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    重庆时时彩推荐计划app: 作为药物的生物相容性载体的金属类可啉.pdf

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    作为 药物 生物 相容性 载体 金属 类可啉
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    摘要
    申请专利号:

    CN98813822.0

    申请日:

    1998.12.30

    公开号:

    CN1284958A

    公开日:

    2001.02.21

    当前法律状态:

    终止

    有效性:

    无权

    法律详情: 未缴年费专利权终止IPC(主分类):C07D 487/22申请日:19981230授权公告日:20040324终止日期:20151230|||授权|||实质审查的生效申请日:1998.12.30|||公开
    IPC分类号: C07D487/22 主分类号: C07D487/22
    申请人: 阿克伦大学;
    发明人: J·A·保尔
    地址: 美国俄亥俄州
    优先权: 1997.12.30 US 09/000581
    专利代理机构: 中国专利代理(香港)有限公司 代理人: 杨丽琴
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    法律状态
    申请(专利)号:

    CN98813822.0

    授权公告号:

    |||1142934||||||

    法律状态公告日:

    2017.02.22|||2004.03.24|||2001.02.28|||2001.02.21

    法律状态类型:

    专利权的终止|||授权|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    一种纯化的金属类可啉,如维生素B12化合物,和药物如氧化氮的配合物,能够在体内位点特异性传递药物。药物在非给体溶剂中与金属类可啉相连。然后将该配合物重新悬浮分散到生物相容性介质中并插入到受体中。随后在体内尤其在酸性条件下释放药物。

    权利要求书

    1: 制备金属类可啉和药物的配合物的方法,包括以下步骤: 提供具有式(Ⅰ)的金属类可啉: 其中M为金属原子,选自Sc、Ti、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、 Cu和Zn; 其中R 1 -R 23 独立选自氢或有机部分,有机部分包括含有1到约30 个碳原子的脂族(直链或环状)或芳族基团、杂原子或其组合,其中R 1 和R 2 至少一个为优良的离去基团;并 使金属类可啉与药物和溶剂接触,以使药物可释放地连接到金属 类可啉上。
    2: 根据权利要求1制备金属类可啉和药物的配合物的方法,其中 R 3 、R 5 、R 6 、R 8 、R 9 、R 10 、R 12 、R 13 、R 14 、R 16 、R 18 、R 19 、R 20 和R 22 独立选自氢和含有1到约3个碳原子的烷基基团,R 4 、R 11 、R 17 和R 21 独立选自含有1到约4个碳原子的酰胺或羧酸,R 7 和R 23 独立选自含 有1到约5个碳原子的酰胺或羧酸,R 15 为连接R 2 的环,这样R 15 -R 2 为1-α-D呋喃核糖基-5,6-二甲基苯并咪唑基-3-磷酸盐。
    3: 根据权利要求2制备金属类可啉和药物的配合物的方法,其中 R 1 可以选自甲基、氰基、羟基、水和5’-脱氧腺苷基。
    4: 根据权利要求1制备金属类可啉和药物的配合物的方法,其中 溶剂为非供体溶剂。
    5: 根据权利要求1制备金属类可啉和药物的配合物的方法,其中 溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、己烷、四氯化碳、苯和氯仿。
    6: 根据权利要求1制备金属类可啉和药物的配合物的方法,其中 溶剂为二氯甲烷。
    7: 根据权利要求1制备金属类可啉和药物的配合物的方法,其中 金属类可啉含有选自Fe、Co、Ni和Mn的金属原子。
    8: 根据权利要求1制备金属类可啉和药物的配合物的方法,其中 金属类可啉含有钴原子。
    9: 根据权利要求1制备金属类可啉和药物的配合物的方法,其中 金属类可啉的结构如下: 其中R 1 为在生理条件下通过给电子基与钴可释放性相连的药物;其中 R 2 选自含有0到约20个碳原子的脂族(直链或环状)或芳族基团、杂原 子或其组合;或为药物;并含有至少一个给电子基团;并且,其中M 为过渡金属,选自Sc、Ti、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu和Zn。
    10: 根据权利要求1制备金属类可啉和药物的配合物的方法,其 中药物含有0到约100个碳原子,并通过药物的给电子基与金属类可 啉相连。
    11: 根据权利要求10制备金属类可啉和药物的配合物的方法,其 中给电子基选自含有至少一个亲核部分的化合物。
    12: 根据权利要求10制备金属类可啉和药物的配合物的方法,其 中该药物为氧化氮。
    13: 根据权利要求10制备金属类可啉和药物的配合物的方法,其 中还包括除去溶剂的步骤。
    14: 在体内位点特异性传递药物的方法,包括以下步骤: 根据权利要求1制备金属类可啉和药物的配合物; 将该配合物重新悬浮分散到具有生物相容性的溶剂中;并 将该配合物导入体内; 其中药物在体内从配合物释放出来。
    15: 一种化合物包括: 具有通式(Ⅰ)的配合物: 其中R 1 为在生理条件下与M可释放性相连的药物,并含有至少 一个给电子基,包括自由基和亲核性试剂,其中R 2 选自含有一个给电 子基团的化合物,其中R 3 -R 23 每个独立选自药物、氢或有机部分,有 机部分包括含有0到约30个碳原子的脂族(直链或环状)或芳族基团、 杂原子或其组合,并且,其中M为过渡金属,选自Sc、Ti、V、Cr、 Mn、Fe、Co、Ni、Cu和Zn。
    16: 根据权利要求15的化合物,其中可通过如下通式作进一步定 义具有式(Ⅰ)配合物: 其中R 1 为药物,其在生理条件下通过给电子基团与钴可释放性连 接; 其中R 2 选自含有0到约20个碳原子的脂族(直链或环状)或芳族 基团,杂原子,或其组合;或药物;并含有至少一个给电子基团;并 且,其中M为过渡金属,选自Sc、Ti、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、 Cu和Zn。
    17: 根据权利要求16的化合物,其中R 1 为氧化氮。
    18: 根据权利要求16的化合物,其中R 2 为1-α-D呋喃核糖基-5,6- 二甲基苯并咪唑基-3-磷酸盐。
    19: 含有权利要求16的化合物和溶剂的组合物,其中溶剂为非给 电子体。
    20: 根据权利要求19的组合物,其中溶剂为二氯甲烷。

    说明书


    作为药物的生物相容性载体的金属类可啉

        【技术领域】

        本发明主要涉及药物的生物相容性的金属类可啉载体。更具体地,本发明涉及氧化氮(NO)-取代的钴胺素。本发明还涉及使用金属类可啉用于位点特异性的传递药物的方法。

        ???????????发明背景

        众所周知,在药学的许多领域需要位点特异性的传递的药物。例如当使用化学治疗剂时,主要关注的是它对非靶细胞的毒性。因此需要位点特异性的载体来传递能杀死靶细胞但不杀死周围健康细胞的药物。

        NO是一种优良的化学治疗剂,因为已经证实分子内NO的浓度对肿瘤细胞有毒害作用。此外,还证实NO对动脉硬化后治疗、伤口愈合、阳萎治疗以及其它治疗有潜在好处。药学上通常优选位点特异性的传递,因为许多药物如NO是有毒的。

        La?Van等在Wound?Healing,17(3):463(1990)中指出伤口愈合是一系列生理反应的复杂协调过程,包括炎症反应、血管生成、纤维组织的生成和上皮组织的恢复。NO直接或间接涉及这些生理过程中的每一项。众所周知,维生素B12也有助于伤口愈合。

        维生素B12化合物是人体内自然产生的、非免疫原的、无毒的维生素。众所周知,维生素B12化合物具有许多生理功能。例如蛋氨酸酶的合成需要它们,其中涉及DNA的生成。孕妇需要更多的与生成红细胞有关的维生素B12。维生素B12还被认为能促进其它维生素和营养物质在组织修复中地作用。

        当前,作为有前景的NO供体的聚合NONOates的数量在增长,因为它们能使NO在体内在一定时间内维持较高的浓度。然而许多聚合NONOates具有毒害作用。氧化氮释放后,这些聚合物降解,通常引起炎症反应和其它不良的组织反应。

        传统NO-供体的另一个缺点是它们受限于可以应用的环境。通常这些供体在生理环境中非特异性释放;这样,它们一进入体内便释放NO。因此,需要位点特异性的、具有生物相容性的NO供体,以使它们的毒副作用较小。

        金属类可啉是具有金属原子中心如Co、Fe、Ni或Mn的可啉环??蛇肥撬母龌乖倪量┗?,它们如图1所示连接在一起。人体内自然生成的金属类可啉的一个小类为钴胺素,即中心为钴的可啉环。许多涉及维生素B12化合物的钴胺素为钴胺素的一小类,包括羟基钴胺素、氰基钴胺素、硝基钴胺素、甲基钴胺素和5’-脱氧腺苷钴胺素(deoxyadenocobalamin)。

        众所周知,NO可以连接到钴胺素上。到目前为止,已知有人尝试应用钴胺素如羟基钴胺素作为NO的清除剂。例如PCT申请号WO95/31204(Greenburg等)公开了将羟基钴胺素加入到体内NO富集的位置。羟基钴胺素随后与NO结合,从而减少了该位置具有潜在毒害作用的NO的浓度。然而,到目前为止,还不能合成、分离、提纯亚硝酰钴胺素或将其用来传递NO。

        ???????????发明概述

        因此本发明的目的是提供一种具有生物相容性的载体。

        本发明的另一个目的是提供一种不影响免疫反应的载体。

        本发明的另一个目的是提供一种在体内具有最小甚或无不利副作用的载体。

        本发明的另一个目的是提供一种方法,用于体外合成羟基钴胺素-NO配合物。

        本发明的另一个目的是提供纯化形式的羟基钴胺素-NO配合物。

        本发明的另一个目的是提供位点特异性传递NO的方法。

        本发明的另一个目的是提供将NO缓慢地、长时间地传递到一位置的方法。

        本发明的另一个目的是使药物达到上面所有目标,这些药物包括但不局限于NO。

        至少一或多个上述目的,以及它们在药物供体的熟知领域中的优点将在下面的说明书中变得明显起来,并通过本发明此后的叙述和?;とㄏ罾吹玫绞凳?。

        总之,本发明提供金属类可啉和药物的配合物,该配合物能够在体内位点特异性传递药物,包括具有如下通式的配合物:其中R1为在生理条件下与M可释放性连接的药物,并至少具有一个选自自由基和亲核试剂的给电子基团,其中R2选自含有给电子基团的化合物,其中R3-R23独立选自药物、氢或有机部分,有机部分为含有1到约30个碳原子的脂族(直链或环状)或芳族基团、杂原子或其组合,其中M为过渡金属,选自Sc、Ti、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu和Zn。

        本发明还提供用来制备金属类可啉和药物的配合物的方法,包括提供金属类可啉、药物和非供体(non-donor)溶剂,溶剂也优选非极性和非质子溶剂;使金属类可啉、药物和溶剂接触,以使药物可释放性地连接到金属类可啉上;如通过蒸发除去溶剂。作为实例,溶剂可以为二氯甲烷、二氯乙烷、己烷、四氯化碳、苯、氯仿或其组合。

        此外,本发明提供在体内位点特异性传递药物的方法,包括提供金属类可啉与药物的配合物;将配合物导入体内,在体内药物从配合物释放出来。

        ??????????图的简要描述

        图1为可啉环的总的结构。

        图2显示了在不同pH值和温度下NO从NO-钴胺素配合物中释放出来的分布图。

        ???????本发明的优选实施方案

        己经发现作为载体的具有生物相容性的金属类可啉可以在体外装载药物,然后导入体内并释放。金属类可啉为含有过渡金属中心的可啉环化合物,如式Ⅰ所示:

        当R3-R23独立选自氢或有机部分,有机部分包括含有1到约30个碳原子的脂族(直链或环状)或芳族基团时,本发明的金属类可啉载体被认为生物相容性最好。有机部分可含有杂原子如氮、硫、氧或磷。

        优选地,R4、R7、R11、R17、R21和R23为含有1到约7个碳原子的酰胺。更优选地,R4、R11、R17和R21为含有1到约4个碳原子的末端酰胺,R7和R23为含有1到约5个碳原子的末端酰胺。R15优选1-α-D呋喃核糖基-5,6-二甲基苯并咪唑基-3-磷酸盐的类似物,

        R1和R2优选为良好的离去基团,因为这些位置优选为待运送药物的装载位置。这些位置被认为最好,因为此处的位阻较小,而且金属键比与可啉环相连的键要弱。更优选地,至少R1为良好的离去基团,因为这是最优选的取代位置?!傲己玫睦肴セ拧笔侵甘褂眉褐际鹾臀扌瓒钔馐笛?,本领域的一个普通技术人员用亲核试剂便可以获得高的取代率。

        M是过渡金属,选自Sc、Ti、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu和Zn。优选地,M选自Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu和Zn,更优选地,M为Fe或Co,最优选地M为Co。

        R1和R2分别在β和α位置;R1伸向读者,垂直基本为平面的环,R2远离读者。R1和R2可以相同或不同。R1或R2的大小或性质只受限于它对可啉环和可啉环受体的亲合力的干扰,或它对生物相容性的影响。

        在优选的实施方案中,本发明的金属类可啉为钴胺素。钴胺素通??捎檬舰蚶幢硎荆浩渲蠷1可以是任何能与钴相连的取代基。在合适的条件下,如在高的NO气压下,R1可以被亲核性药物取代。优选地,R1选自甲基、氰基、羟基、水(aqua)和5’-脱氧腺苷基,从而生成人们熟知的自然存在的钴胺素,如维生素B12化合物。R2为1-α-D呋喃核糖苷基-5,6-二甲基苯并咪唑基-3-磷酸盐。

        装载到金属类可啉上的药物可以是任何能连接于金属原子的给电子基团,包括但并不限于自由基和亲核性试剂。合适的给电子基团的实例包括黄素基、苯基、亲核性的烷基化试剂或烃基。药物的大小只受限于生物相容性。本领域的普通技术人员可以不用额外实验便可计算出一个给定的药物,当其装载到本发明的载体上时,是否会引起得到的配合物失去生物相容性。然而,通常认为少于约100个碳原子的药物可以保持生物相容性。优选地,优良药物的碳原子数低于约50。因此,根据本发明有许多可以传递的药物。例如,许多天然或合成药物可以被传递,因为它们通常含有亲核部分或具有孤对电子的原子。

        在本发明的一个优选实施方案中,将NO装载到如式Ⅰ所示的化合物上。此处所用的“装载”是指药物取代一或多个连接于金属类可啉的化学基团。由于不希望受到任何特定理论的束缚,通常认为NO会优先取代R1,其次为R2,其它位置更次之,如末端酰胺。如果金属类可啉为钴胺素,随后可能会将NO装载到R1位置,生成亚硝酰钴胺素。

        在体内的酸性环境中,如溶酶剂或内体,药物从金属类可啉释放最快,通常认为这是由于氧化剂如路易斯酸的作用。优选地,NO释放的位置包含具有B12受体的细胞。然而,根据所需的应用,对受体的亲和力可以不是必须的。

        将NO装载到金属类可啉载体上后,通过如注射、局部施用或植入泵将载体传递到体内某个位置。根据生理条件,NO以不同速率从载体释放出来。图2显示在32℃、pH值为4.9和37℃(内插)、pH值为7.4、6.0或5.0下NO从亚硝酰钴胺素释放的分布图。一旦NO在体内释放,可以认为式Ⅱ所示的分子转变为羟基钴胺素或水钴胺素或仍保持为还原态的钴胺素。

        NO的位点特异性的传递可用于不同的治疗,包括化学治疗、动脉硬化后治疗、伤口愈合和阳萎治疗。例如,维生素B12和化学治疗剂如NO的配合物通过在细胞内释放有毒剂量的NO可以有效治疗一些癌症,尤其那些在细胞增殖过程中依赖维生素B12的癌症。此外,本发明尤其适用于将药物传递至白血病细胞,因为溶酶体的pH值约为5,而且通常认为白血病细胞使用溶酶剂-细胞受体途径。同样,本发明尤其适用于涉及溶酶体、内体或其它酸性条件的其它维生素B12的途径。例如,肌肉伤口的典型pH值约为4到6。

        动脉硬化是一种其中血管至少部分堵塞并且血液流量减少的疾病。相应地,与本发明的NO供体相连的内植装置的效果更好因为释放NO会引起血管舒张,从而获得长期的膨胀状态或防止血小板的凝集或堵塞的再次发生。本发明的NO供体适用于这种应用的其它原因是它的半衰期长,因而能提供长期释放。例如,亚硝酰钴胺素在pH为5时在体外的半衰期为210小时??赏ü谋鋚H值或使用钴胺素的不同盐或不同取代基来调整体内半衰期,从而控制NO的释放。

        ??????????实验

        从Sigma?Chemical?Co.(St.Louis,MO)得到500mg的羟基钴胺素的乙酸盐和盐酸盐,将每种物质溶于100ml的二氯甲烷来制成5mg/ml的溶液。在黑暗的密闭体系中将羟基钴胺素的样品在室温和100psig下暴露于NO气体中至少10天,如Shabani等在Wound?Repair?Regen.4(3):353(1996)中所描述的那样,结合在此以作参考。每天通过氮气清除该体系的NO,并让这些样品在100psig下的新鲜NO气体中再暴露至少1小时。在用NO进行暴露后使该体系维持为100psig。当观察到颜色发生变化后(10天),通过旋转蒸发除去二氯甲烷,收集到约450mg的固体产物并在-6℃下保存。

        在暴露于NO前,乙酸盐呈黑红色而盐酸盐呈紫色。与NO反应后,两种盐均变为亮橙色,表明当NO连接到钴上时,最初的羟基钴胺素中的Co3+还原为Co2+,从而生成亚硝酰钴胺素。通过UV/VIS光谱和IR光谱可以证实这一点。

        羟基钴胺素的乙酸盐和盐酸盐的溶解性在暴露于NO后相差很大。亚硝酰钴胺素乙酸盐供体易溶于水,而亚硝酰钴胺素盐酸盐供体明显不易溶于水??梢韵爰ü邢秆≡裱窍貂n馨匪氐难?,可以调整NO的释放速率来满足特定的生物医学应用,而不用改变亚硝酰钴胺素的化学结构。

        例如,通过NO基团取代羟基钴胺素β位置的羟基从而生成亚硝酰钴胺素。相似地,通过取代β位置上的其它配位体如氰基钴胺素中的氰基来生成亚硝酰钴胺素。

        图2所示的亚硝酰钴胺素中的氧化氮含量和动力学释放图,通过在体外用氮的氧化物分析仪(Monitor?Labs?Model?8440)进行绘制?!白霸亍盢O的数量通过检测NO的累积释放来计算,其特征条件为pH值为4.9,温度为32℃,时间跨度为675.5小时。NO的总释放量为4610nmol?NO,基于理论最大值11890nmol?NO的装载率为38%。对NO释放的第一个20小时进行详细标识,最初8小时为每15分钟采集数据一次,此后为每半小时一次,得到260nmol的NO产物。NO的累积释放图符合一级动力学(R2=9984),计算半衰期为210小时。通过在pH为5.0、6.0和7.4(37℃)下,时间跨度为86小时,对5mg亚硝酰钴胺素样品进行比较可以得出与pH的关系,它们分别产生95.0、2.4和1.05nmol的NO。当pH为10.0时,既使样品量增加到20.6mg,也没有观察到NO的释放。

        基于前面的公开,显然使用此处描述的物质和方法的组合可以达到上面所述的目标。显然本领域的技术人员同样可以实施本发明的方法来传递药用化合物。

        因此,任何明显的改变都属于要求?;さ谋痉⒚鞯姆段?,因此,在不违背此处公开和描述的本发明的精神的前提下,可以选择特异性的金属类可啉。此外,本发明的范围包括属于附带权利要求范围的所有调整和变化?!  ∧谌堇醋宰ɡ鴚ww.www.4mum.com.cn转载请标明出处

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