,J=7.5Hz,1H),7.20(m,10H).质谱:(M+H)+=623.实施例5

        (2S,3S,5S)-2-[(3R,3aS,6aR)-双-四氢呋喃氧基]氨基-3-羟基-5-[2S-(1-咪唑烷-2-酮基)-3-甲基丁?;鵠氨基-1,6-二苯基己烷。

        采用标准方法(EDAC/DMF)使实施例1M的羧酸与实施例4E的氨基化合物偶合提供所需化合物。

        ????????????????????300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ0.85(d,J=7Hz,3H),0.88(d,J=Hz,3H),1.70(m,2H,2.18(m,1H),2.80(m,3H),2.95(m,1H),3.20(m,4H),3.60(m,3H),3.75(m,2H),4.0(m,1H),4.20(m,1H),4.45(s,1H),5.10(m,2H),5.67(d,J=6Hz,1H)6.60(d,J=7.5Hz,1H),7.20(m,10H).质谱:(M+H)+=609.实施例6

        (2S,3S,5S)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-5-((2S-(1-咪唑烷-2-酮基)-3-甲基-丁?;?-氨基)-3-羟基-1,6-二苯基己烷

        A.2-氯-2-甲酰乙酸乙酯

        用3小时将氯乙酸乙酯(0.5mol,53.5ml)和甲酸乙酯(0.5mol,40.4ml)在200ml?THF中的溶液经加液漏斗滴加到盛有叔-丁醇钾(0.5mol,500ml的在THF中的1M溶液)和500ml无水并冷至0℃的THF的2升三颈园底烧瓶中。加毕后,将反应混合液搅拌1小时,静置过夜。生成的固体用乙醚稀释并在冰浴中冷却。使用6N?HCl把pH值调至约3。分离有机相,用乙醚洗涤水层3次。合并的醚部分经硫酸钠干燥并真空浓缩。所需的粗品化合物于-30℃下贮存,无需进一步纯化而直接使用。

        B.噻唑-5-羧酸乙酯

        将250ml干燥丙酮,7.5g(0.123mol)硫代甲酰胺,及18.54g(0.123mol)2-氯代-2-甲?;宜嵋阴ゼ拥揭辉驳咨掌恐?。将反应物加热至回流2小时。真空除去溶剂,残留物经层析(二氧化硅,6cmo.d.柱,100%?CHCl3,Rf=0.25)纯化以提供11.6g(60%)的浅黄色油状所需化合物。NMR(CDCl3δ1.39(t,J=7Hz,3H),4.38(q,J=7Hz,2H),8.50(s,1H),8.95(s,1H).

        C.5-(羟基甲基)噻唑

        将噻唑-5-羧酸乙酯(11.82g,75.68mmol)在100ml?THF中的溶液用1.5小时滴加到盛有氢化锂铝(2.89g,76mmol)在250ml?THF中的500ml三颈烧瓶预冷(冰浴)中以防止过量的泡沫产生。将反应物再搅拌1小时,并小心地用2.9ml水,2.9ml?15%?NaOH,及8.7ml水处理。过滤固体盐,滤液放置一边。在100ml乙酸乙酯中加热回流粗盐30分钟。过滤生成的混合物,合并两份滤液,经硫酸钠干燥并真空浓缩。产物经硅胶层析(顺序用0%-2%-4%甲醇/氯仿洗脱)纯化提供所需化合物。静置固化后收率75%(Rf-0.3,4%甲醇/氯仿)。

        ????????????????????NMR(CDCl3)δ4.92(s,2H),7.78(s,1H),8.77(s,1H).质谱:(M+H)+=116.

        D.((5-噻唑基)甲基)-(4-硝基苯基)碳酸酯

        将3.11g(27mmol)5-(羟基甲基)噻唑和过量N-甲基吗啉在100ml二氯甲烷中的溶液冷却到0℃并用8.2g(41mmol)4-硝基苯基氯甲酸酯处理。搅拌1小时后,用三氯甲烷烯释反应混合物,用1N?HCl,饱和NaHCO3水溶液和饱和盐水顺序洗涤,经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶层析(二氧化硅,1-2%?MeOH/CHCl3,Rf=0.5,4%MeOH/CHCl3)得到5.9g(78%)的黄色固体状所需化合物。

        ?????????????????????????????????????????????????????????NMR(CDCl3)δ5.53(s,2H),7.39(dt,J=9,3Hz,2H),8.01(s,1H),8.29(dt,J=9,3Hz,2H),8.90(s,1H).质谱:(M+H)+=281.

        E.(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧基羰基)氨基)-3-羟基-1,6-二苯基己烷。

        采用实施例4D的方法使实施例6D的碳酸酯与实施例1F的氨基化合物偶合,随后用TFA/CH2Cl2除去Boc-?;せ盘峁┧杌衔?。300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ1.3-1.6(m,2H),2.40(dd,J=14,8Hz,1H),2.78(dd,J=5Hz,1H),2.88(d,J=7Hz,2H),3.01(m,1H),3.72(br?q,1H),3.81(br?d,J=10Hz,1H),5.28(s,2H),5.34(br?d,J=9Hz,1H),7.07(br?d,J=7Hz,2H),7.15-7.35(m,8H),7.87(s,1H),8.80(s,1H).质谱:(M+H)+=426.

        F.(2S,3S,5S)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-5-((2S-(1-咪唑烷-2-酮基)-3-甲基-丁?;?-氨基)-3-羟基-1,6-二苯基己烷。

        采用标准方法(EDAC/DMF中)使实施例1M的羧酸与实施例6E产生的氨基化合物偶合提供所需化合物(52%)。

        ???????????????????????????????300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ0.82(d,J=7.5Hz,3H),0.85(d,J=7.5Hz,3H),1.65(m,2H),2.15(m,1H),2.70(m,3H),2.85(d,7.5Hz,2H),3.08(m,1H),3.18(m,1H),3.30(M,2H),3.60(m,3H),3.80(m,1H),4.16(m,1H),4.40(s,1H),5.16(d,J=9Hz,1H),?5.24(s,2H),6.60(d,J=9Hz,1H),7.20(m,10H),7.83(s,1H),8.80(s,1H).质谱:(M+H)+=594.实施例7

        (2S,3S,5S)-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧基羰基)氨基)-3-羟基-5-(2S-(1-咪唑烷-2-酮基)-3,3-二甲基丁?;?-氨基)-1,6-二苯基己烷

        A.2S-(1-咪唑烷-2-酮基)-3,3-二甲基丁酸

        采用实施例1J至1M所述方法,但是用L-叔丁基-亮氨酸甲酯代替L-缬氨酸甲酯提供所需化合物。

        ????300?MHz?1H?NMR(DMSO-d6)δ?1.0(s,9H),3.22(t,J=7.5Hz,2H),3.55(q,J=7.5Hz,1H),3.65(q,J=7.5Hz,1H),4.14(s,1H),6.40(s,1H),12.62(br?s,1H).质谱:(M+H)+=201.

        B.(2S,3S,5S)-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧基羰基)氨基)-3-羟基-5-(2S-(1-咪唑烷-2-酮基)-3,3-二甲基丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷。

        采用标准方法(EDAC在DMF中)使来自实施例7A的羧酸与来自实施例6E的氨基化合物偶合提供所需化合物(77%)。

        ??????????????????????????????300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ1.0(s,9H),1.68(m,2H),2.60-2.80(m,3H),2.85(d,J=7.5Hz,1H),3.10(m,1H),3.30(m,1H),3.50(m,1H),4.56(s,1H),5.15(d,J=7.5Hz,1H),5.25(ABq,1H),6.50(d,J=7Hz,1H),7.20(m,10H),7.83(s,1H),8.80(s,1H).质谱:(M+H)+=609.实施例8

        (2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-(2S-(1-咪唑烷-2-酮基)-3,3-二甲基丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷。

        采用标准方法(EDAC在DMF中)使来自实施例7A的羧酸与来自实施例1N的氨基化合物偶合提供所需化合物(80%)。

        ???????????????????300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ1.0(s,9H),2.18(s,6H),2.68(m,1H),2.80(m,1H),2.98(m,3H),3.10(m,1H),3.27(q,J=7Hz,1H),3.53(m,1H),3.77(m,1H),4.0(s,1H),4.20(m,4H),6.72(m,1H),7.0(m,3H),7.10-7.25(m,10H).质谱:(M+H)+=629.实施例9

        (2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-(2S-(1-咪唑烷-2-亚硫?;?-3-甲基丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷。

        A.2S-(1-咪唑烷-2-亚硫?;?-3-甲基丁酸

        采用实施例1J至1M相同的方法,但是用1,1-硫代羰基二咪唑代替1,1-羰基-二咪唑提供所需化合物。

        ?????????????300?MHz?1H?NMR(DMSO-d6)δ0.87(d,J=6Hz,3H),0.96(d,J=6Hz,3H),2.11(m,1H),3.45(m,2H),3.62(m,1H),3.80(q,J=9Hz,1H),4.80(d,J=10Hz,1H),8.30(s,1H),12.75(br?s,1H).

        B.(2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-(2S-(1-咪唑烷-2-亚硫?;?-3-甲基丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷。

        采用标准方法(EDAC在DMF中)使来自实施例9A的羧酸与来自实施例1N的氨基化合物偶合提供所需化合物(53%)。

        ??????????????????????????????300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ0.82(d,J=6Hz,3H),0.93(d,J=6Hz,3H),1.75(m,1H),2.20(s,6H),2.65(m,1H),2.84(m,1H),3.0(m,3H),3.25(m,1H),3.40(m,2H),3.54(d,J=Hz,1H),3.78(m,1H),4.22(m,4H),4.56(d,J=10.5Hz,1H),5.65(s,1H),6.60(d,J=Hz,1H),7.0(m,3H),7.25(m,10H).质谱:(M+H)+=631.实施例10

        (2S,3S,5S)-2-(4-氨基-2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-(2S-(1-咪唑烷-2-酮基)-3-甲基-丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷。

        A.2,6-二甲基-4-硝基-苯氧乙酸乙酯

        将50ml三氟乙酸缓慢加入10.5g(54.6mmol)2,6-二甲基苯氧基乙酸乙酯和7.5g(109mmol)亚硝酸钠在100ml二氯甲烷的溶液中。加入后反应混合物变为固体。另外加入35ml三氟乙酸。于室温下搅拌反应混合物3小时后,小心地在饱和碳酸氢钠溶液和二氯甲烷之间分配。用盐水洗涤合并的有机提取物并用无水硫酸钠干燥,过滤并在减压下蒸发至干燥。使残留物在30%乙酸乙酯和己烷中再结晶以产生4.75g(36%)浅黄色棱晶状的2,6-二甲基-4-硝基苯氧基乙酸乙酯。

        ????????????300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ1.34(3H,t,J=7.5Hz),2.39(6H,s),4.31(2H,q,J=7.5Hz),7.93(2H,s).

        B.2,6-二甲基-4-硝基-苯氧基乙酸。

        将1ml?3N氢氧化钠加入在10ml甲醇中的0.962g(4.06mmol)的2,6-二甲基-4-硝基苯氧基乙酸乙酯的溶液中。于室温搅拌反应混合物30分钟后,用3N?HCl酸化,在水和二氯甲烷之间分配。用盐水洗涤合并的有机提取物并经无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸发至干产生0.82g(97%)淡黄色固体状的2,6-二甲基-4-硝基苯氧基乙酸。

        ???????????????300?MHz?1H?NMR(d3-DMSO)δ2.35(6H,s),4.55(2H,s)7.97(2H,s),13.02(1H,bs).

        C.(2S,3S,5S)-2-(叔-丁氧基羰基)氨基-3-羟基-5(2S-(1-咪唑烷-2-酮基)-3-甲基-丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷。

        采用标准方法(EDAC在DMF中)使来自实施例1M的羧酸与(2S,3S,5S)-2-(叔-丁氧基羰基)氨基-3-羟基-5-氨基-1,6-二苯基己烷偶合提供所需化合物(100%)。300MHz?1H?NMR(CDCl3)δ0.83(d,J=6Hz,3H),0.87(d,J=6Hz,3H),1.40(s,9H),1.70(m,2H),2.16(m,1H),2.58-2.80(m,4H),3.10-3.30(m,4H),3.65(m,2H),4.20(m,1H),4.38(s,1H),4,83(d,J=Hz,1H),6.53(d,J=9Hz,1H),7.20(m,10H).质谱:(M+H)+=553.

        D.(2S,3S,5S)-2-氨基-3-羟基-5(2S-(1-咪唑烷-2-酮基)-3-甲基-丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷。

        采用标准方法(TFA在CH2Cl2中)使实施例10C的化合物的Boc-?;せ湃ケ;ぬ峁┧杌衔?。

        ????????????????????????????????????????????????????????????????300MHz?1H?NMR(CDCl3)δ0.87(d,J=6Hz,3H),0.90(d,J=6Hz,3H),1.33(dd,J=4.5,9.0Hz,1H)2.18(m,1H),2.50(m,1H),2.80(m,5H),3.20(m,4H)3.72(d,J=10Hz,1H),4.30(m,1H),4.50(s,1H),6.67(d,J=7Hz,1H),7.20(m,10H).质谱:(M+H)+=453.

        E.(2S,3S,5S)-2-(4-硝基-2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-(2S-(1-咪唑烷-2-酮基)-3-甲基-丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷。

        采用标准方法(EDAC在DMF中)将实施例10B产生的羧酸与自实施例10D产生的氨基化合物偶合提供所需化合物。

        ??????????????????300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ0.83(d,7=Hz,3H),0.86(d,J=7Hz,3H),1.70(m,3H),2.18(m,2H),2.28(s,6H)2.75(m,3H),2.95-3.30(m,6H),3.67(d,J=10.5Hz,1H),3.75(m,1H),3.82(d,J=4Hz,1H),4.25(m,5H),6.55(d,J=7Hz,1H),7.20(m,10H),7.92(s,2H).质谱:(M+H)+=660.

        F.(2S,3S,5S)-2-(4-氨基-2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-(2S-(1-咪唑烷-2-酮基)-3-甲基-丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷。

        将69mg的实施例10E化合物的溶液加入在5ml甲醇中的7mg?10%?Pd/C的悬浮液中。在氢气中(充满氢气的气球连接于一个三通活栓上)剧烈搅拌反应混合液。1小时后,通过薄层色谱法分析(TLC)确定反应完成;滤去催化剂,真空浓缩滤液。经硅胶柱层析(2%至5%?MeOH/CH2Cl2)提纯粗品提供所需化合物(65%)。

        ?????????????????????????????????????????????????????????????300?MHz1H?NMR(CDCl3)δ0.82(d,J=Hz,3H),0.87(d,J=6Hz,3H),1.70(m,2H),2.10(s,6H),2.15(m,2H),2.72(m,2H),2.97(d,J=7.5Hz,2H),3.08(m,1H),3.15(m,1H),3.30(m,2H),3.45(br?s,2H),3.66(d,J=10Hz,1H),3.72(m,1H),3.90(d,J=3Hz,1H),4.10-4.20(m,4H),4.30(s,1H),6.33(s,2H),6.57(d,J=9?Hz,1H),7.20(m,10H).质谱:(M+H)+=630.实施例11

        (2S,3S,5S)-2-(2,4,6-三甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-(2S-(1-咪唑烷-2-酮基)-3-甲基丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷。

        A.2,4,6-三甲基苯氧基乙酸

        采用实施例1G和1H的方法,但是用2,4,6-三甲基苯酚代替2,6-二甲基苯酚提供所需化合物。

        ??????????????????????????????????????????????????????300MHz?1H?NMR(CDCl3)δ2.25(s,9H),4.43(s,2H),6.84(s,2H).质谱:(M+H)+=195.

        B.(2S,3S,5S)-2-(2,4,6-三甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-(2S-(1-咪唑烷-2-酮基)-3-甲基丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷。

        采用标准方法(EDAC在DMF中)使实施例11A的羧酸与实施例10D的氨基化合物偶合提供所需化合物(51%)。

        ????????????????300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ0.82(d,J=6Hz,3H),0.85(d,J=6Hz,3H),1.70(m,4H),2.13(s,6H),2.25(s,3H),2.75(m,2H),2.97(d,J=7Hz,1H),3.13(m,2H),3.28(m,2H),3.68(d,J=10Hz,1H),3.72(m,1H),4.16(m,4H),4.40(br?s,1H),6.67(d,J=8Hz,1H),6.80(s,2H),7.20(m,10H).质谱:(M+H)+=629.实施例12

        (2S,3S,5S)-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-(2S-(1-咪唑烷-2-酮基)-3-甲基-丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷。

        A.4-氟-2,6-二甲基苯氧基乙酸

        采用实施例1G和1H的方法,但是用4-氟-2,6-二甲基苯酚代替2,6-二甲基苯酚提供所需化合物。

        ????????300?MHz?1H?NMR(CD3OD)δ2.26(s,6H),4.37(s,2H),6.73(d,J=9Hz,2H).质谱:M+=198.

        B.(2S,3S,5S)-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-(2S-(1-咪唑烷-2-酮基)-3-甲基-丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷。

        将来自实施例12A的羧酸与来自实施例10D的氨基化合物偶合提供所需化合物。

        ????????????????????????????????????????????????????300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ0.83(d,J=6Hz,3H),0.86(d,J=6Hz,3H),1.72(m,2H),2.15(s,6H),2.20(m,1H),2.76(m,2H),2.98(d,J=7Hz,2H),3.12(m,2H),3.30(m,2H),3.67(d,J=10Hz,1H),3.72(m,1H),4.13(AB?q,J=8,9Hz,2H),4.20(m,2H),4.37(s,1H),6.64(d,J=9Hz,1H),6.70(d,J=Hz,2H),7.20(m,10H).质谱:(M+H)+=633.实施例13

        (2S,3S,5S)-2-(4,6-二甲基嘧啶-5-氧基-乙?;?氨基-3-羟基-5-(2S-(1-咪唑烷-2-酮基)-3-甲基-丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷。

        A.4,6-二甲基嘧啶-5-氧基-乙酸

        采用实施例1G和1H的方法,但是用5-羟基-4,6-二甲基嘧啶(根据Chem.Ber.93pg.1998,1960所述方法制备)代替2,6-二甲基苯酚提供所需化合物。

        ????????????????????????????????????????????300?MHz?1HNMR(DMSO-d6)δ2.45(s,6H),4.55(s,2H),8.50(s,1H).质谱?:(M+H)+=183.

        B.(2S,3S,5S)-2-(4,6-二甲基嘧喧-5-氧基-乙?;?氨基-3-羟基-5-(2S-(1-咪唑烷-2-酮基)-3-甲基-丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷。

        将来自实施例13A的羧酸与来自实施例10D的氨基化合物偶合提供所需化合物。

        ??????????????????????????????????????????????????????300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ0.82(d,J=6Hz,3H),0.85(d,J=6Hz,3H),1.70(m,2H),2.15(m,1H),2.40(s,6H),2.75(m,2H),2.97(d,J=7Hz,2H),3.12(m,2H),3.30(m,2H),3.66(d,J=10Hz,1H),3.74(m,1H),3.88(d,J=Hz,1H),4.20(m,4H,6.62(d,J=9Hz,1H),7.0(d,J=9Hz,1H),7.20(m,10H),8.70(s,1H).质谱(M+H)+=617.实施例14

        D.(2S,3S,5S)-2-(2,4-二甲基-吡啶-3-氧基-乙?;?氨基-3-羟基-5-(2S-(1-咪唑烷-2-酮基)-3,3-二甲基丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷。

        A.2,4-二甲基-吡啶-3-氧基-乙酸

        采用实施例1G和实施例1H的方法,但是用2,4-二甲基-3-羟基吡啶(根据J.Med.Chem.35?pg.3667-3671,1992文中所述制备)代替2,6-二甲基苯酚提供所需化合物。

        ????????????????????????????????????????????????????????300MHz?1H?NMR(DMSO-d6)δ2.26(s,3H),2.42(s,3H),4.44(s,2H),7.08(d,J=5Hz,1H),8.07(d,J=5Hz,1H).质谱:(M+H)+=182.

        B.(2S,3S,5S)-2-(2,4-二甲基-吡啶-3-氧基-乙?;?氨基-3-羟基-5-(叔-丁氧基碳基)氨基-1,6-二苯基己烷。

        采用标准方法(EDAC在DMF中)使实施例14A的羧酸与实施例1F的氨基化合物偶合提供所述化合物。

        ????????????????????????????300MHz?1H?NMR(CDCl3)δ1.40(s,9H),1.70(m,2H),2.18(s,3H),2.40(s,3H),2.77(m,2H),2.98(d,J=7Hz,2H),3.75-3.95(m,3H),4.20(s,2H),4.22(m,1H),4.60(br?d,1H),7.0(d,J=5H,1H),7.10(m,3H),7.25(m,7H),8.16(d,J=5Hz,1H).?质谱:(M+H)+=548.

        C.(2S,3S,5S)-2-(2,4-二甲基-吡啶-3-氧基-乙?;?氨基-3-羟基-5-氨基-1,6-二苯基己烷。

        采用标准方法(TFA/CH2Cl2)使来自实施例14B化合物的Boc-基团去?;ぬ峁┧龌衔?。??????????????????????????????????????????300?MHz1H?NMR(CDCl3)δ1.45(m,1H),1.62(m,1H),2.23(s,3H),2.45(s,3H),2.50(m,1H),2.80(m,1H),3.0(m,2H),3.12(m,1H),3.90(m,1H),4.18(m,1H),4.25(ABq,J=9,12Hz,2H),6.98(d,J=5Hz,1H),7.10(m,2H),7.30(m,8H),8.17(d,J=5Hz,1H).质谱:(M+H)+=448.

        D.(2S,3S,5S)-2-(2,4-二甲基-吡啶-3-氧基-乙?;?氨基-3-羟基-5-(2S-(1-咪唑烷-2-酮基)-3,3-二甲基丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷。

        采用标准方法(EDAC在DMF中)使实施例7A的羧酸与实施例14C的氨基化合物偶合提供所需化合物。

        ???????????????????????300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ1.0(s,9H),1.70(m,3H),2.18(s,3H),2.42(s,3H),2.75(m,2H),3.0(m,4H),3.30(m,1H),3.55(m,1H),3.80(m,1H),4.05(s,1H),4.20(m,4H),4.60(s,1H),6.70(d,J=7Hz,1H),6.97(d,J=5Hz,1H),7.15(m,3H),7.25(m,7H),8.17(d,J=Hz,1H),质谱:(M+H)+=630.实施例15

        (2S,3S,5S)-2-(2,4-二甲基-吡啶-3-氧基-乙?;?氨基-3-羟基-5-(2S-(1-咪唑烷-2-酮基)-3-甲基-丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷。

        采用标准方法(EDAC在DMF中)使实施例1M的羧酸与实施例14C的氨基化合物偶合提供所需化合物。

        ??????????????????????300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ0.82(d,J=6Hz,3H),0.86(d,J=6Hz,3H),1.75(m,3H),2.15(m,1H),2.18(s,3H),2.40(s,3H),2.75(m,2H),2.97(d,J=7.5Hz,2H),3.20(m,4H),3.70(d,J-10Hz,1H),3.75(m,1H),4.20(m,6H),4.52(s,1H),3.75(m,1H),4.20(m,6H),4.52(s,1H),6.80(d,J-7Hz,1H),6.96(d,J=4.5Hz,1H),7.20(m,10H),8.17(d,J=4.5Hz,1H).质谱:(M+H)+=616.实施例16

        (2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基硫代苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5(2S-(1-咪唑烷-2-酮基)-3-甲基-丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷

        A.2,6-二甲基硫代苯氧基乙酸。

        采用实例1G和1H的方法,但是用2,6-二甲基苯硫酚代替2,6-二甲基苯酚提供所需化合物。300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ2.56(s,6H),3.40(s,2H),7.10(m,3H).Massspectrum:(M+H)+=197.

        B.(2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基硫代苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5(2S-(1-咪唑烷-2-酮基)-3-甲基-丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷

        将自实施例10D产生的氨基化合物与自实施例16A产生的羧酸偶合提供所需化合物。

        ?????????????????????????????????????????????????????????300?MHz?1HNMR(CDCl3)δ0.82(d,J=6Hz,3H),0.86(d,J=6Hz,3H),2.15(m,1H),2.52(s,6H),2.70(m,4H),3.10(m,2H),3.30(m,4H),3.60(m,2H),4.0(m,1H),4.10(m,1H),4.22(s,1H),6.39(d,J=7Hz,1H),6.58(d,J=9Hz,1H),7.20(m,13H).质谱:(M+H)+=631.1实施例17

        (2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5(2S-(1-吡咯-2-酮基)-3-甲基-丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷

        A.4-溴代丁?;?L-缬氨酸甲酯

        将1.36ml(16.8mmol)吡啶加入在30ml?CH2Cl2中的1.08g(8.4mmol)(L)-缬氨酸甲酯溶液中,冷却至0℃并加入1.55g(8.4mmol)4-溴代丁酰氯。于0℃搅拌该溶液40分钟和于室温下搅拌1小时。用饱和NaHCO3,盐水洗涤该溶液,经无水Na2SO4干燥;过滤并真空浓缩。粗品经硅胶柱层析(5%乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化提供1.82g(77%)的所需化合物。

        ??????????????????????????????????????????????????????300?MHz?1HNMR(CDCl3)δ0.92(d,J=6Hz,3H),0.96(d,J=6Hz,3H)2.20(m,3H),2.46(m,2H),3.50(m,2H),3.76(s,3H),4.58(dd,J=4,7Hz,1H),5.97(br?d,J=7Hz,1H).质谱:(M+H)+=297.

        B.2S-(1-吡咯烷-2-酮基)-3-甲基-丁酸

        将在矿物油中的0.234g(1.1当量)60%氢化钠加入在DMF/CH2Cl2的混合液(冷却至0℃)中的1.49g(5.3mmol)的实施例17A的化合物溶液中。将该混合物缓慢加热至室温并搅拌过夜。将该混合液注入饱和氯化铵溶液中并用乙酸乙酯提取,干燥和真空浓缩。如同实施例1H使用氢氧化锂水解粗品提供所需化合物。

        ????????????????????????300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ0.96(d,J=7Hz,3H),1.06(d,J=7Hz,3H),2.10(m,2H),2.40(m,1H),2.50(t,J=7Hz,2H),3.56(m,2H),4.14(d,J=10Hz,1H).质谱:(M+H)+=186.

        C.(2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-(2S-(1-吡咯烷-2-酮基)-3-甲基-丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷。

        采用标准方法(EDAC在DMF中)使实施例1N的胺与实施例17B的羧酸偶合提供所需化合物。

        ???????????????300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ0.77(d,J=7Hz,3H),0.83(d,J=7Hz,3H),1.75(m,3H),2.10(m,1H),2.20(s,6H),2.25(m,1H),2.65(m,1H),2.85(m,1H),3.0(d,J=7Hz,2H),3.20(m,1H),3.77(m,2H),3.88(d,J=10Hz,1H),4.20(m,3H),6.30(d,J=7Hz,1H),6.98(m,3H),7.20(m,10H).质谱:(M+H)+=614.实施例18

        (2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5(2S-(1-吡咯烷-2,5-二酮基)-3-甲基-丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷。

        A.2S-(1-吡咯烷-2,5-二酮基)-3-甲基-丁酸苄酯

        将1当量琥珀酸酐加入在6ml氯仿中的700mg(3.38mmol)的L-缬氨酸苄酯的溶液中。于室温下1小时后,真空除去溶剂并使残留物溶于20ml?DMF中。将0.52g?N-羟基-苯并三唑,0.68g?EDAC和0.52ml三乙胺加入该溶液中。于室温下24小时后,加入20mg?4-二甲基氨基吡啶。于室温下放置该溶液3天。标准操作完成后,粗品经硅胶柱层析纯化以提供0.25g所需化合物(26%)。

        ????????????????????????????300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ0.84(d,J=7Hz,3H),1.12(d,J=7Hz,3H),2.70(m,1H),2.71(s,4H),4.45(d,J=9Hz,1H),5.15(s,2H),7.30(m,5H).

        B.2S-(1-吡咯烷-2,5-二酮基)-3-甲基-丁酸

        在氢气中(充满氢气的气球)将0.245(g)的实施例18A产物和30mg?10%的钯炭混合物剧烈搅拌1小时。滤去催化剂,真空除去溶剂提供168mg所需化合物。300MHz?1H?NMR(CDCl3)δ0.84(d,J=6Hz,3H),1.13(d,J=6Hz,3H),2.65(m,1H),2.80(s,4H),4.45(d,J=8Hz,1H).质谱:(M+H)+=200.

        C.(2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5(2S-(1-吡咯烷-2,5-二酮基)-3-甲基-丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷

        采用标准方法(EDAC在DMF)使实施例1N的胺与实施例18B的羧酸偶合提供所需化合物(75%)。

        ??????????????????300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ0.70(d,J=4Hz,3H),0.72(d,J=4Hz,3H),1.70(m,1H),2.20(s,6H),2.45(m,2H),2.60(s,4H),2.80(m,2H),3.0(m,2H),3.76(m,1H),4.20(m,6H),7.0(m,3H),7.20(m,10H).质谱:(M+H)+=628.实施例19

        (2S,3S,5S)-2-(反式-3-(2,6-二甲基苯基)丙烯?;?氨基-3-羟基-5(2S-1-四氢嘧啶-2-酮基)-3-甲基-丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷。

        A.2,6-二甲基苯甲醛。

        采用标准Swern氧化方法(草酰氯/DMSO)氧化2,6-二甲基苄醇提供所需化合物。1H?NMR(CDCl3)δ2.62(s,6H),7.10(m,2H),7.33(t,J=7Hz,1H),10.63(s,1H),质谱:(M+H)+=135.

        B.反式-3-(2,6-二甲基苯基)丙烯酸甲酯。

        将36mg氢化钠(60%在油中)加入在15ml?THF中的磷?;宜崛谆?149mg,0.82mmol)溶液中。15分钟后,加入在2ml?THF中的实施例19A的化合物100mg。2小时后,小心地用水使反应骤冷,用乙酸乙酯(70ml)提取,干燥和浓缩。粗品经硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯95∶5)纯化提供所需化合物(75%)。

        ??????????????300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ2.35(s,6H),3.82(s,3H),6.07(d,J=16Hz,1H),7.10(m,3H),7.85(d,J=16Hz,1H).质谱(M+NH4)+=191.

        C.反式-3-(2,6-二甲基苯基)-丙烯酸

        使用在甲醇和水的混合液中的氢氧化锂水解来自实施例19B的甲酯提供所需化合物(84%)。

        ????????????????????????????????????????????????????????????????300MHz?1H?NMR(CDCl3)δ2.38(s,6H),6.13(d,J=16Hz,1H),7.10(m,3H),7.96(d,J=16Hz,1H).质谱:(M+H)+=194.1

        D.(2S,3S,5S)-2-(反式-3-(2,6-二甲基苯基)丙烯?;?氨基-3-羟基-5(叔-丁氧基羰基)氨基-1,6-二苯基己烷。

        采用标准方法(EDAC/DMF)使自实施例1F产生的胺与实施例19C产生的羧酸偶合提供所需化合物(84%)。

        ?????????????????????300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ1.40(s,9H),1.68(m,1H),2.34(s,6H),2.75(m,2H),2.96(m,2H),3.72(m,1H),3.85(m,1H),4.08(m,2H),4.60(m,1H),5.88(d,J=10Hz,1H),5.94(d,J=16Hz,1H),7.10(m,5H),7.25(m,8H),7.72(d,J=16Hz,1H).质谱:(M+H)+=543

        E.(2S,3S,5S)-2-(反式-3-(2,6-二甲基苯基)丙烯?;?氨基-3-羟基-5(2S-1-四氧嘧啶-2-酮基)-3-甲基-丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷。

        采用标准方法(EDAC/DMF)除去实施例19D化合物的Boc-?;せ?TFA/CH2Cl2)并使生成的胺与实施例2A的羧酸偶合提供所需化合物(73%)。

        ??????????????????300?MHz1H?NMR(CDCl3)δ0.82(d,J=6?Hz,3H),0.87(d,J=6Hz,3H),1.50(m,1H),1.70(m,2H),2.20(m,1H),2.33(s,6H),2.68(m,1H),2.78(m,1H),2.85(m.1H),3.05(m,5H),3.73(m,1H),4.17(m,1H),4.30(d,J=3Hz,1H),4.60(s,1H),5.95(d,J=15Hz,1H),6.0(d,J=9Hz,1H),6.80(d,J=7Hz,1H),7.25(m,13H),7.70(d,J=15Hz,1H).质谱:(M+H)+=625.实施例20

        (2S,3S,5S)-2-(3-(2,6-二甲基苯基)丙?;?氨基-3-羟基-5(2S-(1-四氢嘧啶-2-酮基)-3-甲基-丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷

        A.3-(2,6-二甲基苯基)丙酸甲酯

        在氢气(气球压力)中将在25ml甲醇中的400mg实施例19B化合物的溶液和Pd/C?40mg一起剧烈搅拌3小时。滤去催化剂,真空浓缩滤液提供所需化合物(98%)。300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ2.35(s,6H),2.45(m,2H),2.98(m,2H),3.22(s,3H),7.02(s,3H).质谱:(M+H)+=210.

        B.3-(2,6-二甲基苯基)丙酸

        使用在甲醇和水中的氢氧化锂水解来自实施例20A的甲酯提供所需化合物(93%)。

        ????????????????????????????????????????????????????300?MHz?1HNMR(CDCl3)δ2.36(s,6H),2.50(m,2H),3.0(m,2H),7.03(s,3H).质谱:(M+NH4)+=196.

        C.(2S,3S,5S)-2-(3-2,6-二甲基苯基)丙?;?氨基-3-羟基-5-(叔-丁氧基羰基)氨基-1,6-二苯基己烷

        采用标准偶合方法(EDAC/DMF)使实施例1F的胺与实施例20B的羧酸偶合提供所需化合物。

        ??????????????????????????300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ1.40(s,9H),1.55(m,2H),2.20(m,2H),2.30(s,6H),2.74(m,2H),2.85(m,4H),3.66(m,1H),3.82(m,1H),3.95(m,2H),4.57(br?d,1H),5.66(d,J=9Hz,1H),7.0(s,3H),7.22(m,10H).质谱:(M+H)+=545.

        D.(2S,3S,5S)-2-(3-(2,6-二甲基苯基)丙?;?氨基-3-羟基-5-(2S(1-四氢嘧啶-2-酮基)-3-甲基-丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷

        使用在CH2Cl2中的三氟乙酸除去实施例20C化合物的Boc-?;せ挪⒉捎帽曜寂己戏椒?EDAC/DMF)使实施例2A的羧酸与生成的胺偶合提供所需化合物。

        ????????????????????????????????????????????300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ0.82(d,J=6Hz,3H),0.86(d,J=6Hz,3H),1.55(m,2H),1.65(m,1H),1.70(s,3H),2.20(m,3H),2.30(s,6H),2.65(m,1H),2.75(m,1H),2.86(m,5H),3.10(m,3H),3.68(m,1H),4.10(m,4H),4.63(s,1H),5.75(d,J=7Hz,1H),6.76(d,J=7Hz.1H),7.0(m,3H),7.20(m,10H).质谱:(M+H)+=627.实施例21

        (2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基-4-羟基-苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-(2S-(1-四氢嘧啶-2-酮基)-3-甲基-丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷。

        A.2,6-二甲基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基苯酚。

        将200mg?Pd/C(20%)加入2.5g(14.7mmol)2,6-二甲基苯醌在5ml甲醇中的溶液中。在1个大气压氢气下搅拌该反应混合物过夜。在硅藻土垫上除去Pd/C,并减压蒸发溶剂至干燥产生2.0g(100%)淡黄色油状2,6-二甲基二氢醌。

        于0℃将1.2g(17.6mmol)咪唑,随后将2.2g(14.7mmol)氯化叔-丁基二甲基硅烷加入2.0g(14.7mmol)2,6-二甲基二氢苯醌在10ml二氯甲烷的溶液中。通过TLC指示反应完成后,在二氯甲烷和1∶1的3N盐酸和盐水混合物之间分配。用盐水洗涤有机层,经硫酸钠干燥,过滤,减压蒸发至干燥。使用硅胶层析(5%乙酸乙酯∶己烷)产生1.8g(49%)2,6-二甲基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基苯酚(白色固体)。

        ?????????????????????????????????300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ0.16(s,6H),0.98(s,9H),2.19(s,6H),4.22(s,1H),6.48(s,2H).质谱:(M+H)+=253.

        B.2,6-二甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯氧基乙酸乙酯

        用2.0g(1.43mmol)碳酸钾和830μl(7.5mmol)溴代乙酸乙酯处理1.8g(7.1mmol)2,6-二甲基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基苯酚在5ml二甲基甲酰胺的溶液中。于70℃加热该生成液4小时。冷却至室温后,使反应混合物在乙酸乙酯和3N盐酸间分配。用稀盐水洗涤合并的有机层,经硫酸镁干燥,过滤,及真空蒸发。用硅胶层析(5%乙酸乙酯∶己烷)产生2.03g(85%)为淡黄色油状的2,6-二甲基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基苯氧基乙酸乙酯。300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ0.17(s,6H),0.97?s,9H),1.33(t,3H,J=6.3Hz),2.22(s,6H),4.30(q,2H,J=6.3Hz),4.35(s,2H),6.57(s,2H).质谱:(M+H)+=356.

        C.2,6-二甲基-4-羟基-苯氧基乙酸

        将4ml?3N氢氧化钠加入2.03g(6.0mmol)2,6-二甲基-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基苯氧基乙酸乙酯在10ml甲醇的溶液中。在室温下搅拌该反应混合物30分钟后用3N?HCl酸化。再搅拌该反应物1小时,然后在水和二氯甲烷之间分配。用盐水洗涤合并的有机提取物并经无水硫酸钠干燥,过滤,减压下蒸发至干燥。用己烷研磨以产生910mg(77%)白色固体状的2,6-二甲基-4-羟基苯氧基乙酸。

        ????????????????????????????300?MHz?1H?NMR(CD3OD)δ2.18(s,6H),4.31(s,2H),6.41(s,2H).质谱:(M+H)+=214.

        D.(2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基-4-羟基-苯氧基-乙?;?氨基-3-羟基-5-(叔-丁氧基羰基)氨基-1,6-二苯基己烷。

        采用标准偶合方法(EDAC/DMF)使实施例1F的胺与实施例21C的羧酸偶合提供所需化合物。

        ????????????????300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ1.40(s,9H),1.68(m,2H),2.07(s,6H),2.77(d,J=6Hz,2H),2.98(m,2H),3.74(m,1H),3.90(m,1H),4.10(m,3H),4.58(m,1H),5.20(m,1H),6.44(s,2H),7.10-7.30(m,10H).

        E.(2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基-4-羟基-苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5(2S-(1-四氢嘧啶-2-酮基)-3-甲基-丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷。

        使用TFA/CH2Cl2除去实施例21D化合物的Boc-?;せ?,采用标准方法(EDAC/DMF)使实施例2A的羧酸与生成的胺偶合提供所需化合物。

        ????300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ0.78(d,J=5Hz,3H),0.81(d,J=5Hz,3H),1.47(m,1H),2.03(s,6H),2.18(m,1H),2.62(m,1H),2.80(m,2H),3.05(m,6H),3.78(m,1H),4.12(M,6H),4.37(M,1H),4.71(s,1H),6.47(s,2H),6.94(br?d,1H),7.20(m,10H).质谱:(M+H)+=645.实例22

        (2S,3S,5S)-2-(顺式(±)-1,1-二氧代-2-异丙基-3-四氢硫代苯氧基)氨基-3-羟基-5-(2S-(1-四氢嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷

        A.顺式(±)-2-异丙基-3-羟基-四氢噻吩

        小心地分次将乙醇钠(16.75g,0.246mol)加入3-巯基丙酸乙酯(27.25ml,0.246mol)在200ml乙醇的溶液中。使生成的悬浮液冷却至-20℃并将在50ml乙醇中的2-溴异戊酸乙酯(50g,0.239mol)用2小时滴加于该悬浮液中。滴加结束后,使反应物温热至室温并搅拌3小时。将混合液倒入600ml乙酸乙酯和600ml饱和NH4Cl中。除去乙酸乙酯层和用乙酸乙酯(2×200ml)提取水层。经硫酸钠干燥合并的有机层,过滤和真空浓缩产生一种橙色油状物。将该油状物溶解于500ml甲苯中并加入乙醇钠(16.75g,0.246mol)。将该反应混合物加热至回流6小时,冷却至室温,然后倒入1N?HCl(235ml)的冰冷溶液中,用乙酸乙酯(3×150ml)提取。该合并的有机层经硫酸钠干燥,过滤和浓缩成无需纯化可用于下一步骤的油状物。

        将该粗制产物加入500ml?10%硫酸溶液中,使生成的混合物加热至回流数小时,然后冷却至室温并用6N氢氧化钠中和,用乙酸乙酯(3×300ml)提取。干燥合并的有机层,过滤和真空浓缩产生暗红色油状物。该粗制产物(酮)于75℃至80℃采用真空蒸馏提纯。

        ????????????????????????????????????300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ0.93(d,J=9Hz,3H),1.03(d,J=9Hz,3H),2.32(m,1H),2.55-2.70(m,2H),2.93(t,J=7.5Hz,2H),3.38(d,J=4Hz,1H).质谱:(M+H)+=145.

        于0℃下,用20分钟将二异丁基氢化铝(86ml,1M在THF中)滴加到上述酮在125ml二氯甲烷的搅拌溶液中。使反应混合物加热至室温,然后小心地加入1N?HCl(255ml)使之骤冷。用醚(3×150ml)提取反应混合物,用饱和碳酸氢钠,盐水洗涤合并的醚溶液,再经硫酸镁干燥。真空浓缩该溶液,生成的油状物经硅胶柱层析(10%乙酸乙酯/己烷)纯化。

        ???????????????????????????????????????????????????????????300?MHz1H?NMR(CDCl3)δ1.03(d,J=7Hz,3H),1.08(d,J=7?Hz,3H),1.80(d,J=9Hz,1H),1.90(m,2H),2.24(m,1H),2.90-3.10(m,3H),4.36(m,1H).质谱:(M+H)+=147.

        B.顺式(±)-(2-异丙基-3-苯硫基)-2(2-吡啶基)碳酸酯

        将二异丙基乙胺(4.65ml,26.7mmol)和二-(2-吡啶基)碳酸盐(5.42g,25.1mmol)加入在40ml二氯甲烷中的实施例22A的产物(2.29g,15.7mmol)中。于室温下18小时后,用氯仿稀释反应混合物,随后用10%柠檬酸,饱和碳酸氢钠,盐水洗涤,再经硫酸钠干燥;过滤和真空浓缩。粗制产物经硅胶柱层析(20%乙酸乙酯/己烷)纯化提供所需化合物。

        ???????????????????????????????????????????????????????????300MHz?1H?NMR(CDCl3)δ1.05(d,J=7Hz,3H),1.08(d,J=7Hz,3H),1.90(m,1H),2.05(m,2H),2.58(dd,J=6,15Hz,2H),3.10(m,2H),3.28(dd,J=3,12Hz,1H),5.47(m,1H),7.12(m,1H),7.27(m,1H),7.80(m,1H),8.41(m,1H).质谱:(M+H)+=268.

        C.(2S,3S,5S)-2-(顺式(±)-2-异丙基-3-四氢硫代苯氧基)氨基-3-羟基-5-(叔-丁氧基羰基)氨基-1,6-二苯基己烷

        将实施例1F的胺(791mg,2.06mmol)加入实施例22B的化合物(500mg,1.87mmol)在5ml?CH2Cl2的溶液中。于室温下搅拌反应物直至实施例22B的全部化合物被消耗。用氯仿稀释该反应混合物并用10%柠檬酸,饱和碳酸氢钠,盐水洗涤,然后经硫酸钠干燥;过滤和真空浓缩。粗制产物经硅胶柱层析(2%?MeOH/CH2Cl)纯化提供所需化合物(73%)。

        ?????????????????????????????300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ0.83-1.05(m,6H),1.40(s,9H),1.90(m,3H),2.20(m,1H),2.75(m,2H),2.85(m,4H),2.95-3.15(m,3H),3.67-3.90(m,4H),4.55(m,1H),5.10(m,1H),5.30(m,1H),7.10-7.26(m,10H).质谱:(M+H)+=557.

        D.(2S,3S,5S)-2-(顺式(±)-1,1-二氧代2-异丙基-3-四氢硫代苯氧基)氨基-3-羟基-5-(叔-丁氧基羰基)氨基-1,6-二苯基己烷

        将过硫酸氢钾制剂(839mg,1.37mmol)和碳酸氢钠(152mg,1.82mmol)加入在10ml丙酮和0.5ml水中的实施例22C的化合物(523mg,0.91mmoel)中。将生成的溶液搅拌2小时,此时出现白色沉淀物。用亚硫酸氢钠水溶液使反应骤冷并用乙酸乙酯(2×10ml)提取,经硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。粗制产物经硅胶柱的(2%MeOH/CH2Cl2)纯化提供422mg产物。

        ?????????????????????????300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ?1.20(m,6H),1.40(s,9H),1.60(m,4H),2.10-2.32(m,4H),2.67(m,2H),275(m,2H),2.85(m,2H),3.15(m,2H),3.70-3.90(m,3H),4.56(m,1H),5.30(m,2H),7.10-7.30(m,10H).

        E.(2S,3S,5S)-2-(顺式(±)-1,1-二氧代-2-异丙基-3-四氢硫代苯氧基)氨基-3-羟基-5-(2S-(1-四氢嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷

        用TFA/CH2Cl2除去实例22D的化合物的Boc-?;せ挪⑹股傻陌酚胧凳├?A的羧酸偶合提供所需化合物(82%)。

        ?????????????????????????????????????????????????????????300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ0.82(m,6H),1.0-1.20(m,6H),1.60(,2H),2.07(m,1H),2.25(m,2H),2.65-3.20(m,12H),3.70(m,1H),3.90(m,1H),4.10-4.20(m,2H),5.07(m,1H);5.37(m,1H),5.87-5.98(m,1H),6.95-7.05(m,1H),7.20(m,10H).质谱:(M+H)+=671.实施例23

        (2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5(2S-(1-二氢嘧啶-2,4-二酮基)-3-甲基-丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷。

        A.N-(2-乙氧基丙烯?;?-N’-(1S-甲酯基-2-甲基-丙基)-脲。

        将3.90g(0.026mol)氰酸银加入在18ml甲苯中的1.74g(0.013mol)2-乙氧基-丙烯酰氯中。-将该混合物加热至回流达0.75小时。使该混合物冷却至室温并使沉淀物沉积?;厥丈锨逡?9.6ml)并加入到18ml干燥DMF和5ml?Et2O中,冷却至-15℃45分钟并置于冰箱过夜。真空蒸发溶剂,残留物经硅胶柱层析(2%?MeOH/CH2Cl2)纯化提供1.59g所需化合物(90.2%)。

        ????????????????????????????????300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ0.96(d,J=7Hz,3H),1.0(d,J=7Hz,3H),1.37(t,J=7.5Hz,3H),2.25(m,1H),3.74(s,3H),3.97(q,J=7.5Hz,2H),4.42(dd,J=4.5,8.0Hz,1H),5.25(d,J=12Hz,1H),7.68(d,J=12Hz,1H),8.55(s,1H),9.10(d,J=8Hz,1H).质谱:(M+H)+=273.

        B.2S-(1-二氢嘧啶-2,4-二酮基)-3-甲基丁酸

        使来自实施例23A的174mg(0.64mmol)化合物在10ml?2N硫酸中的溶液回流2小时,冷却至室温并置冰箱过夜。浓缩该混合物,用乙酸乙酯(2×10ml)提取残留物,干燥和真空浓缩产生122mg所需化合物。desired?compound.300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ1.06(d,J=7Hz,3H),1.13(d,J=7Hz,3H),2.25(m,1H),5.04(d,J=10Hz,1H),5.74(d,J=7Hz,1H),7.50(d,J=10Hz,1H),8.43(s,1H).

        C.(2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-(2S-(1-二氢嘧啶-2,4-二酮基)-3-甲基-丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷

        采用标准偶合方法(EDAC在DMF中)使实施例1N的胺与实施例23B的羧酸偶合提供所需化合物。

        ????????????300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ0.81(d,J=7Hz,3H),0.92(d,J=7Hz,3H),2.18(s,6H),2.23(m,1H),2.63(m,1H),2.85(m,1H),3.0(m,2H),3.78(m,1H),4.20(m,4H),4.58(d,J=10Hz,1H),5.68(dd,J=1.5,7.5Hz,1H),7.0-7.25(m,13H),7.50(d,J=7.5Hz,1H),9.50(s,1H).质谱:(M+H)+=640.实施例24

        (2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?;鵠氨基-1,6-二苯基己烷的替代制备方法

        A.2,6-二甲基苯氧基乙酸

        将在1000ml水中的2,6-二甲基苯酚(102.8g,0.842mol)和氯乙酸(159.6g,1.68mol)加入带有机械搅拌器和水冷却冷凝器的3升三颈园底烧瓶中。通过加液漏斗将氢氧化钠(134.9g,3.37mol)溶于500ml水中的溶液慢慢加入上述混合物中并加热至回流。2小时后,将另外的氯乙酸(79.4g,0.84mol)和NaOH溶液(67.2g,1.68mol在200ml水中)加入该反应混合物中。19小时后,再加入另外的氯乙酸(39.8g,0.42mol)和NaOH溶液(33.6g,84mol在100ml水中)至反应混合物中,继续回流直至起始的酚被消耗。将反应烧瓶在冰水浴中冷却并用浓HCl酸化至pH=1,使沉淀物形成。生成的淤浆于冰浴中搅拌1小时后过滤。将固体溶于热水(100℃)中,冷却后结晶成白色片晶状产物,mp=136-137℃,收率=78.8g,52%。

        B.(2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-(叔-丁氧基羰基氨基)-1,6-二苯基己烷

        将草酰氯(36.3ml,0.42mol)加入在500ml甲苯中的2,6-二甲基苯氧基乙酸(50g,0.28mol)淤浆中,接着滴加5滴DMF并在室温下搅拌30分钟,然后在55℃时搅拌1.5小时。在旋转式蒸发器中除去甲苯和真空除去剩下的挥发物以提供琥珀色油状的2,5-二甲基-苯氧基乙酰氯55g(100%)。

        将(2S,3S,5S)-2-氨基-3-羟基-5-叔-丁氧基羰基氨基-1,6-二苯基己烷x0.5琥珀酸盐(111.9g,0.25mol)倒入一带有机械搅拌器的2升3颈园底烧瓶中。加入碳酸氢钠(106g,1.26mol),600ml水和600ml乙酸乙酯,剧烈搅拌直至所有固体都溶解(15分钟)。慢慢搅拌并通过加液漏斗成一狭窄细流加入2,6-二甲基-苯氧基乙酰氯和乙酸乙酯(100ml)的溶液。搅拌30分钟后,起始物(原料)被消耗(HPLC分析)并分出各层。用乙酸乙酯提取水层,合并有机层并用200ml?1M氢氧化钠,200ml10%盐酸,200ml盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤和浓缩,提供白色固体状所需化合物。

        C.(2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-氨基-1,6-二苯基己烷

        将(2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-(叔-丁氧基羰基氨基)-1,6-二苯基己烷(175.1g,0.32mol)和500ml?CH2Cl2搅拌混合。加入CF3CO2H(249ml,3.2mol)并搅拌20-25分钟,然后将反应混合物倒入盛有1000ml水和200ml?CH2Cl2的分液漏斗中。小心振荡生成的混合液,分出各层。用500ml水再次洗涤有机层,然后用3×500ml碳酸氢钠和最后再用500ml盐水洗涤。有机溶液经硫酸镁干燥,过滤和浓缩为金黄色油状物(呈泡沫状),加入300ml乙醚至该粗制产物并剧烈振荡至溶解。数分钟后固体开始结晶,该混合物变稠。加入足量的乙醚使该混合物能被搅动并在室温下搅拌该混合物1小时。过滤固体并自然风干以产生115g白色针晶状所需化合物,收率81%。

        将盐酸/乙醚溶液加入过滤液中使剩余产物形成盐酸盐沉淀。通过过滤收集粉红色固体,当其为醚湿润时,应小心使该固体淹没在氮气中。干燥时,将该胺盐转移到一分液漏斗中并用CH2Cl2和NaHCO3(饱和)提取。用盐水洗涤该有机层,经MgSO4干燥,浓缩和如上处理以再提供15g所需化合物,总收率为91%。

        D.N-羰基苄氧基-3-氨丙醇

        将乙酸异丙酯(6.5L)加入一12升三颈园底烧瓶中。在冰水浴中使该溶剂冷却至0℃并一次性加入3-氨基-1-丙醇(1.14kg,15.1mol,2.15eq)。在维持该烧瓶内温在10℃至15℃时,用2小时将氯甲酸苄酯(1.20kg,7.03mol,1.0eq)滴加到这种快速搅拌的溶液中。加入结束后,在10℃-15℃再搅拌该反应混合物0.3小时,此后一次加入水3.5升。然后分配该溶液并用另外的2×3.5升水洗涤。经碳酸钾干燥该有机层并浓缩产生可溶于过量乙酸异丙酯和通过加入该化合物至庚烷中可从溶液中沉淀出来的固体。在氮气下过滤该固体可产生1.20kg(82%)无色固体状所需产物。

        E.N-羰基苄氧基-3-氨基丙醛

        将335ml二甲亚枫和9升二氯甲烷合并并冷冻至-48℃。用25分钟加入313ml草酰氯以使温度维持在-40℃以下。冷却至-48℃,加入溶于1L二氯甲烷中的500g?N-Cbz-3-氨基-1-丙醇以维持温度在-40℃以下。于-45℃再搅拌1小时。以维持温度在-40℃以下的速率加入1325ml三乙胺。于-40℃再搅拌15分钟后,使该混合物升温至-30℃,然后加入2.5L?20%磷酸二氢钾水溶液。搅拌1小时,分离各层,用盐水3洗涤有机层,并经硫酸镁干燥。生成的醛保存在-20℃溶液中以备需要。

        F.N-(N-(苄氧基羰基-3-氨基)-丙基)缬氨酸甲酯

        将实施例24E的粗制(未经层析纯化)产物(115g,0.555mol,1.0eq)随后又将水(400ml)和甲醇(1600ml)加入5L三颈园底烧瓶中。在整个反应过程使反应混合物维持在25℃。待溶液变均匀后,一次性加入盐酸(S)-缬氨酸甲酯(90.2g,0.538mol,0.97eq),接着按所述顺序快速加入三水乙酸钠(151g,1.11mol,2.0eq)和氰基硼氢化钠(73.2g,1.17mol,2.1eq)。使反应混合物在室温下搅拌0.5小时,真空浓缩除去所有存在的甲醇。将饱和碳酸氢钠(400ml)加入此溶液中并用乙酸异丙酯(1L)提取该混合物。用水(2×400ml)洗涤该有机层,经硫酸钠干燥,并浓缩以产生可溶于乙酸异丙酯(300ml)和庚烷(2400ml)的粗制产物150g。通入干燥HCl,从溶液中沉淀出一种油状固体,将液体从固体中倾出并溶于二氯甲烷(3L)中。用水(600ml)和饱和碳酸氢钠(600ml)洗涤该溶液并经硫酸钠干燥。真空浓缩产生105g(59%)淡黄色油状所需化合物。

        G.N-(3-氨基)-丙基)缬氨酸甲酯

        将实施例24F的产物(120g,0.372mol)和甲醇(1L)加入一3L烧瓶中。在Raney镍(180g)存在下搅拌该溶液1小时。过滤除去Raney镍后,加入氢氧化钯(24g)并在60psi氢气压力下搅拌该溶液12小时。用氮气充入该溶液并在60psi氢气中再加压1小时。过滤该溶液并浓缩产生63g油状物(90%)。将甲苯(120ml)加入此油状物中,真空再次浓缩该溶液产生所需产物。

        H.2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酸甲酯

        将实施例24G粗制产物(150g,0.8mol)和二氯甲烷(3.2L)加入一附有搅拌棒的5L-三颈园底烧瓶中。用25分钟分批缓慢加入羰基二咪唑(232g,144mol,1.8eq)。在室温下搅拌该溶液40小时,用1小时加入200ml水同时小心搅拌直至没有更多的气体生成。将35%?HCl溶液缓慢加入该搅拌的溶液中直至该溶液变为酸性。然后分配该溶液并用水(2×300ml)洗涤。该有机层经硫酸镁干燥并浓缩产生126g(74%)无色固体状所需产物。

        I.2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酸甲酯

        将实施例24H的产物(126g,0.588mol),水(1.3L),及THF(3.9L)加入一附有搅拌棒的12L三颈园底烧瓶中。在冰水浴中使该溶液冷却至0℃并快速搅拌一次性加入一水氢氧化锂(74g,1.76mol,3.0eq)。于0℃搅拌该溶液14小时。通过缓慢加入50%磷酸水溶液使该溶液酸化至pH11,真空除去THF。用乙酸异丙酯(2L)洗涤水相,然后通过缓慢加入35%?HCl水溶液使之酸化至pH。用乙酸乙酯(5×2.2L)提取水层。浓缩合并的有机层产生白色固体状所需产物(105g)。通过加入乙酸异丙酯(500ml)和乙醇(15ml),使该溶液快速搅拌煮沸直至50ml溶剂蒸发掉提纯该化合物。将该溶液冷却至0℃并过滤产生92g(75%)纯的所需产物。

        J.(2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?;鵠氨基-1,6-二苯基己烷

        将实施例24C(100g,0.22mol)的产物,实施例24I的产物(44.8g,0.22mol)和750mol?DMF合并到一个2L三颈园底烧瓶中,并使该混合物在冰/水浴中冷却。加入HOBT(90.9g,0.67mol),EDAC(86g,0.45mol)和三乙胺(62.5ml,0.45mol)并撤去冰浴,允许该反应混合物在温热到室温时搅拌5小时。用1000ml?IPAC稀释该反应物并用1000ml水使反应骤冷。振摇该混合物并分离,水层用1×400ml?IPAC提取,有机层用1×400ml?10%HCl,1×500ml?NaHCO3洗涤,用100ml己烷稀释后再用4×500ml水,及1×500ml盐水洗涤,经MgSO4干燥后过滤和浓缩,提供白色泡沫状所需产物。实施例25

        (2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢-嘧啶-2,4-二酮)-3-甲基丁?;鵠氨基-1,6-二苯基己烷

        A.N-(2-羰基甲氧基)乙基-L-缬氨酸叔-丁酯

        将9.0ml丙烯酸甲酯加入在10ml甲醇中的1.73g?L-缬氨酸叔-丁酯溶液中。加热该溶液至回流过夜。加入另外的9.0ml丙烯酸甲酯并继续回流24小时。真空蒸发溶剂,粗制产物经硅胶柱层析(20%乙酸乙酯在己烷中)纯化提供2.435g所需化合物(93.9%)。

        ?????????????????????????????????????300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ0.91(d,J=3.5Hz,3H),0.93(d,J=3.5Hz,3H),1.47(s,9H),1.85(m,1H),2.47(t,J=7Hz,2H),2.68(m,1H),2.81(d,J=6Hz,1H),2.95(m,1H),3.68(s,3H).质谱:(M+H)+=260.

        B.N-(2-羰酰氨基)乙基-L-缬氨酸叔-丁酯

        将在10.8ml水中的0.415g一水氢氧化锂加入在5ml?THF中的实施例25A的1.86g化合物的溶液中。40分钟后,加入10.8ml?1N?HCl。将反应混合物蒸发至干并加入干燥的吡啶,再蒸发至干两次。使残留物溶于25ml乙腈中并加入0.62ml干燥吡啶。将N,N’-二琥珀酰亚胺基碳酸盐2.02g加入该溶液中。搅拌该反应混合物3.5小时。真空除去溶剂,加入90ml?THF,随后又加入1.43ml浓氢氧化铵。允许该反应过夜进行。过滤该反应混合物和真空浓缩滤液。使残留物溶于乙酸乙酯中并用碳酸氢钠,盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后,真空浓缩滤液,粗制产物经硅胶柱层析(5%?MeOH在CH2Cl2中)纯化产生1.19g(68%)所需化合物。

        ?????????????????????????????????????????????????????300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ0.95(d,J=7Hz,3H),0.97(d,J=7Hz,3H),1.48(s,9H),1.93(m,1H),2.37(m,2H),2.65(m,1H),2.95(m,2H),5.30(br?s,1H),7.85(br?s,1H).质谱:(M+H)+=245.

        C.2S-(1-四氢-嘧啶-2,4-二酮基)-3-甲基丁酸叔-丁酯。

        将在10ml?THF中的实施例25B的化合物0.92g和1.83g羰基二咪唑(CDI)的溶液回流26小时。然后再次加入1.83g?CDI并回流该溶液72小时以上。真空蒸发溶剂,使残留物溶于乙酸乙酯中,用水,饱和碳酸氢钠,稀盐酸,然后用盐水洗涤。干燥,过滤和真空浓缩该有机层。粗产物经硅胶柱层析(2%至5%?MeOH/CH2Cl2)提纯产生0.54g(52%)所需化合物。

        ???????????????????????????????????????????????????300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ0.96(d,J=7Hz,3H),1.05(d,J=7Hz,3H),1.48(s,9H),2.20(m,1H),2.66(m,2H),3.43(m,1H),3.75(m,1H),4.63(d,J=9Hz,1H),7.35(br?s,1H).质谱(M+H)+=271.

        D.2S-(1-四氢-嘧啶-2,4-二酮基)-3-甲基丁酸

        将在5ml三氟乙酸中的实施例25C的0.53g化合物的溶液于0℃搅拌1.25小时。真空蒸发溶剂,干燥并经硅胶柱层析(2%MeOH/4%HOAc在CH2Cl2中)提纯产生0.36g所需化合物。

        ??????????????????????????????????????????????????????300?MHz?1H?NMR(DMSO-d6)δ0.86(d,J=7Hz,3H),0.97(d,J=7Hz,3H),2.15(m,1H),3.40(m,4H),4.39(d,J=10Hz,1H).质谱:(M+H)+=215.

        E.(2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢-嘧啶-2,4-二酮基)-3-甲基丁?;鵠氨基-1,6-二苯基己烷。

        采用标准偶合方法(EDAC在DMF中)使实施例25D的酸与实施例1N的氨基化合物偶合提供所需化合物(68%)。

        ????????????????????????????????300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ0.83(d,J=7Hz,3H),0.88(d,J=7Hz,3H),1.80(m,2H),2.20(s,6H),2.40(m,1H),2.58(m,1H),2.80(m,1H),2.92(m,1H),3.05(m,3H),3.65(d,J=5Hz,1H),3.83(m,1H),4.20(m,5H),6.18(d,J=9Hz,1H),7.0-7.38(m,14H).实施例26

        (2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-[2S-(4-氮杂-1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?;鵠氨基-1,6-二苯基己烷。

        A.N-(1)-叔-丁氧基羰基-N(2)-烯丙基肼

        将19.0g碳酸钾,随后将11.9ml烯丙基溴加入在50ml乙腈中的18.18g叔-丁氧基羰基?;さ碾碌娜芤褐??;亓飨录尤雀梅从旌衔?小时,过滤和真空浓缩。使残留物溶于乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠洗涤,经无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩后,粗制产物经硅胶柱层析(20%乙酸乙酯/己烷)提纯产生4.47g所需化合物。

        ????300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ1.45(s,9H),3.46(m,2H),4.0(br?s,1H),5.10(m,2H),5.83(m,1H),6.0(br?s,1H).质谱:(M+H)+=173.

        B.N(1)-叔-丁氧基羰基-N(2)-烯丙基-苄氧基羰基肼

        将4.69g苄氧基羰基氧基-琥珀酰亚胺加入4.8g实施例26A的化合物在15ml?DMF的溶液中。于室温下搅拌该反应混合物72小时,真空蒸发溶剂。使该残留物溶于乙酸乙酯中,用饱和碳酸氢钠洗涤和用无水硫酸钠干燥。浓缩后获得的粗产物经硅胶柱层析(20%至50%EtOAc/己烷)纯化,提供5.27g所需化合物。300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ1.43(br?s,9H),4.15(br?s,2H),5.18(s,2H),5.20(m,2H),5.82(m,1H),6.39(br?s,1H),7.36(m,5H).质谱:(M+H)+=307.

        C.N(1)-叔-丁氧基羰基-N(2)-甲?;谆?N(2)-苄氧基羰基肼

        采用干冰/丙酮浴冷却在100ml甲醇中的6.5g实施例26B的化合物的溶液。通入臭氧1.75小时直至出现持久的淡兰色。将空气通过该溶液10分钟,然后加入15.6ml二甲硫醚并使该反应混合物逐渐加热至室温过夜。真空蒸发溶剂,使残留物溶于乙酸乙酯,用水,然后用盐水洗涤几次。用无水硫酸钠干燥有机层,过滤和真空浓缩提供7.2g所需化合物。

        ?????????????????300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ1.40(br?s,9H),4.35(m,2H),5.20(s,2H),6.65(br?s,1H),7.36(s,5H),9.70(br?s,1H).质谱(M+NH4)+=326.

        D.N-[2-(N-(2)-苄氧基羰基-N-(1)-叔-丁氧基羰基肼基]乙基-L-缬氨酸甲酯

        将3.55g盐酸L-缬氨酸甲酯,然后将3.48g乙酸钠和1.33g氰基硼氢化钠加入在100ml甲醇中的实施例26C的7.2g化合物的溶液中。于室温下搅拌该反应混合物过夜。过滤该混合物并真空浓缩。用硅胶柱层析(2%MeOH/CH2Cl2)提纯粗品提供5.8g所需化合物。300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ0.90(d,J=6Hz,6H),1.43(br?s,9H),1.87(m,1H),2.60-3.0(m,4H),3.72(s,3H),5.18(s,2H),7.37(m,5H).质谱(M+H)+=424.

        E.2S-[4-苄氧基羰基氮杂-1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基-丁酸甲酯。

        于室温下氩气中将在20ml?HCl中的2.4g实施例26D化合物溶液在二噁烷中搅拌1小时。真空蒸发溶剂并用饱和碳酸氢钠洗涤该残留物,用乙酸乙酯提取。干燥,过滤和真空浓缩有机层。使粗产物溶于28ml?CH2Cl2中并加入0.56g羰基二咪唑。将该溶液于室温下放置48小时。除去溶剂,残留物经硅胶柱层析(10%至30%EtOAc在CH2Cl2中)提纯产生0.78g所需化合物。300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ0.90(d,J=7Hz,3H),0.98(d,J=7Hz,3H),2.17(m,1H),3.34(m,1H),3.61(m,2H),3.72(s,3H),3.98(m,1H),4.71(d,J=10Hz,1H),5.20(s,2H),6.72(br?s,1H),7.38(m,5H).质谱:(M+H)+=350.

        F.2S-(4-苄氧基羰基氮杂-1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基-丁酸。

        用在二噁烷水溶液中的氢氧化锂使实施例26E的0.78g化合物水解提供0.35g所需化合物。300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ0.85(d,J=7Hz,3H),1.04(d,J=7Hz,3H),2.40(m,1H),3.40(m,1H),3.50(m,1H),3.80(m,2H),3.95(d,J=10Hz,1H),5.20(s,2H),7.30(s,1H),7.36(s,5H).质谱:(M+H)+=336.

        G.(2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-[2S-(苄氧基羰基氮杂-1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基-丁基]氨基-1,6-二苯基己烷。

        采用标准偶合方法(EDAC/DMF)使实施例26F的酸与实施例1N的氨基化合物偶合提供所需化合物(36%)。

        ????????????????300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ0.72(d,J=7Hz,3H),0.83(d.J=7Hz,3H),2.20(s,6H),2.65(m,1H),2.83(m,1H),3.0-3.10(m,4H),3.90(m,1H),6.65(m,1H),7.0-7.35(m,18H).质谱:(M+H)+=764.

        H.(2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-[2S-(4-氮杂-1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基-丁?;鵠氨基-1,6-二苯基己烷。

        用10%钯炭作为催化剂通过氢化除去实施例26G化合物的苄氧基羰基?;せ盘峁┧龌衔?。

        ????????????????????????????????????????????300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ0.83(d,J=4.5Hz,3H),0.86(d,J=4.5Hz,3H),1.80(m,1H),2.20(s,6H),2.58(m,1H),2.67(m,1H),2.90(m,2H),3.0(m,2H),3.80(m,1H),4.20(m,3H),6.72(m,1H),7.0(m,2H),7.20(m,11H).质谱:(M+H)+=630.实施例27

        (2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氢基乙?;?氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?;鵠氨基-1-苯基-6-甲基庚烷。

        A.(2S,3S,5S)-2-氨基-3-羟基-5-(叔-丁氧基羰基氨基)-1-苯基-6-甲基庚烷。

        按照在实施例1A至实施例1F-1中所述方法,但是用异丙基氯化镁代替实施例1C的苄基氯化镁提供所需化合物。

        ???????????????????????????????????????????????????300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ0.88(d,J=7Hz,3H),0.92(d,J=7Hz,3H),1.43(s,9H),1.50-1.80(m,4H),2.55(m,1H),2.90(m,1H),3.0(m,1H),3.54(m,2H),4.62(m,1H),7.30(m,5H).质谱:(M+H)+=337.

        B.(2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-(叔-丁氧基羰基氨基)-1-苯基-6-甲基庚烷。

        采用标准EDAC偶合方法使实施例1H的酸与实施例27A的氨基化合物偶合提供所需化合物。

        ???????????????300MHz?1H?NMR(CDCl3)δ0.85(d,J=7Hz,3H),0.90(d,J=7Hz,3H),1.43(s,9H),1.70(m,2H),2.20(s,6H),3.03(d,J=8Hz,2H),3.42(m,1H),3.80(m,1H),4.20(m,2H),4.22(s,2H),4.55(m,1H),7.0(m,3H),7.30(m,5H).质谱:(M+H)+=499.

        C.(2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-氨基-1-苯基-6-甲基庚烷。

        采用实施例1N的方法除去实施例27B的化合物的叔-丁氧基羰基?;せ盘峁┧杌衔?。

        ????300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ0.90(d,J=3Hz,3H),0.94(d,J=3Hz,3H),1.60(m,4H),2.20(s,6H),2.85(m,2H),3.0(m,1H),3.85(m,1H),4.20(m,2H),7.0(m,2H),7.35(m,6H).质谱:(M+H)+=399.

        D.(2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-[2S(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?;鵠氨基-1-苯基-6-甲基庚烷。

        采用标准偶合方法(EDAC/DMF)使实施例2A的酸与实施例27C的氨基化合物偶合提供所需化合物。

        ????????????300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ0.88(m,12H),1.67(m,2H),1.90(m,1H),2.20(s,6H),3.0(d,J=8Hz,2H),3.22(m,4H),3.67(m,1H),3.77(m,1H),4.20(s,2H),4.40(m,1H),4.76(m,1H),7.0(m,3H),7.30(m,5H).质谱:(M+H)+=581.

        实施例28

        (2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢-嘧啶-2,4-二酮基)-3-甲基丁?;鵠氨基-1-苯基-6-甲基庚烷。

        采用标准偶合方法(EDAC/DMF)使实施例25D的酸与实施例27C的氨基化合物偶合提供所需化合物。

        ????????????????????300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ?0.83(d,J=7Hz,6H),0.92(t,J=7Hz,6H),1.73(m,2H),2.18(s,6H),2.30(m,1H),2.62(m,2H),3.03(m,2H),3.45(m,1H),3.55(m,1H),4.72(m,2H),4.20(m,4H),6.40(br?d,J=9Hz,1H),7.0(m,3H),7.30(m,5H),7.62(br?s,1H).质谱:(M+H)+=595.

        实施例29

        (2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-[2S-(1-哌嗪-2,3-二酮基)-3-甲基丁?;鵠氨基-1,6-二苯基己烷

        A.2S-(4-苄氧基羰基-1-哌嗪-2,3-二酮基)-3-甲基丁酸甲酯。

        将0.79g草酰二咪唑加入在20ml甲苯和10ml乙腈中的0.77g?N-(苄氧基羰基氨基)-乙基-L-缬氨酸甲酯的溶液中。使该反应混合物于50℃保持24小时并加入0.2g草酰二咪唑。使该反应混合物于50℃再保持72小时。真空蒸发溶剂,用硅胶柱层析(10%EtOAc/在CH2Cl2中)提纯粗产物提供所需化合物。

        ????????????????????????????300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ0.95(d,J=7Hz,3H),1.03(d,J=7Hz,3H),2.20(m,1H),3.60(m,1H),3.73(s,3H),3.85(m,1H),4.0(m,1H),4.10(m,1H),4.90(d,J=10Hz,1H),5.36(s,2H),7.20(m,5H).质谱:(M+NH4)+=380.

        B.2S-(1-哌嗪-2,3-二酮基)-3-甲基丁酸甲酯。

        用10?Pd/C作为催化剂通过氢解除去实施例29A化合物的苄氧基羰基?;せ盘峁┧杌衔?。

        ?????????????????????????300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ0.95(d,J=7Hz,3H),1.03(d,J=7Hz,3H),2.20(m,1H),3.50(m,3H),3.74(s,3H),3.83(m,1H),5.0(d,J=10Jz,1H),7.30(br?s,1H).质谱:(M+H)+=229.

        C.(2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-[2S-(1-哌嗪-2,3-二酮基)-3-甲基丁?;鵠氨基-1,6-二苯基己烷。

        采用实施例1M的方法使实施例29B的甲酯水解,采用标准EDAC偶合方法将生成的酸偶合到实施例1N的氨基化合物上提供所需化合物。

        ????????300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ0.82(d,J=6Hz,3H),0.85(d,J=6Hz,3H),1.80(m,2H),2.18(m,1H),2.20(s,6H),2.65(m,1H),2.82-3.0(m,4H),3.30(m,3H),3.70(m,1H),3.82(m,1H),4.22(m,3H),4.54(d,J=10Hz,1H),6.30(br?s,1H),6.65(br?d,1H),7.0-7.30(m,13H).质谱:(M+H)+=643.

        实施例30

        (2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-[2S-(4-氮杂-4,5-脱氢-1-嘧啶-2-酮基)-3-甲基-丁?;鵠氨基-1,6-二苯基己烷。

        A.2S-(4-氮杂-4,5-脱氢-1-嘧啶-2-酮基-3-甲基-丁酸。

        从实施例26F的水解产物混合物中,经柱层析(5%?MeOH/5%AcOH在CH2Cl2中)分离所需化合物,收率12.5%。

        ??????????????????????300?MHz?1H?NMR(CD3OD)δ?0.93(d,J=7Hz,3H),1.04(d,J=7Hz.3H),2.20(m,1H),3.92(dd,J=15,3Hz,1H),4.09(dd,J=15,3Hz,1H),4.50(d,J=10Hz,1H),6.95(t,J=3Hz,1H).质谱:(M+H)+=334.

        B.(2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-[2S-(4-氮杂-4,5-去氢-1-嘧啶-2-氧基)-3-甲基-丁?;鵠氨基-1,6-二苯基己烷

        采用标准偶合方法(EDAC/DMF)使实施例1N的的化合物与实施例30A的酸偶合提供所需化合物(70%)。

        ??????????????????????300?MHz?1H?NMR(CDCl3)δ0.80(d,J=7Hz,3H),0.85(d,J=7Hz,3H),1.75(m,2H),2.15(m,1H),2.20(s,6H),2.62(m,1H),2.85(m,1H),3.02(m,2H),3.55(m,2H),3.80(m,1H),4.20(m,4H),6.38(br?d,1H),6.72(t,J=3Hz,1H),7.0(m,3H),7.22(m,10H),7.63(s,1H).质谱(M+H)+=628.实施例31

        顺式-N-叔-丁基-十氢-2-[2(R)-羟基-4-苯基-3(S)-(2S-(1-四氢嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?;?氨基丁基]-(4aS,8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺

        采用标准偶合方法以(EDAC在DMF中),使实施例2A的产物与顺式-N-叔-丁基-十氢-2-[2(R)-羟基-4-苯基-3(S)-氨基丁基]-(4aS,8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺(在PCT专利申请号:WO?9426749公开和美国专利号5196438,1993年3月23日颁发,两专利均结合在此作为参考)偶合来制备目标化合物。

        实施例32

        顺式-N-叔-丁基-十氢-2-[2(R)-羟基-4-苯硫基-3(S)-(2S-(1-四氢嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?;?氨基丁基]-(4aS,8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺

        采用标准偶合方法(EDAC在DMF中)使实施例2A的产物与顺式-N-叔-丁基-十氢-2-[2(R)-羟基-4-苯硫基-3(S)-氨基丁基]-(4aS,8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺(在PCT专利申请号:WO?95/09843公开,1995年4月13日公开,美国专利号:5484926,1996年1月16日颁发,结合在此作为参考)偶合来制备目的化合物。

        实施例33

        4-氨基-N-((2syn,3S)-2-羟基-4-苯基-3-(2S-(1-四氢嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?;被?-丁基)-N-异丁基-苯磺酰胺

        采用标准偶合方法(EDAC在DMF中)使实施例2A的产物与4-氨基-N-((2syn,3S)-2羟基-4-苯基-3-氨基)-丁基)-N-异丁基-苯磺酰胺(在PCT专利申请号:WO?94/05639公开,1994年3月17日公开,结合在此作为参考)偶合来制备目的化合物。

        实施例34

        A.(2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-氨基-1,6-二苯基己烷的替代制法

        将30.0g(54.87mmol)实施例11的产物和120ml乙腈注入一个附有机械搅拌器,J-kem温度探针,滴液漏斗和干燥的氮气管道的1升三颈烧瓶中。使生成的淤浆冷却到0℃至5℃并缓慢加入54.1g(549mmol)37%盐酸水溶液,加入过程中维持内温不超过+5℃。于0℃至5℃搅拌该反应混合物,定期采样并用HPLC(Zorbax?C-8柱,移动相=1∶1乙腈/0.1%磷酸水溶液,流速=1.5ml/min,在205nm检测)分析原料的消耗。

        搅拌3小时后反应完成?;郝尤?05ml?20%氢氧化钠水溶液使反应骤冷,加入时仍然维持温度不超过+5℃。一旦证实该反应混合物的pH为碱性,则使该溶液加热至室温?;旌现屑尤胍宜嵋阴?180ml),静置后分离较低的水相并弃去。然后用105ml?10%氯化钠水溶液洗涤一次有机相。

        从12ml/g的1∶2乙酸乙酯/己烷中结晶出目的化合物(收率80-85%)。

        B.(2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-氨基-1,6-二苯基己烷的替代制备方法

        将实施例1I的产物(51.6g,0.095mol)和100ml冰醋酸加入附有机械搅拌和温度计的1L三颈园底烧瓶中。将35%?HCl溶液(10.5ml,0.103mol)一次性加入生成的悬浮液中。在N2下搅拌该溶液3小时,此时再加入另外10.5ml?35%?HCl水溶液。1.5小时后,使反应烧瓶浸没在冰浴中并以维持烧瓶内温低于30℃的速率加入NaOH溶液(16ml,0.198mol)。加入水200ml并用4×200ml乙酸异丙酯提取该混合物。用2.5M?NaOH(2×200ml),100ml水,盐水洗涤合并的有机层,经Na2SO4干燥,过滤和真空浓缩产生39.7g(94%粗品)无色固状产物(经HPLC纯化纯度超过95%)。该产物可通过溶于200ml异丙醇(于蒸气浴中加热)在搅拌中冷却至0°至5℃来进一步提纯产生32.2g(76%)的所需产物,m.p.=131℃。

        实施例35

        2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酸的替代制备方法

        A.N-苯氧基羰基-L-缬氨酸

        根据美国专利申请号08/08/671893(申请日为1996年6月28日,结合在此作为参考)公开所述和包括下列的方法可以制备N-苯氧基羰基-L-缬氨酸。

        将氯化锂(15.6kg,368mol),L-缬氨酸(26.0kg,222mol),中性氧化铝(8.1kg,150目,Aldrich)和156kg蒸馏水加入装备有高架搅拌器,冷凝器,pH探针和热电偶温度计的反应器中。搅拌非均匀的混合物并使之冷却至-14℃±5℃。用10%氢氧化锂水溶液调节pH至10.1。加入预冷(-20℃)的氯甲酸苯酯(36.6kg,234mol)同时维持温度不超过-9℃,并且在反应期间通过连续加入10%氢氧化锂水溶液控制pH值(维持pH在9.5至10.5的范围内,目标值为10.0)。

        于大约-14℃将该反应物搅拌2小时。使反应混合物通过硅藻土过滤,滤饼用42kg蒸馏水洗涤。用甲基叔-丁醚(65kg)提取含水滤液以除去残留的酚。然后冷却水相至0℃至5℃并与200kg甲苯混合。用25%(w/w)硫酸将搅拌的两相溶液调节至pH?1.8至2.0。在不超过40℃条件下浓缩甲苯层至大约120L,过滤(30kg甲苯冲洗)并在不超过40℃时再浓缩至约120L。

        将44.2kg庚烷加入该生成的溶液中并使之加热到40℃+10℃达15分钟。移去热源,将该溶液加入晶种并搅拌过夜。该产物结晶于反应器壁上并再次悬浮于80kg甲苯中,在不超过50℃条件下再浓缩至约130L,然后加入45.2kg庚烷。在不少于15分钟的时间内,加热该生成的溶液至40℃+10℃,然后以不超过20℃/小时的速率使之冷却至18℃±5℃。超过12小时后,使生成的白色淤浆冷却至14℃±5并搅拌3小时以上。过滤白色淤浆,用41kg?1∶1甲苯/庚烷洗涤固体。在不超过50℃下烘干该固体产物提供白色粉末状的所需产物(47.8kg)。

        B.2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酸

        将N-苯氧基羰基-L-缬氨酸(25g,0.106mol)和盐酸3-氯丙胺(15.2g,0.116mol)在THF(250ml)中的混合物冷却至2℃。将NaOH(12.7g,0.318mol)加入该搅拌的悬浮液中。约35分钟后,出现缓慢放热并升至10℃。在10℃以下温度下搅拌该反应物2小时。用10分钟时间加入叔-丁醇钾(29.6g,0.265mol)在125ml?THF的溶液,随后又用20mlTHF漂洗。加入过程中,使该反应混合物的温度升至20℃。室温下搅拌该反应混合物19小时。

        用200ml蒸馏水使反应混合物骤冷,然后用26.2g浓盐酸酸化至pH?9,保持温度在30℃以下。分离出水层并用另外的125ml?THF洗涤。将醇3A(75ml)加入到分离的水层,用12.3g浓盐酸使该混合物酸化至pH<3,并保持温度在25℃以下。该酸化的混合物用乙酸乙酯(250ml和150ml)提取两次。在低于50℃温度下,在旋转式蒸发器中使合并的有机层蒸发至干。残留的固体用250ml乙酸乙酯洗涤。在回流温度下,使残留的固体溶于150ml醇3A中并通过铺有助滤剂的5gDarco-G60垫过滤,接着用50ml热乙醇冲洗。在低于50℃温度下于旋转蒸发器蒸发滤液至干燥。将乙酸乙酯(75ml)加入到该残留物中并回流30分钟。使悬浮液冷却至10℃以下达2小时。通过过滤收集固体并用20ml冷乙酸乙酯(5℃至8℃)洗涤。于40℃干燥72小时后即获得白色固状所需产物(15.6g,74%)。

        实施例36

        2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酸的替代制备方法

        将苯氧基羰基-L-缬氨酸(250g,1.05mol,按照美国专利申请号08/671893(申请日:1996年6月28日,结合在此作为参考)公开的方法制备)和3-盐酸氯丙胺(151g,1.16mol)在THF(2.5L)的混合物冷却至2℃。在搅拌的悬浮液中加入NaOH(127g,3.2mol)。约45分钟后,发生快速放热,温度升至10℃。将该反应物在1至5℃搅拌2小时。加入中3-氯丙胺(10g,0.08mol),并继续搅拌1小时。然后用30分钟加入在1.25L?THF中的叔-丁醇钾(296g,2.6mol)溶液,接着用100ml?THF漂洗。加入期间,使该反应混合物的温度升至20℃。在室温下搅拌该反应混合物12至16小时。

        用2L蒸馏水使该反应混合物骤冷并冷却至12℃,然后用258g(2.6mol)浓盐酸使之酸化至pH?9,并保持温度在30℃以下。分离出水层,将醇3A(625ml)加入到分离的水层中,用116g(1.2mol)浓盐酸酸化该混合物至pH<3,并保持温度在25℃以下。用乙酸乙酯(2.5L和1.5L)提取该酸化的混合物两次。在低于50℃温度下于旋转式蒸发器蒸发合并的有机层至干燥。残留的固体经乙酸乙酯(4×1L)反复蒸馏至干燥。使该残留的固体溶于750ml甲醇中,在室温下用脱色炭(10g?Darco-G60床(bed))处理过夜。通过硅藻土过滤除去炭。在低于50℃温度下在旋转式蒸发器内蒸发滤液至干燥。将乙酸乙酯(1.5L)加入该残留物中,通过旋转蒸发器除去大约有500ml。使悬浮液冷却至10℃以下超过1小时。过滤收集固体并用2×100ml冷乙酸乙酯(5至8℃)洗涤。于50℃干燥72小时后获得所需产物。

        实施例37

        2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酸的替代制备方法

        A.(S)-(-)-N-羧基甲基-N(β)氰基乙基缬氨酸

        将(S)-缬氨酸(170.1g,1.45mol)和水145ml加入5L三颈园底烧瓶(附有机械搅拌器)中。用冰水浴使该溶液冷却至0℃,用20分钟滴加1.0eq?KOH(93g?88%固体KOH)在180ml水中的溶液。加入完成后,在剧烈搅拌中滴加丙烯腈1.0eq(95.5ml),同时维持烧瓶内温在5℃以下。将该溶液在0℃至5℃搅拌4.5小时。加入水600ml并将pH计插入该溶液中。滴入氯甲酸甲酯1.0eq(112ml),同时用10%?KOH水溶液使该溶液的pH维持在9.5至10.5之间。加入过程需要0.5小时。然后用浓盐酸和磷酸使该溶液酸化至pH?2,接着用2L乙酸异丙酯提取。真空浓缩该有机层产生201g(60%)的无色油状物(静置后可固体化)。mp?65-66℃,旋光度NaD在25℃时为-0.4(C=4.3乙醇)。

        ????????????????????????????IR(cm-1,CDCl3)2960,1740,1710,1470.1H?NMR(300?MHz,CDCl3);(δTMS,0.00)ppm?0.93(d,3H?J=7Hz);1.07(d,3HJ=6Hz);2.16-2.36(m,1H):2.62-2.86(m,2H);3.62(t,2H,J=7.5Hz);3.77(s,1.2H旋转异构体);3.82(s,1.8H旋转异构体);4.15-4.30(m,1H);9.76-9.96(brs,1H).ms(DCl/NH3)246,185,146,125.FAB?hrms:计算值(M+H+):229.1188;实测值229.1185.

        B.2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酸

        将实施例37A的产物(190g,0.833mol),水(900ml)和KOH(3eq,140g)加入2L加压瓶中。于室温下将镍铝合金(Raney-型)75g加入这种溶液中(注意这是未活化形式)。该溶液密封于高压贮罐中并置于60psi的氢气中。将生成的溶液加热至100℃达4小时。使该溶液冷却至室温后,过滤,并用900ml二氯甲烷洗涤,接着酸化至pH?1。用2×900ml二氯甲烷提取该水溶液。浓缩该合并的有机层以产生120g粗制产物。将该产物在乙酸异丙酯中制成淤浆产生70g目的化合物。

        实施例38

        (2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基]-3-甲基丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷的替代制备方法

        A-1.2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰氯

        在THF(240ml)中将2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酸(17.6g,87.9mmol)制成淤浆并使之冷却至<5℃。用5分钟加入亚硫酰氯(14.3g,120mmol)(放热)。于20℃搅拌淤浆70分钟直至HPLC指示完成(样品在甲醇中骤冷)。用旋转蒸发器除去THF;加入庚烷(90ml),然后通过旋转蒸发除去,产生湿的固体块。在DMF(85ml)将该材料制成淤浆。

        A-2.2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰氯的替代制备方法

        在THF(590ml)中将2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酸(39.6g,198mmol)制成淤浆并使之冷却至1℃。用5分钟加入亚硫酰氯(28.3g,238mmol)(放热)。于20℃搅拌该淤浆2小时。在旋转蒸发器中除去THF;加入THF(200ml)并在旋转蒸发器中除去,产生湿的固块。在DMF(225ml)中将该物料制成淤浆。

        B-1.(2S,3S,5S)-2-N,N-二苄基氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?;鵠氨基-1,6-二苯基己烷

        使(2S,3S,5S)-2-N,N-二苄基氨基-3-羟基-5-氨基-1,6-二苯基己烷(ca.83mmol;美国专利号:5491253;授权日:1996年2月13日,结合在此作为参考)和咪唑(8.2g,120mmol)溶解于乙酸乙酯(350ml,KF<0.1%)中并冷却至2℃。加入实施例38A-1的淤浆产物(放热过程,最高温度为10℃),随后用DMF漂洗(15ml)。起初在冷却条件下搅拌该反应物,然后缓慢升温至室温并搅拌过夜。

        用100ml水使反应物骤冷并搅拌30分钟。分离有机层并用3×125ml?5%NaCl洗涤。过滤并在旋转蒸发器上浓缩该有机层成为一种粘稠的浆(62g)。HPLC纯度约为85%(峰区)。异构体含量约11.2%。CIMS(NH3)m/z?647(M+H)+.1H?NMR(300?MHz,CDCl3)δ7.35-7.13(m,10H),7.13-7.06(m,1H),6.87(br?d,1H),5.22(br?s,1H),4.28(d,1H),4.20-4.05(m,1H),3.95(d,2H),3.65-3.56(m,1H),3.37,(d,2H),3.12-2.89(m,5H),2.83-2.53(m,4H),2.23-2.08(m,1H),1.74-1.40(m,4H),0.87-0.75(m,6H).13C?NMR(75?MHz,CDCl3)δ170.0,156.6,140.2,139.1,138.4,129.3,129.1,128.9,128.4,128.3,128.0,127.1,126.0,125.8,69.1,64.0,63.1(br),54.2,49.2,41.2,40.5,40.0,39.7,31.5,25.4,21.6,19.5,18.6.

        B-2.(2S,3S,5S)-2-N,N-二苄基氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?;鵠氨基-1,6-二苯基己烷的替代制备方法

        将(2S,3S,5S)-2-N,N-二苄基氨基-3-羟基-5-氨基-1,6-二苯基己烷(ca.180mmol;美国专利号:5491253;授权日:1996年2月13日,结合在此作为参考)和咪唑(38.1g,560mmol)溶解于乙酸乙酯(675ml,KF<0.1%)中并冷却至1℃。用30分钟缓慢加入实施例38A-2的淤浆化合物(放热,最高温度为6℃),随后用乙酸乙酯漂洗(225ml)。冷却搅拌该反应物约1.5小时,然后缓慢升温至27℃并搅拌约20小时。

        用稀盐酸溶液(36.75g浓盐酸在225ml水中)使该反应骤冷并搅拌20分钟。过滤两相混合物,用100ml乙酸乙酯漂洗过滤。分离该有机层并用3×125ml?5%?NaCl洗涤。分离有机层并用3×225ml?5%?NaCl和2×225ml?5%?NaHCO3洗涤。通过旋转蒸馏器浓缩该有机溶液提供浆状所需化合物。

        C.(2S,3S,5S)-2-氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?;?氨基-1,6-二苯基己烷

        使实施例38B的粗制产物(ca.83mmol)溶于甲醇(260ml)中。加入Pd/C(50%湿Pearleman’s催化剂,湿重10.4g)和甲酸铵(15.1g,239mmol)并使该混合物温热至50℃。2.5小时反应完成(经薄层层析法检测)。使该混合物冷却至35℃,经硅藻土过滤除去催化剂,接着用甲醇(250ml)漂洗。在旋转蒸发器浓缩合并的滤液。加热中使该残留物溶于二噁唑(150ml)中。在旋转蒸馏器中除去二噁烷产生60g黄色油状物。HPLC纯度约为88-2%(峰区)。异构体含量≥7.9%(然而,不能从主峰分出一种异构体)。CIMS(NH3)m/z?467(M+H)+1H?NMR(300?MHz,CD3OD)δ7.35-7.10(m,10H),4.40-4.20(m,1H),4.25(d,1H),3.68-3.57(m,1H),3.20-3.09(m,2H),3.08-2.90(m,3H),2.90-2.74(m,2H),2.65-2.49(m,2H),2.20-2.04(m,1H),1.92-1.78(m,1H),1.78-1.60(m,2H),1.60-1.45(m,1H),0.88-0.77(m,6H)13C?NMR(75?MHz,CD3OD)δ171.3,158.4,140.5,139.8,130.6,130.4,129.5,129.3,127.3,127.0,71.5,63.9,57.1,49.1,41.8,41.6,41.4,40.7,40.5,26.9,22.5,20.0,18.91H?NMR(300?MHz,CDCl3)δ7.35-7.13(m,10H),5.35(s,1H),4.40-4.23(m,2H),3.60-3.52(m.1H),3.25-2.65(m,8H),2.58-2.45(dd,1H),2.30-2.10(m,1H),1.90-1.65(m,3H),1.65-1.50(m,1H),0.91(d,3H),0.84(d,3H)13C?NMR(75?MHz,CDCl3)δ171.2,156.6,139.1,138.5,129.3,129.2,128.5,128.2,126.3,126.0,71.6,63.1(br),56.3,48.7,41.6,41.0,40.6,40.0,39.6,25.5,21.7,19.7,18.7

        D.(2S,3S,5S)-2-氨基-3-羟基-5-(2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?;鵠氨基-1,6-二苯基己烷(S)-焦谷氨酸盐

        使实施例38C的粗产物溶于二噁烷(370ml,KF=0.07%含水)。加入S-焦谷氨酸(10.3g,80mmol)并使该悬浮液加热到50℃产生澄清液体。搅拌1小时后,加入该产物盐的晶体作为晶种。该盐慢慢沉淀。使该淤浆慢慢冷却并在室温下搅拌过夜。经过滤分离该产物并用二噁烷(100ml)洗涤。湿饼重120g。于60℃在氮气充入下真空箱干燥该产物。产生35.2g灰白色的粉末。HPLC纯度:>98%(峰区包括焦谷氨酸)。异构体量约为1%(然而,不能由主峰分得异构体)。

        mp=135至141℃。[a]D25=-21.9°(c=2.5,CH3OH)CIMS(NH3)m/z?467(M+H为碱)+,147(M+NH4为焦谷氨酸)+,130(M+H为焦谷氨酸)+IR(KBr)1586,1655,1682cm-11H?NMR(400?MHz,DMSO-d6)δ7.62(s,1H),7.54(d,1H),7.32-7.06(m,10H),6.33(s,1H),4.26(d,1H),4.11-3.99(m,1H),3.82(dd,1H),3.57-3.48(m,1H),3.27-3.19(m,1H),3.08-2.95(m,2H),2.92-2.70(m,5H),2.53-2.43(m,1H),2.26-2.14(m,1H),2.13-1.99(m,2H),1.99-1.87(m,2H),1.72-1.61(m,2H),1.61-1.49(m,1H),1.46-1.35(m,1H),0.70(d,3H),0.64(d,3H).13C?NMR(100?MHz,DMSO-d6)δ176.9,176.1,169.2,155.5,138.8,137.7,129.3,129.3,128.3,127.8,126.4,125.5,66.9,61.5,56.9,55.3,46.8,40.2,39.6,39.4,38.8,37.4,29.8,25.4,25.3,21.6,19.6,18.7.1H?NMR(300?MHz,CD3OD)δ7.32-7.03(m,10H),4.23-4.12(m,1H),4.12(d,1H),3.98(dd,1H),3.71-3.63(m,1H),3.46-3.37(m,1H),3.11-2.98(m,2H),2.97-2.80(m,4H),2.70-2.59(m,1H),2.49-2.38(m,1H),2.38-2.12(m,3H),????2.07-1.92(m,2H),1.75-1.63(m,2H),1.63-1.50(m,1H),1.45-1.32(m,1H),0.74-0.65(m,6H).13C?NMR(75?MHz,CD3OD)δ181.0,179.6,171.6,158.4,139.5,137.3,130.5,130.0,129.4,128.3,127.2,68.1,64.0,59.6,57.7,48.8,41.7,41.1,40.7,40.6,37.9,31.1,26.9,26.9,22.5,20.1,18.9.1H?NMR(300?MHz,D2O)δ7.30-6.97(m,10H),4.16-4.03(m,1H),3.99-3.91(m,2H),3.71-3.63(m,1H),3.43-3.35(m,1H),3.00-2.68(m,6H),2.40-2.13(m,5H),1.88-1.72(m,3H),1.68-1.56(m,1H),1.52-1.37(m,1H),1.32-1.18(m,1H),0.60-0.52(m,6H).13C?NMR(75MHz,D2O)δ181.6,180.1,171.0,157.3,137.9,135.2,129.3,129.2,129.1,128.4,127.6,126.4,67.3,62.6,58.2,56.7,47.5,40.1,39.4,39.2,38.7.35.7,29.6.25.3,25.2,20.5,18.5,17.6.

        E.(2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?;鵠氨基-1,6-二苯基己烷

        将实施例1H的产物(7.26g,40.3mmol)在乙酸乙酯(22ml)中制成淤浆,加入亚硫酰氯(5.75g,48.3mmol),然后滴加1滴DMF。加热该混合物至50℃并搅拌5小时。使生成的酰氯溶液冷却至22℃并放置以备下一步偶合反应之用。

        将实施例38D的产物(20g,31.7mmol,对二噁烷的量校正),NaHCO3(16.5g,197mmol),乙酸乙酯(150ml)和水(150ml)合并在一个烧瓶中并搅拌至实施例38D的产物溶解(有些盐未溶)。用5分钟加入上面制备的酰氯溶液,然后用乙酸乙酯漂洗(5ml)。此加入过程会稍稍放热(最高温度23℃)。搅拌该混合物过夜。

        分离有机层并用5%?NaHCO3(100ml)和水(100ml)洗涤。在旋转蒸发器上除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯(100ml)并过滤,用乙酸乙酯(50ml)漂洗。在旋转蒸发器上除去合并的滤液中的溶剂。使残留物溶于热乙酸乙酯(105ml)中并加入庚烷(105ml),产品开始快速结晶。使该淤浆冷却并在20℃至23℃搅拌5小时。经过滤收集产物并用1/1(v/v)乙酸乙酯/庚烷(30ml)洗涤。于70℃真空箱中干燥产物以提供18.8g白色粉末所需产物。

        实施例39

        非晶形(2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?;鵠氨基-1,6-二苯基己烷的制备

        A.使实施例38E(2.5g)的产物溶于8ml无水乙醇中。于9℃在剧烈搅拌中将该溶液缓慢滴加到250ml冷冻水中。即刻出现白色固体,继续搅拌15分钟并通过过滤收集固体。于50℃真空干燥12小时提供2.32g无定形固体状所需产物。

        B.使实施例38E(2.5g)的产物溶于6ml无水乙醇中。于7℃至9℃在剧烈搅拌中将该溶液缓慢滴加到31ml冷冻水中,出现白色固体。继续搅拌20分钟并通过过滤收集固体。于50℃真空干燥12小时提供2.24g无定形固体状所需产物。

        C.使实施例38E(0.5g)的产物溶于8ml异丙醇中。在剧烈搅拌下于10℃至15℃将此溶液缓慢滴加到100ml冷冻水中,出现白色固体。继续搅拌20分钟并通过过滤收集固体。风干提供0.48g无定形固体状所需产物。

        D.使实施例38E(0.5g)的产物溶于8ml丙酮和0.2ml无水乙醇中。于10℃至15℃在剧烈搅拌下将该溶液缓慢滴加到100ml冷冻水中,出现白色固体。继续搅拌10分钟并经过过滤收集该固体。风干提供0.46g无定形固体状所需产物。

        E.使实施例38E(0.5g)溶于2ml乙腈中。在剧烈搅拌下于10℃至15℃将此溶液缓慢滴加于100ml冰冻水中。出现白色固体。继续搅拌20分钟并经过滤收集该固体。风干提供0.46g无定形固体状所需产物。

        实施例40

        N-(3-氯代丙基氨基羰基)-缬氨酸甲酯

        将3-氯代异氰酸丙酯(0.31ml,3.0mmol)加入L-缬氨酸甲酯盐酸盐(0.5g,3.0mmol)和三乙胺(0.42ml,3.0mmol)在THF(10ml)的淤浆中。于室温下搅拌该反应混合物4小时,然后加入碳酸氢钠水溶液使反应骤冷。用乙酸乙酯提取骤冷的反应混合物。分离,干燥和蒸发该有机层产生所需产物。

        实施例41

        (2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢-4-羟基-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?;鵠氨基-1,6-二苯基己烷

        使在二氯甲烷中的实施例25E的产物的溶液与硼氢化钠反应提供所需产物。

        实施例42

        (2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢-6-羟基-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?;鵠氨基-1,6-二苯基己烷

        于37℃采用大鼠肝线粒体(0.5mg/ml微粒体蛋白)和NADPH发生(NADPH-generating)系统进行在乙?;糠值聂驶?50μM,6.0μci)上的14C标记的300ml(2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙?;?氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢-6-羟基-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?;鵠氨基-1,6-二苯基己烷液的培养(60分钟)。通过加入300ml乙腈来停止该代谢反应。经3000转/分的速度离心10分钟后获得的上清液采用真空蒸发至干燥。使残留物在2ml?HPLC流动相中复制。于室温下使用连接于AlltechUltrasphere?5μm?C18柱体防护柱上的Beckman?Ultrasphere?5μm?10×150mmC18柱上分离所需化合物。使用在缓冲液中25至55%乙腈线性梯度(25mM乙酸钠,用甲酸将pH调至4.8)(57分钟)在流速为2.8ml/分时作为柱的洗脱剂。

        筛选HIV蛋白酶抑制剂的荧光测定

        本发明的化合物的抑制效力可用以下方法测定。

        将本发明的化合物溶于二甲基亚砜(DMSO)中,将一小份试样用DMSO进一步稀释100倍至测试所需终浓度。该反应在6×50mm管(总体积为300微升)中进行。在反应缓冲液中各组分的终浓度为:125mM乙酸钠,1M氯化钠,5mM二硫苏糖醇,0.5mg/ml牛血清白蛋白,1.3μM荧光底物,2%(v/v)二甲亚砜,pH?4.5。加入抑制剂后,将该反应混合物置于荧光计测定池中于30℃培养几分钟。通过加入少量等分的冷HIV蛋白酶使该反应开始。记录荧光强度(激发340nM,发射490nM)作为时间的函数。反应速率在第一个6至8分钟决定。观察到的速率与单位时间裂解底物的摩尔数成正比。抑制百分数为:100×(1-(有抑制剂的速率)/(无抑制剂的速率)。

        荧光团底物:Dabcyl-Gaba-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gln-EDANS其中DABCYL=4-(4-二甲基氨基-苯基)偶氮苯甲酸,Gaba=γ-氨基丁氨酸,和EDANS=5-((2-氨基乙基)氨基)-萘-1-磺酸。

        ????????????????????????表1实施例化合物????抑制百分数????抑制浓度(纳摩尔)1P?????????????????92.6??????????????0.52B?????????????????93.2??????????????0.53C?????????????????86.9??????????????0.54F?????????????????49.7??????????????0.55??????????????????80.8??????????????0.56F?????????????????61.4??????????????0.57B?????????????????67.1??????????????0.58??????????????????55.6??????????????0.59B?????????????????62.6??????????????0.510F????????????????81.0??????????????0.511B????????????????91.1??????????????0.512B????????????????76.8??????????????0.513B????????????????56.2??????????????1.014D????????????????52.7??????????????0.515?????????????????48????????????????0.517C????????????????87.2??????????????0.518C????????????????57.8??????????????0.519E????????????????68.5??????????????0.522E????????????????71.8??????????????0.523C????????????????86.0??????????????0.525E????????????????100???????????????0.526H????????????????94.6??????????????0.527D????????????????92.9??????????????0.528?????????????????86.6??????????????0.529C????????????????72.6??????????????0.530B????????????????91.0??????????????0.5

        抗病毒活性

        根据下面的方法可在MT4细胞中测定本发明化合物的抗-HIV活性。用HIVIIIB(预先冷冻的50%组织培养感染剂量(TCID50))为0.003重复感染(MOI)的无细胞上清液感染MT4细胞1小时。感染1小时后,冲洗细胞两次以除去残留的病毒,再悬浮于培养基并以每孔1×104细胞及化合物的各个半-对数稀释量接种于96孔组织培养板上。包括未感染的细胞作为毒性和细胞对照。加有10%胎牛血清的RPMI?1640培养基(Gibco)用作培养基。将各种浓度的人血清(Sigma)(50%,25%和12.5%)加入所述培养基中形成终浓度60%,35%和22.5%的全血清。所有测定板于37℃培养箱中培养5天。将MTT(Sigma,5mg/ml贮存于PBS中)以每孔25μl加入到所有孔中并培养4小时。每孔加入50μl?20%?SDS和0.02N?HCl(在水中)以溶解细胞。在微滴定板读出器读出培养过夜以便完全溶解的板在570/650nm波长上的读数以确定细胞的光密度(O.D.)。用下式分析原始数据求出抑制百分数。

        (O.D.测定孔-O.D.病毒对照)/(O.D.细胞对照-O.D.病毒对照)×100

        50%有效浓度(EC50)通过中数作用方程(median?effectequation)(Chou,1975,Proc.Int?Cong.Pharmacol.6th?p.619)来计算化合物的效果。50%致死浓度(LC50)用未感染MT4细胞来计算。

        在这些条件下获得下列数据(n=4份测定)。

        ???????????????????????????????????表2

        ????????????????????????????IC50????????????????????????????LC50实施例化合物?????????????(μM,0%血浆)??????????????????????(μM)1P?????????????????????????????0.01??????????????????????????????41.322B?????????????????????????????0.016?????????????????????????????17.783C?????????????????????????????0.025?????????????????????????????49.54F?????????????????????????????0.101?????????????????????????????>1005??????????????????????????????0.368?????????????????????????????>1006F?????????????????????????????0.193?????????????????????????????>1007B?????????????????????????????0.204?????????????????????????????>1008??????????????????????????????0.019?????????????????????????????17.789B?????????????????????????????0.272?????????????????????????????19.3310F????????????????????????????0.047?????????????????????????????91.9711B????????????????????????????0.19??????????????????????????????18.1612B????????????????????????????0.093?????????????????????????????19.1114D????????????????????????????0.053?????????????????????????????>10015?????????????????????????????0.119?????????????????????????????>10017C????????????????????????????0.051?????????????????????????????18.9618C????????????????????????????0.329?????????????????????????????19.119E????????????????????????????0.395?????????????????????????????17.9520D????????????????????????????0.283?????????????????????????????24.0825E????????????????????????????0.012?????????????????????????????22.8826H????????????????????????????0.015?????????????????????????????33.027D????????????????????????????0.03??????????????????????????????56.2328?????????????????????????????0.011?????????????????????????????72.229C????????????????????????????0.427?????????????????????????????5630B????????????????????????????0.003?????????????????????????????18

        本发明的化合物可以以有机酸或无机酸衍生的盐的形式使用。这些盐包括(但不限于):乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富巴酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐(羟乙磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、pamoate、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸酯、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。而且,碱性含氮基团能被基团如低级烷基卤代物季铵化,所述低级烷基卤代物包括例如甲基、乙基、丙基、及丁基氯代物、溴代物、及碘代物;二烷基硫酸酯如硫酸二甲基、二乙基、二丁基、及二戊基酯、长链卤代物如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯代物、溴代物和碘代物、芳烷基卤代物例如苄基和苯乙基溴代物等??梢蚨竦盟蛴腿芑蚍稚⑿圆?。

        可以用来形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实施例包括无机酸如盐酸,硫酸和磷酸以及有机酸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。其它的盐类包括碱金属或碱土金属如钠、钾、钙和镁或有机碱形成的盐。

        本发明的化合物的优选盐类包括盐酸盐、甲磺酸盐、磺酸盐、磷酸盐和羟乙磺酸盐。

        本发明的化合物也可以形成酯类应用。这些酯类的例子包括其中本发明的化合物的羟基被下列基团?;幕衔铮篘-?;さ幕蛭幢;さ陌被岵谢?、磷酸盐官能团、半琥珀酸盐残基、式R*C(O)-或R*C(S)-的?;谢?,其中R*为卤素,低级烷基、卤代烷基、烷氧基、硫代烷氧基、烷氧基烷基、硫代烷氧基烷基或卤代烷氧基;或式Ra-C(Rb)(Rd)-C(O)-或Ra-C(Rb)(Rd)-C(S)的?;谢?,其中Rb和Rd独立选自卤素或低级烷基和Ra为-N(Re)(Rf),ORe或-SRe,其中Re和Rf独立选自氢,低级烷基和卤代烷基,或式R180NH(CH2)2NHCH2C(O)-或R180NH(CH2)2OCH2C(O)-的氨基?;谢?,其中R180为氢、低级烷基、芳烷基、环烷基烷基、链烷?;?、苯甲?;颚?氨基?;?。特别重要的氨基酸酯为甘氨酸和赖氨酸;然而,也可使用其它氨基酸残基,包括其中氨基?;?C(O)CH2NR200R201,其中R200和R201独立选自氢和低级烷基或-NR200R201基团形成含氮杂环的氨基酸残基。这些酯类可用作本发明化合物的药物前体和增加这些物质在胃肠道的溶解度。这些酯类也可增加静脉给予的该化合物的溶解度。其它的药物前体包括化合物,其中本发明化合物的羟基为式-CH(Rg)OC(O)R181或-CH(Rg)OC(S)R181的取代基所官能化,其中R181为低级烷基,卤代烷基、烷氧基、硫代烷氧基或卤代烷氧基和Rg为氢、低级烷基、卤代烷基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基。这些药物前体可根据Schreiber的方法(Tetrahedron?Lett.1983,24,2363)通过使相应的甲代烯丙醚在甲醇中臭氧分解并随后经乙酸酐处理来制备。

        本发明的药物前体经体内代谢提供本发明的化合物。这些药物前体酯类的制备是通过使本发明的化合物与如上所定义的活化的氨基?;?、磷?;?、半琥珀?;蝓;苌锓从唇械?。然后使生成的产物去?;ひ蕴峁┧璧囊┪锴疤艴?。本发明的药物前体也可通过羟基与(卤代烷基)酯类的烷基化,与双-(链烷?;?乙缩醛进行缩醛转移反应或者使该羟基与活化的醛缩合再经中间体半缩醛?;粗票?。

        本发明的化合物可用于在体外或体内(特别是哺乳动物尤其是人中)抑制逆病毒蛋白酶尤其是HIV蛋白酶。本发明的化合物也用于抑制体内的逆病毒,尤其是人免疫缺陷病毒(HIV)。本发明的化合物也用于治疗和预防由逆病毒引起的疾病,尤其是人或其它哺乳动物的获得性免疫缺陷综合征或HIV。

        每天对人或其它哺乳动物宿主单一剂量或分开剂量给药的总剂量范围为,例如从0.001至300mg/kg体重/天,更常常为0.1至20mg/kg体重/天。剂量单位组成可含有几个分剂量以组成日剂量。

        可与载体物质结合以产生单一剂量形式的活性成份的量将随接受治疗的宿主和尤其是给药方式的不同而变化。

        但是,可以理解对于任何特殊的病人来说,特定的剂量水平将取决于很多因素包括使用的特定化合物的活性,患者的年龄、体重、健康状况、性别、饮食习惯、给药时间、给药途径、排出率、联合用药情况,以及接受治疗的特殊疾病的严重程度。

        本发明的化合物可按剂量单位配方含有所需的常规无毒性的药学上可接受的载体,辅助剂和赋形剂,经口服、胃肠道外、舌下、喷雾吸入、直肠或皮肤局部给药。皮肤局部用药也包括使用透皮制剂给药例如透皮膏药或离子电渗。本文使用的术语胃肠道外包括皮下注射、静脉、肌内、胸腔内注射或输注技术。

        根据本领域内熟知技术,采用适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可以配制注射剂,例如灭菌注射水剂或含油悬浮剂。无菌注射制剂也可以是存在于一种无毒的胃肠道外可接受的稀释剂或溶剂,例如在1,3-丙二醇中的溶液的灭菌注射溶液或悬浮剂。在可以接受溶媒和使用的溶剂中有水、林格氏溶液及等渗氯化钠溶液。此外,无菌的固定油也常常用作溶剂或悬浮介质。为此,任何温和的固定油都可以使用,包括合成的单-或双甘油脂。此外,脂肪酸如油酸也用于注射制剂中。

        用于直肠给药的栓剂可通过将该药与适当的无刺激性赋形剂例如椰子油和聚乙二醇混合来制备,这些赋形剂在常温下为固体,但在直肠温度下去为液体,因此在直肠中溶化并释放出药物。

        口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂、及胶囊。在这些固体剂型中,活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。除了惰性稀释剂外,在通常的实践中,这些剂型还应包含其它物质如润滑剂像硬酯酸镁。在胶囊剂、片剂及丸剂的情况下,剂型中还可包含缓冲剂。片剂和丸剂还可以制成肠衣包膜剂型。

        口服给药的液体剂型包括含有该领域内常用的惰性稀释剂如水的药学上可接受的乳剂、溶液、混悬液、糖浆及酏剂。这些组份还可包括辅助剂,例如湿润剂、乳化剂、悬浮剂及甜味剂、调味剂及芳香剂。

        本发明的化合物也可脂质体的形式给药。如该领域所周知,脂质体一般是由磷脂或其它脂类物质衍生而来。脂质体是由分散于水性介质的单层或多层水合液晶形成的。任何无毒的、生理上可接受和能够代谢形成脂质体的脂均可利用。除了本发明的化合物外,在脂质体形式中的本组合物还包括稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选脂类为磷脂和磷脂胆碱(卵磷脂),天然的和合成的均可。

        形成脂质体的方法为该领域所周知。例如,参看Prescott.Ed.,Methods?in?Cell?Biology.第XIV卷,Academic?Press,New?York,N.Y.(1976).P.33?et?seq。

        本发明的一些优选剂型已为美国专利公开申请号08/____(申请日:1996年11月21日,申请人:J.Lipari.L.A.A1-Razzak.S.Ghosh和R.Gao,题目为药用组合物),结合在此作为参考。

        本发明化合物的优选剂型包括下述溶液:(a)式I化合物的含量为溶液总重量的约1%至约50%(优选从约5%至约30%),和(b)聚烃氧35蓖麻油的量为溶液总重量的大约0%至约20%(优选从约5%至10%),在一种药学上可接受的有机溶剂中,该有机溶剂包含(i)油酸,其含量为整个溶液重量的大约20%至约99%(优选从大约30%至约70%;更优选大约40%至约65%)或(ii)由(1)油酸(其含量为整个溶液重量的大约20%至约99%,优选从约30%至70%;更优选从约40%至约65%)和(2)乙醇或丙二醇或其混合物(其含量为整个溶液重量的大约0%至约12%,优选约10%)组成的混合物。在本发明更优选的实施例中,该溶液被包封在软塑明胶胶囊(SEC)或硬明胶胶囊中。

        本发明的更优选的组合物包括在一种药学上可接受的有机溶机中的(a)式I化合物(其含量为整个溶液重量的大约30%)和(b)聚烃氧基35蓖麻油(其含量为整个溶液重量的大约10%)的溶液。所述有机溶剂包含由(1)油酸(其含量大约为整个溶液重量的50%)和(2)乙醇(其含量约为溶液总重量的10%)。在本发明的一个最优选实施方案中,该溶液被包封在软塑明胶胶囊(SEC)或硬明胶胶囊中,并且该溶液还包含抗氧化剂(优选BHT(丁基化羟基甲苯)),其含量为溶液总重量的大约0.01%至约0.08%(优选从约0.01%至约0.05%)。

        下面提供这种组方及其制备的一个例子。成份???????????????????????????????????????????重量%

        实施例2B化合物(游离碱)????????????????????????30

        乙醇(USP,200proof)???????????????????????????10????

        聚烃氧基35蓖麻油(CremophorEL????????????????10

        油酸,6321,NF????????????????????????????????50

        丁基化羟基甲苯(BHT),NF???????????????????????0.01

        以上组合物的制备:

        混合罐用氮气清洗。使油酸(499.9g)和乙醇(100g)在罐中混合。将丁基化羟基甲苯(0.1g)加入罐中并混合直至该溶液变清。将实施例2B的化合物(300g)缓慢注入罐内并混合至溶液澄清。加入聚烃氧基35蓖麻油(100g)至罐内并混合。生成的溶液被填充到软塑胶囊(0.333g溶液/SEC)中以提供剂量100mg的实施例2B的化合物/SEC或0.667g/SEC以提供剂量为200mg的实施例2B化合物/SEC。

        本发明的化合物可作为有活性的药用试剂单独使用,也可与一种或多种免疫调节剂、抗病毒剂、其它抗感染药或疫苗联合使用??捎氡痉⒚骰衔锪鲜褂玫钠渌共《炯涟ˋL-721,β-干扰素,聚甘露乙酸酯(polymannoacetate),逆转录酶抑制剂(例如二脱氧胞苷(ddc;zalcitabine),二脱氧肌苷(ddl:去羟肌苷,BCH-189,AzdU,carbovir,dda,d4c,d4T(司他夫定),3TC(拉米夫定),DP-AZT,FLT(氟代胸苷),BCH-189,5-卤代-3’-硫代-二脱氧胞苷,PMEA,bis-POMPMEA,齐多夫定(AZT),萘维拉平(nevirapine),delviridine,MSA-300,trovirdine等,非-核苷逆转录酶抑制剂(例如,R82193,L-697661,B1-RG-587(nevirapine)),逆病毒蛋白酶抑制剂(例如HIV蛋白酶抑制剂如ritonavir,Ro?31-8959(saquinavir),SC-52151,VX-478,AG1343(nelfinavir),BMS?186,318,SC-55389a,BILA?1096?BS,DMP-323,DMP-450,KNI-227,KNI-272,U-140690,N-(2(R)-羟基-1(S)-二氢化茚基)-2(R)-苯基甲基-4-(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡啶基甲基-2(S)-N’-(叔-丁基甲酰胺基)-哌嗪基)-戊烷酰胺(MK-639;indinavir),5(S)-Boc-氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-苯基甲基己?;?(L)-Val-(L)-Phe-吗啉-4-基酰胺,1-萘氧基乙?;?β-甲硫基-Ala-(2S,3S)-3-氨基-2-羟基-4-丁?;?1,3-噻唑烷-4-叔-丁酰胺(即1-萘氧基乙?;?Mta-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu),5-异喹啉氧基乙?;?β-甲硫基-Ala-(2S,3S)-3-氨基-2-羟基-4-丁?;?1,3-噻唑烷-4-叔-丁酰胺(即iQoa-Mta-Apns-Thz-NHtBu)等),HEPT化合物,L697639,R82150,U-87201E等,HIV整合酶(integrase)抑制剂(Zintevir等),TAT抑制剂(如RO-24-7429等),膦?;姿崛?,HPA-23,eflonithine,肽T,Reticulose(核酸磷蛋白,ansamycin?LM?427,trimetrexate,UA?001,病毒唑,α-干扰素,oxetanocin,oxetanocin-G,cylobut?G,cyclobut?A,ara-M,BW?882c87,foscamet,BW?256U87,BW348U87,L-693,989,BVara?U,巨细胞病毒(CMV)三克隆抗体,FIAC,HOE-602,HPMPC,MSL-109,T1-23,三氟胸苷,阿糖腺苷,famiciclovir,泛昔洛韦,阿昔洛韦,更昔洛韦,粟树精胺,rCD4/CD4-IgG,CD4-PE40,丁基-DNJ,金丝桃素,oxamyristic?acid,硫酸葡聚糖和多硫酸戊聚糖??梢杂氡痉⒚骰衔锖喜⑹褂玫拿庖叩鹘诩涟╞ropirimine,Ampligen,抗人α干扰素抗体,集落刺激因子,CL246738,Imreg-1,Imreg-2,二乙基二硫代氨基甲酸酯,白细胞间素-2,α-干扰素,肌苷,pranobex,蛋氨酸脑啡肽,胞壁酰三肽,TP-5红细胞生成素,纳曲酮(naltrexone),肿瘤坏死因子,β-干扰素,γ-干扰素,白细胞介素-3,白细胞介素-4,自体CD8+输液,α-干扰素免疫球蛋白,IGF-1,抗-Leu-3A,自体接种,生物刺激,体外光泳现象,环孢菌素,rapamycin,FK-565,FK-506,G-CSF,GM-CSF,体温过高,isopinosine,IVIG,HIVIG,被动免疫治疗和脊髓灰质炎疫苗过度免疫。其它抗感染剂可以与本发明化合物联合使用的还有异硫代羟酸戊脒。任何HIV或AIDS疫苗(例如gp120(重组体),Env2-3(gp?120),HIVAC-1e(gp?120,gp160(重组体),VaxSyn?HIV-1(gP?160),免疫-Ag,gP?160),HGP-30,HIV-免疫原,p24(重组体),VaxSyn?HIV-1(p24))都可与本发明的化合物联合使用。

        能够与本发明化合物联合使用的其它药剂还有ansamycin?LM427,无嘌呤酸,ABPP,AI-721,carrisyn,AS-101,avarol,azimexon,秋水仙碱,化合物Q,CS-85,N-乙?;腚装彼?2-氧代噻唑烷-4-羧酸盐),D-青霉胺,二苯基乙内酰脲,EL-10,促红细胞生成素,梭链孢酸,葡聚糖,HPA-23,人生长激素,羟氯喹,iscador,左旋氧氟沙星或其它喹诺酮抗生素,蘑菇多糖,碳酸锂,MM-1,甘油-月桂酸酯,MTP-PE,纳曲酮,neurotropin,臭氧,PAI,人参,pentofylline,己酮可可碱,肽T,松节提取物,多聚甘露糖乙酸酯,reticulose,retrogen,病毒唑,ribozymes,RS-47,Sdc-28,钨硅酸盐,THF,胸腺体液因子,thymopentin,胸腺素成份5,胸腺素α-1,胸腺刺激素,UA001,尿苷,维生素B12和Wobemugos。

        能够与本发明化合物联合使用的其它药物有抗真菌药如两性霉素B,克霉唑,氟胞嘧啶,氟康唑,伊曲康唑,酮康唑,制霉菌素等。

        其它能与本发明化合物联合使用的药物为抗菌药如硫酸丁胺卡那霉素,阿奇霉素,环丙沙星,tosufloxacin,克拉霉素,氯法齐明(clofazimine),乙胺丁醇,异烟肼,吡嗪酰胺,rifabutin,rifampin,链霉素和TLC?G-65等。

        其它能与本发明化合物联合使用的药物有抗肿瘤药如α-抗干扰素,COMP(环磷酰胺,长春新碱,氨甲喋呤和泼尼松龙),鬼臼乙叉苷,mBACOD(氨甲喋呤,博莱霉素,阿霉素,环磷酰胺,长春新碱和地塞米松),PRO-MACE/MOPP(泼尼松龙,氨甲喋呤(w/leucovin?rescue),阿霉素,环磷酰胺,taxol,鬼臼乙叉苷/氮芥恩比兴,长春新碱,泼尼松龙和甲基苄肼),长春新碱,长春碱,血管抑制素(angioinhibins),多硫酸戊聚糖,血小板因子4和SP-PG等。

        其它能与本发明化合物联合使用的药物有用于治疗神经病学方面的疾病的药物如:肽T,利他林(ritalin),锂,盐酸阿米替林(elavil),苯妥英,卡马西平,脉率定,肝素和阿糖胞苷等。

        其它能与本发明化合物联合使用的药物有抗原早药如阿苯达唑,阿奇霉素,克拉霉素,氯洁霉素,皮质类固醇,氨苯枫(dapson),DIMP,eflornithine,566C80,乙胺嘧啶(fansidar),呋喃唑酮,L671329,letrazuril,甲硝达唑,paromycin,培氟沙星,戊双脒(pentamidine),piritrexim,伯氨喹啉(primaquine),息疟定,生长激素释放抑制因子,螺旋霉素,磺胺嘧啶,甲氧苄氨嘧啶,TMP/SMX,trimetrexate和WR?6026等。

        与本发明的化合物联合使用以抑制和治疗HIV或AIDS的优选药物为逆转录酶抑制剂,尤其是AZT(叠氮胸苷),ddl(二脱氧肌苷),ddc(扎西他宾),d4T(stavudine),3TC(lamivudine),nevirapine,delviridine,trovirdine,PMEA,bis-POMPMEA和MSA-300。

        与本发明的化合物联合使用以抑制和治疗HIV或AIDS的其它优选药物为HIV蛋白酶抑制剂,尤其是ABI-538(ritonavir)和有关化合物(美国专利申请号5541206,(授权日1996年7月30日)和美国专利申请号5491253,(授权日1996年2月13日)公开,二者均结合在此作为参考),N-(2(R)-羟基-1(S)-2,3-二氢化茚基)-2(R)苯基甲基-4(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡啶基甲基)-2(S)-N’-(叔-丁基甲酰氨基)-哌嗪基))-戊酰胺(即indinavir)和有关化合物(欧洲专利申请号EP?541?168(公开日:1993年5月12日)及美国专利申请号5413999(授权日:1995年5月9日)公开,二者均结合在此文作为参考);N-叔-丁基-十氢-2-[2(R)-羟基-4-苯基-3(S)-[N-(2-喹啉羰基)-L-天冬酰胺?;鵠氨基]丁基]-(4aS,8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺(即saquinavir)和有关化合物(美国专利申请号5196438,(授权日:1993年3月23日)结合在此作为参考公开);5(S)-Boc-氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-苯基甲基己?;?(L)-Val-(L)-Phe-吗啉-4-基酰胺和有关化合物(欧洲专利申请号EP532466(公开日:1993年3月17日)公开结合在此作为参考);1-萘氧基乙?;?β-甲硫基-Ala-(2S,3S)-3-氨基-2-羟基-4-丁?;?1,3-噻唑烷-4-叔-丁酰胺(即1-萘氧基乙?;?Mta-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu),5-异喹啉氧基乙?;?β-甲硫基-Ala-(2S,3S)-3-氨基-2-羟基-4-丁?;?1,3-噻唑烷-4-叔-丁酰胺(即iQoa-Mta-Apns-Thz-NHtBu)和有关化合物(欧洲专利申请号EP490667(公开日:1992年6月17日)及Chem,Pharm,Bull.40(8)225?1(1992)公开)结合在此作为参考);[1S-[1R*(R*),2S*]]-N1[3-[[[(1,1-二甲基乙基)氨基]羰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-2-[(2-喹啉基羰基)氨基]-丁二酰胺(即,SC-52151)和有关化合物(PCT专利申请号WO?92/08701,(公开日:1992年5月29日)和PCT专利申请号WO?93/23368(公开日:1993年11月25日)公开)二者均结合在此作为参考。(即VX-478)和有关化合物(PCT专利申请号WO?94/05639公开(公开日:1994年3月17日),结合在此作为参考)。(即DMP-323)或(即DMP-450)和有关化合物(PCT专利申请号WO?93/07128公开(公开日:1993年4月15日),结合在此作为参考)。

        ?????????????????????(即AG?1343,(nelfinavir)),PCT专利申请号WO?95/09843(公开日:1995年4月13日)和美国专利号5484926(授权日:1996年1月16日)公开,二者均结合在此作为参考;

        ?????????????????????????????(即BMS?186,318)欧洲专利申请号EP?580402公开(公开日:1994年1月26日),结合在此作为参考;

        ??????????????????????????????(即SC-55389a)在第二届人逆病毒及其相关感染全国大会上公开,(华盛顿特区,1995年1月29日至2月2日)88?Session;和(即BILA?1096?BS)和欧洲专利申请号EP?560268(公开日:1993年9月15日)公开的有关化合物,结合在此作为参考;和

        ???????????????????????????(即U-140690)和在PCT专利申请号WO?9530670(公开日:1995年11月16日)公开的有关化合物,结合在此作为参考;或上述任何化合物的药学上可接受的盐。

        最优选的一种联合疗法为本发明的一种化合物与ritonavir联合使用。这种联合疗法对于抑制人HIV蛋白酶是极其有用的。这种联合疗法还尤其适用于抑制和治疗人的HIV感染。用于该联合疗法的本发明化合物和ritonavir也可以作为分开的药物同时或在不同的时间分别服用,或者还可配成一种含有此两种化合物的单一组合物。

        当与本发明化合物联合使用时,ritonavir可改善本发明化合物的药代动力学(即增加半衰期,增加血浆浓度达峰的时间,增加血浓度)。

        用于ritonavir的优选制剂包括(a)美国专利申请号5484801(授权日:1996年1月19日,结合在此作为参考)公开的口服液体制剂,(b)PCT专利申请号WO?95/07696(公开日:1995年3月23日)和美国专利连续申请号08/402690(申请日:1995年3月13日)(两者均结合在此作为参考)公开的固体或半固体胶囊剂型和(c)PCT专利申请号WO?95/09614(1995年4月13日公开)和美国专利申请号5559158(1996年9月24日授权)(两者均结合在此作为参考)公开的胶囊固体剂型。

        用于ritonavir的优选剂型的其它例子已在美国专利申请号08/________(申请日:1996年11月21日)以J.Lipari,L.A.AI-Razzak,S.Ghosh和R.Gao的名义公开(题目为药用组合物),结合在此作为参考。

        用于ritonavir的优选组合物包括(a)ritonavir占整个溶液重量大约1%至约30%(优选从约5%至约25%)的和(b)占整个溶液重量大约0%至约20%(优选从约5%至10%)的聚烃氧基35蓖麻油,在一种药学上可接受的有机溶剂中的溶液,该溶剂包含(i)占整个溶液重量大约15%至约99%(优选从约30%至约70%;更优选从约40%至约65%)的油酸或(ii)由(1)油酸(占整个溶液重量大约15%至约99%,优选约30%至约70%,更优选约40%至约65%)和(2)乙醇或丙二醇或其混合物(占整个溶液重量大约0%至约12%,优选大约10%)组成的混合物。在本发明的一个更优选实施例中,该溶液被包封在软塑明胶胶囊(SEC)或硬明胶胶囊中,并且该溶液还包含一种抗氧化剂(优选BHT(丁基化羟基甲苯)),其含量约为溶液总重的约0.01%至约0.08%(优选从约0.01%至约0.05%)。

        下面提供这种组化物及其制备的例子

        组份?????????????????????????????????????????重量%

        ritonavir(游离碱)???????????????????????????????20

        乙醇(USP,200proof)?????????????????????????????10

        聚烃氧基35蓖麻油(cremophorEL)?????????????????5

        油酸,6321,NF??????????????????????????????????65

        丁基化羟基甲苯(BHT),NF?????????????????????????0.01

        以上组方的制备

        混合罐用氮气冲洗。使油酸(649.9g)和乙醇(100g)在罐内混合。将该溶液温热至约33℃(29℃至37℃)并维持在此温度。将丁基化羟基甲苯(0.1g)加入罐中并混合直至溶液变清?;郝尤雛itonavir(200g)至罐中并混合至溶液澄清。将聚烃氧基35蓖麻油(100g)加入罐内并混合。停止加热并使该溶液冷却至室温(20℃至30℃)。将生成的溶液填充至软塑胶囊(0.5g溶液/SEC)提供剂量为100mg的ritonavir/SEC或填充至软胶囊(0.1g/SEC)以提供剂量为200mg的ritonavir/SEC。

        组份?????????????????????????????????????????重量%

        ritonavir(游离碱)???????????????????????????????20

        乙醇(USP,200proof)?????????????????????????????10

        聚烃氧基35蓖麻油(cremophorEL)?????????????????10

        油酸,6321,NF??????????????????????????????????60

        丁基化羟基甲苯(BHT),NF?????????????????????????0.01上述组合物的制备

        混合罐用氮气清除。使油酸(599.9g)和乙醇(100g)在罐内混合。温热该溶液至约33℃(29℃至37℃)并维持在此温度。将丁基化羟基甲苯(0.1g)加入罐中并混合直至溶液变清?;郝尤雛itonavir(200g)至罐中并混合至溶液澄清。将聚烃氧基35蓖麻油(100g)加入罐内并混合。停止加热并使该溶液冷却至室温(20℃至30℃)。将生成的溶液填充到软塑胶囊(0.5g溶液/SEC)提供剂量为100mg的ritonavir/SEC或1.0g/SEC以提供剂量为200mg的ritonavir/SEC。

        包括ritonavir和式I化合物的优选单一剂型实例也已在美国专利申请号08/_______(申请日:1996年11月21日)以J.Lipari,L.A.AI-Razzak,S.Ghosh和R.Gao的名义(题目为药用组合物)公开,结合在此作为参考。

        用于包括ritonavir和式I化合物的单一剂型的优选组合物包括(a)占全部溶液重量大约1%至约30%(优选从约5%至约25%)的ritonavir和占全部溶液重量大约1%至约50%(优选从约5%至约40%)的式I化合物的混合液和(b)占全部溶液重量大约10%的聚烃氧基35蓖麻油,在一种药学上可接受的有机溶剂中的溶液,该溶剂包括(1)占全部溶液总重量大约10%至约88%(优选从约40%至约65%)的油酸和(2)占全部溶液重量约10%的乙醇的混合物。在本发明最优选的实施例中,该溶液被包封在软塑明胶胶囊(SEC)或硬明胶胶囊中,并且该溶液还包含一种抗氧化剂(优选BHT(丁基化羟基甲苯)),其含量为全部溶液重量的约0.01%至约0.08%(优选从约0.01至约0.05%)。

        这种组合物及其制备的实例提供如下:

        成份????????????????????????????????????重量%

        ritonavir(游离碱)??????????????????????????5

        实施例2B化合物(游离碱)?????????????????????30

        乙醇(USP,200proof)????????????????????????10

        聚烃氧基35蓖麻油(cremophorEL)????????????10

        油酸,6321,NF?????????????????????????????45

        丁基化羟基甲苯(BHT),NF????????????????????0.01

        成份?????????????????????????????????????重量%

        ritonavir(游离碱)??????????????????????????15

        实施例2B化合物(游离碱)?????????????????????15

        乙醇(USP,200proof)????????????????????????10

        聚烃氧基35蓖麻油(cremophorEL)????????????10

        油酸,6321,NF?????????????????????????????50

        丁基化羟基甲苯(BHT),NF????????????????????0.01

        成份???????????????????????????????????重量%

        ritonavir(游离碱)??????????????????????????15

        实施例2B化合物(游离碱)?????????????????????15

        乙醇(USP,200proof)????????????????????????10

        聚烃氧基35蓖麻油(cremophorEL)????????????5

        油酸,6321,NF?????????????????????????????55

        丁基化羟基甲苯(BHT),NF????????????????????0.01

        以上组合物的制备:

        混合罐用氮气清洗。使油酸(549.9g)和乙醇(100g)在罐内混合。加入丁基化羟基甲苯(0.1g)至罐中并混合直至溶液变清。将ritonavir(150g)缓慢加入罐中并混合至溶液变清?;郝凳├?B化合物(150g)加至罐中并混合至溶液变清。加入聚烃氧基35蓖麻油(100g)至罐内并混合。使生成的溶液填充至软塑胶囊(1.0g溶液/SEC)提供剂量各为150mg的ritonavir/SEC和实施例2B化合物/SEC。

        ?成份???????????????????????????????????????重量%

        ritonavir(游离碱)??????????????????????????????15

        实施例2B化合物(游离碱)?????????????????????????5

        乙醇(USP,200proof)????????????????????????????10

        聚烃氧基35蓖麻油(cremophorEL)????????????????10

        油酸,6321,NF?????????????????????????????????60

        丁基化羟基甲苯(BHT),NF????????????????????????0.01

        对人或其它哺乳动物宿主一次或分次给予ritonavir(与本发明的化合物联合使用)的日剂量范围可为,例如0.001至300mg/kg体重/日,通常为0.1至10mg的ritonavir。组合物剂量单位可以为这些量的几分之一,由此组成日剂量。

        在包含ritonavir和实施例2B化合物的混合物的组合物中,ritonavir对实施例2B化合物的重量比(w/w)范围从大约1∶16至约5∶1(优选从大约1∶6至约3∶1)。

        在另一个最优选的联合疗法中是将本发明的化合物与ritonavir和一种或几种逆转录酶抑制剂(优选一种或几种选自由AZT(zidovudine),ddl(didanosine),ddC(zalcitabine),d4T(司他夫定)和3T(拉米夫定)的化合物)联合使用。这种联合疗法对于抑制或治疗2HIV感染是极其有用。使用此类联合疗法时,本发明化合物和ritonavir以及一种或多种逆转录酶抑制剂可作为分开的药物同时或不同时给予或将其配制成含有二种或多种化合物的组合物使用。特别优选的联合疗法包含与ritonavir、AZT和3TC合并使用的式I化合物(尤其是实施例2B化合物)。

        可以理解能与本发明化合物合并使用以抑制、治疗或预防AIDS或HIV感染的药物并不限于上面列举的那些,而且在原则上还包括任何用于治疗或预防AIDS或HIV感染的药物。

        当联合用药时,这些治疗剂能够配成同时给予的或不同时间给予的独立的组合物,或者这些治疗剂作为单一的组合物给予。

        前述仅仅是本发明的说明,而并非使本发明限制在已公开的化合物中。由本领域专业人员显而易见地进行的变化和修改均将包括在本发明的范围和范畴中并定义在所附的权利要求书中?!  ∧谌堇醋宰ɡ鴚ww.www.4mum.com.cn转载请标明出处

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