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    重庆时时彩三星杀号网: 作为速激肽拮抗剂的N-?;?-取代的-4-苯并咪唑基或咪唑并吡啶基取代的残基哌啶.pdf

    摘要
    申请专利号:

    重庆时时彩单双窍门 www.4mum.com.cn CN96199406.1

    申请日:

    1996.12.20

    公开号:

    CN1206414A

    公开日:

    1999.01.27

    当前法律状态:

    终止

    有效性:

    无权

    法律详情: 未缴年费专利权终止IPC(主分类):C07D 401/14申请日:19961220授权公告日:20030806终止日期:20151220|||授权||||||公开
    IPC分类号: C07D401/14; C07D401/12; C07D413/14; C07D409/14; C07D471/04; C07D417/14; C07D405/14; A61K31/445; A61K31/495; A61K31/415; A61K31/435 主分类号: C07D401/14; C07D401/12; C07D413/14; C07D409/14; C07D471/04; C07D417/14; C07D405/14; A61K31/445; A61K31/495; A61K31/415; A61K31/435
    申请人: 詹森药业有限公司;
    发明人: F·E·詹森斯; F·M·索门; D·L·N·G·苏尔勒劳克斯; J·E·勒纳尔茨
    地址: 比利时比尔斯
    优先权: 1995.12.27 EP 95203653.1; 1995.12.27 EP 95203650.7
    专利代理机构: 中国专利代理(香港)有限公司 代理人: 张元忠;谭明胜
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    法律状态
    申请(专利)号:

    CN96199406.1

    授权公告号:

    |||1117090||||||

    法律状态公告日:

    2017.02.08|||2003.08.06|||1999.04.07|||1999.01.27

    法律状态类型:

    专利权的终止|||授权|||实质审查请求的生效|||公开

    摘要

    本发明关于具有下式的化合物,其N-氧化物形式,医药上可接受的酸或碱加成盐及立体化学上异构的形式,其中n为0,1或2;m为1或2,其条件为若m为2,则n为1;X为共价键或具式-O-、-S-、-NR3-的二价基团;=Q为=O或=NR3;R1为Ar1,Ar1C1-6烷基或一(Ar1)C1-6烷基,其中各C1-6烷基可被取代;R2为Ar2,Ar2C1-6烷基,Het或HetC1-6烷基;L为具式(A)或(B)的苯并咪唑或咪唑并吡啶衍生物;Ar1为可被取代的苯基;Ar2为萘基或可被取代的苯基;且Het为可被取代的单环或双环杂环;做为物质P拮抗剂;其制备,包括它们的组合物及其做为医药品的用途。

    权利要求书

    1: 一种具有下式的化合物: 其N-氧化物形式,医药上可接受的酸或碱加成盐及立体化学上异 构的形式,其中 n为0,1或2; m为1或2,其条件为若m为2,则n为1; X为共价键或具有式-O-、-S-、-NR 3 -的二价基团; =Q为=O或=NR 3 ; R 1 为Ar 1 ;Ar 1 C 1-6 烷基或二(Ar 1 )C 1-6 烷基,其中该C 1-6 烷基可被 羟基,C 1-4 烷氧基,氧基或具式-O-CH 2 -CH 2 -O-或-O-CH 2 -CH 2 -CH 2 -O- 的缩酮化氧基取代基取代; R 2 为Ar 2 ,Ar 2 C 1-6 烷基;Het或HetC 1-6 烷基; L为具下式的基团: 其中 p为0,1或2; Y 为具式-CH 2 -,-CH(OH)-,-C(=O)-,-O-, -S-,-S(=O)-,-S(=O) 2 -,-NR 3 -,-CH 2 -NR 3 -或 -C(=O)-NR 3 -的二价基团;或为具式=CH-的三价基团; -A=B-为具式-CH=CH-,-N=CH-或-CH=N- 的二价基团; R 3 独立为氢或C 1-6 烷基; R 4 为氢;C 1-6 烷基;C 3-7 环烷基或具下式的基团: ????-Alk-R 7 ????????????????(c-1)或 ????-Alk-Z-R 8 ??????????????(c-2); 其中Alk为C 1-6 亚烷基; ????Z为具式-O-,-S-或-NR 3 -的二价基团; ????R 7 为苯基;经1或2个选自卤素,C 1-6 烷基或C 1-6 烷氧基的 ????取代基取代的苯基;呋喃基;经1或2个选自C 1-6 烷基或羟基 ????C 1-6 烷基的取代基取代的呋喃基;噻吩基;经1或2个选自卤 ????素或C 1-6 烷基的取代基取代的噻吩基;噁唑基;经1或2个C 1-6 ????烷基取代基取代的噁唑基;噻唑基;经1或2个C 1-6 烷基取代 ????基取代的噻唑基;吡啶基或经1或2个C 1-6 烷基取代基取代的 ????吡啶基; ????R 8 为C 1-6 烷基或经羟基,羧基或C 1-6 烷氧羰基取代的C 1-6 ????烷基; R 5 为氢,卤素,羟基或C 1-6 烷氧基; R 6 为氢,C 1-6 烷基或Ar 1 C 1-6 烷基; Ar 1 为苯基;经1、2或3个独立选自卤素,C 1-4 烷基,卤C 1-4 烷 基,氰基,胺基羰基,C 1-4 烷氧基或卤C 1-4 烷氧基的取代基取代的苯 基; Ar 2 为萘基;苯基;经1、2或3个独立选自羟基,卤素,氰基,胺 基,单-或二(C 1-4 烷基)胺基,C 1-4 烷基,卤C 1-4 烷基,C 1-4 烷 氧基,卤C 1-4 烷氧基,羧基,C 1-4 烷氧羰基,胺基羰基及单-或二(C 1-4 烷基)胺基羰基的取代基取代的苯基;和 Het为选自吡咯基,吡唑基,咪唑基,呋喃基,噻吩基,噁唑基,异 噁唑基,噻唑基,异噻唑基,吡啶基,嘧啶基,吡嗪基及哒嗪基的单环 杂环;或选自喹啉基,喹喏啉基,吲哚基,苯并咪唑基,苯并噁唑基, 苯并异噁唑基,苯并噻唑基,苯并异噻唑基,苯并呋喃基及苯并噻吩基 的双环杂环;各单环与双环杂环可被碳原子上经1或2个选自卤素, C 1-4 烷基或单-,二-或三(卤素)甲基的取代基取代。
    2: 根据权利要求1的化合物,其中L为式(A)基团且Het为选 自吡咯基,吡唑基,咪唑基,呋喃基,噻吩基,噁唑基,异噁唑基,噻 唑基,异噻唑基,吡啶基,嘧啶基,吡嗪基及哒嗪基的单环杂环;或选 自喹啉基,喹喏啉基,吲哚基,苯并咪唑基,苯并噁唑基,苯并异噁唑 基,苯并噻唑基,苯并异噻唑基,苯并呋喃基及苯并噻吩基的双环杂环; 各单环与双环杂环可被碳原子上经1或2个选自卤素,C 1-4 烷基或单 -,二-或三(卤素)甲基的取代基取代的式(I)化合物。
    3: 根据权利要求1的化合物,其中L为式(B)基团且Het为选 自吡咯基,吡唑基,咪唑基,呋喃基,噻吩基,噁唑基,异噁唑基,噻 唑基,异噻唑基,吡啶基,嘧啶基,吡嗪基及哒嗪基的单环杂环;或选 自喹啉基,喹喏啉基,吲哚基,苯并咪唑基,苯并噁唑基,苯并异噁唑 基,苯并噻唑基,苯并异噻唑基,苯并呋喃基及苯并噻吩基的双环杂环; 各单环与双环杂环可被碳原子上经1或2个选自卤素,C 1-4 烷基或单 -,二-或三(卤素)甲基的取代基取代的式(I)化合物。
    4: 根据权利要求1至3中任一项的化合物,其中L为式(A)基 团且p为0或1。
    5: 根据权利要求1至4中任一项的化合物,其中L为式(B)基 团,n为1或2,m为1或2,其条件为若m为2,则n为1。
    6: 根据权利要求1至5中任一项的化合物,其中R 1 为Ar 1 C 1-6 烷基,R 2 为经2个选自甲基或三氟甲基的取代基取代的苯基,X为共价 键且=Q为=O。
    7: 根据权利要求1至6中任一项的化合物,其中 Y 为-NH- 或-O-;-A=B-为-CH=CH-或-N=CH-;R 4 为C 1-6 烷基或具式(c-1)的基团,其中R 7 为经1或2个C 1-6 烷基取代基 取代的噁唑基;经C 1-6 烷基或羟基C 1-6 烷基的取代基取代的呋喃基; 或R 4 为具式(c-2)的基团,其中Z为具式-O-的二价基团;且R 8 为C 1-6 烷基;R 5 为氢;且R 6 为氢。
    8: 根据权利要求1的化合物,其系选自: 1-[1,3-双(三氟甲基)苄?;鵠-4-[4-[[1-(2-乙氧基 乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]胺基]-1-哌啶基]-2-(苯基甲 基)哌啶; 1-[3,5-双(三氟甲基)苄?;鵠-4-[4-[[1-[(2-甲基-5 -噁唑基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]胺基]-1-哌啶基]-2- (苯基甲基)哌啶; 1-[3,5-双(三氟甲基)苄?;鵠-4-[4-[[3-(5-甲基-2 -呋喃基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]胺基]-1-哌啶基] -2-(苯基甲基)哌啶; 1-[3,5-双(三氟甲基)苄?;鵠-4-[3-[[3-[(5-甲基-2 -呋喃基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]胺基]-1-哌啶 基]-2-(苯基甲基)哌啶; 1-[3,5-双(三氟甲基)苄?;鵠-4-[4-[[1-[(5-甲基-2 -呋喃基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]胺基]-1-哌啶基]-2- (苯基甲基)哌啶; 1-[3,5-双(三氟甲基)苄?;鵠-4-[[1-(2-乙氧基乙基) -1H-苯并咪唑-2-基]胺基]-2-(苯基甲基)哌啶; 1-[3,5-双(三氟甲基)苄?;鵠-4-[[1-[(2-甲基-4- 噁唑基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]胺基]-2-(苯基甲基)哌 啶; 1-[3,5-双(三氟甲基)苄?;鵠-4-[[1-[(5-甲基-2- 呋喃基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]胺基]-2-(苯基甲基)哌 啶;其立体异构的形式及其医药上可接受的酸加成盐。
    9: 一种医药组合物,其包含医药上可接受的载体,及作为活性成分 的治疗上有效量的根据权利要求1至8中任一项的化合物。
    10: 一种制备权利要求9的组合物的方法,其特征为将医药上可接 受的载体与治疗上有效量的权利要求1至8中任一项的化合物密切地混 合。
    11: 根据权利要求1至8中任一项的化合物,其系作为医药品。
    12: 一种制备权利要求1的化合物的方法,其特征为 a)将式(II)中间体,其中R 2 ,X与Q系如根据权利要求1所定 义且W 1 为适当离去基,与式(III)中间体 其中n,m,L与R 1 系如根据权利要求1所定义,于反应-惰性溶 剂中,于适宜碱存在下反应; b)将式(V)中间体,其中p, Y ,-A=B-,R 4 ,R 5 与R 6 系如根据权利要求1所定义,与式(IV)中间体 其中R 1 ,R 2 ,X,Q,n与m系如根据权利要求1所定义,于反 应-惰性溶剂中,于还原剂且视需要于适宜催化剂存在下还原性N-烷 基化;因此形成式(1-A)化合物; c)将式(VI)中间体,其中-A=B-,R 3 ,R 4 与R 5 系如根据 权利要求1所定义,与式(IV)中间体 其中R 1 ,R 2 ,X,Q,n与m系如根据权利要求1所定义,于反 应-惰性溶剂中,于还原剂且视需要于适宜催化剂存在下还原性N-烷 基化;因此形成式(1-B-1)化合物; d)将式(VII)中间体,其中R 1 ,R 2 ,R 3 ,X,Q,n与m系 如根据权利要求1所定义,与式(VIII)中间体 其中W 2 为适当离去基且-A=B-,R 4 与R 5 系如根据权利要求1 所定义,于适宜催化剂存在且视需要于反应-惰性溶剂中反应;因此形 成式(1-B-1)化合物。 e)将式(IX)中间体,其中W 3 为适当离去基且R 1 ,R 2 ,X,Q, n与m系如根据权利要求1所定义,与式(X)中间体 其中-A=B-,R 4 与R 5 系如根据权利要求1所定义,于反应- 惰性溶剂中,于适宜碱存在下反应;因此形成式(1-B-2)化合物; f)将式(XI)中间体,其中R 1 ,R 2 ,X,Q,n与m系如根据 权利要求1所定义,与式(VIII)中间体 其中W 2 为适当离去基且-A=B-,R 4 与R 5 系如根据权利要求1 所定义,于反应-惰性溶剂中,于适宜碱存在下反应;因此形成式(1- B-3)化合物; 及,若希望,将式(I)化合物依照已知技术的转换作用而彼此互 相转变;且进一步,若希望,通过以酸类处理而转变成治疗上具活性的 非毒性酸加成盐,或通过以碱类处理而转变成治疗上具活性的非毒性碱 加成盐,或相反地,将该酸加成盐形式通过以碱处理,而转化成游离碱, 或将该碱加成盐通过以酸处理,而转化成游离酸;且,若希望,制备其 立体化学上异构的形式或其N-氧化物形式。

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    作为 速激肽 拮抗剂 ?;?取代 苯并咪唑 咪唑 吡啶 残基 哌啶
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