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    重庆时时彩可靠平台: 1-1,2-双取代哌啶基-4-取代哌嗪衍生物.pdf

    摘要
    申请专利号:

    重庆时时彩单双窍门 www.4mum.com.cn CN96199225.5

    申请日:

    1996.10.25

    公开号:

    CN1205699A

    公开日:

    1999.01.20

    当前法律状态:

    终止

    有效性:

    无权

    法律详情: 专利权有效期届满IPC(主分类):C07D 401/04申请日:19961025授权公告日:20030813|||授权||||||公开
    IPC分类号: C07D401/04; C07D405/14; C07D401/14; C07D413/14; C07D471/14; C07D417/14; C07D409/14; C07D471/04 主分类号: C07D401/04; C07D405/14; C07D401/14; C07D413/14; C07D471/14; C07D417/14; C07D409/14; C07D471/04
    申请人: 詹森药业有限公司;
    发明人: F·E·詹森斯; F·M·索门; D·L·N·G·舒尔勒劳克斯; J·E·勒纳尔茨; Y·E·M·范罗斯布罗克
    地址: 比利时比尔斯
    优先权: 1995.10.30 EP 95202929.6
    专利代理机构: 中国专利代理(香港)有限公司 代理人: 马崇德;周慧敏
    PDF完整版下载: PDF下载
    法律状态
    申请(专利)号:

    CN96199225.5

    授权公告号:

    |||1117744||||||

    法律状态公告日:

    2016.11.23|||2003.08.13|||1999.02.03|||1999.01.20

    法律状态类型:

    专利权的终止|||授权|||实质审查请求的生效|||公开

    摘要

    本发明有关右式化合物,其N-氧化物型、制药上可接受加成盐类和立体异构物型,式中n为0、1或2;m为1或2,但是如果m为2,则n为1;p为1或2;=Q为=O或=NR3;X为共价键或具式-O-、-S-、-NR3-的二价基;R1为Ar1、Ar1C1-6烷基或二(Ar1)C1-6烷基,其中各C1-6烷基视需要被羟基、C1-4烷基氧基、氧基或缩酮化氧基取代基所取代;R2为Ar2、Ar2C1-6烷基、Het1或Het1C1-6烷基;R3为氢或C1-6烷基;L为氢;Ar3;C1-6烷基;被选自羟基、C1-6烷氧基、Ar3、Ar3C1-6烷氧基和Het2的1或2个代基取代的C1-6烷基;C3-6烯基;Ar3C3-6烯基;二(Ar3)C3-6烯基或具式(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)或(a-5)的基;Ar1、Ar2和Ar3各为苯基或经取代的苯基;Het1和Het2各为单环或双环杂环;作为物质-P拮抗剂;还涉及其制法、含此化合物的组成物及其作为药剂的用途。

    权利要求书

    1: 1.下式化合物 其N-氧化物型、制药上可接受的加成盐和其立体异构物型,其中 n为0、1或2; m为1或2,如果m为2,则n为1; p为1或2; =Q为=O或=NR 3 ; X为共价键或具式-O-、-S-、-NR 3 -的二价基; R 1 为Ar 1 、Ar 1 C 1-6 烷基或二(Ar 1 )C 1-6 烷基,其中各C 1-6 烷基视需要被 羟基、C 1-4 烷基氧基、氧基或具式-O-CH 2 -CH 2 -O-或-O-CH 2 - CH 2 -CH 2 -O-的缩酮化氧基取代基取代; R 2 为Ar 2 、Ar 2 C 1-6 烷基、Het 1 或Het 1 C 1-6 烷基; R 3 为氢或C 1-6 烷基; L为氢;Ar 3 ;C 1-6 烷基;被选自羟基、C 1-6 烷氧基、Ar 3 、Ar 3 C 1-6 烷氧基和Het 2 的1或2个取代基取代的C 1-6 烷基;C 3-6 烯基;Ar 3 C 3-6 烯基;二(Ar 3 )C 3-6 烯基或具下式的基 式中各q各自独立地为2、3或4; 各r为0、
    2: 2、3或4; 各Y 1 各自独立地为共价键、-O-或NR 3 ; Y 2 为共价键、C 1-4 烷二基或-C 1-4 烷基NR 3 -; 各-A=B-各独立地为具式-CH=CH-、-N=CH-或-CH=N-的二价 基; 各R 4 各自独立地为氢、C 1-6 烷基、Ar 2 或Ar 2 C 1-6 烷基; R 5 为氢、C 1-6 烷基或Ar 3 ; R 6 为C 1-6 烷基、Ar 3 、Ar 3 C 1-6 烷基、二(Ar 3 )C 1-6 烷基、Ar 3 C 3-7 环烷基、或吲哚基; R 7 为Ar 3 ;Ar 3 C 1-6 烷基;二(Ar 3 )C 1-6 烷基;C 1-6 烷基;C 3-7 环烷基;被Ar 3 取代的C 3-7 环烷基;噁唑基;被卤基或C 1-6 烷基取代的噁唑基;噻唑基;被卤基或C 1-6 烷基取代的噻 唑基;咪唑基;被Ar 3 、C 1-6 -烷基、Ar 3 C 1-6 烷基或卤基取 代的咪唑基;二氢吲哚基;被C 1-4 烷基取代的二氢吲哚基; 2,3,4-三氢喹啉基;吡咯烷基或呋喃基; 各R 8 各自独立地为氢、C 1-6 烷基、C 3-7 环烷基或具下式的基 ?? -Alk-R 11 ????????(b-1)或 ?? -Alk-Z-R 12 ????(b-2); 其中Alk为C 1-6 烷二基; Z为具式-O-、-S-或-NR 3 -的二价基; R 11 为苯基、被选自卤基、C 1-6 烷基或C 1-6 烷氧基的1或2 个取代基取代的苯基;呋喃基;被选自C 1-6 烷基或羟 基C 1-6 烷基的1或2个取代基取代的呋喃基;噻吩基; 被选自卤基或C 1-6 烷基的1或2个取代基取代的噻吩 基;噁唑基;被1或2个C 1-6 烷基取代基取代的噁唑基; 噻唑基;被1或2个C 1-6 烷基取代基取代的噻唑基;吡 啶基;或被1或2个C 1-6 烷基取代基取代的吡啶基; R 12 为C 1-6 烷基或被羟基、羧基或C 1-6 烷氧羰基取代的 C 1-6 烷基; Ar 1 为苯基;被各自独立地选自卤基、C 1-4 烷基、卤基C 1-4 烷基、氰基、氨羰基、C 1-4 烷氧基或卤基C 1-4 烷氧基的 1、2或3个取代基取代的苯基; Ar 2 为萘基;苯基;被各自独立地选自羟基、卤基、氰基、 硝基、氨基、一-或二(C 1-4 烷基)氨基、C 1-4 烷基、 卤基C 1-4 烷基、C 1-4 烷氧基、卤基C 1-4 烷氧基、羧基、 C 1-4 烷氧羰基、氨羰基和一-或二-(C 1-4 烷基)氨羰 基的1、2或3个取代基取代的苯基; Ar 3 为苯基或被选自卤基、羟基、氨基、硝基、氨羰基、 C 1-6 烷基、卤基C 1-6 烷基或C 1-6 烷氧基的1、2或3个 取代基取代的苯基; Het 1 为选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、 噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、 嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基的单环杂环;或选自喹啉 基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、 苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并 呋喃基和苯并噻吩基的双环杂环;各单环和双环可 视需要于碳原子上被选自卤基、C 1-4 烷基或一-、 二-或三(卤基)甲基的1或2个取代基取代;及 Het 2 为选自1,4-二氢-5-氧基-四唑-1-基、咪 唑-[1,2-a]吡啶基、噁唑基或咪唑基的杂环;各所 述杂环可被选自C 1-4 烷基和Ar 3 的1个或可能两个 取代基取代。 2.根据权利要求1的化合物,其中L为氢;C 1-6 烷基;被羟基取 代的C 1-6 烷基;C 3-6 烯基;Ar 3 ;Ar 3 C 1-6 烷基;二(Ar 3 )C 1-6 -烷基; Ar 3 C 3-6 烯基;二(Ar 3 )C 3-6 烯基;或具式(a-1)、(a-2)、(a-4)或 (a-5)的基,其中 R 7 为Ar 3 ;Ar 3 C 1-6 烷基;二(Ar 3 )C 1-6 烷基;C 1-6 -烷基;C 3-7 环 烷基;被Ar 3 取代的C 3-7 环烷基;噁唑基;被卤基或C 1-6 烷基 取代的噁唑基;噻唑基;被卤基或C 1-6 烷基取代的噻唑基; 咪唑基;被Ar 3 、C 1-6 烷基、Ar 3 C 1-6 烷基或卤基取代的咪唑 基;吡咯烷基或呋喃基; Ar 3 为苯基或被选自卤基、羟基、氨基、氨羰基、C 1-6 烷基、卤 基-C 1-6 烷基或C 1-6 烷氧基的1、2或3个取代基取代的苯基; Het 1 为选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、 异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和 哒嗪基的单环杂环;或选自喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑 基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃 基和苯并噻吩基的双环杂环;各单环和双环可视需要于碳原 子上被选自卤基、C 1-4 烷基或一-、二-或三(卤基)甲基 的1或2个取代基取代。 3.根据权利要求1或2的化合物,其中R 1 为Ar 1 C 1-6 烷基,R 2 为被选自甲基或三氟甲基的2个取代基取代的苯基,X为共价键和=Q 为=O。 4.根据权利要求1至3项中任一项的化合物,其中n和m为1及 p为1或2。 5.根据权利要求1至4项中任一项的化合物,其中R 1 为苯甲基; R 2 为被选自甲基或三氟甲基的2个取代基取代的苯基;n、m和p为 1;X为共价键;及=Q为=O。 6.根据权利要求1至4项中任一项的化合物,其中L为具式 (a-2)的基,其中R 4 为氢或苯基;r为0或1;Y 1 共价键、-O-或 -NH-;R 7 为吡咯烷基;呋喃基;1-苯基环己烷基;二苯甲基;或被 各自独立地选自甲基、甲氧基或氯的1、2或3个取代基取代的苯基。 7.根据权利要求5至6项的化合物,其中化合物具有反式构型。 8.根据权利要求5至6项的化合物,其中化合物具有顺式构型。 9.根据权利要求1的化合物,其中L为氢。 10.根据权利要求1的化合物,其中化合物为 4-[1-[3,5-双(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶 基]-N-(2,6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺; 4-[1-[3,5-双(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶 基]-N-(1-苯基环己基)-1-哌嗪乙酰胺; 1-[3,5-双(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-[4-[α- (1-吡咯烷基羰基)-苯甲基]-1-哌嗪基]哌啶; 1-[3,5-双(三氟甲基)苯甲酰]-4-[4-[1-[(2-甲基-5- 噁唑基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌嗪基]-2-(苯甲 基)]哌啶; 4-[1-[3,5-双(三氟甲基)苯甲酰]-2-[(4-三氟甲苯基)- 甲基]-4-哌啶基]-N-(2,6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺; 4-[1-[3,5-双(三氟甲基)苯甲酰]-2-[(3,4-二氯苯基)- 甲基]-4-哌啶基]-N-(2,6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺。 11.根据权利要求10的化合物,其中化合物为 (+)-(B)-反-4-[1-[3,5-双(三氟甲基)苯甲酰]-2- (苯甲基)-4-哌啶基]-N-(2,6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰 胺; (-)-(B)-顺-4-[1-[3,5-双(三氟甲基)苯甲酰]-2- (苯甲基)-4-哌啶基]-N-(2,6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰 胺;或 (+)-(B)-反-4-[1-[3,5-双(三氟甲基)苯甲酰]-2- (苯甲基)-4-哌啶基]-N-(2,6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰 胺,(L)-苹果酸(1∶1)。 12.一种组成物,含有制药上可接受的载体,以及治疗有效量的 如权利要求1至11项中任一项的化合物作为活性成分。 13.一种制备如权利要求12的组成物的方法,其特点为将制药上 可接受的载体与治疗有效量的如权利要求1至11项中任一项的化合物 密切混合。 14.如权利要求1至11项中任一项的化合物作为药剂使用。 15.一种制备如权利要求1的化合物的方法,其特点为 a)于反应惰性溶剂中,于适当还原剂存在下,及视需要于适当络合物 形成剂存在下,将式(Ⅲ)中间体(其中L和p如权利要求1所定义) 以式(Ⅱ)中间体进行还原性N-烷基化作用 式中R 1 、R 2 、X、Q、n和m如权利要求1所定义; b)于反应惰性溶剂中和于适当碱存在下,将式(Ⅳ)中间体(其中R 2 、 X和Q如权利要求1所定义,W 1 为适当离去基)与式(Ⅴ)中间体反 应 式中R 1 、L、n、m和p如权利要求1所定义; c)于反应惰性溶剂中,于适当还原剂存在下,及视需要于适当络合物 形成剂存在下,将式(Ⅶ)哌嗪衍生物(其中p如权利要求1所定义, P 1 为?;せ?以式(Ⅱ)中间体进行还原性N-烷基化作用而产生式 (I-c)化合物; 式中R 1 、R 2 、X、Q、n和m如权利要求1所定义; d)于反应惰性溶剂中和于适当碱存在下,将式(Ⅶ)哌嗪衍生物(其 中p如权利要求1所定义,P 1 为?;せ?以式(Ⅷ)中间体进行还 原性N-烷基化作用而产生式(Ⅺ)中间体; 式中R 1 、n和m如权利要求1所定义;接与式(Ⅳ)中间体反应而产 生式(I-c)化合物; 式中W 1 为适当离去基,X、Q和R 2 如权利要求1所定义; e)使用已知的去?;ぜ际踅?I-c)化合物去?;ざ?I-b) 化合物; f)于反应惰性溶剂中和于适当碱存在下,将式(I-b)化合物与式 (Ⅵ)中间体反应而产生式(I-a)化合物; 式中L′与权利要求1定义的L相同,但不为氢,W 2 为适当离去 基; 及,如果需要,则将式(Ⅰ)化合物根据技术上已知的变换反应互相转 化,进一步地,如果需要,则利用以酸处理,将式(Ⅰ)化合物转化成 具治疗活性的无毒酸加成盐,或利用以碱处理,将式(Ⅰ)化合物转化 成具治疗活性的无毒碱加成盐,或相反地,利用以碱处理,将酸加成盐 型转化成自由碱,或利用以酸处理,将碱加成盐型转化成自由酸;及, 如果需要,则制备其立体异构物型或N-氧化物型。
    3: 3或4; 各r为0、1、2、3或4; 各Y 1 各自独立地为共价键、-O-或NR 3 ; Y 2 为共价键、C 1-4 烷二基或-C 1-4 烷基NR 3 -; 各-A=B-各独立地为具式-CH=CH-、-N=CH-或-CH=N-的二价 基; 各R 4 各自独立地为氢、C 1-6 烷基、Ar 2 或Ar 2 C 1-6 烷基; R 5 为氢、C 1-6 烷基或Ar 3 ; R 6 为C 1-6 烷基、Ar 3 、Ar 3 C 1-6 烷基、二(Ar 3 )C 1-6 烷基、Ar 3 C 3-7 环烷基、或吲哚基; R 7 为Ar 3 ;Ar 3 C 1-6 烷基;二(Ar 3 )C 1-6 烷基;C 1-6 烷基;C 3-7 环烷基;被Ar 3 取代的C 3-7 环烷基;噁唑基;被卤基或C 1-6 烷基取代的噁唑基;噻唑基;被卤基或C 1-6 烷基取代的噻 唑基;咪唑基;被Ar 3 、C 1-6 -烷基、Ar 3 C 1-6 烷基或卤基取 代的咪唑基;二氢吲哚基;被C 1-4 烷基取代的二氢吲哚基; 2,3,4-三氢喹啉基;吡咯烷基或呋喃基; 各R 8 各自独立地为氢、C 1-6 烷基、C 3-7 环烷基或具下式的基 ?? -Alk-R 11 ????????(b-1)或 ?? -Alk-Z-R 12 ????(b-2); 其中Alk为C 1-6 烷二基; Z为具式-O-、-S-或-NR 3 -的二价基; R 11 为苯基、被选自卤基、C 1-6 烷基或C 1-6 烷氧基的1或2 个取代基取代的苯基;呋喃基;被选自C 1-6 烷基或羟 基C 1-6 烷基的1或2个取代基取代的呋喃基;噻吩基; 被选自卤基或C 1-6 烷基的1或2个取代基取代的噻吩 基;噁唑基;被1或2个C 1-6 烷基取代基取代的噁唑基; 噻唑基;被1或2个C 1-6 烷基取代基取代的噻唑基;吡 啶基;或被1或2个C 1-6 烷基取代基取代的吡啶基; R 12 为C 1-6 烷基或被羟基、羧基或C 1-6 烷氧羰基取代的 C 1-6 烷基; Ar 1 为苯基;被各自独立地选自卤基、C 1-4 烷基、卤基C 1-4 烷基、氰基、氨羰基、C 1-4 烷氧基或卤基C 1-4 烷氧基的 1、2或3个取代基取代的苯基; Ar 2 为萘基;苯基;被各自独立地选自羟基、卤基、氰基、 硝基、氨基、一-或二(C 1-4 烷基)氨基、C 1-4 烷基、 卤基C 1-4 烷基、C 1-4 烷氧基、卤基C 1-4 烷氧基、羧基、 C 1-4 烷氧羰基、氨羰基和一-或二-(C 1-4 烷基)氨羰 基的1、2或3个取代基取代的苯基; Ar 3 为苯基或被选自卤基、羟基、氨基、硝基、氨羰基、 C 1-6 烷基、卤基C 1-6 烷基或C 1-6 烷氧基的1、2或3个 取代基取代的苯基; Het 1 为选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、 噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、 嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基的单环杂环;或选自喹啉 基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、 苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并 呋喃基和苯并噻吩基的双环杂环;各单环和双环可 视需要于碳原子上被选自卤基、C 1-4 烷基或一-、 二-或三(卤基)甲基的1或2个取代基取代;及 Het 2 为选自1,4-二氢-5-氧基-四唑-1-基、咪 唑-[1,2-a]吡啶基、噁唑基或咪唑基的杂环;各所 述杂环可被选自C 1-4 烷基和Ar 3 的1个或可能两个 取代基取代。 2.根据权利要求1的化合物,其中L为氢;C 1-6 烷基;被羟基取 代的C 1-6 烷基;C 3-6 烯基;Ar 3 ;Ar 3 C 1-6 烷基;二(Ar 3 )C 1-6 -烷基; Ar 3 C 3-6 烯基;二(Ar 3 )C 3-6 烯基;或具式(a-1)、(a-2)、(a-4)或 (a-5)的基,其中 R 7 为Ar 3 ;Ar 3 C 1-6 烷基;二(Ar 3 )C 1-6 烷基;C 1-6 -烷基;C 3-7 环 烷基;被Ar 3 取代的C 3-7 环烷基;噁唑基;被卤基或C 1-6 烷基 取代的噁唑基;噻唑基;被卤基或C 1-6 烷基取代的噻唑基; 咪唑基;被Ar 3 、C 1-6 烷基、Ar 3 C 1-6 烷基或卤基取代的咪唑 基;吡咯烷基或呋喃基; Ar 3 为苯基或被选自卤基、羟基、氨基、氨羰基、C 1-6 烷基、卤 基-C 1-6 烷基或C 1-6 烷氧基的1、2或3个取代基取代的苯基; Het 1 为选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、 异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和 哒嗪基的单环杂环;或选自喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑 基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃 基和苯并噻吩基的双环杂环;各单环和双环可视需要于碳原 子上被选自卤基、C 1-4 烷基或一-、二-或三(卤基)甲基 的1或2个取代基取代。 3.根据权利要求1或2的化合物,其中R 1 为Ar 1 C 1-6 烷基,R 2 为被选自甲基或三氟甲基的2个取代基取代的苯基,X为共价键和=Q 为=O。 4.根据权利要求1至3项中任一项的化合物,其中n和m为1及 p为1或2。 5.根据权利要求1至4项中任一项的化合物,其中R 1 为苯甲基; R 2 为被选自甲基或三氟甲基的2个取代基取代的苯基;n、m和p为 1;X为共价键;及=Q为=O。 6.根据权利要求1至4项中任一项的化合物,其中L为具式 (a-2)的基,其中R 4 为氢或苯基;r为0或1;Y 1 共价键、-O-或 -NH-;R 7 为吡咯烷基;呋喃基;1-苯基环己烷基;二苯甲基;或被 各自独立地选自甲基、甲氧基或氯的1、2或3个取代基取代的苯基。 7.根据权利要求5至6项的化合物,其中化合物具有反式构型。 8.根据权利要求5至6项的化合物,其中化合物具有顺式构型。 9.根据权利要求1的化合物,其中L为氢。 10.根据权利要求1的化合物,其中化合物为 4-[1-[3,5-双(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶 基]-N-(2,6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺; 4-[1-[3,5-双(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶 基]-N-(1-苯基环己基)-1-哌嗪乙酰胺; 1-[3,5-双(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-[4-[α- (1-吡咯烷基羰基)-苯甲基]-1-哌嗪基]哌啶; 1-[3,5-双(三氟甲基)苯甲酰]-4-[4-[1-[(2-甲基-5- 噁唑基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌嗪基]-2-(苯甲 基)]哌啶; 4-[1-[3,5-双(三氟甲基)苯甲酰]-2-[(4-三氟甲苯基)- 甲基]-4-哌啶基]-N-(2,6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺; 4-[1-[3,5-双(三氟甲基)苯甲酰]-2-[(3,4-二氯苯基)- 甲基]-4-哌啶基]-N-(2,6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺。 11.根据权利要求10的化合物,其中化合物为 (+)-(B)-反-4-[1-[3,5-双(三氟甲基)苯甲酰]-2- (苯甲基)-4-哌啶基]-N-(2,6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰 胺; (-)-(B)-顺-4-[1-[3,5-双(三氟甲基)苯甲酰]-2- (苯甲基)-4-哌啶基]-N-(2,6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰 胺;或 (+)-(B)-反-4-[1-[3,5-双(三氟甲基)苯甲酰]-2- (苯甲基)-4-哌啶基]-N-(2,6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰 胺,(L)-苹果酸(1∶1)。 12.一种组成物,含有制药上可接受的载体,以及治疗有效量的 如权利要求1至11项中任一项的化合物作为活性成分。 13.一种制备如权利要求12的组成物的方法,其特点为将制药上 可接受的载体与治疗有效量的如权利要求1至11项中任一项的化合物 密切混合。 14.如权利要求1至11项中任一项的化合物作为药剂使用。 15.一种制备如权利要求1的化合物的方法,其特点为 a)于反应惰性溶剂中,于适当还原剂存在下,及视需要于适当络合物 形成剂存在下,将式(Ⅲ)中间体(其中L和p如权利要求1所定义) 以式(Ⅱ)中间体进行还原性N-烷基化作用 式中R 1 、R 2 、X、Q、n和m如权利要求1所定义; b)于反应惰性溶剂中和于适当碱存在下,将式(Ⅳ)中间体(其中R 2 、 X和Q如权利要求1所定义,W 1 为适当离去基)与式(Ⅴ)中间体反 应 式中R 1 、L、n、m和p如权利要求1所定义; c)于反应惰性溶剂中,于适当还原剂存在下,及视需要于适当络合物 形成剂存在下,将式(Ⅶ)哌嗪衍生物(其中p如权利要求1所定义, P 1 为?;せ?以式(Ⅱ)中间体进行还原性N-烷基化作用而产生式 (I-c)化合物; 式中R 1 、R 2 、X、Q、n和m如权利要求1所定义; d)于反应惰性溶剂中和于适当碱存在下,将式(Ⅶ)哌嗪衍生物(其 中p如权利要求1所定义,P 1 为?;せ?以式(Ⅷ)中间体进行还 原性N-烷基化作用而产生式(Ⅺ)中间体; 式中R 1 、n和m如权利要求1所定义;接与式(Ⅳ)中间体反应而产 生式(I-c)化合物; 式中W 1 为适当离去基,X、Q和R 2 如权利要求1所定义; e)使用已知的去?;ぜ际踅?I-c)化合物去?;ざ?I-b) 化合物; f)于反应惰性溶剂中和于适当碱存在下,将式(I-b)化合物与式 (Ⅵ)中间体反应而产生式(I-a)化合物; 式中L′与权利要求1定义的L相同,但不为氢,W 2 为适当离去 基; 及,如果需要,则将式(Ⅰ)化合物根据技术上已知的变换反应互相转 化,进一步地,如果需要,则利用以酸处理,将式(Ⅰ)化合物转化成 具治疗活性的无毒酸加成盐,或利用以碱处理,将式(Ⅰ)化合物转化 成具治疗活性的无毒碱加成盐,或相反地,利用以碱处理,将酸加成盐 型转化成自由碱,或利用以酸处理,将碱加成盐型转化成自由酸;及, 如果需要,则制备其立体异构物型或N-氧化物型。

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