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    重庆时时彩追组三: 1-1,2-二取代哌啶基-4-稠合咪唑哌啶衍生物.pdf

    摘要
    申请专利号:

    重庆时时彩单双窍门 www.4mum.com.cn CN96199396.0

    申请日:

    1996.12.20

    公开号:

    CN1206417A

    公开日:

    1999.01.27

    当前法律状态:

    终止

    有效性:

    无权

    法律详情: 未缴年费专利权终止IPC(主分类):C07D 471/20申请日:19961220授权公告日:20010606终止日期:20151220|||授权||||||公开
    IPC分类号: C07D471/20; C07D487/04; C07D471/04; C07D498/04; C07D495/14; C07D487/14; A61K31/435 主分类号: C07D471/20; C07D487/04; C07D471/04; C07D498/04; C07D495/14; C07D487/14; A61K31/435
    申请人: 詹森药业有限公司;
    发明人: F·E·詹森斯; J·E·勒纳埃茨; Y·E·M·范罗斯布罗克
    地址: 比利时比尔斯
    优先权: 1995.12.27 EP 95203652.3
    专利代理机构: 中国专利代理(香港)有限公司 代理人: 关立新;谭明胜
    PDF完整版下载: PDF下载
    法律状态
    申请(专利)号:

    CN96199396.0

    授权公告号:

    |||1066733||||||

    法律状态公告日:

    2017.02.08|||2001.06.06|||1999.03.31|||1999.01.27

    法律状态类型:

    专利权的终止|||授权|||实质审查请求的生效|||公开

    摘要

    本发明涉及作为物质P拮抗剂的式(Ⅰ)化合物,其N-氧化物形式,医药上可接受之加成盐类及立体化学异构形式,其中n为0,1或2;m为1或2,其条件为若m为2,则n为1;=Q为=W或=NR3;X为共价键或-O-,-S-,-NR3-;R1为Ar1;Ar1C1-6烷基或二(Ar1)C1-6烷基,其中各C1-6烷基可任选地被取代;R2为Ar2,Ar2C1-6烷基,Het或HetC1-6烷基;R3为氢或C1-6烷基;L为式(a-1)的哌啶衍生物或式(a-2)的螺哌啶衍生物,Ar1为苯基或经取代的苯基;Ar2为萘基,苯基或取代的苯基;且Het为单环或双环杂环,各单环或双环杂环可任选地在碳原子上被取代;本发明还涉及它们的制备,包含它们的组合物及其做为药物的用途。

    权利要求书

    1: 1.一种下式化合物 其N-氧化物形式,医药上可接受的加成盐类或立体化学异构形 式,其中 n????为0,1或2 m????为1或2,其条件为若m为2,则n为1; =Q???为=O或=NR 3 ; X????为共价键或式-O-,-S-,-NR 3 -的二价基团; R 1 ???为Ar 1 ;Ar 1 C 1-6 烷基或二(Ar 1 )C 1-6 烷基,其中各C 1-6 烷基可 ??任选地被羟基,C 1-4 烷氧基,氧基或者式-O-CH 2 -CH 2 -O-或 -O-CH 2 -CH 2 -CH 2 -O-的缩酮化氧基取代基取代; R 2 ???为Ar 2 ;Ar 2 C 1-6 烷基,Het或HetC 1-6 烷基; R 3 ???为氢或C 1-6 烷基; L????为下式基团 其中该虚线为任选存在的键; 各-A-B-独立为下式的二价基团 -Y-CR 7 =CH-????(b-1); -CH=CR 7 -Y-????(b-2); -CH=CH-CH=CH-?????(b-3); -CH=CR 7 -CH=CH-???(b-4); -CH=CH-CR 7 =CH-?????(b-5)或 -CH=CH-CH=CR 7 -????????(b-6) 其中各Y????独立地为式-O-,-S-或-NR 8 -的二价基团; ???各R 7 ????独立地为C 1-6 烷基;卤基;经羧基或C 1-6 烷氧羰 ???????????基取代的乙烯基;羟基C 1-6 烷基;甲?;?;羧基 ???????????或羟基羰基C 1-6 烷基;或者在-A-B-为式(b-1)或 ???????????(b-2)基团时,R 7 为氢; ?????R 8 ????为氢;C 1-6 烷基或C 1-6 烷羰基; ????各Z????独立地为Z 1 或Z 2 ; ????其中Z 1 ????为式-CH 2 -,-CH 2 -CH 2 -或-CH=CH-的二价基 ???????????团;其条件为当L为式(a-1)基团且虚线为额 ???????????外的键时,则Z 1 不为-CH 2 -; ?????Z 2 ????为式-CH 2 -CHOH-,-CH 2 -O-,-CH 2 -C(=O)-或 ???????????-CH 2 -C(=NOH)-的二价基团,其条件为该二 ???????????价基团的-CH 2 -部分系与咪唑环的氮连接; 各R 4 独立地为氢;C 1-6 烷基;卤基;经羧基或C 1-6 烷氧 ????羰基取代的乙烯基;经羧基或C 1-6 烷氧羰基取代的 ????C 1-6 烷基;羟基C 1-6 烷基;甲?;螋然?; 各R 5 独立地为氢;C 1-6 烷基;羟基C 1-6 烷基,Ar 1 或卤 ????基;或 R 4 与R 5 亦可共同形成式-CH=CH-CH=CH-或-CH 2 -CH 2 - ????CH 2 -CH 2 的二价基团; 各R 6 为氢,C 1-6 烷基或Ar 1 C 1-6 烷基; Ar 1 ?为苯基;经
    2: 2或3个独立选自卤基,C 1-4 烷基,卤C 1-4 ??????????烷基,氰基,氨基羰基,C 1-4 烷氧基或卤C 1-4 烷氧基的取代 ??????????基取代的苯基; Ar 2 ?为萘基;苯基;经1、2或3个独立选自羟基,卤基,氰基, ??????????硝基,氨基,单-或二(C 1-4 烷基)氨基,C 1-4 烷基,卤C 1-4 烷 ??????????基,C 1-4 烷氧基,卤C 1-4 烷氧基,羧基,C 1-4 烷氧羰基,氨 ??????????基羰基及单-或二(C 1-4 烷基)氨基羰基的取代基取代的苯基; ??????????且 Het????????为选自吡咯基,吡唑基,咪唑基,呋喃基,噻吩基,噁唑基, ?????????异噁唑基,噻唑基,异噻唑基,吡啶基,嘧啶基,吡嗪基及 ????哒嗪基的单环杂环;或选自喹啉基,喹喔啉基,吲哚基,苯 ????并咪唑基,苯并噁唑基,苯并异噁唑基,苯并噻唑基,苯并 ????异噻唑基,苯并呋喃基及苯并噻吩基的双环杂环;各单环与 ????双环杂环可任选地在碳原子上被1或2个选自卤基,C 1-4 烷 ????基或单-,二-或三(卤基)甲基的取代基取代。 2.根据权利要求1的化合物,其中Het为选自吡咯基,吡唑基, 咪唑基,呋喃基,噻吩基,噁唑基,异噁唑基,噻唑基,异噻唑基,吡 啶基,嘧啶基,吡嗪基及哒嗪基的单环杂环;或选自喹啉基,苯并咪唑 基,苯并噁唑基,苯并异噁唑基,苯并噻唑基,苯并异噻唑基,苯并呋 喃基及苯并噻吩基的双环杂环;各单环与双环杂环可任选地在碳原子上 被1或2个选自卤基,C 1-4 烷基或单-,二-或三(卤基)甲基的取代 基取代。 3.根据权利要求1或2的化合物,其中R 1 为Ar 1 C 1-6 烷基,R 2 为 经2个选自甲基或三氟甲基的取代基取代的苯基,X为共价键且=Q为 =O。 4.根据权利要求1至3中任一项的化合物,其中R 1 为苯基甲基; R 2 为经2个选自甲基或三氟甲基的取代基取代的苯基;n与m为1; X为共价键;且=Q为=O。 5.根据权利要求1-4中任一项的化合物,其中L为式(a-1)基团, 其中-A-B-系式(b-1)基团,其中Y为-S-,且R 7 为氢;或-A-B-系式(b-2) 基团,其中Y为-NCH 3 -,且R 7 为氢;或-A-B-系式(b-3)基团;Z为具式 -CH 2 -或-CH 2 -CH 2 -的二价基团,其条件为当虚线为额外的键时,则Z不 为-CH 2 -;R 4 为甲?;?;且R 5 为氢;R 6 为氢;或L为其中-A-B-系式(b- 3)基团的式(a-2)基团;Z为式-CH 2 -CH 2 -的二价基团;R 4 ,R 5 与R 6 为 氢 6.根据权利要求1的化合物,其中该化合物系 1-[3,5-双(三氟甲基)苯甲?;鵠-4-(5,6-二氢螺[11H -咪唑并[2,1b][3]苯并吖庚因-11,4′哌啶]-1-基)-2-(苯 基甲基)哌啶; 1-[3,5-双(三氟甲基)苯甲?;鵠-4-[4-(5,6,9,10-四 氢-咪唑并[1,2-a]噻吩并[2,3-d]亚吖庚因-10-基)-1-哌啶基] -2-(苯基甲基)哌啶; 1-[3,5-双(三氟甲基)苯甲?;鵠-4-[4-(5,6,7,10-四 氢-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡咯并[3,2-d]亚吖庚因-10-基)-1- 哌啶基]-2-(苯基甲基)哌啶;与 1-[3,5-双(三氟甲基)苯甲?;鵠-4-[4-(3-甲?;?5, 6-二氢-11H-咪唑并[2,1-b][3]亚苯并吖庚因-11-基)-1-哌 啶基]-2-(苯基甲基)哌啶; 4-[4-(5,6,7,10-四氢-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡咯并[3,2-d] 亚吖庚因-10-基)-1-哌啶基]-1-(3,5-二甲基苯甲?;? -2-(苯基甲基)哌啶;与 4-[4-(5,6-二氢-6-氧-10H-咪唑并[1,2-a]噻吩并[3,2- d]亚吖庚因-10-基)-1-哌啶基]-1-(3,5-二甲基苯甲?;? -2-(苯基甲基)哌啶;其立体异构形式及其医药上可接受的酸加成 盐类。 7.一种药物组合物,其中包含医药上可接受的载体,及做为活性 成分的治疗上有效量的权利要求1-6中任一项的化合物。 8.一种制备权利要求7中的组合物的方法,其特征为将医药上可 接受的载体与治疗上有效量的权利要求1-6中任一项的化合物充分地 混合。 9.根据权利要求1-6中任一项的化合物作为药品使用。 10.一种制备权利要求1的化合物的方法,其特征为 a)将式(Ⅲ)中间体,其中L如权利要求1中所定义,与式(Ⅱ) 中间体 其中R 1 ,R 2 ,X,Q,n与m如权利要求1中定义,于反应- 惰性溶剂中,于还原剂及任选地在催化剂存在下进行还原性N-烷基 化; b)将式(Ⅳ)中间体,其中R 2 ,X与Q如权利要求1中定义且 W 1 为适当的离去基团,与式(Ⅴ)中间体 其中R 1 ,L,n与m如权利要求1中定义,于反应-惰性溶剂中在适 宜的碱存在下反应; 及,如果需要,将式(Ⅰ)化合物依照工艺上已知的转换作用而彼 此互相转化;且如果需要,通过用酸处理,进一步将式(Ⅰ)化合物转 变成有治疗活性的非毒性酸加成盐;或者用碱处理,转化成有治疗活性 的非毒性碱加成盐;或相反地,将该酸加成盐形式用碱处理,转化成游 离碱;或者用酸处理,将碱加成盐转化成游离酸;且,如果需要,制备 其立体化学异构形式或其N-氧化物形式。

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