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    奇妙重庆时时彩教程: 三取代吡啶并3,2D嘧啶及其制备方法和治疗用途.pdf

    关 键 词:
    取代 吡啶 嘧啶 及其 制备 方法 治疗 用途
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    摘要
    申请专利号:

    CN201380049835.X

    申请日:

    2013.08.16

    公开号:

    CN104718203A

    公开日:

    2015.06.17

    当前法律状态:

    撤回

    有效性:

    无权

    法律详情: 发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07D 413/14申请公布日:20150617|||实质审查的生效IPC(主分类):C07D 413/14申请日:20130816|||公开
    IPC分类号: C07D413/14; A61K31/506 主分类号: C07D413/14
    申请人: 国家科学研究中心; 奥尔良大学
    发明人: 西尔万·鲁捷; 海伦·伯纳黛特; 弗雷德里克·比朗; 玛丽-奥德·伊尔贝勒; 蒂博·索拉特; 杰哈·吉约梅
    地址: 法国巴黎
    优先权: 1257856 2012.08.17 FR
    专利代理机构: 上海思微知识产权代理事务所(普通合伙)31237 代理人: 钟晶
    PDF完整版下载: PDF下载
    法律状态
    申请(专利)号:

    CN201380049835.X

    授权公告号:

    ||||||

    法律状态公告日:

    2018.07.20|||2015.07.15|||2015.06.17

    法律状态类型:

    发明专利申请公布后的视为撤回|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明涉及以下通式(I)的化合物,其中,R1尤为-NRaRb基团,Ra和Rb与键合于其上的氮原子共同形成一包括5~30个原子的杂环,R2尤为包括5~30个原子的芳基,R3尤为包括1~20个碳原子的烯基。

    权利要求书

    权利要求书
    1.  一种以下通式(I)的化合物:

    其中:
    -R1选自:
    ·包括5~30个原子的可被选择性取代的(杂)芳基,或
    ·-NRaRb基团,其中,Ra和Rb与键合于其上的氮原子共同形成一包括5~30个原子的杂环,所述杂环可选择性地包括SO2自由基或者选自氮、氧或硫的另一个杂原子,所述杂环可被选择性取代;
    -R2选自:
    ·选自氟、溴和碘的卤素原子,
    ·包括5~30个碳原子的可被选择性取代的芳基,或
    ·-NR'aR'b基团,其中,R'a和R'b与键合于其上的氮原子共同形成一包括5~30个原子的杂环,所述杂环可选择性地包括SO2自由基或者选自氮、氧或硫的另一个杂原子,所述杂环可被选择性取代;以及
    -R3选自:
    ·选自氟、氯和碘的卤素原子,
    ·包括1~20个碳原子的可被选择性取代的烯基;
    ·-C(O)Rc基团,其中,Rc选自氢原子或包括1~10个碳原子的可被选择性取代的烷基,
    ·-C(O)OR'c基团,其中,R'c选自氢原子或包括1~10个碳原子的可被选择性取代的烷基,
    ·-C(Re)=N-(ORd)基团,其中,Rd和Re独立选自氢原子或包括1~10个碳原子的烷基,
    ·包括3~20个原子的可被选择性取代的杂环烷基,或
    ·包括1~20个碳原子的可选择性地被至少一个取代基取代的烷基;
    且满足条件:R1和R2中的至少一个为对应的-NRaRb或-NR'aR'b基团,
    及其药学上可接受的盐,水合物或多态晶体结构,外消旋盐,非对映立体异构体或对映异构体。

    2.  如权利要求1所述的化合物,其特征在于,R2选自:
    ·包括5~30个碳原子的可被选择性取代的芳基,或
    ·-NR'aR'b基团,其中,R'a和R'b如权利要求1中所定义。

    3.  如权利要求1或2所述的化合物,其特征在于,R1选自:
    ·包括5~30个原子的可被选择性取代的(杂)芳基,或
    ·-NRaRb基团,其中,Ra和Rb如权利要求1中所定义。

    4.  下式(I-3-1)的如权利要求1至3中任一项所述的化合物:

    其中,R2和R3如权利要求1中所定义。

    5.  下式(I-5-1)的如权利要求1至3中任一项所述的化合物:

    其中,R1和R3如权利要求1中所定义。

    6.  下式(I-1)的如权利要求1至3中任一项所述的化合物:

    其中,Hal为选自氟、氯和碘的卤素,R1和R2如权利要求1中所定义。

    7.  如权利要求1至6中任一项所述的化合物,其特征在于,选自下列化合物:



    且为游离或成盐形式,尤其为盐酸盐形式。

    8.  如权利要求1至7中任一项所述的化合物作为药物的用途。

    9.  一种药用组合物,包括与药学上可接受的载体组合的如权利要求1至7中任一项所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。

    10.  如权利要求1至7中任一项所述的化合物作为PI3K和/或mTOR酶抑制剂的用途。

    11.  如权利要求1至7中任一项所述的化合物用于治疗和预防PI3K酶和/或mTOR酶失调相关疾病的用途。

    12.  如权利要求11所述的化合物用于治疗或预防选自下列病状的用途:癌症,如肺癌、肾癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、结肠癌、前列腺癌、白血??;或非退行性疾病,如关节炎、炎症、硬化症、肾小球肾炎、银屑病、过敏、哮喘、糖尿病、血栓栓塞性疾病、自身免疫性疾病。

    说明书

    说明书三取代吡啶并[3,2-d]嘧啶及其制备方法和治疗用途
    技术领域
    本发明涉及吡啶并[3,2-d]嘧啶类新型衍生物及其制备方法。本发明还涉及所述新型衍生物尤其作为激酶抑制剂的治疗用途。
    背景技术
    对组成细胞信号传导级联的酶的抑制一直是一个被大力研究的课题。其中,PI3K-Akt-mTor是最普遍被过度调节的级联之一。
    “哺乳动物雷帕霉素靶蛋白”(mTOR)为PIKK激酶家族中的一员。其呈现为一类分子量高且序列与PI3K序列相类似的非典型丝氨酸/苏氨酸激酶。在癌症中,mTOR被频繁过度激活,从而验证该酶为治疗靶点。目前,两种天然生物碱被用作临床药物,分别为坦罗莫司与依维莫司。
    “磷脂酰肌醇3-激酶”(PI3K),就其本身而言,为一类十分普遍的酶,其可将磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)3位的羟基磷酸化。此反应生成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3),并随之引发有利于细胞凋亡、细胞增殖、血管生成、或细胞周期进程的多级反应。PI3K为由催化亚基p110和调控亚基p85组成的异二聚体。催化亚基p110具有α、β、γ和δ四种异构体。然而,此催化亚基的每一种异构体是否起主要作用取决于特定病理类型。PI3Kα涉及多种癌症,而PI3Kβ似乎仅在几种专属癌症以及血栓的形成中有所涉及。异构体PI3Kγ和PI3Kδ涉及免疫应答,即炎症机制和自身免疫性疾病。
    同时抑制这两种酶可获得有效的癌症治疗效果。
    发明内容
    本发明的目的在于提供新型PI3K抑制剂。
    本发明的目的在于提供新型mTOR抑制剂。
    本发明的目的在于提供新型PI3K和mTOR双重抑制剂。
    本发明的目的在于提供可直接或选择性地靶向PI3K和mTOR激酶的新型PI3K和mTOR激酶抑制剂。
    本发明涉及以下通式(I)的化合物:

    其中:
    -R1选自由下列组成的组:
    ·包括5~30个原子的可被选择性取代的(杂)芳基,以及
    ·-NRaRb基团,其中,Ra和Rb与键合于其上的氮原子共同形成一包括5~30个原子的可被选择性取代的杂环,所述杂环可选择性地包括-SO2-自由基或选自氮、氧和硫的另一个杂原子;
    -R2选自由下列组成的组:
    ·卤素原子,
    ·包括5~30个原子的可被选择性取代的(杂)芳基,
    ·-NR'aR'b基团,其中,R'a和R'b与键合于其上的氮原子共同形成一包括5~30个原子的可被选择性取代的杂环,所述杂环可选择性地包括-SO2-自由基或选自氮、氧和硫的另一个杂原子;以及
    -R3选自由下列组成的组:
    ·卤素原子,
    ·包括1~20个碳原子的可被选择性取代的烯基,
    ·-C(O)Rc基团,其中,Rc选自由氢原子或包括1~10个碳原子的可被选择性取代的烷基组成的组,
    ·-C(O)OR'c基团,其中,R'c选自由氢原子或包括1~10个碳原子的可被选择性取代的烷基组成的组,
    ·-C(Re)=N-(ORd)基团,其中,Rd和Re独立选自由氢原子或包括1~10个碳原子的烷基组成的组,
    ·包括3~20个原子的可被选择性取代的杂环烷基,
    ·包括1~20个碳原子的可选择性地被至少一个取代基取代的烷基;
    且满足条件:R1和R2中的至少一个为对应的-NRaRb或-NR'aR'b基团,
    及其药学上可接受的盐(尤其为盐酸盐),水合物或多态晶体结构,外消旋盐,非对 映立体异构体或对映异构体。
    本发明涉及以下通式(I)的化合物:

    其中:
    -R1选自由下列组成的组:
    ·包括5~30个原子的可被选择性取代的(杂)芳基,以及
    ·-NRaRb基团,其中,Ra和Rb与键合于其上的氮原子共同形成一包括5~30个原子的可被选择性取代的杂环,所述杂环可选择性地包括-SO2-自由基或选自氮、氧和硫的另一个杂原子;
    -R2选自由下列组成的组:
    ·选自氟、溴和碘的卤素原子;
    ·包括5~30个原子的可被选择性取代的芳基,
    ·-NR'aR'b基团,其中,R'a和R'b与键合于其上的氮原子共同形成一包括5~30个原子的可被选择性取代的杂环,所述杂环可选择性地包括-SO2-自由基或选自氮、氧和硫的另一个杂原子;以及
    -R3选自由下列组成的组:
    ·选自氟、氯和碘的卤素原子;
    ·包括1~20个碳原子的可被选择性取代的烯基;
    ·-C(O)Rc基团,其中,Rc选自由氢原子或包括1~10个碳原子的可被选择性取代的烷基组成的组,
    ·-C(O)OR'c基团,其中,R'c选自由氢原子或包括1~10个碳原子的可被选择性取代的烷基组成的组,
    ·-C(Re)=N-(ORd)基团,其中,Rd和Re独立选自由氢原子或由包括1~10个碳原子的烷基组成的组,
    ·包括3~20个原子的可被选择性取代的杂环烷基,
    ·包括1~20个碳原子的可选择性地被至少一个取代基取代的烷基;
    且满足条件:R1和R2中的至少一个为对应的-NRaRb或-NR'aR'b基团,
    及其药学上可接受的盐(尤其为盐酸盐),水合物或多态晶体结构,外消旋盐,非对映立体异构体或对映异构体。
    本发明通式(I)的化合物尤以其游离形式或成盐形式(尤其为盐酸盐)使用。
    根据一个实施例,本发明涉及具有以下通式(I)的化合物:

    其中:
    -R1选自由下列组成的组:
    ·包括5~30个原子的可被选择性取代的(杂)芳基,以及
    ·-NRaRb基团,其中,Ra和Rb与键合于其上的氮原子共同形成一包括5~30个原子的可被选择性取代的杂环,所述杂环可选择性地包括-SO2-自由基或选自氮、氧和硫的另一个杂原子;
    -R2选自由下列组成的组:
    ·包括5~30个碳原子的可被选择性取代的芳基,
    ·-NR'aR'b基团,其中,R'a和R'b与键合于其上的氮原子共同形成一包括5~30个原子的可被选择性取代的杂环,所述杂环可选择性地包括-SO2-自由基或选自氮、氧和硫的另一个杂原子;以及
    -R3选自由下列组成的组:
    ·包括1~20个碳原子的可被选择性取代的烯基,
    ·-C(O)Rc基团,其中,Rc选自由氢原子或包括1~10个碳原子的可被选择性取代的烷基组成的组,
    ·-C(O)OR'c基团,其中,R'c选自由氢原子或包括1~10个碳原子的可被选择性取代的烷基组成的组,
    ·-C(Re)=N-(ORd)基团,其中,Rd和Re独立选自由氢原子或包括1~10个碳原子的烷基组成的组,
    ·包括3~20个原子的可被选择性取代的杂环烷基;
    ·包括1~20个碳原子的可选择性地被至少一个取代基取代的烷基;
    且满足条件:R1和R2中的至少一个为对应的-NRaRb或-NR'aR'b基团,
    及其药学上可接受的盐(尤其为盐酸盐),水合物或多态晶体结构,外消旋盐,非对映立体异构体或对映异构体。
    根据一个实施例,本发明涉及具有以下通式(I)的化合物:

    其中:
    -R1选自由下列组成的组:
    ·包括5~30个原子的可被选择性取代的(杂)芳基,以及
    ·-NRaRb基团,其中,Ra和Rb与键合于其上的氮原子共同形成一包括5~30个原子的可被选择性取代的杂环,所述杂环可选择性地包括选自氮、氧和硫的另一个杂原子;
    -R2选自由下列组成的组:
    ·选自氟、溴和碘的卤素原子,
    ·包括5~30个碳原子的可被选择性取代的芳基,
    ·-NR'aR'b基团,其中,R'a和R'b与键合于其上的氮原子共同形成一包括5~30个原子的可被选择性取代的杂环,所述杂环可选择性地包括选自氮、氧和硫的另一个杂原子;以及
    -R3选自由下列组成的组:
    ·选自氟、氯和碘的卤素原子,
    ·包括1~20个碳原子的可被选择性取代的烯基,
    ·-C(O)Rc基团,其中,Rc选自由氢原子或包括1~10个碳原子的可被选择性取代的烷基组成的组,
    ·-C(O)OR'c基团,其中,R'c选自由氢原子或包括1~10个碳原子的可被选择性取代的烷基组成的组,
    ·-C(Re)=N-(ORd)基团,其中,Rd和Re独立选自由氢原子或包括1~10个碳原子的烷基组成的组,
    ·包括3~20个碳原子的可被选择性取代的杂环烷基,
    ·包括1~20个碳原子的可选择性地被至少一个取代基取代的烷基;
    且满足条件:R1和R2中的至少一个为对应的-NRaRb或-NR'aR'b基团,
    及其药学上可接受的盐(尤其为盐酸盐),水合物或多态晶体结构,外消旋盐,非对映立体异构体或对映异构体。
    根据一个实施例,本发明涉及具有以下通式(I)的化合物:

    其中:
    -R1选自由下列组成的组:
    ·包括5~30个原子的可被选择性取代的(杂)芳基,以及
    ·-NRaRb基团,其中,Ra和Rb与键合于其上的氮原子共同形成一包括5~30个原子的可被选择性取代的杂环,所述杂环可选择性地包括选自氮、氧和硫的另一个杂原子;
    -R2选自由下列组成的组:
    ·包括5~30个碳原子的可被选择性取代的芳基,
    ·-NR'aR'b基团,其中,R'a和R'b与键合于其上的氮原子共同形成一包括5~30个原子的可被选择性取代的杂环,所述杂环可选择性地包括选自氮、氧和硫的另一个杂原子;以及
    -R3选自由下列组成的组:
    ·包括1~20个碳原子的可被选择性取代的烯基,
    ·-C(O)Rc基团,其中,Rc选自由氢原子或包括1~10个碳原子的可被选择性取代的烷基组成的组,
    ·-C(O)OR'c基团,其中,R'c选自由氢原子或包括1~10个碳原子的可被选择性取代的烷基组成的组,
    ·-C(Re)=N-(ORd)基团,其中,Rd和Re独立选自由氢原子或包括1~10个碳原子的烷基组成的组,
    ·包括3~20个原子的可被选择性取代的杂环烷基,
    ·包括1~20个碳原子的可选择性地被至少一个取代基取代的烷基;
    且满足条件:R1和R2中的至少一个为对应的-NRaRb或-NR'aR'b基团,
    及其药学上可接受的盐(尤其为盐酸盐),水合物或多态晶体结构,外消旋盐,非对映立体异构体或对映异构体。
    根据一个实施例,在-NRaRb基团中,Ra和Rb与键合于其上的氮原子共同形成一包括5~30个原子的未取代杂环,所述杂环可选择性地包括SO2自由基或选自氮、氧和硫的另一个杂原子。
    优选地,在-NRaRb基团中,Ra和Rb与键合于其上的氮原子共同形成未取代的吗啉,尤其为以下基团:

    根据一个实施例,在-NR'aR'b基团中,R'a和R'b与键合于其上的氮原子共同形成一包括5~30个原子的未取代杂环,所述杂环可选择性地包括SO2自由基或选自氮、氧和硫的另一个杂原子。
    优选地,在-NR'aR'b基团中,R'a和R'b与键合于其上的氮原子共同形成未取代的吗啉,尤其为以下基团:

    根据一个实施例,通式(I)的化合物中,可提及的是R3为卤素(尤其为氯)的化合物。
    根据一个实施例,通式(I)的化合物中,可提及的是R3为烯基(优选为烯丙基)的化合物。
    根据一个实施例,通式(I)的化合物中,可提及的是R3为-C(O)H基团的化合物。
    根据另一实施例,通式(I)的化合物中,可提及的是R3为-C(O)OH基团的化合物。
    根据另一实施例,通式(I)的化合物中,可提及的是R3为-C(O)OR'c基团的化合物,其中,R'c为包括1~10个碳原子的烷基。
    根据另一实施例,通式(I)的化合物中,可提及的是R3为包括3~20个碳原子的可被选择性取代的杂环烷基的化合物。R3尤其为包括3~5个原子的可选择性地被至少一个烷基(尤其为两个甲基)取代的杂环烷基。
    根据另一实施例,通式(I)的化合物中,可提及的是R3为选自-CH=N-(OH)或-CH=N-(OCH3)基团的化合物。
    根据一个实施例,本发明涉及R3为包括1~20个碳原子的烷基的所述式(I)化合物,所述烷基可选择性地被选自由下列组成的组中的至少一个取代基取代:
    -ORf,其中,Rf为选自氢原子或包括1~10个碳原子的烷基的基团;
    -NHRg,其中,Rg为包括3~12个碳原子的可被选择性取代的环烷基;
    -NRhRi,其中,Rh和Ri与键合于其上的氮原子共同形成一包括5~30个原子的杂环,所述杂环可选择性地包括选自氮、氧和硫的另一个杂原子,且所述杂环可选择性地被由甲基、环己基、苯基和-SO2Me组成的组当中的至少一个取代基取代;
    -卤素,如氟、氯、溴或碘;
    -C(O)H基团;
    --N3;
    --CN;以及
    -包括5~30个原子的(杂)芳基,如异恶唑或三唑,所述(杂)芳基可选择性地被由-CH2OH,-CH2OMe,-CH2NMe2,-CH2F和-CH2OCH2OMe组成的组当中的至少一个取代基取代。
    优选地,通式(I)的化合物中,R3为包括1~20个碳原子的烷基,优选为包括1~5个碳原子的烷基。R3尤其为甲基。
    优选地,通式(I)的化合物中,R3为包括1~20个碳原子的烷基,优选为包括1~5个碳原子的烷基,所述烷基被选自由下列组成的组中的至少一个取代基取代:
    -OH;
    -NH-环丙基;
    -NH-环己基;
    -N-吗啉;
    -N-哌嗪,可选择性地被选自由甲基,-SO2Me,环己基和苯基组成的组中的至少一个取代基取代;
    -OMe;
    -N3;
    -杂芳基,尤其为1,2,3-三唑或异恶唑,可选择性地被选自由-CH2OH,-CH2OMe,-CH2NMe2,-CH2F和-CH2OCH2OMe组成的组中的至少一个取代基取代;
    -CN;以及
    -C(O)H。
    根据本发明,所述“烷基”自由基表示包括1~20个碳原子(优选包括1~10个碳原子,更优选包括1~5个碳原子)的直链或支链饱和烃自由基(可一般由式CnH2n+1表示,其中,n表示碳原子数)。当其为直链时,尤可提及的是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、辛基、壬基、癸基和十二烷基自由基。当其为支链或被一个或数个烷基自由基取代时,尤可提及的是异丙基、叔丁基、2-乙基己基、2-甲基丁基、2-甲基戊基、1-甲基戊基和3-甲基庚基自由基。
    根据本发明,所述“烯基”自由基表示具有一个或多个乙烯基不饱和键的直链或支链烃自由基。当其具有单个双键时,可一般由式CnH2n表示,其中,n表示碳原子数。在所述烯基自由基中,尤可提及的是烯丙基自由基和乙烯基自由基。
    根据本发明,所述“环烷基”自由基为包括3~20个碳原子(优选包括3~12个碳原子)的饱和或部分不饱和非芳香族单环或双环烃自由基,例如,尤其为环丙基、环戊基或环己基。
    根据本发明,所述“杂环烷基”或“杂环”自由基是指包括3~20个碳原子(优选3~8个碳原子)以及一个或多个杂原子(优选为选自氮、氧或硫的1~2个杂原子)的饱和或部分不饱和非芳香族单环或双环系统。作为杂环烷基,尤可提及的是吗啉、二氧戊烷或哌嗪。当所述杂环为取代杂环时,尤可提及的是N-甲基哌嗪、N-甲磺?;哙?、N-环己基哌嗪、N-苯基哌嗪、以及2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环。
    根据本发明,“卤素”是指选自由氟、氯、溴和碘组成的组中的原子。
    术语“芳基”是指包括5~30个碳原子(优选包括6~10个碳原子)的单环或双环芳香烃系统。在所述芳基自由基中,尤可提及的是苯基自由基或萘基自由基。
    当所述芳基自由基包括至少一个杂原子时,其被称为“杂芳基”自由基。因此,术语“杂芳基”是指包括一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子的包括5~30个原子(优选包括5~10个原子)的单环或双环芳香族系统。在所述杂芳基自由基中,尤可提及的是1,3,4-恶二唑基、异恶唑、三唑基、4-H-[1,2,4]-三唑基、四唑基、2H-四唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-三唑基、1H-[1,2,3]-三唑基、吲哚基、吲哚嗪基、嘧啶基、及其稠合或与苯环稠合所衍生的对应基团。
    上述“烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“烯基”、“杂环”、“杂环烷基”及“环烷基”自由基均可为被一个或多个取代基(优选为1~5个,更加优选为1~2个)取代的自由基。在所 述取代基中,尤可提及的是以下基团:-N3、CHO、氨基、胺基、羟基、卤素、羧基、烷基(可选择性地由例如卤素取代)、CH2OH、CH2F、CF3、SO2烷基、CH2OMe、烷芳基、烷氧基、烷羰基、芳基(可选择性取代)、氨羰基、烷羧基、烷氨基、-NH-杂环烷基,杂环烷基(可选择性地被Me、SO2Me、环己基或苯基取代)、杂芳基(可选择性地被-CH2NMe2、CH2F、CH2OCH2OMe或CH2OMe取代)、芳氧基、芳烷氧基、氰基、三氟甲基、-NHC(O)NH-芳基(其中的芳基可选择性地被例如-CH2OH取代)、-NHC(O)NH-烷基(其中的烷基可选择性地被卤素取代)、羧烷基、烷氧基烷氧基或硝基。
    根据本发明的所述“烷氧基”自由基为式“-O-烷基”的自由基,其中,该式中的烷基如前定义。
    根据本发明的所述“烷氧基烷氧基”自由基为式“-O-烷基-O-烷基”的自由基,其中,该式中的烷基如前定义。
    术语“烷氨基”是指“-NH-烷基”基团,其中,所述烷基如上定义。
    术语“烷羰基”是指“-CO-烷基”基团,其中,所述烷基如上定义。
    术语“烷羧基”是指“-COO-烷基”基团,其中,所述烷基如上定义。
    在所述卤素原子中,尤可提及的是氟、氯、溴或碘原子。
    术语“芳氧基”是指“-O-芳基”基团,其中,所述芳基如上定义。
    术语“芳烷氧基”是指“芳基-烷氧基”基团,其中,所述芳基和烷氧基如上定义。
    术语“羧烷基”是指“HOOC-烷基”基团,其中,所述烷基如上定义。作为所述羧烷基例子,尤可提及的是羧甲基或羧乙基。
    当一烷基自由基被芳基取代时,则可被称为“芳基烷基”或“芳烷基”自由基。所述“芳基烷基”或“芳烷基”自由基为“芳基-烷基-”自由基,其中,所述芳基和烷基如上定义。在所述芳基烷基自由基中,尤可提及的是苄基自由基或苯乙基自由基。
    无论所述芳基或杂芳基是否被取代,其中尤可提及的是以下基团:


    其中,Rj、Rk、Rl、Rm和Rn基团彼此独立选自由下列取代基组成的组:
    -氢原子,
    -卤素原子,
    -包括1~10个碳原子的烷基,优选为甲基,所述烷基可被选择性地取代,尤其可被选自下列组成的组中的一个或多个取代基取代:
    ·卤素原子,
    ·OR'α基团,其中,R'α为氢原子或包括1~10个碳原子(优选包括1~5个碳原子)的烷基,
    ·NR'βR'γ基团,其中,R'β和R'γ为包括1~10个碳原子的烷基,
    ·NRaRb基团,其中,Ra和Rb如前定义,
    ·COR'α基团,其中,R'α如上定义,
    ·COOR'α基团,其中,R'α如上定义,
    --NO2基团,
    -OR'α基团,其中,R'α如上定义,
    --O-(CH2)n-O-R'α基团,其中,R'α如上定义且优选为烷基,n为1~10的整数且优选等于1,所述-O-(CH2)n-O-R'α基团尤其为-OCH2OCH3基团,
    --NR'βR'γ基团,其中,R'β和R'γ如上定义,所述-NR'βR'γ基团尤其为NH2基团,
    --NH-C(O)-NHR'λ基团,其中,R'λ可选自由氢原子、包括1~10个碳原子的烷基、包括5~30个碳原子的芳基、以及包括5~30个原子的杂芳基所组成的组,所述烷基、芳基及杂芳基可被选择性取代,
    --SO2NHR”γ基团,其中,R”γ可选自由氢原子、包括1~10个碳原子的烷基、包括5~30个碳原子的芳基、以及包括5~30个原子的杂芳基所组成的组,所述烷基、芳基及杂芳基可被选择性取代。
    根据一个实施例,所述R'γ自由基选自由芳基(如苯基)和烷基(如甲基或乙基)组成的组。所述芳基和烷基可选择性地由卤素或-CH2OH基团取代。
    根据一个实施例,所述R'γ自由基选自由下列组成的组:
    烷基(如甲基)、-CH2CF3、
    在所述芳基中,可提及的是:

    其中,Rj如上定义且优选为选自由下列组成的组:H、OCH2OCH3、OH、OMe、CH2OH、NO2、NH2和NH-C(O)NHR'λ,其中R'λ如上定义。Rj尤其为以下基团之一:
    -NH-C(O)Nhalkyl、NH-C(O)NHCH2CF3、
    在杂芳基中,可提及的是:

    其中,Rj如上定义且优选为选自由下列组成的组:氢原子;卤素,优选为氯原子或氟原子;CF3;NR'βR'γ基团,其中,R'β和R'γ如上定义,所述NR'βR'γ基团尤其为NH2基团;-O-(CH2)n-O-R'α基团,其中,n和R'α如上定义;-NH-C(O)-NHR'λ基团,其中,R'λ如上定义,所述-NH-C(O)-NHR'λ基团尤其为-NH-C(O)-NH2;以及-SO2NHR”γ基团,其中,R”γ如上定义,该-SO2NHR”γ基团尤其为-SO2NH2。
    在杂芳基中,可提及的是:

    其中,Rj如上定义且优选为选自由下列组成的组:氢原子;卤素,优选为氯原子或氟原子;CF3;NR'βR'γ基团,其中,R'β和R'γ如上定义,该NR'βR'γ基团尤其为NH2基团;-O-(CH2)n-O-R'α基团,其中,R'α如上定义;-NH-C(O)-NHR'λ基团,其中,R'λ如前定义,该-NH-C(O)-NHR'λ基团尤其为-NH-C(O)-NH2;以及-SO2NHR”γ基团,其中,R”γ如上定义,该-SO2NHR”γ基团尤其为-SO2NH2。
    在杂芳基中,可提及的是:

    其中,Rj如上定义且优选为选自由下列组成的组:氢原子;卤素,优选为氯原子或氟原子;CF3;NR'βR'γ基团,其中,R'β和R'γ如上定义,所述NR'βR'γ基团尤其为NH2基团;-O-(CH2)n-O-R'α基团,其中,R'α如上定义;-NH-C(O)-NHR'λ基团,其中,R'λ如前定义,所述-NH-C(O)-NHR'λ基团尤其为-NH-C(O)-NH2;以及-SO2NHR”γ基团,其中,R”γ如上定义,所述-SO2NHR”γ基团尤其为-SO2NH2。
    在杂芳基中,可提及的是:

    其中,Rj和Rk如上定义且彼此独立优选自由下列组成的组:氢原子;卤素,优选为氯原子或氟原子;CF3;NR'βR'γ基团,其中,R'β和R'γ如上定义,所述NR'βR'γ基团尤其为NH2基团;-O-(CH2)n-O-R'α基团,其中,R'α如上定义;-NH-C(O)-NHR'λ基团,其中,R'λ如上定义,所述-NH-C(O)-NHR'λ基团尤其为-NH-C(O)-NH2;以及-SO2NHR”γ基团,其中,R”γ如上定义,该-SO2NHR”γ基团尤其为-SO2NH2。
    在杂芳基中,可提及的是:

    其中,Rj和Rk如上定义且彼此独立优选为氢原子或包括1~10个碳原子的烷基,所述烷基可选择性地被优选自以下基团的取代基取代:
    ·卤素原子,如氟原子,
    ·OR'α基团,其中,R'α如上文定义且优选为OH或OCH3,
    ·NRaRb基团,其中,Ra和Rb如上定义且优选选自吗啉、哌啶、N-甲基哌啶、哌嗪或N-甲基哌嗪,
    ·COOH或COOCH3基团,
    ·NR'βR'γ基团,其中,R'β和R'γ如上定义且优选为Me,
    ·-O-(CH2)n-O-R'α基团,其中,n和R'α如上定义。
    在杂芳基中,还可提及的是:

    其中,Rj如上定义且优选为烷基。
    “药学上可接受的盐”的表述是指本发明化合物相对无毒的无机及有机酸加成盐和碱加成盐。此类盐可在所述化合物的最后分离和纯化过程中原位制备。特别的是,所述酸加成盐可通过将被提纯的所述化合物以其纯态与有机或无机酸单独反应后分离所形成的盐的方式制得。所述酸加成盐的例子有:氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、醋酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、对甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖醛酸盐、盐、氨磺酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、丙酸盐、亚甲基-双-b-羟基萘甲酸盐、龙胆酸、羟乙基磺酸盐、二对甲苯甲酰酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐、奎尼酸盐十二烷基磺酸盐等(例如,见S.M.Berge等所著《Pharmaceutical Salts(药用盐)》药物科学杂志66期:1-19页(1977))。所述酸加成盐也可通过将被提纯的化合物以其酸的形式与有机或无机碱单独反应后分离所形成的盐的方式制得。酸加成盐包括胺盐和金属盐。适用的金属盐包括钠盐、钾盐、钙盐、钡盐、锌盐、镁盐和铝盐,优选钠盐和钾盐。适用的无机碱加成盐由金属碱制备,所述金属碱包括氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化锌。适用的碱加成胺盐由具有足够碱性从而可生成稳定盐的胺制备,所述胺优选包括下列因低毒性和在医药领域的使用可接受性而常用于医药化学中的胺:氨、乙二胺、N-甲基-葡萄糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基-苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三羟 甲基-氨基甲烷、氢氧化四甲基铵、三乙胺、二苄胺、二苯羟甲胺、脱氢枞胺、N-乙基哌啶、苄胺、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、碱性氨基酸(如赖氨酸和精氨酸)、二环己胺等。
    本发明还涉及所述通式(I)化合物的互变异构体形式、对映异构体、非对映异构体、差向异构体,以及有机或矿物盐。
    本发明的一类化合物由R1为包括5~30个碳原子的可被选择性取代的(杂)芳基的所述式(I)化合物组成。
    根据一个实施例,本发明涉及如上定义的式(I)化合物,其中,R1为包括5~30个原子的可被选择性取代的杂芳基。
    优选地,R1为可选择性地被选自由下列组成的组中的一个取代物取代的吲唑或嘧啶:卤素原子,尤其为氯原子;或-NR'βR'γ基团,其中,R'β和R'γ如上定义,所述-NR'βR'γ基团尤其为NH2基团。
    更加优选地,R1为下列杂芳基之一:

    其中,Rj,Rk,Rl和Rm如上定义。
    Rj,Rk,Rl和Rm尤其独立选自氢原子、氯和-NH2基团。
    优选地,R1为可选择性取代的哒嗪或吡嗪。所述哒嗪和吡嗪尤其被选自由下列组成的组中的一个取代物取代:卤素原子,尤其为氯原子;或-NR'βR'γ基团,其中,R'β和R'γ如上定义,所述-NR'βR'γ基团尤其为NH2基团。
    更加优选地,R1为下列杂芳基之一:

    其中,Rj,Rk,Rl和Rm如上定义。
    优选地,R1为可选择性取代的三嗪或吡啶。所述三嗪和吡啶尤其被选自由下列组成的组中的一个取代物取代:卤素原子,尤其为氯原子;或-NR'βR'γ基团,其中,R'β和R'γ如上定义,所述-NR'βR'γ基团尤其为NH2基团。
    更加优选地,R1为下列杂芳基之一:

    其中,Rj,Rk,Rl和Rm如上定义。Rj,Rk,Rl和Rm尤其独立选自氢原子、氯和-NH2基团。
    根据另一实施例,本发明涉及如上定义的式(I)化合物,其中,R1为包括5~30个碳原子的可选择性取代的芳基。
    优选地,在通式(I)中,R1为可选择性取代的苯基。R1尤其为被选自下列组成的组中的至少一个取代基取代的苯基:
    -包括1~10个碳原子的烷基,优选为甲基,所述烷基尤其可选择性地被一个或多个取代基OR'α取代,所述R'α尤其为氢原子或甲基,
    --NO2基团,
    -OR'α基团,其中,R'α如上定义且优选为氢原子或甲基,
    --O-(CH2)n-O-R'α基团,其中,R'α和n如上定义,R'α优选为甲基,n优选为1,
    --NR'βR'γ基团,其中,R'β和R'γ如上定义,所述-NR'βR'γ基团尤其为NH2基团,
    --NH-C(O)-NHR'λ基团,其中,R'λ如上定义。
    本发明尤其涉及R1为以下芳基的所述式(I)化合物:

    其中,Rj如上定义且优选自由下列组成的组:H、OCH2OCH3、OH、OMe、CH2OH、NO2、NH2及-NH-C(O)-NHR'λ,其中R'λ如上定义。
    在本发明的所述化合物中,可提及的是R1为基团(E)的化合物,其中,Rj为-OH基团,优选位于间位。
    在本发明的所述化合物中,可提及的是R1为基团(E)的化合物,其中,Rj为-OH基团,优选位于邻位。
    在本发明的所述化合物中,可提及的是R1为基团(E)的化合物,其中,Rj为-OH基团,优选位于对位。
    在本发明的所述化合物中,可提及的是R1为基团(E)的化合物,其中,Rj为-CH2OH基团,优选位于间位。
    在本发明的所述化合物中,可提及的是R1为基团(E)的化合物,其中,Rj为-CH2OH基团,优选位于对位。
    在本发明的所述化合物中,可提及的是R1为基团(E)的化合物,其中,Rj为-NHC(O)NHR'λ基团,优选位于对位。
    在本发明的所述化合物中,可提及的是R1为基团(E)的化合物,其中,Rj为-NO2基团,优选位于对位。
    在本发明的所述化合物中,可提及的是R1为基团(E)的化合物,其中,Rj为-NH2基团,优选位于对位。
    根据一个具体实施例,R1为以下芳基之一:


    根据一个具体实施例,R1为以下芳基:

    其中,R'λ如上定义。优选地,R'λ为可选择性被CH2OH基团取代的芳基,尤其为苯基。
    R1尤其为以下芳基:

    本发明的另一类化合物由R1为-NRaRb基团的式(I)化合物组成,其中Ra和Rb如上 定义。
    根据一个实施例,本发明涉及如上定义的式(I)化合物,其中,R1为以下基团之一:

    其中:Ro,Rp,Rq,Rr和Rs彼此独立为选自由下列组成的组中的取代基:氢原子,包括1~10个碳原子的烷基,-OR'α基团(其中,R'α如上定义),以及-NR'βR'γ基团(其中,R'β和R'γ如上定义);或
    Rr和Rp共同形成包括2~3个碳原子的环。
    在所述式(I)化合物中,尤可提及的是Ro,Rp,Rq,Rr和Rs为氢原子的化合物。
    优选地,R1为以下基团:

    本发明的一类化合物由R2为包括5~30个原子的可选择性取代的杂芳基的式(I)化合物组成。
    优选地,R2为可选择性地被选自由下列组成的组中的一个取代物取代的吲唑或嘧啶:卤素原子,尤其为氯原子;-NR'βR'γ基团,其中,R'β和R'γ如上定义,所述-NR'βR'γ基团尤其为NH2基团。
    更加优选地,R2为以下杂芳基之一:


    其中,Rj,Rk,Rl和Rm如上文定义。Rj,Rk,Rl和Rm尤其独立选自氢原子、氯和-NH2基团。
    优选地,R2为可选择性取代的哒嗪或吡嗪。所述哒嗪和吡嗪尤其被选自由下列组成的组中的一个取代物取代:卤素原子,尤其为氯原子;或-NR'βR'γ基团,其中,R'β和R'γ如上定义,所述-NR'βR'γ基团尤其为NH2基团。
    更加优选地,R2为以下杂芳基之一:

    其中,Rj,Rk,Rl和Rm如上定义。
    优选地,R2为可选择性取代的三嗪或吡啶。所述三嗪和吡啶尤其被选自由下列组成的组中的一个取代物取代:卤素原子,尤其为氯原子;或-NR'βR'γ基团,其中,R'β和R'γ如上定义,所述-NR'βR'γ基团尤其为NH2基团。
    更加优选地,R2为以下杂芳基之一:

    其中,Rj,Rk,Rl和Rm如上定义。Rj,Rk,Rl和Rm尤其独立选自氢原子、氯和-NH2基团。
    根据另一实施例,本发明涉及如上定义的式(I)化合物,其中,R2为包括5~30个碳原子的可选择性取代的芳基。
    优选地,在通式(I)中,R2为可选择性取代的苯基。R2尤其为被选自下列组成的组中的至少一个取代基取代的苯基:
    -包括1~10个碳原子的烷基且优选为甲基,所述烷基可选择性地尤其被一个或多个取代基OR'α取代,所述R'α尤其为氢原子或甲基,
    --NO2基团,
    -OR'α基团,其中,R'α如上定义且优选为氢原子或甲基,
    --O-(CH2)n-O-R'α基团,其中,R'α和n如上定义,R'α优选为甲基,n优选为1,
    --NR'βR'γ基团,其中,R'β和R'γ如上定义,所述-NR'βR'γ基团尤其为NH2基团,
    --NH-C(O)-NHR'λ基团,其中,R'λ如上定义。
    本发明尤其涉及R2为以下芳基的所述式(I)化合物:

    其中,Rj如上定义且优选自由下列组成的组:H、OCH2OCH3、OH、OMe、CH2OH、NO2、NH2及NH-C(O)-NHR'λ,其中R'λ如上定义。
    在本发明的所述化合物中,可提及的是R2为基团(E)的化合物,其中,Rj为-OH基团,优选位于间位。
    在本发明的所述化合物中,可提及的是R2为基团(E)的化合物,其中,Rj为-OH基团,优选位于邻位。
    在本发明的所述化合物中,可提及的是R2为基团(E)的化合物,其中,Rj为-OH基团,优选位于对位。
    在本发明的所述化合物中,可提及的是R2为基团(E)的化合物,其中,Rj为-CH2OH基团,优选位于间位。
    在本发明的所述化合物中,可提及的是R2为基团(E)的化合物,其中,Rj为-CH2OH基团,优选位于对位。
    在本发明的所述化合物中,可提及的是R2为基团(E)的化合物,其中,Rj为-NHC(O)NHR'λ基团,优选位于对位。尤可提及的是R2为基团(E)的化合物,其中,Rj为-NHC(O)NHR'λ基团,R'λ为可选择性取代的烷基或芳基。优选地,Rj为以下基团之一:NH-C(O)NHCH2CF3,
    在本发明的所述化合物中,可提及的是R2为基团(E)的化合物,其中,Rj为-NO2基团,优选位于对位。
    在本发明的所述化合物中,可提及的是R2为基团(E)的化合物,其中,Rj为-NH2基团,优选位于对位。
    根据一个具体实施例,R2为以下芳基之一:

    根据一个具体实施例,R2为以下芳基:

    其中,R'λ如上定义。
    优选地,R'λ为可选择性地被CH2OH取代的芳基,尤其为苯基。
    R2尤其为以下芳基:

    R2尤其为以下芳基:

    优选地,R'λ为可选择性地被卤素取代的烷基,尤其为甲基或乙基。R'λ尤其为-CH2CF3。
    R2尤其为以下芳基:

    本发明的另一类化合物由R2为-NRaRb基团的式(I)化合物组成,其中Ra和Rb如上定义。
    根据一个实施例,本发明涉及R2为以下基团之一的所述式(I)化合物:


    其中:Ro,Rp,Rq,Rr,Rs彼此独立为选自由下列组成的组中的取代基:氢原子,包括1~10个碳原子的烷基,-OR'α基团(其中,R'α如上定义),以及-NR'βR'γ基团(其中,R'β和R'γ如上定义);或
    Rr和Rp共同形成包括2~3个碳原子的环。
    在所述式(I)化合物中,尤可提及的是Ro,Rp,Rq,Rr和Rs为氢原子的化合物。
    优选地,R2为以下基团:

    本发明的另一类化合物由R2为卤素原子的式(I)化合物组成,其中,所述卤素原子选自氟、溴、碘。
    在本发明的所述化合物中,尤可提及的是下式(I-1)的化合物:

    其中,Hal为卤素,R1和R2如前文所定义。
    式(I-1)的化合物对应R3为卤素的式(I)的化合物。
    在式(I-1)的化合物中,尤可提及的是下式(I-1-1)和(I-1-2)的化合物:

    其中,Hal,R1,R2,Ra,Rb,R'a,R'b如上定义。
    根据一个实施例,在式(I-1),(I-1-1)和(I-1-2)的化合物中,Hal为卤素且优选为氯原子。
    根据另一实施例,在式(I-1)和(I-1-2)的化合物中,R1选自由包括5~30个原子的可选择性取代的(杂)芳基组成的组。
    根据另一实施例,在式(I-1)和(I-1-1)的化合物中,R2选自由下列组成的组:
    ·选自氟、溴、碘的卤素,
    ·包括5~30个碳原子的可选择性取代的芳基。
    在本发明的所述化合物中,可提及的是下式(I-2)的化合物:

    其中,R1为-NRaRb基团,Ra和Rb如上定义,Hal为卤素原子,尤为氯原子。
    根据一个实施例,在式(I-2)中,R1选自以下基团之一:

    其中,Ro,Rp,Rq,Rr和Rs如上定义。
    以下描述的为下式(I-2-1)的化合物:

    其中,Ro,Rp,Rq和Rr如上定义。
    优选地,Ro,Rp,Rq和Rr为氢原子。因此,可得符合下式的化合物:

    本发明的一类化合物由下式(I-3)的化合物组成:

    其中,R2,R3,Ro,Rp,Rq和Rr如上定义。
    在式(I-3)的化合物中,本发明涉及下式(I-3-1)的化合物:

    其中,R2和R3如上定义。
    本发明式(I-3-1)的化合物对应于Ro,Rp,Rq,Rr为氢原子的式(I-3)化合物。
    根据一个实施例,在式(I-3)和式(I-3-1)的化合物中,R2为选自氟、溴、碘的卤素原子。
    根据另一实施例,在式(I-3)和式(I-3-1)的化合物中,R2为包括5~30碳原子的可选择性取代的芳基。
    优选地,所述芳基为以下基团:

    其中,Rj如上文定义且优选自:H、OCH2OCH3、OH、OMe、CH2OH、NO2、NH2和NH-C(O)NHR'λ,其中R'λ如上定义。R'λ尤其为可选择性地被选自由下列组成的组中的至少一个取代基取代的烷基、芳基或杂芳基:-NH2基团、卤素、-OH、-CH2OH、CF3、烷氧基、-O-(CH2)xOCH3(其中,x为1~10的整数)以及-COOH。
    根据一个实施例,在本发明式(I-3)和式(I-3-1)的化合物中,R2为下列基团之一:


    根据一个实施例,在式(I-3)和式(I-3-1)的化合物中,R3为卤素原子,尤其为氯。
    根据另一实施例,在式(I-3)和式(I-3-1)的化合物中,R3为包含1~20个碳原子的可选择性取代的烯基。优选地,R3为烯丙基。
    根据另一实施例,在式(I-3)和式(I-3-1)的化合物中,R3为-C(O)Rc基团,其中Rc优选为氢原子。
    根据另一实施例,在式(I-3)和式(I-3-1)的化合物中,R3为-C(O)OR’c基团,其中R'c优选为氢原子。
    根据另一实施例,在式(I-3)和式(I-3-1)的化合物中,R3为-C(Re)=N-(ORd)基团,其中Rd和Re如上定义。优选地,Re为氢原子且Rd为氢原子或甲基。
    根据另一实施例,在式(I-3)和式(I-3-1)的化合物中,R3为包括3~20个碳原子的可选择性取代的杂环烷基。R3尤其为以下基团:

    根据另一实施例,在式(I-3)和式(I-3-1)的化合物中,R3为包括1~20个碳原子的可选择性地被选自由下列组成的组中的至少一个取代基取代的烷基:
    -ORf,其中,Rf如上文定义,
    -NHRg,其中,Rg如上文定义,
    -NRhRi,其中,Rh和Ri如上文定义,
    -卤素,
    -N3,
    -CN,以及
    -包括5~30个原子的(杂)芳基,所述(杂)芳基可选择性地被选自由下列组成的组中的至少一个取代基取代:-CH2OH、-CH2OMe、-CH2NMe2、-CH2F和-CH2OCH2OMe。
    优选地,在式(I-3)和式(I-3-1)的化合物中,R3为包括1~20个碳原子的烷基,优选为包括1~5个碳原子的烷基,如甲基。
    优选地,在式(I-3)和式(I-3-1)的化合物中,R3为包括1~20个碳原子的烷基,优选为包括1~5个碳原子的烷基,所述烷基被选自由下列组成的组中的至少一个取代基取代:
    -OH;
    -NH-环丙基;
    -NH-环己基;
    -N-吗啉;
    -N-哌嗪,可选择性地被选自由甲基,-SO2Me,环己基和苯基组成的组中的至少一个取代基取代;
    -OMe;
    -N3;
    -杂芳基,尤其为1,2,3-三唑或异恶唑,且被选自由-CH2OH、-CH2OMe、-CH2NMe2、-CH2F和-CH2OCH2OMe组成的组中的至少一个取代基取代;
    -CN;以及
    -C(O)H。
    优选地,R3为包括1~20个(优选为1~5个)碳原子且被下列基团之一取代的烷基:


    本发明的一类化合物由下式(I-4)的化合物组成:

    其中,R3和Rj如上定义。
    本发明的另一类化合物由具有下式(I-4-A)的化合物组成:

    其中,例如,R'λ如上定义。
    根据一个实施例,R3为包括1~20个碳原子的可选择性地被选自由下列组成的组中的至少一个取代基取代的烷基:
    -ORf,其中,Rf如上文定义,
    -NHRg,其中,Rg如上文定义,
    -NRhRi,其中,Rh和Ri如上文定义,
    -卤素,如氟、氯、溴、或碘,
    -C(O)H基团,
    --N3,
    --CN,以及
    -包括5~30个原子的(杂)芳基,如异恶唑或三唑,所述(杂)芳基可选择性地被选自由-CH2OH,-CH2OMe,-CH2NMe2,-CH2F和-CH2OCH2OMe组成的组中的至少一个取代基取代。
    优选地,R3为包括1~20个碳原子的烷基,优选为包括1~5个碳原子的烷基,所述烷基被选自由下列组成的组中的至少一个取代基取代:
    -OH;
    -NH-环丙基;
    -NH-环己基;
    -N-吗啉;
    -N-哌嗪,可选择性地被选自由甲基,-SO2Me,环己基和苯基组成的组中的至少一个取代基取代;
    -OMe;
    -N3;
    -杂芳基,尤其为1,2,3-三唑或异恶唑,且被选自由-CH2OH,-CH2OMe,-CH2NMe2,-CH2F和-CH2OCH2OMe组成的组中的至少一个取代基取代;
    -CN;以及
    -C(O)H。
    根据一个实施例,R'λ为可选择性取代的芳基,优选为苯基。
    因此,本发明涉及以下具体化合物:


    根据一个实施例,R'λ为包括1~20个碳原子的可选择性取代的烷基。
    因此,本发明涉及以下具体化合物:


    根据一个实施例,在式(I-4)和式(I-4-A)的化合物中,R3为选自氟、氯和碘的卤素原子,优选为氯原子。
    在式(I-4)的化合物中,尤可提及的是下式(I-4-a)的化合物:

    其中,Rj如上定义。
    因此,本发明涉及以下具体化合物:


    根据一个实施例,在式(I-4)的化合物中,R3为包括1~20个碳原子的可选择性取代的烯基。优选地,R3为包括1~5个(更优选为2个)碳原子的未取代烯基。
    在式(I-4)的化合物中,尤可提及的是下式(I-4-b)的化合物:

    其中,Rj如上定义。
    因此,本发明涉及以下具体化合物:


    本发明的一类化合物由R3为-C(O)Rc基团的式(I-4)化合物组成,其中,Rc如上定义,且Rc优选为氢原子。
    在式(I-4)的化合物中,尤可提及的为下式(I-4-c)的化合物:

    其中,Rj如上定义。
    因此,本发明涉及以下具体化合物:

    本发明的另一类化合物由R3为-C(O)OR'c基团的式(I-4)化合物组成,其中,R'c如上定义,且R'c优选为氢原子。
    在式(I-4)的化合物中,尤可提及的为下式(I-4-d)的化合物:

    其中,Rj如上定义。
    因此,本发明涉及以下具体化合物:

    本发明的另一类化合物由R3为-C(Re)=N-(ORd)基团的式(I-4)化合物组成,其中,Rd和Re如上定义,且Rd优选为氢原子或甲基。
    在式(I-4)的化合物中,尤可提及的为下式(I-4-e)的化合物:

    其中,Rd和Rj如上定义。
    因此,本发明涉及以下具体化合物:

    本发明的另一类化合物由R3为包括1~20个碳原子的烷基的式(I-4)化合物组成,其中,所述烷基可选择性地被选自由下列组成的组中的至少一个取代基取代:
    -ORf,其中,Rf为如上文定义,
    -NHRg,其中,Rg如上文定义,
    -NRhRi,其中,Rh和Ri如上文定义,
    -卤素,
    --N3,
    --CN,
    -包括5~30个原子的(杂)芳基,所述(杂)芳基可被选择性地取代。
    根据一个实施例,在式(I-4)的化合物中,可提及的是R3为包括1~20个碳原子且被至少一个ORf基团取代的烷基的化合物。优选地,R3为被两个羟基取代的乙基。优选地,R3为被两个“-O-甲基”基团取代的乙基。
    在式(I-4)的化合物中,尤可提及的是下式(I-4-f)的化合物:

    其中,Rj如上定义。
    因此,本发明涉及以下具体化合物:

    在本发明的范围内,除非另有说明,符号表示位于分子平面前方或后方的键。
    在式(I-4)的化合物中,尤可提及的是下式(I-4-f')的化合物:

    其中,Rj如上定义。
    因此,本发明涉及以下具体化合物:

    在本发明的范围内,除非另有说明,符号表示位于分子平面前方或后方的键。
    在式(I-4)的化合物中,尤可提及的是下式(I-4-1)的化合物:

    其中:
    -Rj如上定义;
    -t为1~12的整数,优选为1~5的整数;
    -X选自下列组成的组:
    ·ORf,其中,Rf如上文定义;
    ·CN;
    ·N3;
    ·卤素,尤为碘原子;
    ·NRhRi,其中,Rh和Ri如上文定义;
    ·NHRg,其中,Rg如上文定义;
    ·C(O)H基团,
    ·包括5~30个原子的(杂)芳基,所述(杂)芳基可选择性地被由-(CH2)uR”表示的至少一个取代基取代,u为选自1~5的整数,R”为选自下列的基团:
    -卤素原子,尤为氟原子,
    --OCH2OMe基团,
    -包括1~10个碳原子的烷基,
    --NR4R5基团,其中,R4和R5独立选自包括1~10个碳原子的烷基或氢原子,所述-NR4R5基团例如为NMe2,
    -OR6,其中R6为氢原子或包括1~10个碳原子的烷基,
    --C(O)H基团,
    --C(O)OR'α基团,其中,R'α如上定义,
    --OSO2NHR”λ基团,其中,R”λ如上定义,
    -NRaRb,其中,Ra和Rb如上定义,
    -NHCOOR'α,其中,R'α如上定义。
    其中,u尤其为1。
    在本发明的所述化合物中,可提及的是X为OH的式(I-4-1)化合物。
    在式(I-4)的化合物中,尤可提及的是下式(I-4-1-a)的化合物:

    其中,Rj和t如上定义。
    因此,本发明涉及以下具体化合物:

    在本发明的所述化合物中,可提及的是X为OMe的式(I-4-1)化合物。
    在式(I-4)的化合物中,尤可提及的是下式(I-4-1-b)的化合物:

    其中,Rj和t如上定义。
    因此,在本发明的所述化合物中,可提及的是以下具体化合物:

    在本发明的所述化合物中,可提及的是X为卤素(尤为碘原子)的式(I-4-1)化合物。
    在式(I-4)的化合物中,尤可提及的是下式(I-4-1-c)的化合物:

    其中,Rj和t如上定义。
    因此,本发明涉及以下具体化合物:

    在本发明的所述化合物中,可提及的是X为N3的式(I-4-1)化合物。
    在式(I-4)的化合物中,尤可提及的是下式(I-4-1-d)的化合物:

    其中,Rj和t如上定义。
    因此,本发明涉及以下具体化合物:

    在本发明的所述化合物中,可提及的是X为CN的式(I-4-1)化合物。
    在式(I-4)的化合物中,尤可提及的是下式(I-4-1-e)的化合物:

    其中,Rj和t如上定义。
    因此,本发明涉及以下具体化合物:

    在本发明的所述化合物中,可提及的是X为:

    的式(I-4-1)化合物。
    在式(I-4)的化合物中,尤可提及的是下式(I-4-1-f)的化合物:

    其中,Rj和t如上定义,Z为-O-,-S-,-S(O2)-,-C(F2)-,-CH(CH2OH),-NMe-,-N(SO2Me),-N(环己基),-N(苯基),-CH(CH3)-,-N[C(O)R'α](其中,R'α如上定义),或-N[S(O)2NHR'λ]-(其中,R'λ如上定义)。
    优选地,Rj为-OH。
    优选地,Z为O-,-N(SO2Me),-N(环己基),-N(苯基),或-N(Me)。
    因此,本发明涉及以下具体化合物:

    在本发明的所述化合物中,可提及的是X为选自下列的一个基团的式(I-4-1)化合物:

    在式(I-4)的化合物中,尤可提及的是下式(I-4-1-g)的化合物:

    其中,Rg,Rj和t如上定义。
    因此,本发明涉及以下具体化合物:

    在本发明的所述化合物中,可提及的是X为-C(O)H的式(I-4-1)化合物。
    在式(I-4)的化合物中,尤可提及的是下式(I-4-1-h)的化合物:

    其中,Rj和t如上定义。
    因此,本发明涉及以下具体化合物:

    在本发明的所述化合物中,可提及的是X为包含5~30个(优选为5~10个)原子的杂芳基的式(I-4-1)化合物,其中,所述杂芳基选自由下列组成的组:

    并且,所述杂芳基优选被-(CH2)uR”基团取代,u和R”如上定义。
    在式(I-4)的化合物中,尤可提及的是下式(I-4-1-i)的化合物:

    其中,R”,Rj和t如上定义。
    因此,本发明涉及以下具体化合物:

    在式(I-4)的化合物中,尤可提及的是下式(I-4-1-j)的化合物:

    其中,R”,Rj和t如上定义。
    因此,本发明涉及以下具体化合物:

    本发明的另一类化合物由下式(I-5)的化合物组成:

    其中,R1,R3,Ro,Rp,Rq和Rr如上定义。
    在式(I-5)的化合物中,本发明涉及下式(I-5-a)的化合物:

    其中,R1,R3,Ro,Rp,Rq和Rr如上定义。
    在式(I-5)的化合物中,本发明涉及下式(I-5-1)的化合物:

    其中,R1和R3如上定义。
    根据本发明的式(I-5-1)的化合物对应于Ro,Rp,Rq和Rr为氢原子的式(I-5)化合物。
    根据一个实施例,在式(I-5)和(I-5-1)的化合物中,R1为包括5~30个原子的杂芳基,所述杂芳基可被选择性取代。
    优选地,在式(I-5)和(I-5-1)的化合物中,R1为选自以下的杂芳基:

    其中,Rj,Rk,Rl和Rm如上定义。
    根据另一实施例,在式(I-5)和(I-5-1)的化合物中,R1为包括5~30个碳原子的芳基,所述芳基可被选择性取代。
    优选地,所述芳基为以下基团:

    其中,Rj如上文定义且优选自:H、OCH2OCH3、OH、OMe、CH2OH、NO2、NH2和NH-C(O)NHR'λ,其中R'λ如上定义。R'λ尤其为烷基、芳基或杂芳基,所述烷基、芳基或杂芳基可选择性地被选自由下列组成的组中的至少一个取代基取代:-NH2、-OH、烷氧基、-O-(CH2)xOCH3(其中,x为1~10的整数)以及-COOH。
    本发明的另一类化合物由下式(I-6)的化合物组成:

    其中,R3和Rj如上定义。
    根据一个实施例,本发明涉及R3为卤素原子且尤其为氯原子的式(I-6)化合物。
    因此,本发明涉及以下具体化合物:

    本发明还涉及药用组合物,其包括上述式(I)化合物,或其药学上可接受的盐中的一种,或上述任何化合物与一药学上可接受载体的组合。
    因此,本发明涉及用作药物的上述式(I)化合物。
    本发明的所述药用组合物可以适于经非肠道、经口、经直肠、经粘膜或经皮肤途径给药的形式存在。
    因此,包括通式(1)化合物的所述药用组合物可呈现为溶质、注射用混悬液、多次剂量瓶、裸片或包衣片、糖衣丸、胶囊、明胶胶囊、丸剂、膜片、粉剂、栓剂、直肠胶囊剂、置于极性溶剂中经皮给药的溶液或混悬液、或经粘膜给药的溶液或混悬液。
    适用于上述给药方式的辅料为:纤维素或微晶纤维素的各种衍生物、碱土碳酸盐、磷酸镁、淀粉、改性淀粉、固体状乳糖。
    对于直肠用途,优选辅料为可可脂或聚乙二醇硬脂酸酯类。
    对于非肠道用途,使用最为方便的载体为水、水性溶质、生理盐水、等渗溶质。
    根据治疗适应症、给药途径以及受体年龄和体重,给药剂量可在较大的范围(0.5~1000mg)内变动。
    本发明还涉及作为PI3K和/或mTOR酶抑制剂的上述式(I)化合物或任何上述化合物。
    本发明还涉及在PI3K和/或mTOR酶失调相关疾病的治疗或预防范围内使用的上述式(I)化合物或任何上述化合物。
    更具体而言,所述疾病(病状)选自由下列组成的组:癌症,如肺癌、肾癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、结肠癌、前列腺癌、白血??;和非退行性疾病,如关节炎、炎症、硬化症、肾小球肾炎、银屑病、过敏、哮喘、糖尿病、血栓栓塞性疾病、自身免疫性疾病。
    本发明还涉及上述本发明化合物在制备用于治疗或预防PI3K和/或mTOR酶失调相关疾病的药物中的用途,尤其涉及其在上述疾病的治疗或预防中的用途。
    本发明还涉及一种治疗上述病状的方法,包括:将上述式(I)化合物以药学上可接受的剂量给药于患者。
    本发明还涉及一种制备下式(I-1)化合物的方法:

    其中,R1,R2,Ro,Rp,Rq和Rr如上定义,
    所述方法包括如下步骤:
    a)在以下化合物(3a)(其中Ro,Rp,Rq和Rr如上定义)及碱存在的条件下,

    令以下化合物(3)发生芳香亲核取代(4位立体选择性取代):

    以得到上述式(I-2-1)的中间体化合物;以及
    b)在化合物R2B(OH)2(其中,R2如上定义)存在的条件下,令上述式(I-2-1)化合物发生铃木偶联(2位的立体选择性偶联),以得到上述式(I-1)化合物(其中,Hal为氯原子)。
    优选地,步骤a)在Et3N存在的条件下进行。该步骤还于THF等溶剂中在室温下进行12小时。
    优选地,步骤b)在K2CO3存在的条件下进行。该步骤还于Pd(PPh3)4等催化剂存在条件下,在二甲醚(DME)等溶剂中于150℃下进行。所述反应尤在微波活化条件下进行1小时。
    本发明还涉及一种制备上述式(I-5)化合物的方法,该方法包括如下步骤:
    a)在化合物R1BF3K(其中,R1为包括5~30个原子的(杂)芳基)存在的条件下,令上述化合物(3)发生铃木偶联(4位的立体选择性偶联),以得到下式(X)的中间体化合物:

    其中,R1为上述定义的可选择性取代的(杂)芳基;以及
    b)令上述式(X)化合物与上述式(3a)化合物发生铃木-宫浦型钯催化偶联,以生成上述式(I-5-a)化合物,
    从而生成上述式(I-5)化合物。
    在一个实施例中,当R1为包括其上有MOM(甲氧基甲醚)等?;せ诺聂腔〈?的取代(杂)芳基时,所述制备上述式(I-5)化合物的方法还包括脱?;げ街鑓)。
    步骤a)优选在Pd(PPh3)4催化剂存在条件下,于甲苯等溶剂中在100℃下进行2小时。所述反应尤在K2CO3存在的条件下进行。
    步骤b)优选在Pd(OAc)2催化剂以及氧杂蒽膦(Xantphos)配位体存在的条件下,于二恶烷等溶剂中进行。所述反应尤在170℃下进行约1小时。
    可选步骤c)优选在强酸(尤其为盐酸)存在的条件下,于二恶烷等溶剂中进行。步骤c)尤于室温下进行。
    本发明还涉及一种制备上述式(I-4-b)化合物的方法,所述方法包括步骤a):令上述式(I-4-a)化合物与下述式(X1)化合物发生铃木偶联:

    以生成式(I-4-b)化合物。
    步骤a)优选在Pd(PPh3)4催化剂以及K2CO存在的条件下,于甲苯/乙醇(3/1)混合物等溶剂中进行。所述反应尤于150℃及微波活化条件下进行约1小时。
    根据一个实施例,当Rj为-OH或-NH2时,所述制备上述式(I-4-b)化合物的方法包括步骤a'):利用MOM(甲氧基甲醚)等?;せ疟;腔虬被倌芡?。步骤a')尤在MOMCl(氯甲氧基甲醚)及碱K2CO3的存在下进行。优选地,所述?;し从υ诒热芗林?,于室温下进行约12小时。
    根据一个实施例,所述制备上述式(I-4-b)化合物的方法包括使步骤a')中被?;さ聂腔虬被倌芡磐驯;さ牟街鑑”)。步骤a”)优选在强酸(尤其为盐酸)存在的条件下,于二恶烷等溶剂中进行。步骤a”)尤于室温下进行。
    本发明还涉及一种制备上述式(I-4-c)化合物的方法,所述方法包括在OsO4存在的条件下氧化上述式(I-4-b)化合物的步骤。
    优选地,步骤a)在NaIO4存在的条件下,于THF/H2O(1/1)混合物等溶剂中在室温下进行约3小时。
    当化合物(I-4-b)中的Rj基团为受?;?尤为受-CH2OCH3基团(-MOM)?;?的羟基时,所述制备上述式(I-4-c)化合物的方法可包括脱?;げ街鑒)。所述脱?;げ街鑒)尤在强酸(尤其为盐酸)存在的条件下,于二恶烷等溶剂中进行。步骤c)尤于室温下进 行。
    本发明还涉及一种制备上述式(I-4-d)化合物的方法,所述方法包括步骤a):在氧化剂存在的条件下对式(I-4-c)化合物进行氧化,其中,Rj为可选择性地被?;せ疟;さ聂腔?。
    优选地,步骤a)于NaH2PO4和NaClO2、t-BuOH、以及水和2-甲基丁烯存在的条件下进行。步骤a)尤于室温下进行约3小时。
    本发明还涉及一种制备上述式(I-4-e)化合物的方法,所述方法包括在化合物RdO-NH2存在的条件下胺化上述式(I-4-c)化合物的步骤。
    优选地,所述胺化步骤在Et3N存在的条件下,于回流二氯甲烷等溶剂中进行约12小时。
    本发明还涉及一种制备上述式(I-4-f)化合物的方法,所述方法包括在OsO4存在的条件下氧化上述式(I-4-b)化合物的步骤。
    优选地,步骤a)在NMO存在的条件下,于丙酮/水(1/1)混合物等溶剂中在室温下进行约3小时。
    当化合物(I-4-b)中的Rj基团为受?;?尤为受-CH2OCH3基团?;?的羟基时,所述制备上述式(I-4-d)化合物的方法可包括脱?;げ街鑒)。所述脱?;げ街鑒)尤在强酸(尤其为盐酸)存在的条件下,于二恶烷等溶剂中进行。步骤c)尤于室温下进行。
    本发明还涉及一种制备上述式(I-4-1-a)化合物的方法,所述方法包括还原上述式(I-4-c)化合物的步骤。
    优选地,所述还原步骤在NaBH4存在的条件下,在甲醇等溶剂中于室温下进行约2小时。
    当化合物(I-4-c)中的Rj基团为尤为受-CH2OCH3基团(-MOM)?;さ聂腔?,所述制备上述式(I-4-1-a)化合物的方法可包括脱?;げ街鑒)。所述脱?;げ街鑒)尤在强酸(尤其为盐酸)存在的条件下,于二恶烷等溶剂中进行。
    本发明还涉及一种制备上述式(I-4-1-b)化合物的方法,所述方法包括以下步骤:
    -烷基化上述式(I-4-1-a)化合物的步骤a);以及
    -当化合物(I-4-1-a)中的Rj基团为尤为受-CH2OCH3基团(-MOM)?;さ聂腔钡目裳〉耐驯;げ街鑒)。
    所述脱?;げ街鑒)尤在强酸(尤其为盐酸)存在的条件下,于二恶烷等溶剂中进行。
    优选地,步骤a)在NaH以及MeI等烷基化剂存在的条件下,于甲醇等溶剂中在室温 下进行约2小时。
    本发明还涉及一种制备上述式(I-4-1-c)化合物的方法,所述方法包括上述式(I-4-1-a)化合物的取代步骤。
    优选地,所述取代步骤在PPh3、以及I2和咪唑存在的条件下,于二氯甲烷等溶剂中在0℃下进行约7小时。
    本发明还涉及一种制备上述式(I-4-1-d)化合物的方法,所述方法包括上述式(I-4-1-a)化合物尤在NaN3存在条件下的取代步骤。
    优选地,所述反应于DMF等溶剂中,在65℃下进行约6小时。
    当化合物(I-4-1-a)中的Rj基团为受?;?尤为受-CH2OCH3基团(-MOM)?;?的羟基时,所述制备上述式(I-4-1-d)化合物的方法可包括脱?;げ街鑒)。所述脱?;げ街鑒)尤在强酸(尤其为盐酸)存在的条件下,于二恶烷等溶剂中进行。
    本发明还涉及一种制备上述式(I-4-1-e)化合物的方法,所述方法包括令上述式(I-4-c)化合物与TosMIC(对甲苯磺?;谆祀?反应的步骤。
    根据一个实施例,所述反应在t-BuOK存在的条件下,先于DME(二甲醚)等溶剂中在-50℃下进行约40分钟,然后在回流甲醇中再进行约1小时。
    当化合物(I-4-c)中的Rj基团为尤为受-CH2OCH3基团(-MOM)?;さ聂腔?,所述制备上述式(I-4-1-e)化合物的方法可包括可选的脱?;げ街鑒)。所述脱?;げ街鑒)尤在强酸(尤其为盐酸)存在的条件下,于二恶烷等溶剂中进行。
    本发明还涉及一种制备上述式(I-4-1-f)化合物的方法,所述方法包括当Z为氧时在吗啉存在的条件下,或当Z为NMe时在N-哌嗪存在的条件下胺化和还原上述式(I-4-c)化合物的步骤。
    根据一个实施例,所述胺化步骤于NaB(OAc)3和乙酸存在的条件下,在二氯甲烷等溶剂中进行。优选地,所述反应于室温下进行约6小时。
    当化合物(I-4-c)中的Rj基团为尤为受-CH2OCH3基团(-MOM)?;さ聂腔?,所述制备上述式(I-4-1-f)化合物的方法可包括可选的脱?;げ街鑒)。所述脱?;げ街鑒)尤在强酸(尤其为盐酸)存在的条件下,于二恶烷等溶剂中进行。
    本发明还涉及一种制备上述式(I-4-1-g)化合物的方法,所述方法包括在化合物RgNH2存在的条件下胺化和还原上述式(I-4-c)化合物的步骤。
    根据一个实施例,所述胺化步骤于NaBH3CN存在的条件下,在二氯甲烷等溶剂中进行。优选地,所述反应于室温下进行约12小时。
    当化合物(I-4-c)中的Rj基团为尤为受-CH2OCH3基团(-MOM)?;さ聂腔?,所述制备上述式(I-4-1-g)化合物的方法可包括可选的脱?;げ街鑒)。所述脱?;げ街鑒)在强酸存在的条件下进行,尤为在盐酸存在的条件下进行。
    本发明还涉及一种制备上述式(I-4-1-h)化合物的方法,所述方法包括步骤a):在以下化合物(W)(其中,t如上定义)存在的条件下,令上述式(I-4-a)化合物发生铃木偶联(所述吡啶并嘧啶环的7位):

    以生成上述式(I-4-1-h)化合物。
    根据一个实施例,步骤a)在Pd(PPh3)4催化剂以及碱K2CO3存在的条件下,于甲苯/乙醇混合物等溶剂中进行。优选地,所述反应于150℃及微波活化条件下进行约1小时。
    当化合物(I-4-a)中的Rj基团为尤为受-CH2OCH3基团(-MOM)?;さ聂腔?,所述制备式(I-4-1-h)化合物的方法可包括可选的脱?;げ街鑒)。所述脱?;げ街鑒)尤在强酸(尤其为盐酸)存在的条件下,于二恶烷等溶剂中进行。
    本发明还涉及一种制备上述式(I-4-1-i)化合物的方法,所述方法包括在以下化合物(V)存在的条件下,使上述式(I-4-1-d)化合物发生Huisgen型[3,2]环加成的步骤a)。

    根据一个实施例,步骤a)在CuI存在的条件下,于乙腈等溶剂中进行。优选地,所述反应于室温下进行约12小时。
    本发明还涉及一种制备上述式(I-4-A)化合物的方法,所述方法包括在下述含硼化合物(X3)存在的条件下,

    其中,Rw可为以下基团之一:
    -CH2CF3,
    在2位偶联下式(X2)的中间体化合物的步骤:

    其中,Rv可为如上定义的可选择性取代的杂芳基或为吗啉。
    根据一个实施例,所述偶联反应在Pd(PPh3)4催化剂及碱K3PO4存在的条件下,于乙腈等溶剂中进行。优选地,所述反应于120℃及微波活化条件下进行约1小时。
    根据一个实施例,所述式(X3)化合物可在式Rw-NH2胺存在的条件下从下述式(X4)化合物获得:

    根据一个实施例,所述反应在三光气和三乙胺存在的条件下,于THF等溶剂中进行。所述反应尤于室温下进行约20小时。
    根据一个实施例,所述式(X2)化合物可由下式(X5)化合物获得:

    下述各实施例用于说明本发明,并不对其形成限制。
    具体实施方式
    A.本发明化合物的制备
    A.1.合成中间体(3)的制备

    化合物(2)根据Kad等人的著作(Synlett 2006,12,1938-1942)中所描述的条件合成。
    2,4,7-三氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(3)。在20mL小瓶中,将1.0g(6.13mmol,1当量)的吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(2)混悬于10mL三氯氧磷及7.65g(36.7mmol,6.0当量)五氯化磷(PCl5)中。将上述整体通过微波辐射加热至160℃。反应2小时后,在减压条件下蒸发去除多余的POCl3。将残留部分通过冰浴降温至0℃后溶解于二氯甲烷,并将所得混合物在未碱化条件下加入冰水混合物中。待恢复至室温后,通过二氯甲烷萃取其水相,并将其有机相在MgSO4上干燥,过滤后在减压条件下浓缩。使用硅胶色谱法(石油醚/CH2Cl2,40/60)分离所得残留物,从而获得白色固体。收率为64%。熔点(MP):165~166℃;红外(IR)(钻石衰减全反射(ATR),cm-1)ν:3048,2167,1579,1531,1430,1324,1253,1136,1001,872;1H核磁共振(NMR)(400MHz,CDCl3)δ:8.31(d,1H,J=2.2Hz,H8),9.03(d,1H,J=2.2Hz,H6);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:134.2(CH),135.1(Cq),138.5(Cq),148.8(Cq),152.7(CH),157.0(Cq),166.0(Cq);高分辨质谱(HRMS)(电子轰击质谱(EI-MS)):C7H235Cl3N3,m/z计算值232.9314,m/z实测值232.9323。
    A.2.化合物(3)4位的铃木偶联

    在氩气环境下,于50mL烧瓶中,将1.0当量的2,4-三氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(3)溶解于20mL无水四氢呋喃中后,再加入1.05当量的三乙胺和1.05当量的吗啉。所得混合物在 室温下搅拌12小时后,将溶剂蒸发并将残留物溶于二氯甲烷(50mL)中。使用饱和NaHCO3水溶液(2×15mL)清洗其有机相后,将该有机相在MgSO4上干燥,并在过滤后减压浓缩。其后,通过加压硅胶色谱柱(DCM/MeOH,99/1)纯化所述反应粗产物,从而获得白色固体。收率为85%。MP:201℃;IR(钻石ATR,cm-1)ν:3043,2966,1546,1411,1334,1254,1108,927,865,686;1H NMR(250MHz,CDCl3)δ:3.87(t,4H,J=5.0Hz,2xCH2(O)),4.53(m,4H,2xCH2(N)),7.99(dd,1H,J=2.5Hz,H8),8.58(dd,1H,J=2.5Hz,H6);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:47.8(2xCH2),67.1(2xCH2),130.7(Cq),133.7(CH),135.2(Cq),145.5(CH),149.4(Cq),158.3(Cq),159.2(Cq);HRMS(EI-MS):C11H10Cl2N4O[M+H]+,m/z计算值286.0232,m/z实测值286.0302。
    A.3.化合物(4)2位的芳香亲核取代

    通用步骤A
    在氩气环境下,于20mL小瓶中,将1.0当量的化合物(4)溶解于二甲氧基乙烷(10mL)中后,加入含有2.0当量碳酸钾的水溶液(1mL),然后再加入1.2当量的硼酸以及0.05当量的四(三苯基膦)钯(0)。将所得混合物脱气10分钟后,通过微波辐射在150℃下加热1小时。将生成的反应介质减压浓缩后溶于二氯甲烷(30mL)并以水清洗(2×10mL)。将其有机相在MgSO4上干燥,并在过滤后减压浓缩。其后,使用加压硅胶色谱柱纯化所述反应粗产物。


    2-(7-氯-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯酚(5):先实施通用步骤A,然后实施加压硅胶色谱柱纯化(AcOEt/EP,1/9),从而从化合物(4)(200mg,0.701mmol)合成黄色固体状的化合物(5)。收率为76%。MP:212℃;IR(钻石ATR,cm-1)ν:2926,1503,1438,1314,1256,1107,868,755;1H NMR(400MHz,DMSO)δ:3.93(s,4H,2xCH2(O)),4.59(s,4H,2xCH2(N)),6.85(t,1H,J=8.0Hz,H芳族),7.08(d,1H,J=8.0Hz,H芳族),7.38(s,1H,H芳族),8.04(s,1H,H8),8.38(d,1H,J=8.0Hz,H芳族),8.56(s,1H,H6),13.91(s,1H,OH);13C NMR(101MHz,DMSO)δ:47.6(2xCH2),66.3(2xCH2),116.7(CH),118.0(CH),118.8(CH),129.7(CH),130.7(Cq),133.2(CH),133.4(Cq),138.8(Cq),144.9(CH),148.3(Cq),157.4(Cq),158.3(Cq),159.8(Cq);HRMS(EI-MS):C17H15ClN4O2[M+H]+,m/z计算值343.0884,m/z实测值343.0952。
    3-(7-氯-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯酚(6):先实施通用步骤A,然后实施加压硅胶色谱柱纯化(AcOEt/EP,3/7),从而从化合物(4)(200mg,0.701mmol)合成白色固体状的化合物(6)。收率为73%。MP:230℃;IR(钻石ATR,cm-1)ν:3301,2853,1527,1425,1370,1270,1229,1107,1022,948,876,737;1H NMR(400MHz,DMSO)δ:3.85(t,4H,J=2.5Hz,2xCH2(O)),4.50(m,4H,2xCH2(N)),6.95(d,1H,J=5.0Hz,H芳族),7.32(dd,1H,J=2.5Hz,J=5.0Hz,H芳族),7.90(d,1H,J=2.5Hz,H芳族),7.91(s,1H,H芳族),8.29(s,1H,H8),8.75(s,1H,H6),9.61(s,1H,OH);13C NMR(101MHz,DMSO)δ:47.6(2xCH2),66.3(2xCH2),115.0(CH),117.8(CH),119.1(CH),129.3(CH),130.7(Cq),133.6(Cq),134.2(CH),138.8(Cq),144.9(CH),148.3(Cq),157.4(Cq),158.3(Cq),159.8(Cq);HRMS(EI-MS):C17H15ClN4O2[M+H]+,m/z计算值343.0884,m/z实测值343.0956。
    4-(7-氯-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯酚(7):先实施通用步骤A,然后实施加压硅胶色谱柱纯化(AcOEt/EP,2/8),从而从化合物(4)(200mg,0.701mmol)合成黄色固体状的化合物(7)。收率为76%。MP:253~254℃;IR(钻石ATR,cm-1)ν:2852,1503,1413,1347,1266,1151,1110,1021,923,804,751;1H NMR(400MHz,DMSO)δ:3.80(d,4H,J=3.9Hz,2xCH2(O)),4.44(s,4H,2xCH2(N)),6.86(m,2H,2xH芳族),8.20(s,1H,H8),8.27(d,2H,J=8.4Hz,2xH芳族),8.66(s,1H,H6),9.98(s,1H,OH);13C NMR(101MHz,DMSO)δ:47.7(2xCH2),66.4(2xCH2),115.6(2xCH),128.4(Cq),130.2(2xCH),130.5(Cq),133.5(Cq),134.0(CH),144.4(CH),148.5(Cq),158.3(Cq),160.0(Cq),160.2(Cq);HRMS(EI-MS):C17H15ClN4O2[M+H]+,m/z计算值343.0884,m/z实测值343.0968。
    (3-(7-氯-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)甲醇(8):先实施通用步骤A,然后实施加压硅胶色谱柱纯化(AcOEt/EP,1/9),从而从化合物(4)(200mg,0.701mmol)合成黄色固体状的化合物(8)。收率为88%。MP:157℃;IR(钻石ATR,cm-1)ν:3174,3044,2855,1507,1417,1278,1115,1025,874,726;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.91(d,4H,2xCH2(O)),4.56(bs,4H,2xCH2(N)),4.79(s,2H,CH2OH),7.47(m,2H,2xH芳族),8.14(d,1H,J=2.4Hz,H8),8.37(d,1H,J=6.8Hz,H芳族),8.43(s,1H,H芳族),8.55(d,1H,J=2.4Hz,H6);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:47.7(2xCH2),60.6(CH2),66.4(2xCH2),127.3(CH),128.2(CH),128.9(CH),129.5(CH),131.3(Cq),134.6(Cq),134.8(CH),138.5(Cq),141.3(Cq),145.2(CH),149.0(Cq),159.2(Cq),161.0(Cq);HRMS(EI-MS):C18H17ClN4O2[M+H]+,m/z计算值357.1113,m/z实测值357.1113。
    4-(7-氯-2-(4-甲氧基苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)吗啉(9):先实施通用步骤A,然后实施加压硅胶色谱柱纯化(AcOEt/EP,1/9),从而从化合物(4)(200mg,0.701mmol)合成黄色固体状的化合物(9)。收率为87%。MP:176℃;IR(钻石ATR,cm-1)υ:2970,1502,1426,1366,1299,1249,1166,1107,1027,925,796;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.88(s,3H,OCH3),3.92(d,4H,2xCH2(O)),4.55(s,4H,2xCH2(N)),6.77(s,1H,H芳族),6.99(d,2H,J=8.8Hz,2xH芳族),8.12(d,1H,J=2.3Hz,H8),8.43(d,2H,J=8.8Hz,2xH芳族),8.52(d,1H,J=2.3Hz,H6);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:48.3(2xCH2),55.4(CH3),67.2(2xCH2),113.9(2xCH),130.2(2xCH),130.8(Cq),131.2(Cq),134.4(CH),134.6(Cq),144.7(CH),149.2(Cq),159.2(Cq),161.0(Cq),162.1(Cq);HRMS(EI-MS):C18H17ClN4O2[M+H]+,m/z计算值357.1040,m/z实测值357.1131。
    4-(7-氯-2-(4-硝基苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)吗啉(10):先实施通用步骤A,然 后实施加压硅胶色谱柱纯化(AcOEt/EP,1/9),从而从化合物(4)(200mg,0.701mmol)合成黄色固体状的化合物(10)。收率为55%。MP:200℃;IR(钻石ATR,cm-1)υ:3084,2983,2921,2872,1594,1519,1507,1342,1119,1109,867;1H NMR(250MHz,CDCl3)δ:3.92-3.95(m,4H,2xCH2(O)),4.60(bs,4H,2xCH2(N)),8.18(d,1H,J=1.5Hz,H8),8.32(d,2H,J=5.6Hz,2xH芳族),8.62(s,1H,H6),8.63(d,2H,J=5.6Hz,2xH芳族);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:;HRMS(EI-MS):C17H16ClN5O3[M+H]+,m/z计算值372.0858,m/z实测值372.0859。
    A.4.利用?;せ哦贼腔倌芡诺谋;?/U>
    ■途径A:

    ■途径B:

    4-(7-氯-2-(3-(甲氧基甲氧基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)吗啉(11):
    途径A:
    先对化合物(4)(200mg,0.701mmol)实施通用步骤A,然后实施加压硅胶色谱柱纯化(AcOEt/EP,2/8),从而合成黄色固体状的化合物(11)。收率为80%。
    途径B:
    于50mL的烧瓶中,将200mg(0.701mmol,1.0当量)的化合物(6)溶于丙酮(30mL)中,然后再相继加入291mg(2.1mmol,3.0当量)碳酸钾与80μL(1.05mmol,1.5当量)甲基氯甲醚。所得混合物于室温下搅拌12小时。减压浓缩后,将残留物溶于30mL乙酸乙 酯。先使用饱和碳酸氢钠溶液(2×10mL)清洗有机相,然后将该有机相在MgSO4上干燥并在过滤后减压浓缩。实施加压硅胶色谱柱纯化(AcOEt/EP,2/8),从而获得黄色固体状的化合物(11)。收率为71%。MP:196℃;IR(钻石ATR,cm-1)υ:2950,1516,1454,1344,1307,1266,1148,1074,1009,874,731;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.53(s,3H,CH3),3.92(d,4H,J=4.9Hz,2xCH2(O)),4.57(bs,4H,2xCH2(N)),5.28(s,2H,CH2OH),7.17(ddd,1H,J=1.1Hz,J=2.4Hz,J=8.1Hz,H芳族),7.40(t,1H,J=8.1Hz,H芳族),8.14(m,3H,2xH芳族,H8),8.59(d,1H,J=2.4Hz,H6);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:48.3(2xCH2),56.3(CH3),66.6(CH2),67.5(CH2),94.8(CH2),116.6(CH),118.7(CH),120.2(Cq),122.4(CH),129.6(CH),131.3(Cq),135.0(CH),139.8(Cq),145.2(CH),149.1(Cq),157.6(Cq),159.2(Cq),160.9(Cq);HRMS(EI-MS):C19H19ClN4O3[M+H]+,m/z计算值387.1146,m/z实测值387.1151。
    4-(7-氯-2-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)吗啉(12):于50mL的烧瓶中,将200mg(0.701mmol,1.0当量)的化合物(6)溶于丙酮(30mL)中,然后再相继加入291mg(2.1mmol,3.0当量)碳酸钾与80μL(1.05mmol,1.5当量)甲基氯甲醚。所得混合物于室温下搅拌12小时。减压浓缩后,将残留物溶于30mL乙酸乙酯。先使用饱和碳酸氢钠溶液(2×10mL)清洗有机相,然后将该有机相在MgSO4上干燥并在过滤后减压浓缩。实施加压硅胶色谱柱纯化(AcOEt/EP,2/8),从而分离出黄色固体状的化合物(12)。收率为78%。MP:138℃;IR(钻石ATR,cm-1)υ:3084,3025,2970,2917,1594,1582,1494,1164,941;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.51(s,3H,CH3),3.90-3.93(m,4H,2xCH2(O)),4.55(bs,4H,2xCH2(N)),5.25(s,2H,CH2),7.13(d,2H,J=8.8Hz,2xH芳族),8.28(d,1H,J=2.4Hz,H8),8.38(d,2H,J=8.8Hz,2xH芳族),8.72(d,1H,J=2.4Hz,H6);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:48.1(2xCH2),56.1(CH3),67.2(2xCH2),94.3(CH2),115.8(2xCH),130.2(2xCH),131.0(Cq),131.7(Cq),134.2(Cq),134.5(CH),144.5(CH),149.0(Cq),159.0(Cq),159.5(Cq),160.7(Cq);HRMS(EI-MS):C19H19ClN4O3[M+H]+,m/z计算值387.1218,m/z实测值387.1221。

    化合物11还可通过在以下硼衍生物:3-甲氧基乙醚苯基三氟硼酸钾(A)存在的条件下发生铃木偶联反应的方式,从化合物4合成而得:

    A.5. C-7位的官能团化
    A.5.1.乙烯基官能团的插入
    ■步骤B

    通用步骤B:在氩气环境下,于5mL小瓶中,将1.0当量的2-氯-4-(N-R1R2)吡啶并[3,2-d]嘧啶(11或12)溶解于混合物(甲苯/乙醇,2/1)后,再加入2.0当量的碳酸钾,1.2当量的硼酸以及0.05当量的四(三苯基膦)钯(0)。所得混合物通过微波辐射在150℃下加热1小时。减压浓缩后,残留物被溶于乙酸乙酯(25mL)并以水清洗(10mL)。用MgSO4干燥其有机提取物,并将该有机提取物过滤后减压浓缩。其后,通过色谱柱纯化所述反应粗产物。
    脱?;し从Σ街瑁涸?5mL烧瓶中,将1.0当量的受甲氧基甲氧基?;さ幕衔?13和15)溶于二恶烷(10mL)后,再在其中注入6当量的氯化氢气体溶液(二恶烷中4M)。所得混合物于室温下搅拌1~3小时。使用石油醚清洗后过滤回收析出物,从而获得最终产物,无需其他纯化过程。
    ■步骤C

    通用步骤C:
    在氩气环境下,于5mL小瓶中,将1.0当量的2-氯-4-(N-R1R2)吡啶并[3,2-d]嘧啶(8或10)溶解于混合物(甲苯/乙醇,2/1)后,再加入2.0当量的碳酸钾,1.2当量的硼酸以及0.05当量的四(三苯基膦)钯(0)。所得混合物通过微波辐射在150℃下加热1小时。减压浓缩后,残留物被溶于乙酸乙酯(25mL)并以水清洗(10mL)。用MgSO4干燥其有机提取物,并将该有机提取物过滤后减压浓缩。其后,通过色谱柱纯化所述反应粗产物。

    4-(2-(3-(甲氧基甲氧基)苯基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)吗啉(13):先实施通用步骤B,然后实施加压硅胶色谱柱纯化(AcOEt/EP,2/8),从而从化合物(11)(250mg,0.65mmol)合成黄色固体状的化合物(13)。收率为91%。MP:105℃;IR(钻石ATR, cm-1)υ:2856,1527,1487,1454,1343,1275,1111,1070,1021,956,910,739;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.52(s,3H,CH3),3.96-3.89(m,4H,2xCH2(O)),4.58(bs,4H,2xCH2(N)),5.28(s,2H,CH2),5.56(d,1H,J=11.0Hz,CH2烯烃),6.05(d,1H,J=17.7Hz,CH2烯烃),6.84(dd,1H,J=11.0Hz,J=17.7Hz,CH烯烃),7.20-7.13(m,1H,H芳族),7.40(t,1H,J=7.9Hz,H芳族),8.19-8.09(m,3H,2xH芳族,H8),8.72(d,1H,J=1.9Hz,H6);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:48.3(2xCH2),56.3(CH3),67.5(2xCH2),94.7(CH2),116.5(CH),118.4(CH),119.0(CH2),122.3(CH),129.5(CH),132.5(Cq),132.6(CH),133.2(CH),136.2(Cq),140.2(Cq),144.9(CH),148.4(Cq),157.6(Cq),159.4(Cq),160.2(Cq);HRMS(EI-MS):C21H22N4O3[M+H]+,m/z计算值379.1765,m/z实测值379.1766。
    3-(4-吗啉基-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯酚(14):实施通用步骤B的最后部分,从而从化合物(13)(100mg,0.264mmol)合成制得白色固体状的化合物(14)。收率为98%。MP:183℃;IR(钻石ATR,cm-1)υ:3338,2856,1597,1531,1483,1438,1230,1107,968,858,739;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.89(m,4H,2xCH2(O)),4.54(s,4H,2xCH2(N)),5.51(d,1H,J=11.0Hz,H烯烃),5.99(d,1H,J=17.6Hz,H烯烃),6.77(dd,1H,J=11.0Hz,J=17.6Hz,H烯烃),6.92(d,1H,J=7.5Hz,H芳族),7.29(t,1H,J=7.5Hz,H芳族),7.98(s,2H,2xH芳族),8.08(s,1H,H8),8.70(d,1H,H6);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:48.3(2xCH2),66.1(CH2),67.5(CH2),115.6(CH),118.0(CH),119.2(CH2),121.0(CH),129.8(CH),132.2(CH),132.3(Cq),133.1(CH),136.4(Cq),140.0(Cq),144.9(CH),148.2(Cq),156.4(Cq),159.3(Cq),160.5(Cq);HRMS(EI-MS):C19H18N4O2[M+H]+,m/z计算值335.1430,m/z实测值335.1504。
    4-(2-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)吗啉(15):先实施通用步骤B,然后实施加压硅胶色谱柱纯化(AcOEt/EP,1/9),从而从化合物(12)(250mg,0.65mmol)合成制得黄色固体状的化合物(15)。收率为87%。MP:95~96℃;IR(钻石ATR,cm-1)υ:2856,1527,1487,1454,1343,1275,1111,1070,1021,956,910,739;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.52(s,3H,CH3),3.96-3.89(m,4H,2xCH2(O)),4.58(bs,4H,2xCH2(N)),5.28(s,2H,CH2),5.56(d,1H,J=11.0Hz,CH2烯烃),6.05(d,1H,J=17.7Hz,CH2烯烃),6.84(dd,1H,J=11.0Hz,J=17.7Hz,CH烯烃),7.20-7.13(m,1H,H芳族),7.40(t,1H,J=7.9Hz,H芳族),8.19-8.09(m,3H,2xH芳族,H8),8.72(d,1H,J=1.9Hz,H6);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:;HRMS(EI-MS):C21H22N4O3[M+H]+,m/z计算值379.1765,m/z实测值379.1768。
    4-(4-吗啉基-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯酚(16):实施通用步骤B的最后部分,从而从化合物(15)(100mg,0.264mmol)合成制得黄色固体状的化合物(16)。收率 为86%。MP:>260℃;IR(钻石ATR,cm-1)υ:3292,2918,2861,1591,1550,1520,1503,1376,1277,1130,1029;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.83(bs,4H,2xCH2(O)),4.47(bs,4H,2xCH2(N)),5.61(d,1H,J=10.8Hz,CH2烯烃),6.28(d,1H,J=17.5Hz,CH2烯烃),6.80(d,2H,J=8.4Hz,2xH芳族),6.96(dd,1H,J=10.8Hz,J=17.5Hz,CH烯烃),8.14(s,1H,H8),8.26(d,2H,J=8.4Hz,2xH芳族),8.88(s,1H,H6);HRMS(EI-MS):C19H18N4O2[M+H]+,m/z计算值335.1503,m/z实测值335.1504。
    (3-(4-吗啉基-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)甲醇(17):先实施通用步骤C,然后实施加压硅胶色谱柱纯化(AcOEt/EP,2/8),从而从化合物(8)(210mg,0.59mmol)合成制得黄色固体状的化合物(17)。收率为85%。MP:160℃;IR(钻石ATR,cm-1)υ:3293,2922,1488,1440,1308,1109,1069,973;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.92-3.95(m,4H,2xCH2(O)),4.60(bs,4H,2xCH2(N)),4.81(s,2H,CH2),5.58(d,1H,J=11.0Hz,H烯烃),6.06(d,1H,J=17.6Hz,H烯烃),6.86(dd,1H,J=11.0Hz,J=17.6Hz,H烯烃),7.48-7.50(m,2H,2xH芳族),8.12(d,1H,J=2.1Hz,H8),8.41-8.43(m,1H,H芳族),8.48(s,1H,H芳族),8.74(d,1H,J=2.1Hz,H6);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:48.1(2xCH2),65.4(CH2),67.3(2xCH2),119.0(CH2),127.0(CH),127.9(CH),128.6(CH),129.2(CH),132.1(CH),132.9(CH),136.2(Cq),138.4(Cq),141.1(Cq),144.8(CH),148.0(Cq),159.1(Cq),160.1(Cq),167.5(Cq);HRMS(EI-MS):C20H20N4O2[M+H]+,m/z计算值349.1659,m/z实测值349.1661。
    4-(2-(4-硝基苯基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)吗啉(18):先实施通用步骤C,然后实施加压硅胶色谱柱纯化(AcOEt/EP,1/9),从而从化合物(10)(210mg,0.59mmol)合成制得黄色固体状的化合物(18)。收率为85%。MP:>260℃;IR(钻石ATR,cm-1)υ:3028,2972,2920,1602,1553,1519,1437,1345,1109,867;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.90-3.94(m,4H,2xCH2(O)),4.56-4.53(bs,4H,2xCH2(N)),5.54(d,1H,J=11.0Hz,CH2烯烃),6.04(d,1H,J=17.7Hz,CH2烯烃),6.84(dd,1H,J=11.0Hz,J=17.7Hz,CH烯烃),8.06(d,1H,J=2.2Hz,H8),8.32(d,2H,J=8.7Hz,2xH芳族),8.63(d,2H,J=8.6Hz,2xH芳族),8.71(d,1H,J=2.2Hz,H6);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:48.2(2xCH2),67.4(2xCH2),114.7(2xCH),118.6(CH2),128.7(Cq),130.2(2xCH),132.2(Cq),132.3(CH),133.3(CH),135.9(Cq),144.1(CH),147.5(Cq),148.9(Cq),155.4(Cq),160.6(Cq);HRMS(EI-MS):C19H17N5O3[M+H]+,m/z计算值364.1404,m/z实测值364.1407。
    A.5.2.乙烯基官能团的氧化
    ■步骤D1和D2

    ■步骤E1和E2

    2-(3-(甲氧基甲氧基)苯基)-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲醛(19):化合物(19)根据步骤D1的第一步合成。在25mL烧瓶中,将100mg(0.3mmol,1.0当量)的化合物(13)溶于混合物(THF/H2O,1/1,8mL)后,再在其中注入0.2mL(0.015mmol,0.05当量) 的四氧化锇。当该溶液变成黑色后,以5分钟的间隔分三次共加入192mg(0.9mmol,3.0当量)的高碘酸钠。搅拌3小时后,加入7.5%的硫代硫酸钠水溶液(10mL)。将所得溶液搅拌5~10分钟后,使用硅藻土过滤。所得滤出液通过乙酸乙酯(40mL)萃取,并使用水(1×10mL)清洗所得有机相。其后,用MgSO4干燥所述有机相,并在过滤后将其减压浓缩。通过加压硅胶色谱柱(AcOEt/EP,2/8)分离出黄色固体状的化合物(19)。收率为97%。MP:141℃;IR(钻石ATR,cm-1)υ:2911,1701,1508,1461,1426,1268,1154,1116,1071,1008,957,739;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.43(s,3H,CH3),3.83(s,4H,2xCH2(O)),4.52(bs,4H,2xCH2(N)),5.28(s,2H,CH2),7.25-7.13(m,1H,H芳族),7.45(t,1H,J=7.5Hz,H芳族),8.10(d,2H,J=7.4Hz,2xH芳族),8.67(s,1H,H8),9.09(s,1H,H6),10.28(s,1H,CHO);13C NMR(62.5MHz,CDCl3)δ:47.8(2xCH2),55.6(CH3),66.3(2xCH2),94.0(CH2),115.7(CH),118.5(CH),121.7(CH),129.6(CH),133.3(Cq),135.1(Cq),138.9(CH),139.2(Cq),144.4(CH),147.4(Cq),157.0(Cq),158.5(Cq),159.7(Cq),192.4(CH);HRMS(EI-MS):C20H20N4O4[M+H]+,m/z计算值381.1557,m/z实测值381.1560。
    2-(3-羟苯基)-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲醛(20):
    途径D2:
    在25mL烧瓶中,将100mg(0.3mmol,1.0当量)的化合物(14)溶于混合物(THF/水,1/1,8mL)后,再在其中注入0.2mL(0.015mmol,0.05当量)的四氧化锇。当该溶液变成黑色后,以5分钟的间隔分三次共加入192mg(0.9mmol,3.0当量)的高碘酸钠。搅拌2小时后,加入7.5%的硫代硫酸钠水溶液(10mL)。将所得溶液搅拌5~10分钟后,使用硅藻土过滤。所得滤出液通过乙酸乙酯(40mL)萃取,并使用水(1×10mL)清洗所得有机相。其后,用MgSO4干燥所述有机相,并在过滤后将其减压浓缩。其后,通过加压硅胶色谱柱纯化(AcOEt/EP,2/8),从而得到黄色固体。收率为99%。
    途径D1:
    实施步骤D1的脱?;し从Σ街?与步骤B的脱?;し从Σ街枥嗨?,从而从化合物(19)(100mg,0.30mmol)合成制得黄色固体状的化合物(20)。收率为90%。MP:182℃;IR(钻石ATR,cm-1)υ:2852,1695,1556,1516,1426,1377,1283,1107,1025,882,743;1H NMR(400MHz,DMSO)δ:3.84(m,4H,2xCH2(O)),4.52(s,4H,2xCH2(N)),4.79(s,2H,CH2OH),6.92(m,1H,H芳族),7.30(t,1H,J=8.1Hz,H芳族),7.90(m,2H,2xH芳族),8.64(d,1H,J=1.9Hz,H8),9.09(d,1H,J=1.9Hz,H6),9.58(s,1H,OH),10.28(s,1H,CHO);13C NMR(101MHz,DMSO)δ:48.1(2xCH2),66.3(2xCH2),114.9(CH),117.78(CH),119.1(CH),129.4(CH), 133.3(Cq),136.1(Cq),138.8(CH),139.0(Cq),144.3(CH),147.43(Cq),157.5(Cq),158.4(Cq),159.7(Cq),192.4(CH);HRMS(EI-MS):C18H16N4O3[M+H]+,m/z计算值337.1563,m/z实测值337.1546。
    1-(2-(3-(甲氧基甲氧基)苯基)-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烷-1,2-二醇(21):化合物(21)根据下述步骤E1的第一步合成。在25mL烧瓶中,将80mg(0.24mmol,1.0当量)的化合物(13)溶于混合物(丙酮/水,3/1,8mL)后,再在其中注入0.2mL(0.012mmol,0.05当量)的四氧化锇。当该溶液变成黑色后,以5分钟的间隔分两次共加入42mg(0.36mmol,1.5当量)的N-甲基-N-氧化吗啉(NMO)。搅拌2小时后,加入10%的硫代硫酸钠水溶液(10mL)。将所得溶液搅拌5~10分钟后,使用硅藻土过滤。所得滤出液通过乙酸乙酯(40mL)萃取,并使用水(10mL)清洗所得有机相。其后,用MgSO4干燥所述有机相,并在过滤后将其减压浓缩。其后,实施加压硅胶色谱柱纯化(AcOEt/EP,2/8),从而获得白色固体。收率为88%。MP:167℃;IR(钻石ATR,cm-1)υ:3444,2921,1495,1442,1356,1266,1152,1078,1013,743;1H NMR(400MHz,DMSO)δ:3.42(s,3H,CH3),3.61(m,2H,CH2OH),3.82(m,4H,2xCH2(O)),4.52(bs,4H,2xCH2(N)),4.80(q,1H,J=5.4Hz,OH),4.88(t,1H,J=5.8Hz,CHOH),5.28(s,2H,CH2),5.67(d,1H,J=4.7Hz,OH),7.17(m,1H,H芳族),7.43(t,1H,J=8.2Hz,H芳族),8.09(m,3H,2xH芳族,H8),8.75(d,1H,J=2.0Hz,H6);13C NMR(101MHz,DMSO)δ:48.1(2xCH2),55.6(CH3),66.4(2xCH2),66.5(CH2),71.3(CH),94.0(CH2),115.5(CH),118.2(CH),121.5(CH),129.4(CH),131.2(Cq),132.9(CH),139.4(Cq),143.3(Cq),146.1(CH),147.4(Cq),156.9(Cq),158.3(Cq),158.5(Cq);HRMS(EI-MS):C21H24N4O5[M+H]+,m/z计算值413.1747,m/z实测值413.1825。
    1-(2-(3-羟苯基)-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙烷-1,2-二醇(24):
    途径E2:
    在25mL烧瓶中,将80mg(0.24mmol,1.0当量)的化合物(14)溶于混合物(丙酮/水,3/1,8mL)后,再在其中注入0.2mL(0.012mmol,0.05当量)的四氧化锇。当该溶液变成黑色后,以5分钟的间隔分两次共加入42mg(0.36mmol,1.5当量)的N-甲基-N-氧化吗啉(NMO)。搅拌2小时后,加入10%的硫代硫酸钠水溶液(10mL)。将所得溶液搅拌5~10分钟后,使用硅藻土过滤。所得滤出液通过乙酸乙酯(40mL)萃取,并使用水(10mL)清洗所得有机相。其后,用MgSO4干燥所述有机相,并在过滤后将其减压浓缩。之后,实施加压硅胶色谱柱纯化(DCM/MeOH,98/2),从而获得白色固体。收率为88%。
    途径E1:
    实施步骤E1的脱?;し从Σ街?与步骤B的脱?;し从Σ街枥嗨?,从而从化合物(14)(80mg,0.24mmol)合成制得白色固体状的化合物(22)。收率为91%。MP:206℃;IR(钻石ATR,cm-1)υ:3293,2856,1528,1495,1442,1352,1111,1021,861,739;1H NMR(400MHz,DMSO)δ:3.32(m,2H,CH2OH),3.82(m,4H,2xCH2(O)),4.52(s,4H,2xCH2(N)),4.80(d,1H,OH),4.88(t,1H,CHOH),5.66(d,1H,OH),6.90(t,1H,J=8.1Hz,H芳族),7.29(m,2H,2xH芳族),7.90(d,1H,J=1.9Hz,H8),8.07(d,1H,H6),9.53(s,1H,OH);13C NMR(101MHz,DMSO)δ:48.1(2xCH2),66.4(2xCH2),66.5(CH2),71.3(CH),114.1(CH),117.4(CH),118.9(CH),129.3(CH),131.2(Cq),132.8(CH),139.3(Cq),143.2(Cq),145.9(CH)147,4(Cq).157.3(Cq),158.5(Cq),158.7(Cq);HRMS(EI-MS):C19H20N4O4[M+H]+,m/z计算值369.1485,m/z实测值369.1554。
    4-[7-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2-[3-(甲氧基甲氧基)苯基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基]吗啉(62):在10mL烧瓶中,将83mg(0.23mmol,1当量)化合物(22)混悬于2mL二甲基甲酰胺(DMF)中后,再加入142.6μL(1.15mmol,5当量)2,2-二甲氧基丙烷及4mg对甲苯磺酸一水合物(APTS·H2O)。室温下放置1小时后,加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)。使用乙酸乙酯(10mL)三次萃取有机相后,再使用饱和生理盐水溶液清洗该有机相。其后,用MgSO4干燥所述有机相,并在过滤后将其减压浓缩。之后,通过加压硅胶色谱柱(AE/EP 30/70)纯化所述残留粗产物,从而分离出白色固体。收率为53%。MP:210℃;IR(钻石ATR,cm-1)υ:3293,2856,1557,1513,1495,1429,1352,1111,1021,861,739;1H NMR(400MHz,DMSO)δ:1.46,1.53(2s,6H,2xCH3),3.82(m,4H,2xCH2(O)),4.46(m,2H,CH2),4.48(s,4H,2xCH2(N)),5.34(t,1H,J=6.7Hz,CH),6.90(t,1H,J=8.1Hz,H芳族),7.29(m,2H,2xH芳族),7.90(d,1H,J=1.9Hz,H8),8.07(d,1H,H6),9.53(s,1H,OH);13C NMR(101MHz,DMSO)δ:26.1(CH3),26.8(CH3),48.4(2xCH2),66.9(2xCH2),70.58(CH2),75.1(CH),110.22(Cq),115.5(CH),117.3(CH),119.8(CH),129.9(CH),132.28(Cq),133.6(CH),139.6(Cq),140.0(Cq),145.6(CH),147.4(Cq),157.9(Cq),158.9(Cq),159.5(Cq);HRMS(EI-MS):C22H25N4O4[M+H]+,m/z计算值409.1876,m/z实测值409.1876。
    A.5.3.通过还原胺化反应制备胺衍生物

    3-(7-((环丙基氨基)甲基)-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯酚盐酸盐(27):在25mL烧瓶中,将70mg(0.184mmol,1当量)化合物(19)于惰性气体环境下溶于5mL无水二氯甲烷后,再在其中加入一药匙MgSO4以及12μL(0.184mmol,1当量)环丙胺。所得混合物在室温下搅拌过夜后,使用烧结过滤器将MgSO4滤除。减压浓缩滤出液,并将残留物溶于其内加有60mg(0.92mmol,5当量)氰基硼氢化钠的5mL甲醇中。室温下搅拌20分钟后,将所述反应介质减压浓缩。
    脱?;し从Σ街瑁涸?5mL烧瓶中,将1.0当量的化合物(23)溶于二恶烷(10mL)后,再在其中注入6当量的氯化氢气体溶液(二恶烷中4M)。所得混合物于室温下搅拌1~3小时。使用石油醚清洗后过滤回收析出物,从而获得白色固体状的化合物(27)。收率为40%。MP:244℃;IR(钻石ATR,cm-1)υ:3351,3047,1613,1552,1517,1428,1385,1310,1114,1024,864,732;1H NMR(400MHz,DMSO)δ:0.81(s,2H,2xH环丙基),1.09(s,2H 2xH环丙基),2.72(s,1H,H环丙基),3.87(s,4H,2xCH2(O)),4.48(s,2H,CH2),4.64(bs,4H,2xCH2(N)),7.06(s,1H,H芳族),7.38(s,1H,H芳族),7.91(d,2H,J=11.7Hz,2xH芳族),8.70(s,1H,H8),9.10(s,1H,H6),10.39(s,1H,NH);13C NMR(101MHz,DMSO)δ:;HRMS(EI-MS):C21H23N5O2[M+H]+,m/z计算值378.1852,m/z实测值378.1927。
    3-(7-((环己基氨基)甲基)-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯酚盐酸盐(28):在25mL烧瓶中,将80mg(0.21mmol,1当量)化合物(19)于惰性气体环境下溶于5mL无水二氯甲烷后,再在其中加入一药匙尖的MgSO4以及24μL(0.21mmol,1当量)环己胺。所得混合物在室温下搅拌过夜后,使用烧结过滤器将MgSO4滤除。减压浓缩滤出液,并将残留物溶于其内加有69mg(1.05mmol,5当量)氰基硼氢化钠的5mL甲醇中。室温下搅拌20分钟后,将所述混合物减压浓缩。
    脱?;し从Σ街瑁涸?5mL烧瓶中,将1.0当量的化合物(24)溶于二恶烷(10mL)后,再在其中注入6当量的氯化氢气体溶液(二恶烷中4M)。所得混合物于室温下搅拌1~3小时。使用石油醚清洗后过滤回收析出物,从而获得白色固体。收率为85%。MP:254℃;IR(钻石ATR,cm-1)υ:3364,2933,1617,1556,1510,1428,1388,1110,732;1H NMR(400MHz,DMSO)δ:1.17(m,6H,6xH环己烷),1.56(m,2H,2xH环己烷),1.76(m,2H,2xH环己烷),2.18(m,1H,H环己烷),3.83(s,4H,2xCH2(O)),4.38(s,2H,CH2),4.54(s,4H,2xCH2(N)),6.96(s,1H,H芳族),7.30(s,1H,H芳族),7.92(s,2H,2xH芳族),8.55(s,1H,H8),9.03(s,1H,H6),9.80(bs,1H,OH),10.05(bs,1H,NH);13C NMR(101MHz,DMSO)δ:;HRMS(EI-MS):C24H29N5O2[M+H]+,m/z计算值420.2394,m/z实测值420.2390。
    3-(4-吗啉基-7-(吗啉基甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯酚盐酸盐(29):在25mL烧瓶中,将80mg(0.21mmol,1当量)化合物(19)于惰性气体环境下溶于6mL混合物(DCM/DMF,5/1)中。在其中注入28μL(0.315mmol,1.5当量)吗啉后,将所得混合物通过冰浴冷却至0℃,并在其中加入223mg(1.051mmol,5当量)三乙酰氧基硼氢化钠。0℃下搅拌10分钟后,加入4滴乙酸。其后,将该溶液于室温下搅拌6小时后,在其中加入5mL水以及40mL二氯甲烷。使用饱和NaHCO3水溶液(10mL)清洗所得有机相后,将该有机相在MgSO4上干燥,并在过滤后减压浓缩。
    直接针对残留物(25)实施MOM脱?;し从Σ街?。其中,将该残留物溶于二恶烷(10mL)后,再在其中注入6当量的氯化氢气体溶液(二恶烷中4M)。所得混合物于室温下搅拌1~3小时。使用石油醚清洗后过滤回收析出物,从而获得白色固体(29)。收率为61%。MP:239℃;IR(钻石ATR,cm-1)υ:3344,3037,1552,1510,1417,1292,1114,1028,864,736;1H NMR(400MHz,DMSO)δ:3.26(bs,4H,2xCH2(N)),3.86(bs,8H,4xCH2(O)),4.63(bs,6H,CH2,2xCH2(N)),7.03(s,1H,H芳族),7.37(s,1H,H芳族),7.96(m,2H,2xH芳族),8.76(s,1H,H8),9.13(s,1H,H6),12.35(s,1H,NH);13C NMR(101MHz,DMSO)δ:;HRMS(EI-MS):C22H25N5O3[M+H]+,m/z计算值408.1957,m/z实测值408.2020。
    3-(7-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯酚盐酸盐(30):在25mL烧瓶中,将100mg(0.263mmol,1当量)化合物(19)于惰性气体环境下溶于6mL混合物(二氯甲烷/DMF,5/1)中。在其中注入44μL(0.394mmol,1.5当量)N-甲基哌嗪后,将所得混合物通过冰浴冷却至0℃,并在其中加入279mg(1.315mmol,5当量)三乙酰氧基硼氢化钠。0℃下搅拌10分钟后,加入4滴乙酸。其后,将该溶液于室温下搅拌6小时后,在其中加入5mL水以及40mL二氯甲烷。使用饱和NaHCO3水溶液(10mL)清 洗所得有机相后,将该有机相在MgSO4上干燥,并在过滤后减压浓缩。
    直接针对反应中间体(26)实施MOM脱?;し从Σ街?。其中,使用二恶烷稀释该反应中间体后,再在其中注入6当量的氯化氢气体溶液(二恶烷中4M)。所得混合物于室温下搅拌1~3小时。使用石油醚清洗后过滤回收析出物,从而获得白色固体。收率为92%。MP:243℃;IR(钻石ATR,cm-1)υ:2927,1616,1556,1508,1420,1388,1312,1112,881,729;1H NMR(400MHz,DMSO)δ:2.81(s,3H,NCH3),3.46(s,2H,CH2(N)),3.88(s,5H,H,2xCH2(O)),4.86-4.45(m,6H,3xCH2(N)),7.10(d,1H,J=7.2Hz,H芳族),7.40(t,1H,J=8.2Hz,H芳族),7.99-7.76(m,2H,2xH芳族),8.81(s,1H,H8),9.10(s,1H,H6),11.91(s,1H,NH);13C NMR(101MHz,DMSO)δ:;HRMS(EI-MS):C22H25N5O3[M+H]+,m/z计算值421.2274,m/z实测值421.2361。
    3-{7-[(4-甲烷磺?;哙?1-基)甲基]-4-(吗啉-4-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基}苯酚(55):在25mL烧瓶中,将100mg(0.26mmol,1当量)化合物(19)于惰性气体环境下溶于6mL混合物(DCM/DMF,5/1)中。在其中注入64mg(0.39mmol,1.5当量)1-甲磺?;哙汉?,将所得混合物通过冰浴冷却至0℃,并在其中加入165mg(0.78mmol,5当量)三乙酰氧基硼氢化钠。0℃下搅拌10分钟后,加入4滴乙酸。其后,将该溶液于室温下搅拌5小时后,在其中加入10mL水以及40mL二氯甲烷。使用饱和NaHCO3水溶液(10mL)清洗所得有机相后,将该有机相在MgSO4上干燥,并在过滤后减压浓缩。
    脱?;し从Σ街瑁涸?5mL烧瓶中,将1.0当量的所得残留物溶于二恶烷(10mL)后,再在其中注入6当量的氯化氢气体溶液(二恶烷中4M)。所得混合物于室温下搅拌1~3小时。使用石油醚清洗后过滤回收析出物,从而获得浅灰色固体(55)。收率为98%。MP:208℃;IR(钻石ATR,cm-1)υ:3344,3037,1552,1510,1417,1292,1114,1028,864,736;1H NMR(400MHz,DMSO+D2O)δ:2.96(s,3H,CH3),3.26(bs,4H,2xCH2(N)),3.30(bs,4H,2xCH2(N)),3.40(bs,4H,2xCH2(N)),3.83(bs,4H,2xCH2(O)),4.54(s,2H,CH2),4.58(bs,4H,2xCH2(N)),6.99(dd,J=8.0,2.5Hz,1H,H芳族),7.36(t,J=7.9Hz,1H,H芳族),7.88–7.77(m,2H,H芳族),8.43(d,J=2.1Hz,1H,H芳族),8.90(d,J=2.1Hz,1H,H芳族);13C NMR(101MHz,DMSO)δ:;HRMS(EI-MS):C23H29N6O4S[M+H]+,m/z计算值485.1966,m/z实测值485.1961。
    3-{7-[(4-环己基哌嗪-1-基)甲基]-4-(吗啉-4-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基}苯酚(56):在25mL烧瓶中,将50mg(0.13mmol,1当量)化合物(19)于惰性气体环境下溶于5mL混合物(DCM/DMF,5/1)中。在其中注入33mg(0.19mmol,1.5当量)1-环己基哌嗪后, 将所得混合物通过冰浴冷却至0℃,并在其中加入138mg(0.66mmol,5当量)三乙酰氧基硼氢化盐。0℃下搅拌10分钟后,加入4滴乙酸。其后,将该溶液于室温下搅拌5小时后,在其中加入10mL水以及40mL二氯甲烷。使用饱和NaHCO3水溶液(10mL)清洗所得有机相后,将该有机相在MgSO4上干燥,并在过滤后减压浓缩。
    直接针对反应中间体(53)实施MOM脱?;し从Σ街?。其中,使用二恶烷稀释该反应中间体后,再在其中注入6当量的氯化氢气体溶液(二恶烷中4M)。所得混合物于室温下搅拌1~3小时。使用石油醚清洗后过滤回收析出物,从而获得棕色固体(56)。收率为58%。MP:250℃;IR(钻石ATR,cm-1)υ:3344,3037,1552,1510,1417,1292,1114,1028,864,736;1H NMR(400MHz,DMSO)δ:1.18-150(m,6H,CH2),1.6(m,1H,CH),1.82(m,2H,CH2),2.18(m,2H,CH2),3.45(bs,4H,2xCH2(N)),3.60(bs,4H,2xCH2(N)),3.40(bs,4H,2xCH2(N)),3.90(bs,4H,2xCH2(O)),4.46(bs,4H,2xCH2(N)),4.70(s,2H,CH2),6.99(dd,J=8.0,2.5Hz,1H,H芳族),7.36(t,J=7.9Hz,1H,H芳族),7.88–7.77(m,2H,H芳族),8.43(d,J=2.1Hz,1H,H芳族),8.90(d,J=2.1Hz,1H,H芳族),11.51(s,1H,NH);13C NMR(101MHz,DMSO)δ:;HRMS(EI-MS):C28H37N6O2[M+H]+,m/z计算值489.2978,m/z实测值489.2973。
    3-[4-(吗啉-4-基)-7-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯酚(57):在25mL烧瓶中,将50mg(0.13mmol,1当量)化合物(19)于惰性气体环境下溶于5mL混合物(DCM/DMF,5/1)中。在其中注入30μL(0.19mmol,1.5当量)1-环己基哌嗪后,将所得混合物通过冰浴冷却至0℃,并在其中加入139mg(0.66mmol,5当量)三乙酰氧基硼氢化盐。0℃下搅拌10分钟后,加入4滴乙酸。其后,将该溶液于室温下搅拌5小时后,在其中加入10mL水以及40mL二氯甲烷。使用饱和NaHCO3水溶液(10mL)清洗所得有机相后,将该有机相在MgSO4上干燥,并在过滤后减压浓缩。
    直接针对反应中间体(54)实施MOM脱?;し从Σ街?。其中,使用二恶烷稀释该反应中间体后,再在其中注入6当量的氯化氢气体溶液(二恶烷中4M)。所得混合物于室温下搅拌1~3小时。使用石油醚清洗后过滤回收析出物,从而获得棕色固体(57)。收率为58%。MP>250℃;IR(钻石ATR,cm-1)υ:3271,1552,1510,1417,1292,1114,1028,864,736;1H NMR(400MHz,DMSO)δ:3.26(bs,4H,2xCH2(N)),3.47(bs,4H,2xCH2(N)),3.89(bs,4H,2xCH2(O)),4.20(bs,4H,2xCH2(N)),4.70(s,2H,CH2),6.87(t,J=7.3Hz,1H,H芳族),7.0(m,2H,H芳族),7.08(d,J=2.3Hz,1H,H芳族),7.27(m,2H,H芳族)7.41(t,J=7.9Hz,1H,H芳族),7.86(t,J=2.0Hz,1H,H芳族),7.91(m,1H,H芳族),8.71(d,J=3.4Hz,1H,H芳族),9.17(d,J=2.8Hz,1H,H芳族),12.08(s,1H,NH);13C NMR(101MHz,DMSO)δ:;HRMS(EI-MS): C28H31N6O2[M+H]+,m/z计算值483.2508,m/z实测值489.2903。


    A.5.4.肟衍生物及其他衍生物的制备

    2-(3-羟苯基)-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲醛肟(31):在25mL烧瓶中,将66mg(0.196mmol,1.0当量)化合物(20)溶于6mL无水二氯甲烷后,再在其中加入16mg(0.235mmol,1.2当量)盐酸羟胺以及32μL(0.235mmol,1.2当量)三乙胺。将所得溶液搅拌12小时后,在其中加入二氯甲烷(40mL)。先使用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)清 洗所得反应介质,然后将该反应介质在MgSO4上干燥并在过滤后减压浓缩,从而得到异构体混合物(Z/E,85/15)形式的纯的白色固体。收率为62%??赏ü友构杞荷字?DCM/MeOH,99/1)分离各所述异构体。MP:231℃;IR(钻石ATR,cm-1)υ:3277,2864,1736,1561,1520,1434,1356,1311,1234,1107,972,739,678,1H NMR(400MHz,DMSO)δ:3.91-3.69(m,4H,2xCH2(O)),4.50(bs,4H,2xCH2(N)),6.90(dd,1H,J=1.8Hz,J=7.7Hz,H芳族),7.30(t,1H,J=8.0Hz,H芳族),7.81-7.99(m,2H,2xH芳族),8.23(d,1H,J=2.0Hz,H8),8.40(s,1H,H芳族),9.00(d,1H,J=2.0Hz,H6),9.54(d,1H,J=5.7Hz,OH),11.92(s,1H,CNH);13C NMR(101MHz,DMSO)δ:47.3(2xCH2),66.4(2xCH2),114.9(CH),117.6(CH),119.0(CH),129.3(CH),132.1(Cq),132.3(Cq),133.5(CH),139.1(Cq),143.5(CH),145.7(CH),147.6(Cq),157.4(Cq),158.4(Cq),159.3(Cq);HRMS(EI-MS):C18H17N5O3[M+H]+,m/z计算值352.1331,m/z实测值352.1407。
    2-(3-羟苯基)-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲醛O-甲基肟(32):在25mL烧瓶中,将60mg(0.178mmol,1.0当量)化合物(20)溶于6mL无水二氯甲烷后,再在其中加入20mg(0.232mmol,1.3当量)盐酸甲氧基胺以及31μL(0.232mmol,1.3当量)三乙胺。将所得溶液在回流条件下搅拌12小时后,在其中加入二氯甲烷(40mL)。先使用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)清洗所得反应介质,然后将该反应介质在MgSO4上干燥并在过滤后减压浓缩,从而得到异构体混合物(Z/E,90/10)形式的纯的白色固体。收率为68%??赏ü友构杞荷字?DCM/MeOH,99/1)分离各所述异构体。MP:244℃;IR(钻石ATR,cm-1)υ:3040,2962,1517,1442,1348,1148,1115,1054,927,743,674,1H NMR(400MHz,DMSO)δ:3.83(d,4H,J=4.1Hz,2xCH2(O)),4.00(s,3H,CH3),4.50(s,4H,2xCH2(N)),6.90(d,1H,J=8.1Hz,H芳族),7.30(t,1H,J=8.1Hz,H芳族),7.88(s,2H,2xH芳族),8.28(s,1H,H8),8.49(s,1H,H肟),8.97(s,1H,H6),9.55(s,1H,OH);13C NMR(101MHz,DMSO)δ:48.7(2xCH2),62.3(CH3),66.3(2xCH2),114.9(CH),117.7(CH),119.0(CH),121.1(Cq),129.3(CH),131.1(Cq),132.4(Cq),134.2(Cq),143.6(CH),146.2(CH),157.4(Cq),158.4(Cq),159.3(Cq),164.8(CH);HRMS(EI-MS):C19H19N5O3[M+H]+,m/z计算值366.1561,m/z实测值366.1564。
    4-[7-(2-甲氧基乙烯基)-2-[3-(甲氧基甲氧基)苯基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基]吗啉(63):在100mL烧瓶中,将665.0mg(1.94mmol,1.5当量)(甲氧基甲基)三苯基氯化磷于惰性气体环境下混悬于15mL四氢呋喃(THF)中后,再于0℃下在其中加入1.94mL(C=1M,1.94mmol,1.5当量)叔丁醇钾。在0℃下放置1小时后,通过逐滴加入的方式,将醛(19)(1.29mmol,1当量)溶于15mL THF中。室温下放置48小时后,再在其中加入水(30mL)。 使用乙酸乙酯(10mL)三次萃取所得有机相后,再使用饱和生理盐水溶液清洗该有机相。其后,用MgSO4干燥所述有机相,并在过滤后将其减压浓缩。之后,通过加压硅胶色谱柱(AE/EP 2/8)纯化所述残留粗产物,从而分离出E/Z比例为1/1的无色油状混合物。收率为80%。IR(钻石ATR,cm-1)υ:3293,2856,1528,1495,1442,1352,1111,1021,861,739;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.55(s,3H,CH3),3.80(s,3H,CH3(E)),3.92(s,2H,CH3(Z)),3.94(m,4H,2xCH2(O)),4.48(s,4H,2xCH2(N)),5.30(s,2H,CH2),5.37(d,1H,J=6.8Hz,CH(Z)),5.90(d,1H,J=13Hz,CH(E)),6.45(d,1H,J=6.8Hz,CH(Z)),7.35(d,1H,J=13Hz,CH(E)),7.41(t,1H,J=8.1Hz,H芳族),7.95(d,1H,J=1.9Hz,H8(E)),8.17(m,2H,2xH芳族),8.42(d,1H,J=1.9Hz,H8(Z)),8.58(d,1H,J=1.9Hz,H6(E)),8.77(d,1H,H6(Z));13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:48.0(2xCH2),56.08(CH3),57.22(OCH3),61.29(OCH3),67.3(2xCH2),94.5(2xCH2),100.9(CH(E)),101.1(CH(Z))和110.4(Cq),116.2和116.3(CH),117.9和118.0(CH),119.8(CH),129.9(CH),130.4和130.8(Cq),133.6(CH),135.4和135.9(Cq),147.8和148.4(Cq),148.2和146.3(CH),152.1(CH(Z)),152.2(CH(E)),157.3和157.4(Cq),158.1和159.2(Cq),159.6和159.9(Cq);HRMS(EI-MS):C22H25N4O4[M+H]+,m/z计算值409.1876,m/z实测值409.1870。
    N-(2-{2-[3-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-(吗啉-4-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基}亚乙基)羟胺(64):在100mL烧瓶中,将342mg(0.838mmol,1当量)的化合物(19)溶于15mL四氢呋喃(THF)以及5mL水中后,再于0℃下在其中加入800mg(2.51mmol,3当量)乙酸汞。在0℃下放置2小时后,再加入生理盐水溶液(30mL)。使用乙酸乙酯(10mL)三次萃取所得有机相后,用MgSO4干燥所述有机相,并在过滤后将其减压浓缩。将所得残留粗产物在惰性气体环境下溶于40mL无水DCM中后,再在其中加入112mg(1.62mmol,2当量)次氯酸羟胺以及337.7μL(2.43mmol,4当量)三乙胺。室温下放置过夜后,再在其中加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)。使用DCM(30mL)三次萃取所得有机相后,用MgSO4干燥所述有机相,并在过滤后将其减压浓缩。之后,通过加压硅胶色谱柱(AE/EP 1/1)纯化所述残留物,从而分离出浅黄色固体状的异构体混合物(E/Z 1/1)。收率为45%。MP:154℃;IR(钻石ATR,cm-1)υ:3200,2911,1701,1640,1508,1461,1426,1268,1154,1116,1071,1008,957,739;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.52(s,3H,CH3),3.72(d,J=6.1Hz,CH2(E)),3.92(m,6H,CH2(Z),2xCH2(O)),4.60(bs,4H,2xCH2(N)),5.28(s,2H,CH2),6.88(t,J=5.5Hz,1H,CH肟),7.18(m,1H,H芳族),7.40(t,1H,J=7.5Hz,H芳族),7.62(t,J=6.1Hz,1H,CH肟),8.12(m,4H,H8(E和Z),2xH芳族),8.56(d,J=2Hz,1H,H6(Z)),8.58(d,J=2 Hz,1H,H6(E)),8.85(bs,1H,OH);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:28.8(CH2(Z)),33.3(CH2(E)),48.4(2xCH2),55.9(CH3),66.6(2xCH2),94.6(CH2),115.7(CH),118.5(CH),122.8(CH),129.6(CH),131.9(Cq),135.1(CH),136.2(Cq),139.8(Cq),146.9(CH),147.0(Cq),148.3(CH(E)),148.7(CH(Z)),157.4(Cq),159.2(Cq),160.2(Cq);HRMS(EI-MS):C21H24N5O4[M+H]+,m/z计算值410.1828,m/z实测值410.1823。

    A.5.5. C-7位的还原和官能团化

    (2-(3-(甲氧基甲氧基)苯基)-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)甲醇(33):在25mL烧瓶中,将25mg(0.652mmol,1.0当量)硼氢化钠溶于7mL甲醇中后,再在其中加入180mg(0.652mmol,1.0当量)的化合物(19)。将所得溶液搅拌3小时后,减压浓缩。将所得残留物溶于乙酸乙酯(40mL),并用水(2×10mL)清洗有机相。其后,再用MgSO4干燥所述有机相,并在过滤后将其减压浓缩,从而获得白色固体状的化合物(33)。收率为98%。MP:134℃;IR(钻石ATR,cm-1)υ:3265,2913,1532,1491,1438,1356,1262,1152,1115,1066,1009,915,874,739,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.54(s,3H,CH3),3.90(m,4H, 2xCH2(O)),4.55(m,4H,2xCH2(N)),4.82(s,2H,CH2),5.29(s,2H,CH2),7.18(dd,1H,J=2.3Hz,J=8.1Hz,H芳族),7.41(t,1H,J=7.9Hz,H芳族),8.12(m,3H,H芳族,H8),8.55(d,J=1.7Hz,H6).13C NMR(101MHz,DMSO)δ:48.3(2xCH2),56.3(CH3),62.3(2xCH2),67.4(CH2),94.7(CH2),116.5(CH),118.5(CH),122.3(CH),129.6(CH),132.2(Cq),133.4(CH),139.9(Cq),140.5(Cq),145.5(CH),148.0(Cq),157.6(Cq),159.3(Cq),160.0(Cq).HRMS(EI-MS):C20H22N4O4[M+H]+,m/z计算值383.1641m/z实测值383.1715。
    3-(7-(羟甲基)-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯酚(34):通过二恶烷稀释以及添加6当量的氯化氢气体溶液(二恶烷中4M),从化合物(33)合成制得化合物(34)。所得混合物于室温下搅拌1~3小时。使用石油醚清洗后过滤回收析出物,从而获得黄色固体。收率为87%。MP:229℃;IR(钻石ATR,cm-1)υ:3248,2851,1511,1458,1356,1238,1111,1054,886,735;1H NMR(400MHz,DMSO)δ:3.82(m,4H,2xCH2(O)),4.51(m,4H,2xCH2(N)),4.73(d,2H,J=5.6Hz,CH2OH),5.59(t,1H,OH),6.89(dd,1H,J=1.6Hz,J=7.9Hz,H芳族),7.29(t,J=7.9Hz,1H,H芳族),7.89(m,2H,2xH芳族),8.04(s,1H,H8),8.70(s,1H,H6),9.54(s,1H,OH);13C NMR(101MHz,DMSO)δ:47.6(2xCH2),60.3(CH2),66.4(2xCH2),114.8(CH),117.5(CH),119.0(CH),129.3(CH),131.1(Cq),132.5(CH),139.3(Cq),142.2(Cq),145.8(CH),147.6(Cq),157.4(Cq),158.5(Cq),158.8(Cq);HRMS(EI-MS):C18H18N4O3[M+H]+,m/z计算值339.1379,m/z实测值339.1441。
    4-(7-(碘甲基)-2-(3-(甲氧基甲氧基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)吗啉(35):在25mL烧瓶中,将110mg(0.418mmol,2当量)三苯基膦溶于5mL无水二氯甲烷后,再在该混合物中加入159mg(0.628mmol,3当量)碘(I2)以及29mg(0.418mmol,2当量)咪唑。将所得溶液通过冰浴冷却至0℃,并在其中加入80mg(0.209mmol,1当量)化合物(33)。将该反应介质于0℃下搅拌7小时后,在其中加入8mL的Na2S2O3(10%)水溶液,并继续搅拌15分钟。其后,将该溶液于室温下搅拌5小时后,在其中加入10mL水以及40mL二氯甲烷。将所得混合物稀释于30mL二氯甲烷中,并用水(2×10mL)清洗其有机相。其后,再用MgSO4干燥所述有机相,并在过滤后将其减压浓缩。之后,通过加压硅胶色谱(AcOEt/EP,1/9)纯化所得残留物,从而获得黄色固体。收率为76%。MP:144℃;IR(钻石ATR,cm-1)υ:2921,1732,1663,1532,1491,1430,1270,1234,1148,1107,1021,964,874,739;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.53(s,3H,CH3),3.92(m,4H,2xCH2(O)),4.53(s,2H,CH2I),4.58(s,4H,2xCH2(N)),5.28(s,2H,CH2),7.17(m,1H,H芳族),7.40(t,1H,J=7.9Hz,H芳族),8.17-8.10(m,3H,2xH芳族,H8),8.66(d,1H,J=2.3Hz,H6);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ: 48.3(2xCH2),56.3(CH3),62.4(CH2),67.4(2xCH2),94.8(CH2),116.5(CH),118.5(CH),122.4(CH),129.6(CH),132.2(Cq),133.4(CH),135.40(Cq),140.0(Cq),145.5(CH),148.0(Cq),157.6(Cq),159.3(Cq),160.0(Cq);HRMS(EI-MS):C20H21IN4O3[M+H]+,m/z计算值493.0658m/z实测值493.0738。
    3-(7-甲氧基-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯酚(37):在25mL烧瓶中,将80mg(0.209mmol,1当量)化合物(33)溶于7mL无水四氢呋喃。将所得溶液通过冰浴冷却至0℃,并在其中加入8mg(0.23mmol,1.1当量)NaH(油相中质量百分比为60%),之后再加入13μL(0.209mmol,1.0当量)碘甲烷。0℃下搅拌10分钟后,移除冰浴,并将所述反应混合物在室温下继续搅拌2小时30分钟。减压浓缩后,将所得残留粗产物溶于二氯甲烷(40mL),并用饱和NaCl水溶液(2×8mL)清洗其有机相。其后,再用MgSO4干燥所述有机相,并在过滤后将其减压浓缩。
    直接针对反应中间体(36)实施MOM脱?;し从Σ街?。其中,使用二恶烷稀释该反应中间体后,再在其中注入6当量的氯化氢气体溶液(二恶烷中4M)。所得混合物于室温下搅拌1~3小时。使用石油醚清洗后过滤回收析出物,从而获得纯的黄色固体状的该化合物。收率为74%。MP:165~166℃;IR(钻石ATR,cm-1)υ:3273,2852,1540,1491,1438,1352,1270,1103,1021,968,878,739,678,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.46(s,3H,CH3),3.92(m,4H,2xCH2(O)),4.58(m,4H,2xCH2(N)),4.63(s,2H,CH2),6.94(dd,1H,J=2.2Hz,J=7.7Hz,H芳族),7.38(t,1H,J=7.9Hz,H芳族),7.98(m,1H,H芳族),8.02(d,1H,J=7.9Hz,H芳族),8.10(m,1H,H8),8.65(d,J=2.1Hz,H6);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:48.3(2xCH2),58.9(CH3),67.5(2xCH2),72.0(CH2),115.5(CH),117.9(CH),121.1(CH),129.8(CH),132.5(Cq),134.5(CH),137.7(Cq),140.1(Cq),146.1(CH),148.1(Cq),156.2(Cq),159.4(Cq),160.3(Cq);HRMS(EI-MS):C19H20N4O3[M+H]+,m/z计算值353.1535m/z实测值353.1609。
    4-(7-(叠氮甲基)-2-(3-(甲氧基甲氧基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)吗啉(38):在25mL烧瓶中,将78mg(0.158mmol,1当量)化合物(33)以及15mg(0.238mmol,1.5当量)氮化钠稀释于6mL经4埃分子筛干燥的二甲基甲酰胺中后,将所得混合物在65℃下加热6小时。待恢复至室温后,再在其中加入60mL二氯甲烷。使用10%柠檬酸水溶液(10mL)、饱和NaHCO3水溶液(10mL)以及水(2×10mL)清洗所得有机相后,再用MgSO4干燥所述有机相,并在过滤后将其减压浓缩。之后,通过加压硅胶色谱(DCM/MeOH,98/2)纯化,获得黄色固体状的所述化合物(38)。收率为75%。MP:143℃;IR(钻石ATR,cm-1)υ:2872,2086,1612,1523,1428,1307,1109,1021,862,731;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ: 3.53(s,3H,CH3),3.88(m,4H,2xCH2(O)),4.68(bs,4H,2xCH2(N)),4.90(s,2H,CH2N3),5.28(s,2H,CH2),7.08(m,1H,H芳族),7.41(m,1H,H芳族),7.87(m,2H,2xH芳族),8.46(s,1H,H8),8.91(s,1H,H6);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:48.4(2xCH2),50.4(CH2),56.3(CH3),66.3(2xCH2),94.7(CH2),115.5(CH),119.6(2xCH),130.0(CH),132.2(Cq),134.8(Cq),137.8(CH),140.2(Cq),147.5(CH),149.2(Cq),157.8(Cq),159.5(Cq),160.3(Cq);HRMS(EI-MS):C20H21N7O3[M+H]+,m/z计算值408.1706m/z实测值408.1803。
    3-(7-(叠氮甲基)-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯酚(39):通过二恶烷稀释以及添加6当量的氯化氢气体溶液(二恶烷中4M),从化合物(38)(50mg,0.123mmol)合成制得化合物(39)。所得混合物于室温下搅拌1~3小时。使用石油醚清洗后过滤回收析出物,从而获得黄色固体。收率为98%。MP:169℃;IR(钻石ATR,cm 1):3383,3043,2868,2096,1613,1552,1511,1434,1307,1111,1021,862,731,670;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.89(m,4H,2xCH2(O)),4.70(bs,4H,2xCH2(N)),4.89(s,2H,CH2N3),7.12(m,1H,H芳族),7.43(m,1H,H芳族),7.87(m,2H,2xH芳族),8.49(s,1H,H8),8.87(s,1H,H6),10.06(bs,1H,OH);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:48.4(2xCH2),50.4(CH2),66.3(2xCH2),115.4(CH),119.6(2xCH),130.0(CH),132.7(Cq),133.8(Cq),137.4(CH),139.9(Cq),146.9(CH),148.8(Cq),157.8(Cq),159.1(Cq),160.0(Cq);HRMS(EI-MS):C18H17N7O2[M+H]+,m/z计算值363.1444,m/z实测值364.1517。
    A.5.6. C7位腈衍生物的制备

    2-(2-(3-(甲氧基甲氧基)苯基)-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙腈(40):在25mL烧瓶中,将108mg(0.962mmol,1.6当量)t-BuOK于-50℃惰性气体环境下溶于4mL无水二甲氧基乙烷后,再在该无水二甲氧基乙烷(4mL)中逐滴加入含有141mg(0.722mmol,1.2当量)甲苯磺酰甲基异腈的溶液。在-50℃下搅拌10分钟后,再在所述4mL无水二甲氧基乙烷中逐滴加入含230mg(0.602mmol,1.0当量)化合物(19)的溶液。将该反应混合物继续搅拌40分钟后,在其中加入甲醇(5mL)并回流1小时。减压浓缩后,将残留物溶于乙酸乙酯(30mL),并用水(2×10mL)清洗有机相。其后,再用MgSO4干燥所述有 机相,并在过滤后将其减压浓缩。之后,通过加压硅胶色谱(DCM/MeOH,99.4/0.6)纯化,获得白色固体状的目的化合物(40)。收率为46%。MP:158℃;IR(钻石ATR,cm-1)υ:2952,2259,1600,1553,1524,1502,1435,1350,1271,1150,1112,1078,1017,967,916,875,736,685;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.56(s,3H,CH3),3.95(t,6H,J=4.8Hz,CH2CN,2xCH2(O)),4.61(s,4H,2xCH2(N)),5.31(s,2H,CH2),7.20(ddd,1H,J=1.1Hz,J=2.5Hz,J=8.1Hz,H芳族),7.43(t,1H,J=7.9Hz,H芳族),8.16(dd,3H,J=1.2Hz,J=7.8Hz,H芳族,H8),8.62(d,1H,J=2.3Hz,H6);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:21.6(CH2),48.3(2xCH2),56.3(CH3),67.4(2xCH2),94.7(CH2),116.6(CH),118.6(CH),122.4(CH),129.5(CH),129.6(Cq),132.9(Cq),135.6(CH),139.8(Cq),145.0(CH),148.1(Cq),157.6(Cq),159.2(Cq),160.6(Cq);HRMS(EI-MS):C21H21N5O3[M+H]+,m/z计算值392.1644m/z,实测值392.1718。
    2-(2-(3-羟苯基)-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)乙腈(41):通过二恶烷稀释以及添加6当量的氯化氢气体溶液(二恶烷中4M),从化合物(40)(70mg,0.179mmol)合成制得化合物(41)。所得混合物于室温下搅拌1~3小时。使用石油醚清洗后过滤回收析出物,从而获得白色固体。收率为84%。MP:201℃;IR(钻石ATR,cm-1)υ:3402,2930,2246,1616,1556,1505,1439,1385,1318,1245,1116,1024,865,732;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.87(s,4H,2xCH2(O)),4.44(s,2H,CH2),4.66(bs,4H,2xCH2(N)),7.08(d,1H,J=8.0Hz,H芳族),7.41(t,1H,J=7.9Hz,H芳族m),8.04-7.76(m,2H,H芳族,H8),8.46(s,1H,H芳族),8.82(d,1H,J=2.0Hz,H6),9.85(s,1H,OH);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:;HRMS(EI-MS):C19H17N5O2[M+H]+,m/z计算值348.1382m/z实测值348.1455。
    A.5.7. C7位羧酸衍生物的制备

    2-(3-羟苯基)-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-羧酸(42):在50mL烧瓶中,将150mg(0.39mmol,1.0当量)化合物(19)溶于THF/t-BuOH/2-甲基丁烯混合物(10/11/3mL)中后,再在其中加入含123mg(0.79mmol;2.0当量)NaH2PO4以及107mg(1.12mmol, 3.0当量)NaCl2O的水溶液(4mL)。在室温下搅拌3小时后,再在所述混合物中加入5mL柠檬酸水溶液(10%)。继续搅拌15分钟后,用30mL乙酸乙酯稀释该混合物,并用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)以及饱和氯化钠溶液(10mL)相继清洗有机相。其后,用MgSO4干燥所得有机提取物,并在过滤后将其减压浓缩,从而获得黄色固体状的产物。收率为71%。MP:158℃;IR(钻石ATR,cm-1)υ:3177,3048,2965,1728,1619,1559,1509,1193,882;1H NMR(400MHz,DMSO)δ:3.80-3.87(m,4H,2xCH2(O)),4.69(bs,4H,2xCH2(N)),7.09(d,1H,J=4.9Hz,H芳族),7.41(dd,1H,J=4.9Hz,J=5.0Hz,H芳族),7.85(s,1H,H8),7.93(d,1H,J=4.9Hz,H芳族),8.96(s,1H,H6),9.21(s,1H,OH),9.95(s,1H,COOH);13C NMR(101MHz,DMSO)δ:49.2(2xCH2),66.8(2xCH2),116.2(2xCH),120.3(CH),120.6(CH),130.4(2xCH),130.9(Cq),133.1(Cq),147.5(CH),157.1(Cq),157.9(Cq),158.3(2xCq),165.1(2xCq);HRMS(EI-MS):C18H16N4O4[M+H]+,m/z计算值353.1244,m/z实测值353.1246。
    A.5.8. C7位三唑衍生物的制备


    3-(7-((4-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑基-1-基)甲基)-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯酚(43):在10mL烧瓶中,将80mg(0.22mmol,1.0当量)化合物(39)混悬于3mL乙腈中后,在其中逐滴加入三乙胺直至该化合物完全溶解于溶液中。其后,再在其中加入3mg(0.011mmol,0.05当量)碘化铜以及19μL(0.22mmol,1当量)甲基炔丙基醚。所得混合物于室温下搅拌12小时后,将所得溶液稀释于乙酸乙酯(30mL)中,并使用饱和NaHCO3(10mL)水溶液清洗有机相。其后,用MgSO4干燥所述有机相,并在过滤后将其减压浓缩。之后,通过加压硅胶色谱柱(DCM/MeOH,99/1)纯化,分离出白色固体状的化合物(44)。收率为79%。MP:241℃;IR(钻石ATR,cm-1)υ:3130,2856,1589,1552,1516,1430,1315,1275,1107,1062,1029,968,792,739,674,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.28(s,3H,CH3),3.81(m,4H,2xCH2(O)),4.47(m,6H,CH2,2xCH2(N)),5.88(s,2H,CH2OCH3),6.89(d,1H,J=7.8Hz,H芳族),7.28(t,1H,J=8.0Hz,H芳族),7.87(d,2H,J=6.6Hz,2xH芳族),7.94(s,1H,H8),8.32(s,1H,CH),8.72(s,1H,H6),9.53(s,1H,OH);13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ:47.6(2xCH2),49.9(CH2),57.4(CH),64.9(CH2),66.4(2xCH2),114.8(CH),117.6(CH),119.0(CH),124.5(CH),129.3(CH),131.8(Cq),134.5(CH),135.8(Cq),139.0(Cq),144.4(Cq),145.9(CH),147.3(Cq),157.4(Cq),158.4(Cq),159.2(Cq);HRMS(EI-MS):C22H23N7O3[M+H]+,m/z计算值433.1862m/z实测值434.1939。
    3-(7-((4-(羟甲基)-1H-1,2,3-三唑基-1-基)甲基)-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯酚(44):在10mL烧瓶中,将82mg(0.226mmol,1.0当量)化合物(39)混悬于3mL乙腈中后,在其中逐滴加入三乙胺直至该化合物完全溶解于溶液中。其后,再在其中加入3mg(0.011mmol,0.05当量)碘化铜以及16μL(0.249mmol,1.1当量)炔丙醇。所得混合物于室温下搅拌12小时后,将所得溶液稀释于乙酸乙酯(30mL)中,并使用饱和NaHCO3(10mL)水溶液清洗有机相。其后,用MgSO4干燥所述有机相,并在过滤后将其减压浓缩。之后,通过加压硅胶色谱柱(DCM/MeOH,98/2)纯化所得残留粗产物,从而分离出白色固体。收率为51%。MP:238℃;IR(钻石ATR,cm-1)υ:3154,2962,2848,1605,1556,1495,1458,1348,1266,1115,1025,886,739,678,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.81(m,4H,2xCH2(O)),4.50(s,4H,2xCH22(N)),4.54(d,2H,J=5.6Hz,CH2),5.20(t,1H,J=5.6Hz,OH),5.87(s,1H,CH),6.89(d,1H,J=7.8Hz,H芳族),7.28(t,1H,J=8.0Hz,H芳族),7.84(m,2H,2xH芳族),7.94(d,1H,J=2.0Hz,H8),8.19(s,1H,CH),8.72(d,1H,J=2.0Hz,H6),9.53(s,1H,OH);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:47.6(2xCH2),49.9(CH2),55.0(CH2),66.4(2xCH2),114.8(CH),117.6(CH),119.0(CH),123.4(Cq),129.3(CH),131.8(CH),134.4(Cq),136.0(Cq),139.0(CH),145.9(CH),147.3(Cq),148.6(Cq),157.4(Cq),158.4(Cq),159.2(Cq);HRMS(EI-MS):C21H21N7O3[M+H]+,m/z计算值420.1706m/z实测值420.1784。
    3-[7-({4-[(二甲氨基)甲基]-1H-1,2,3-三唑基-1-基}甲基)-4-(吗啉-4-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯酚(58):在10mL烧瓶中,将80mg(0.22mmol,1.0当量)化合物(39)于惰性气体环境下混悬于3mL乙腈中后,在其中逐滴加入三乙胺直至该化合物完全溶解于溶液中。其后,再在其中加入25μL(C=0.4M,0.011mmol,0.05当量)乙酸铜水合物以及26μL(0.22mmol,1当量)3-二甲氨基-1-丙炔。所得混合物于室温下搅拌12小时后,将所得溶液稀释于乙酸乙酯(30mL)中,并使用饱和NaHCO3(10mL)水溶液清洗有机相。其后,用MgSO4干燥所述有机相,并在过滤后将其减压浓缩。之后,在二氯甲烷中粉碎化合物(58)并真空过滤,从而制得浅黄色固体状的所述化合物。收率为31%。MP:224℃;IR(钻石ATR,cm-1)υ:3271,2856,1595,1557,1508,1437,1308,1269,1166,1113,1062,1029,968,792,739,674,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.18(bs,6H,2xCH3);3.55(bs,2H,CH2),3.83 (m,4H,2xCH2(O)),4.51(m,6H,2xCH2(N)),5.89(s,2H,CH2OCH3),6.90(d,1H,J=7.8Hz,H芳族),7.30(t,1H,J=8.0Hz,H芳族),7.87(d,2H,J=6.6Hz,2xH芳族),7.94(s,1H,H8),8.24(s,1H,CH),8.73(s,1H,H6),9.55(s,1H,OH);13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:45.0(2xCH3),48.1(2xCH2),50.4(CH2),55.9(CH),55.4(CH2),66.8(2xCH2),115.3(CH),118.1(CH),119.5(CH),124.8(CH),129.8(CH),132.3(Cq),135.0(CH),136.3(Cq),139.5(Cq),144.4(Cq),146.4(CH),147.8(Cq),157.9(Cq),158.8(Cq),159.6(Cq);HRMS(EI-MS):C23H26N8O2[M+H]+,m/z计算值447.2257m/z实测值447.2251。
    3-[7-({4-[(甲氧基甲氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑基-1-基}甲基)-4-(吗啉-4-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯酚(59):在10mL烧瓶中,将45mg(0.13mmol,1.0当量)化合物(39)于惰性气体环境下混悬于3mL乙腈中后,在其中逐滴加入三乙胺直至该化合物完全溶解于溶液中。其后,再在其中加入1.2mg(0.006mmol;0.05当量)碘化铜以及14mg(0.14mmol,1.1当量)甲氧基(丙-2-炔-1-基氧基)甲烷。所得混合物于室温下搅拌12小时后,将所得溶液稀释于乙酸乙酯(30mL)中,并使用饱和NaHCO3(10mL)水溶液清洗有机相。其后,用MgSO4干燥所述有机相,并在过滤后将其减压浓缩。之后,在二乙醚中粉碎所得粗产物并真空过滤,从而制得褐色固体状的所述化合物。收率为25%。MP:218℃;IR(钻石ATR,cm-1)υ:3204,2937,1618,1589,1552,1516,1430,1315,1275,1107,1062,1029,968,792,739,674,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.29(s,3H,CH3),3.82(m,4H,2xCH2(O)),4.47(bs,2xCH2(N)),4.61(s,2H,CH2),4.65(s,2H,CH2);5.90(s,2H,CH2),6.89(d,1H,J=7.8Hz,H芳族),7.30(t,1H,J=8.0Hz,H芳族),7.88(d,2H,J=6.6Hz,2xH芳族),7.96(s,1H,H8),8.35(s,1H,CH),8.74(s,1H,H6),9.55(s,1H,OH);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:47.6(2xCH2),49.9(CH2),56.6(CH2),61.74(CH2),68.2(2xCH2),95.5(CH2),115.3(CH),118.0(CH),119.5(CH),125.1(CH),129.8(CH),135.0(Cq),136.26(Cq),139.5(Cq),144.8(Cq),146.5(CH),147.8(Cq),157.9(Cq),158.9(Cq),159.6(Cq);HRMS(EI-MS):C23H26N7O4[M+H]+,m/z计算值464.2046m/z实测值464.2041。
    [1-({2-[3-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-(吗啉-4-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基}甲基)-1H-1,2,3-三唑基-4-基]甲醇(60):在10mL烧瓶中,将70mg(0.17mmol,1.0当量)化合物(38)于惰性气体环境下混悬于3mL乙腈中后,在其中逐滴加入三乙胺直至该化合物完全溶解于溶液中。其后,再在其中加入2mg(0.008mmol;0.05当量)碘化铜以及11μL(0.187mmol,1.1当量)炔丙醇。所得混合物于室温下搅拌12小时后,将所得溶液稀释于乙酸乙酯(30mL)中,并使用饱和NaHCO3(10mL)水溶液清洗有机相。其后,用MgSO4干燥所述有机相, 并在过滤后将其减压浓缩。之后,使用加压硅胶色谱柱(乙酸乙酯100%)纯化所得残留粗产物,从而分离出无定形白色固体。收率为51%。IR(钻石ATR,cm-1)υ:3154,2962,2848,1605,1556,1495,1458,1348,1266,1115,1025,886,739,678,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.55(s,3H,CH3),3.94(m,4H,2xCH2(O)),4.61(bs,4H,2xCH2(N)),4.84(s,2H,CH2),5.30(s,2H,CH2),5.75(s,2H,CH2),7.18(m,1H,H芳族),7.40(t,1H,J=8.0Hz,H芳族),7.58(s,1H,CH),8.02(m,2H,H8,H芳族),8.10(m,1H,H芳族),8.60(d,1H,J=2.0Hz,H6);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:48.1(2xCH2),51.6(CH2),56.1(CH3),57.4(CH2),67.5(2xCH2),94.53(CH2),116.3(CH),118.5(CH),122.2(CH),123.4(Cq),129.4(CH),135.3(CH),134.4(Cq),135.0(Cq),139.0(CH),145.9(CH),152.7(Cq),157.8(Cq),158.4(Cq),160.5(Cq),167.0(Cq);HRMS(EI-MS):C21H21N7O3[M+H]+,m/z计算值464.2046m/z实测值464.2041。
    3-(7-{[4-(氟甲基)-1H-1,2,3-三唑基-1-基]甲基}-4-(吗啉-4-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯酚(61):在10mL烧瓶中,将35mg(0.17mmol,1当量)化合物(38)于惰性气体环境下溶于4mL二氯甲烷中后,于0℃下在其中逐滴加入11μL(0.083mmol,1.1当量)二乙胺基三氟化硫(DAST)。1小时后,再在其中加入22μL(0.34mmol,2当量)二乙胺基三氟化硫。将所得混合物继续于0℃下搅拌1小时后,通过添加饱和NaHCO3(10mL)水溶液中止反应。使用乙酸乙酯(10mL)三次萃取所得有机相后,用MgSO4干燥所述有机相,并在过滤后将其减压浓缩。之后,直接针对所得粗产物实施MOM脱?;し从Σ街?,从而获得浅黄色固体(61)。收率为62%。MP:168℃;IR(钻石ATR,cm-1)υ:3354,3046,1620,1562,1506,1425,1314,1266,1115,1025,886,739,678,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.86(m,4H,2xCH2(O)),4.56(s,4H,2xCH2(N)),5.55(d,2H,J=48Hz,CH2F),6.01(s,2H,CH2),7.03(m,1H,H芳族),7.39(t,1H,J=8.0Hz,H芳族),7.77(m,1H,H芳族),7.83(d,1H,J=2.0Hz,H8),8.09(s,1H,CH),8.56(d,1H,J=2.0Hz,H6),8.86(s.1H,OH);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:47.6(2xCH2),49.9(CH2),55.0(CH2),66.4(2xCH2),76.4(d,J=159Hz,CH2),114.8(CH),117.6(CH),119.0(CH),123.4(Cq),129.3(CH),131.8(CH),134.4(Cq),136.0(Cq),139.0(CH),145.9(CH),147.3(Cq),148.6(Cq),157.4(Cq),158.4(Cq),159.2(Cq);19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ:-202.6(CH2F);HRMS(EI-MS):C21H21FN7O2[M+H]+,m/z计算值422.1741m/z实测值422.1735。
    A.5.9. C7位醛衍生物的制备

    3-(2-(3-(甲氧基甲氧基)苯基)-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)丙醛(46):通过实施上述通用步骤B,从化合物(11)(110mg,0.284mmol)合成制得化合物(45)。
    将反应中间体(45)直接稀释于二恶烷中后,再在其中加入6当量的氯化氢气体溶液(二恶烷中4M)。所得混合物于室温下搅拌1~3小时。使用石油醚清洗后过滤回收析出物,从而获得白色固体。收率为51%。MP:213℃;IR(钻石ATR,cm-1)υ:2866,1723,1542,1515,1423,1368,1109,1023,882,743;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.90(dd,2H,J=7.1Hz,J=7.2Hz,CH2),3.10(dd,2H,J=7.2Hz,J=7.3Hz,CH2),3.89-3.93(m,4H,2xCH2(O)),4.55-4.58(bs,4H,2xCH2(N)),6.98(ddd,1H,J=0.9Hz,J=2.7Hz,J=8.0Hz,H芳族),7.32(dd,1H,J=7.8Hz,J=7.9Hz,H芳族),7.94-7.97(m,3H,2xH芳族,H8),8.54(d,1H,J=2.2Hz,H6),9.83(s,1H,CHO);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:25.1(CH2),44.1(CH2),48.0(2xCH2),67.3(2xCH2),115.3(CH),117.7(CH),120.9(CH),129.6(CH),131.5(Cq),134.3(CH),139.8(Cq),139.9(Cq),147.2(CH),147.9(Cq),156.1(Cq),159.1(Cq),160.1(Cq),200.1(CH);HRMS(EI-MS):C20H20N4O3[M+H]+,m/z计算值365.1659;m/z实测值365.1661。
    A.5.10. C7位异恶唑衍生物的制备

    4-{2-[3-(甲氧基甲氧基)苯基]-7-{[5-(甲氧基甲基)-1,2-恶唑基-3-基]甲基}吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基}吗啉(65):在10mL烧瓶中,将88mg(0.22mmol,1当量)化合物(64)溶于4mL四氢呋喃(THF)中后,在其中加入20μL(0.22mmol,1.1当量)甲基炔丙基醚以及246μL(水中15%,0.43mmol,2当量)次氯酸钠。室温下隔夜放置后,再在其中加入水(10mL)。使用乙酸乙酯(10mL)三次萃取所得有机相后,用MgSO4干燥所述有机相,并在过滤后将其减压浓缩。之后,使用加压硅胶色谱柱(AE/EP 1/1)纯化所得残留粗产物,从而分离出浅黄色油状物。收率为50%。IR(钻石ATR,cm-1)υ:2923,2852,1701,1640, 1508,1461,1426,1268,1154,1116,1071,1008,957,739;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.41(s,3H,CH3),3.52(s,3H,CH3),3.92(m,4H,2xCH2(O)),4.20(s,2H,CH2),4.50(s,2H,CH2),4.60(bs,4H,2xCH2(N)),5.28(s,2H,CH2),6.88(t,J=5.5Hz,1H,CH),7.18(m,1H,H芳族),7.40(t,1H,J=7.5Hz,H芳族),6.11(s,1H,CH),7.17(m,1H,H芳族),7.40(m,1H,H芳族),8.15(m,3H,H8,2xH芳族),8.58(d,J=2Hz,1H,H6),13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:30.0(CH2),47.7(2xCH2),56.2(CH3),59.16(CH3),65.7(CH2),67.4(2xCH2),94.8(CH2),100.1(Cq),102.5(CH),116.5(CH),118.3(CH),122.1(CH),129.4(CH),135.4(Cq),136.5(CH),136.2(Cq),146.9(CH),157.2(Cq),157.7(Cq),159.2(Cq),161.2(Cq),170.13(Cq);HRMS(EI-MS):C25H28N5O5[M+H]+,m/z计算值478.2090,m/z实测值478.2085。
    3-(7-{[5-(甲氧基甲基)-1,2-恶唑基-3-基]甲基}-4-(吗啉-4-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯酚(66):根据上述步骤进行MOM脱?;し从?,从而从化合物(65)(50mg,0.123mmol)合成制得黄色固体的化合物(66)。收率为98%。MP:169℃;IR(钻石ATR,cm-1)υ:3200,2911,1701,1640,1508,1461,1426,1268,1154,1116,1071,1008,957,739;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.52(s,3H,CH3),3.90(m,4H,2xCH2(O)),4.37(s,2H,CH2),4.54(s,2H,CH2),4.69(bs,4H,2xCH2(N)),6.88(s,1H,CH),7.18(m,1H,H芳族),7.40(t,1H,J=7.5Hz,H芳族),7.12(m,1H,H芳族),7.80(m,2H,H芳族),8.38(m,1H,H8),8.88(d,J=2Hz,1H,H6),10.0(bs,1H,OH);13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:30.0(CH2),47.7(2xCH2),58.2(CH3),66.0(CH2),68.4(2xCH2),104.5(CH),116.5(CH),118.3(CH),120.1(CH),130.6(CH),135.4(Cq),136.5(CH),136.2(Cq),139.8(Cq),146.9(CH),147.0(Cq),157.7(Cq),159.2(Cq),163.1(Cq),170.13(Cq);HRMS(EI-MS):C23H24N5O4[M+H]+,m/z计算值434.1828,m/z实测值434.1823。
    A.6.硝基的还原

    4-(7-氯-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯胺(47):在50mL烧瓶中,将120mg(0.323mmol,1.0当量)化合物(10)溶于乙醇(20mL)中后,再在该反应介质中加入437mg(1.94mmol,6当量)二水合二氯化锡。将所得混合物回流12小时后,蒸发去除乙醇,并将残留物溶于1M NaOH水溶液(100mL)中。使用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水相,并用水(2×20mL)清洗有机相。其后,使用MgSO4干燥该有机相,并在过滤后将其减压浓缩,从而分离出黄色固体状的目的产物,无需其他纯化手段。收率为82%。MP:220℃;IR(钻石ATR,cm-1)υ:3419,3323,3205,2966,2865,1609,1587,1518,1426,1306,1109,1025,925;1H NMR(250MHz,CDCl3)δ:3.80-3.83(m,4H,2xCH2(O)),4.44(bs,4H,2xCH2(N)),5.71(s,2H,NH2),6.64(d,2H,J=8.8Hz,2xH芳族),8.16(d,2H,J=8.8Hz,2xH芳族),8.19(d,1H,J=2.4Hz,H8),8.65(d,1H,J=2.4Hz,H6);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:;HRMS(EI-MS):C17H16ClN5O[M+H]+,m/z计算值342.1116,m/z实测值342.1117。
    4-(4-吗啉基-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯胺(48):在25mL烧瓶中,将60mg(0.162mmol,1.0当量)化合物(18)溶于乙醇(15mL)中后,再在该反应介质中加入219mg(0.97mmol,6.0当量)二水合二氯化锡。将所得混合物回流12小时后,减压浓缩,并将残留物溶于1M NaOH水溶液(80mL)中。使用乙酸乙酯(40mL)萃取该溶液,并用水(2×15mL)清洗所得有机相。其后,使用MgSO4干燥该有机相,并在过滤后将其减压浓缩,从而分离出黄色固体状的化合物(48),无需其他纯化手段。收率为19%。MP:>260℃;IR(钻石ATR,cm-1)υ:3028,2972,2920,1602,1553,1519,1437,1345,1109,867;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.90-3.94(m,4H,2xCH2(O)),4.56-4.53(bs,4H,2xCH2(N)),5.54(d,1H,J=11.0Hz,CH2烯烃),6.04(d,1H,J=17.7Hz,CH2烯烃),6.75(d,2H,J=8.7Hz,2xH芳族),6.84(dd,1H,J=11.0Hz,J=17.7Hz,CH烯烃),8.06(d,1H,J=2.2Hz,H8),8.32(d,2H,J=8.7Hz,2xH芳族),8.67(d,1H,J=2.2Hz,H6);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:48.2(2xCH2),67.4(2xCH2),114.7(2xCH),118.6(CH2),128.7(Cq),130.2(2xCH),132.2(Cq),132.3(CH),133.3(CH),135.9(Cq),144.1(CH),148.5(Cq),148.9(Cq),159.3(Cq),160.6(Cq);HRMS(EI-MS):C19H19N5O[M+H]+,m/z计算值335.1662,m/z实测值335.1666。
    A.8.脲的合成

    1-(4-(7-氯-4-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(4-甲氧基苯基)脲(52):氩气环境下,将26mg(0.09mmol,1当量)三光气在-78℃下溶于10mL无水四氢呋喃。然后,再在该冷却状态下的三光气溶液中,逐滴加入溶于5mL四氢呋喃的含90mg(0.26mmol,3当量)化合物(47)以及71μL(0.42mmol,4.8当量)N,N-二异丙基乙基胺的溶液。所得混合物于-78℃下搅拌5分钟后,继续在室温下搅拌。之后,在其中逐滴加入溶于5mL四氢呋喃的26mg(0.26mmol,3当量)4-羟甲基苯胺以及35μL(0.21mmol,2.4当量)N,N-二异丙基乙基胺。搅拌24小时后,用饱和NaHCO3(10mL)水溶液水解该反应介质。使用乙酸乙酯(50mL)萃取水相,并用水(1×10mL)清洗分层的有机相。其后,使用MgSO4干燥该有机相,并在过滤后将其减压浓缩,从而分离出黄色固体状的产物(52),无需其他纯化手段。收率为53%。MP:>260℃;IR(钻石ATR,cm-1)υ:3291,2912,2857,1640,1588,1509,1426,1309,1208,1111;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.80(s,4H,2xCH2(O)),4.42(s,2H,CH2),4.46(bs,4H,2xCH2(N)),7.21(d,2H,J=8.3Hz,2xH芳族),7.43(d,2H,J=8.3Hz,2xH芳族),7.59(d,2H,J=8.6Hz,2xH芳族),8.25(d,1H,J=2.3Hz,H8),8.34(d,2H,J=8.6Hz,2xH芳族),8.69(d,1H,J=2.3Hz,H6),9.24(s,1H,NH),9.24(s,1H,NH);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:48.1(2xCH2),63.1(CH2),66.8(2xCH2),117.7(2xCH),118.3(2xCH),127.6(2xCH),129.6(2xCH),130.9(Cq),131.0(Cq),134.0(CH),136.4(Cq),138.7(Cq),143.1(Cq),144.9(CH),148.9(Cq),152.9(Cq),152.9(Cq),158.8(Cq),160.2(Cq);HRMS(EI-MS):C25H23ClN6O3[M+H]+,m/z计算值491.1593,m/z实测值491.1594。
    A.8.化合物(3)4位的铃木偶联

    2,7-二氯-4-(3-(甲氧基甲甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(49):在惰性气体环境下,于25mL烧瓶中,将200mg(0.85mmol,1.0当量)化合物(3)溶于甲苯(10mL)后,再在该介质中加入145mg(0.90mmol,1.05当量)3-甲氧基甲氧基苯硼酸、含有176mg(1.28mmol,1.5当量)碳酸钾的水溶液(1mL)以及49mg(0.05mmol,0.05当量)四三苯基膦。所得混合物在100℃下加热2小时后减压浓缩,并将残留物溶于二氯甲烷(30mL)。使用水(2×10mL)清洗有机相后,将该有机相在MgSO4上干燥,并在过滤后减压浓缩。其后,通过硅胶色谱(DCM/MeOH,99/1)直接纯化残留粗产物,从而获得黄色固体状产物。收率为43%。MP:214℃;IR(钻石ATR,cm-1)υ:2972,1592,1556,1492,1460,1381,1335,1242,1142,746;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.82(s,3H,CH3),5.30(s,2H,CH2),6.96(s,1H,H芳族),7.35(d,1H,J=5.5Hz,H芳族),7.94(s,2H,2xH芳族),8.48(d,1H,J=3.2Hz,H8),8.92(d,1H,J=3.4Hz,H6);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:56.3(CH3),94.5(CH2),115.0(CH),118.5(CH),119.3(CH),129.7(CH),134.0(CH),138.0(Cq),142.1(Cq),149.1(CH),157.6(Cq),160.5(Cq),162.9(Cq),163.8(Cq),165.6(Cq);HRMS(EI-MS):C15H11Cl2N3O2[M+H]+,m/z计算值337.0228;m/z实测值337.0316。
    A.9.化合物(49)C2位的官能团化

    3-(7-氯-2-吗啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)苯酚(51):在5mL小瓶中,将150mg(0.45mmol,1.0当量)化合物(49)溶于二恶烷(10mL)后,先在该介质中加入60μL(0.67mmol,1.5当量)吗啉和291mg(0.9mmol,2.0当量)碳酸铯,再在其中加入5mg(0.05mmol,0.1当量)乙酸钯和13mg(0.2mmol,0.05当量)氧杂蒽膦。所得混合物通过微波辐射在170℃下加热1小时后减压浓缩,并将残留物溶于二氯甲烷(30mL)。使用饱和氯化钠水溶液(2×10mL)清洗有机相后,将该有机相在MgSO4上干燥,并在过滤后减压浓缩。其后,使用加压硅胶色谱柱(DCM/MeOH,99/1)对所得残留物进行第一步纯化。
    对所得含不纯物的中间体产物(50)实施脱?;し从?,通过过滤第二次分离目的产物与不纯物。其中,将中间体(50)直接稀释于二恶烷中后,再在其中加入6当量的氯化氢气体溶液(二恶烷中4M)。所得混合物于室温下搅拌1~3小时后,使用石油醚清洗后过滤回收析出物,从而获得黄色固体状的最终产物。收率为20%。MP:231℃;IR(钻石ATR,cm-1)υ:3183,1595,1563,1438,1338,1231,1114,996,728;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.44-3.36(m,4H,2xCH2(O)),3.98-3.84(m,4H,2xCH2(N)),7.18(ddd,1H,J=1.0Hz,J=2.5Hz,J=8.1Hz,H芳族)7.48-7.35(m,2H,2xH芳族),8.20(m,2H,H芳族,H8),8.70(d,1H,J=2.8Hz,H6);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:44.1(2xCH2),65.3(2xCH2),116.2(CH),118.1(CH),118.7(CH),129.6(CH),133.2(CH),138.1(Cq),141.8(Cq),149.7(CH),158.2(Cq),160.1(Cq),162.3(Cq),163.1(Cq),165.6(Cq);HRMS(EI-MS):C17H15ClN4O2[M+H]+,m/z计算值343.0884;m/z实测值343.0921。
    B.本发明脲化合物的制备
    B.1. 7位取代中间产物的制备
    B.1.1.合成中间产物的制备

    3-氨基-5-甲基吡啶-2-甲腈(67):在氩气环境下,于20mL小瓶中,将1.0g(7mmol,1当量)2-氯-5-甲基吡啶-3-胺溶于15mL无水DMF后,再在其中加入821mg(7mmol,1当量)Zn(CN)2。将所得溶液脱气10分钟后,加入405mg(0.35mmol,0.05当量)四(三苯基膦)钯(0)。于105℃下加热20小时后,将所得反应混合物使用硅藻土过滤并在真空中蒸发。其后,使用加压硅胶色谱柱(AE/EP 2/8)纯化所得残留粗产物,从而分离出白色固体。收率为65%。MP:154℃;IR(钻石ATR,cm-1)υ:3404,2216,1600,1465,1339,1230,858,739;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.34(m,3H,CH3),4.37(bs,2H,NH2),6.93(m,1H,H芳族),7.93(m,1H,H芳族);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:28.7(CH3),114.9(CH),116.3(CN),122.6(CH),138.6(Cq),142.2(CH),146.3(Cq)。
    7-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇(68):在二氧化碳气氛下,于20mL小瓶中,将400mg(3.0mmol,1当量)3-氨基-5-甲基吡啶-2-甲腈溶于8mL无水DMF后,再在其中加入448μL(3.0mmol,1当量)1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。将所得溶液脱气15分钟后,将所述小瓶密封。其后,在105℃下加热6小时后(所述产物析出),在0℃下加入2mL的1M HCl。真空过滤所述析出物,从而分离出浅褐色固体。收率为90%。MP:>260℃;IR(钻石ATR,cm-1)υ:3052,1673,1410,1127,846,820,686;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.34(s,3H,CH3),7.34(s,1H,H芳族),7.93(s,1H,H芳族)11.07(bs,2H,2xOH);13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:18.6(CH3),123.46(CH),129.74(Cq),138.5(Cq),139.7(Cq),146.2(CH),150.5(Cq),161.7(Cq).HRMS(EI-MS):C8H7N3O2[M+H]+,m/z计算值178.0617,m/z实测值178.0611。
    2,4-二氯-7-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶(69):在50mL烧瓶中,将1g(6.65mmol,1.0当量)7-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇(68)混悬于10mL三氯氧磷及4.7g(22.60mmol,4.0当量)PCl5中。将上述整体加热至130℃。反应12小时后,在减压条件下蒸发去除多余的POCl3。将所得残留物通过冰浴降温至0℃后溶解于二氯甲烷(150mL),并将所得混合物在未碱化条件下加入冰水混合物(200mL)中。待恢复至室温后,通过二氯甲烷(1×100mL)萃取其水相,并将其有机相在MgSO4上干燥,过滤后在减压条件下浓缩。使用加压硅胶色谱柱(AE/EP,2/8)纯化所得残留物,从而获得白色固体。收率为70%。MP:146℃;IR(钻石ATR,cm-1)υ:1539,1439,1398,1255,1137,1004,869,698,690;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.68(m,3H,CH3),8.08(m,1H,H8),8.99(d,1H,J=2.0Hz,H6);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:20.7(CH3),135.8(CH),136.4(Cq),143.2(Cq),150.4(Cq),156.6(CH),157.0(Cq),166.7(Cq);HRMS(EI-MS):C7H2Cl3N3[M+H]+,m/z计算值 213.9939,m/z实测值213.9933。
    7-(溴甲基)-2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(70):在氩气环境下,于20mL烧瓶中,将206mg(0.99mmol,1当量)2,4-二氯-7-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶(69)混悬于15mL无水四氯甲烷(CCl4)中后,再在其中加入193mg(1.09mmol,1.1当量)N-溴代丁二酰亚胺(NBS)以及20mg(0.12mmol,0.12当量)偶氮二异丁腈(AIBN)。将所得溶液脱气15分钟后,将所得混合物在回流条件下加热12小时。其后,将所得反应混合物棉布过滤并真空蒸发。使用加压硅胶色谱柱(AE/EP,2/8)纯化所得残留物,从而获得白色固体。收率为27%。IR(cm-1)υ:1538,1440,1380,1331,1266,1209,927,868,698;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.60(s,2H,CH2),8.26(m,1H,H8),9.12(d,1H,J=2.0Hz,H6);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:27.4(CH3),135.8(CH),136.4(Cq),143.2(Cq),154.4(Cq),156.6(CH),157.0(Cq),166.7(Cq);HRMS(EI-MS):C8H4BrCl2N3[M+H]+,m/z计算值213.9939,m/z实测值213.9933。
    B.1.2. 4位的铃木偶联

    4-[7-(溴甲基)-2-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基]吗啉(71):在氩气环境下,于10mL烧瓶中,将49mg(0.16mmol,1当量)7-(溴甲基)-2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(70)溶于5mL无水四氢呋喃中后,再于0℃下在其中加入稀释于1mL无水THF中的14.7μL(0.16mmol,1当量)吗啉,以及23.3μL(0.16mmol,1当量)三乙胺。所得混合物于0℃下搅拌20分钟后,在其中加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)。使用乙酸乙酯(10mL)三次萃取有机相后,用MgSO4干燥所述有机相,并在过滤后将其减压浓缩。之后,通过加压硅胶色谱柱(AE/EP 2/9)纯化所述残留粗产物,从而分离出白色固体。收率为87%。MP:192℃;MP IR(cm-1)υ:3033,2978,2861,1614,1557,1430,1324,1292,1136,1001,872;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.87(t,4H,J=2.0Hz,2xCH2(O)),4.56(bs,6H,CH2,2xCH2(N)),7.97(d,1H,J=2.0Hz,H8),8.69(d,1H,J=2.0Hz,H6);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:28.2(CH2),48.5(2xCH2),67.2(2xCH2),132.2(Cq),134.8(CH),137.7(Cq),147.8(CH),148.8(Cq),157.6(Cq),159.3(Cq);HRMS(EI-MS):C12H12BrClN4O[M+H]+,m/z计算值342.9961,m/z实测值 342.9956。
    B.1.3. 7位的功能团化

    4-[7-(叠氮基甲基)-2-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基]吗啉(72):在20mL烧瓶中,将141mg(0.409mmol,1当量)化合物(71)及40mg(0.615mmol;1.5当量)亚硝酸钠稀释于10mL经4埃分子筛干燥的二甲基甲酰胺中后,将所得混合物在室温下搅拌15小时,并与其后再加入20mL水和20mL二氯甲烷(DCM)。使用DCM(10mL)三次萃取有机相后,再用生理盐水溶液(2×20mL)对其清洗。之后,用MgSO4干燥所述有机相,并在过滤后将其减压浓缩,从而获得浅褐色固体。收率为97%。MP:118℃;MP IR(cm-1)υ:3033,2978,2861,1614,1557,1430,1324,1292,1136,1001,872;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.87(t,4H,J=2.0Hz,2xCH2(O)),4.56(bs,6H,CH2,2xCH2(N)),7.97(d,1H,J=2.0Hz,H8),8.69(d,1H,J=2.0Hz,H6);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:48.5(2xCH2),51.9(CH2),67.2(2xCH2),132.2(Cq),134.8(CH),137.7(Cq),147.8(CH),148.8(Cq),157.6(Cq),159.3(Cq);HRMS(EI-MS):C12H13ClN7O[M+H]+,m/z计算值306.0870,m/z实测值306.0865。
    4-(2-氯-7-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑基-1-基]甲基}吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)吗啉(73):在10mL烧瓶中,将21mg(0.395mmol,1.0当量)化合物(72)混悬于3mL乙腈中后,在其中加入4mg(0.02mmol,0.05当量)碘化铜以及37μL(0.434mmol,1.1当量)甲基炔丙基醚,然后再在其中逐滴加入三乙胺直至该化合物完全溶解于溶液中。所得混合物于室温下搅拌12小时后,将所得溶液稀释于乙酸乙酯(30mL)中,并使用饱和NaHCO3(10mL)水溶液清洗有机相。其后,用MgSO4干燥所述有机相,并在过滤后将其减压浓缩。之后,使用加压硅胶色谱柱(AE,100%)纯化,分离出白色固体状化合物(73)。收率为67%。MP:166℃;IR(钻石ATR,cm-1)υ:2913,2856,1558,1516,1430,1315,1275,1107,1062,1029,968,792,739,674,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.41(s,3H,CH3),3.85(m,4H,2xCH2(O)),4.58(m,6H,CH2,2xCH2(N)),5.70(s,2H,CH2),7.56(s,1H,H三唑),7.82(d,1H,J=2.0Hz,H8),8.57(d,J=2.0Hz,1H,H6);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:47.6(2xCH2),50.7(CH2),58.26(CH3),66.0(CH2),67.3(2xCH2),122.7(CH),132.3(Cq),133.9(CH),134.5(Cq),145.9(CH),148.0(Cq),158.0(Cq),159.6(Cq);HRMS(EI-MS):C16H19ClN7O2[M+H]+,m/z 计算值376.1289,m/z实测值376.1283。
    B.1.4. 4位和7位的功能团化

    4-[2-氯-7-(吗啉-4-基甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基]吗啉(74):在氩气环境下,于10mL烧瓶中,将75mg(0.253mmol,1当量)7-(溴甲基)-2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(73)溶解于2mL无水四氢呋喃中后,再于0℃下加入稀释于1mL无水THF中的29.4μL(0.506mmol,2当量)吗啉,以及46.6μL(0.506mmol,2当量)三乙胺。所得混合物在室温下搅拌1小时后,再加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)。使用乙酸乙酯(10mL)三次萃取有机相后,用MgSO4干燥所述有机相,并在过滤后将其减压浓缩。之后,通过加压硅胶色谱柱(AE/EP 1/1)纯化所述残留粗产物,从而分离出白色固体。收率为83%。MP:162℃;MP IR(cm-1)υ:3148,3048,2840,1555,1531,1430,1324,1253,1136,950,872,640;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.47(t,4H,J=2.0Hz,2xCH2(O)),3.64(s,2H,CH2),3.70(t,4H,J=2.02xCH2(N)),3.85(t,4H,J=2.0Hz,2xCH2(O)),4.57(bs,4H,2xCH2(N)),7.92(m,1H,H8),8.66(d,1H,J=2.0Hz,H6);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:49.6(2xCH2),54.9(2xCH2),61.6(CH2),68.3(2xCH2),68.6(2xCH2),133.2(Cq),136.1(CH),139.7(Cq),149.1(CH),150.2(Cq),158.6(Cq),160.7(Cq);HRMS(EI-MS):C16H21ClN5O2[M+H]+,m/z计算值350.1384,m/z实测值350.1378。
    B.2.频哪醇酯中间体的制备
    通用步骤

    在惰性气体环境下,于10mL烧瓶中,将1.2当量的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺溶于5mL THF中后,再于0℃下加入1当量的三光气以及10当量的三乙胺。0℃下放置1小时后,再加入1.87当量的胺。所得混合物在室温下搅拌20小时后,通过乙酸乙酯(30mL)和水(20mL)稀释所得溶液。其后,使用乙酸乙酯(3×10mL)萃取有机相后,用MgSO4干燥所述有机相,并在过滤后将其减压浓缩。之后,通过加压硅胶色谱柱纯化,分离所述化合物。
    1-[4-(羟甲基)苯基]-3-[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]脲(75):通过实施上述通用步骤,从4-(氨基苯基)甲醇(87mg,0.71mmol)合成制得浅黄色固体状的化合物(75)。收率为60%。MP:184℃;IR(钻石ATR,cm-1)υ:3261,3114,2980,1597,1531,1483,1438,1230,1107,968,858,739;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.28(s,12H,4xCH3),4.42(d,2H,J=5.6Hz,CH2),5.05(t,1H,J=5.6Hz,OH),7.23(m,2H,H芳族),7.43(m,4H,H芳族),7.60(m,2H,H芳族),8.65(s,1H,NH),8.75(s,1H,NH);13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:25.2(4xCH3),63.1(CH2),83.8(Cq),117.47(2xCH芳族),118.5(2xCH芳族),127.6(2xCH芳族),135.6(2xCH芳族),136.6(Cq),138.6(Cq),143.2(Cq),152.8(Cq);11B NMR(128MHz,DMSO-d6):δ:20.0(s,B);HRMS(EI-MS):C20H26BN2O4[M+H]+,m/z计算值369.1986,m/z实测值369.1984。
    1-[3-(羟甲基)苯基]-3-[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]脲(76):通过实施上述通用步骤,从3-(氨基苯基)甲醇(87mg,0.71mmol)合成制得白色固体状的化合物(76)。收率为43%。MP:190℃;IR(钻石ATR,cm-1)υ:3261,3114,2980,1597,1531,1483,1438,1230,1107,968,858,739;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.28(s,12H,4xCH3),4.42(d,2H,J=5.6Hz,CH2),5.20(t,1H,J=5.6Hz,OH),6.90(m,1H,H芳族),7.22(m,1H,H芳族),7.43(m,4H,H芳族),7.60(m,2H,H芳族),8.65(s,1H,NH),8.75(s,1H,NH);13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:25.2(4xCH3),63.1(CH2),83.4(Cq),116.7(CH),117.0(CH),117.47(2xCH芳族),120.0(CH芳族),128.6(CH芳族),135.9(2xCH芳族),139.8(Cq),143.2(Cq),143.7(Cq),152.8(Cq);11B NMR(128MHz,DMSO-d6):δ:20.0(s,B);HRMS(EI-MS):C20H26BN2O4[M+H]+,m/z计算值369.1986,m/z实测值369.1984。
    1-[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)脲(77):通过实施上述通用步骤,从2,2,2-三氟乙胺(266μL,1.53mmol)合成制得白色固体状的化合物(77)。收率为60%。MP:134℃;IR(钻石ATR,cm-1)υ:3337,1646,1596,1560,1399,1360,1515,1240,1597,1230,1107,968,858,739;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.28(s,12H,4xCH3), 4.42(d,2H,J=5.6Hz,CH2),5.05(t,1H,J=5.6Hz,OH),7.23(m,2H,H芳族),7.43(m,4H,H芳族),7.60(m,2H,H芳族),8.65(s,1H,NH),8.75(s,1H,NH);13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:25.2(4xCH3),41.8(m,CH2).83,7(Cq),117.47(2xCH芳族),125.2(d,J=277Hz,Cq),135.6(2xCH芳族),143.2(2xCq),154.9(Cq),157.4(Cq);11B NMR(128MHz,DMSO-d6):δ:20.0(s,B),;31F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ:-69.5(t,3F,CF3),HRMS(EI-MS):C30H34N7O4[M+H]+,m/z计算值345.1597,m/z实测值345.1596。

    B.3.2位的脲官能团插入

    通用步骤:在氩气环境下,于5mL小瓶中,将1.0当量的4-[2-氯-7-(吗啉-4-基甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基]吗啉(74)或4-(2-氯-7-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑基-1-基]甲基} 吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)吗啉(73)混悬于乙腈(CH3CN)中后,再在该介质中加入1.7当量的磷酸钾(C=1.27M)、1.2当量的频哪醇酯以及0.10当量的四(三苯基膦)钯(0)。所得混合物通过微波辐射在120℃下加热1小时后,将反应介质于室温下搅拌1小时(产物析出)并真空过滤。所得析出物分别用DCM、乙酸乙酯和MeOH清洗。
    1-[4-(羟甲基)苯基]-3-{4-[4-(吗啉-4-基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基}脲(78):通过实施上述通用步骤,从4-[2-氯-7-(吗啉-4-基甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基]吗啉(74)(66mg,0.19mmol)合成制得浅黄色固体状的化合物(78)。收率为56%。MP:>260℃;IR(钻石ATR,cm-1)υ:3338,2856,1597,1531,1483,1438,1230,1107,968,858,739;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.44(t,4H,J=2.0Hz,2xCH2(O)),3.61(t,4H,J=2.02xCH2(N)),3.70(s,2H,CH2),3.82(t,4H,J=2.0Hz,2xCH2(O)),4.43(s,2H,CH2)4.51(bs,4H,2xCH2(N)),7.23(m,2H,H芳族),7.43(m,2H,H芳族),7.60(m,2H,H芳族),8.03(m,1H,H8),8.36(m,2H,H芳族),8.61(d,1H,J=2.0Hz,H6);9.00(bs,2H,2xNH);13C NMR(DEPT)(101MHz,DMSO-d6)δ:49.1(2xCH2),53.6(2xCH2),58.9(CH2),63.2(CH2),67.2(2xCH2),67.3(2xCH2),117.28(2xCH芳族),118.2(2xCH芳族),127.12(2xCH芳族),129.3(2xCH芳族),135.4(CH),147.8(CH),HRMS(EI-MS):C30H34N7O4[M+H]+,m/z计算值556.2672,m/z实测值556.2667。
    1-{4-[4-(吗啉-4-基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基}-3-(2,2,2-三氟乙基)脲(79):通过实施上述通用步骤,从4-[2-氯-7-(吗啉-4-基甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基]吗啉(74)(45mg,0.13mmol)合成制得浅黄色固体状的化合物(79)。收率为56%。MP:186~188℃;IR(钻石ATR,cm-1)υ:3338,3295,1648,1599,1571,1452,1433,1230,1107,1016,968,858,739;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.44(t,4H,J=2.0Hz,2xCH2(O)),3.61(t,4H,J=2.02xCH2(N)),3.70(s,2H,CH2),3.82(t,4H,J=2.0Hz,2xCH2(O)),4.43(s,2H,CH2),4.51(bs,4H,2xCH2(N)),7.23(m,2H,H芳族),7.43(m,2H,H芳族),7.60(m,2H,H芳族),8.03(m,1H,H8),8.36(m,2H,H芳族),8.61(d,1H,J=2.0Hz,H6);9.00(bs,2H,2xNH);13C NMR(DEPT)(101MHz,DMSO-d6)δ:49.1(2xCH2),53.6(2xCH2),58.9(CH2),63.2(CH2),67.2(2xCH2),67.3(2xCH2),117.28(2xCH芳族),118.2(2xCH芳族),127.12(2xCH芳族),129.3(2xCH芳族),135.4(CH),147.8(CH),HRMS(EI-MS):C30H34N7O4[M+H]+,m/z计算值556.2672,m/z实测值556.2667。
    1-[3-(羟甲基)苯基]-3-{4-[4-(吗啉-4-基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基}脲(80):通过实施上述通用步骤,从4-[2-氯-7-(吗啉-4-基甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基]吗啉(74)(45mg,0.13mmol)合成制得浅黄色固体状的化合物(80)。收率为34%。MP: 200~202℃;IR(钻石ATR,cm-1)υ:3338,3281,2857,1699,1596,1483,1438,1230,1107,1029,968,858,739;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.44(t,4H,J=2.0Hz,2xCH2(O)),3.61(t,4H,J=2.02xCH2(N)),3.70(s,2H,CH2),3.82(t,4H,J=2.0Hz,2xCH2(O)),4.43(s,2H,CH2)4.51(bs,6H,CH2et 2xCH2(N)),6.92(m,1H,H芳族),7.23(m,1H,H芳族),7.37(m,1H,H芳族),7.47(m,1H,H芳族),7.60(m,2H,H芳族),8.04(m,1H,H8),8.36(m,2H,H芳族),8.61(d,1H,J=2.0Hz,H6);9.00(bs,2H,2xNH);13C NMR(DEPT)(101MHz,DMSO-d6)δ:48.4(2xCH2),53.96(2xCH2),59.6(CH2),65.6(CH2),66.6(2xCH2),116.4(2xCH芳族),117.6(2xCH芳族),120.7(CH芳族),124.3(CH芳族),129.3(2xCH芳族),135.4(CH),147.8(CH),HRMS(EI-MS):C30H34N7O4[M+H]+,m/z计算值556.2672,m/z实测值556.2667。
    1-[4-(羟甲基)苯基]-3-[4-(7-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑基-1-基]甲基}-4-(吗啉-4-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基]脲(81):通过实施上述通用步骤,从4-(2-氯-7-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑基-1-基]甲基}吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)吗啉(73)(53mg,0.14mmol)合成制得浅黄色固体状的化合物(81)。收率为25%。MP>260℃;IR(钻石ATR,cm-1)υ:3193,2856,1696,1596,1506,1435,1438,1230,1107,968,858,739;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.29(s,3H,CH3),3.82(m,4H,2xCH2(O)),4.48(m,8H,2xCH2,2xCH2(N)),5.89(s,2H,CH2),7.23(m,2H,H芳族),7.43(m,2H,H芳族),7.60(m,2H,H芳族),8.03(m,1H,H8),8.33(s,1H,H三唑),8.36(m,2H,H芳族),8.61(d,1H,J=2.0Hz,H6);9.00(bs,2H,2xNH);13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:47.6(2xCH2),57.8(CH3),63.1(CH2),65.4(2xCH2),50.7(CH2),117.9(2xCH),118.9(2xCH),125.0(CH),127.6(2xCH),129.5(2xCH),131.3(Cq),132.2(Cq),134.5(Cq),136.2(CH),136.6(Cq),138.6(2xCq),142.7(Cq),144.8(Cq)148.0(CH),152.8(Cq),158.9(Cq),159.5(Cq);HRMS(EI-MS):C30H32N9O4[M+H]+,m/z计算值582.2577,m/z实测值582.2577。
    1-[4-(7-{[4-(羟甲基)-1H-1,2,3-三唑基-1-基]甲基}-4-(吗啉-4-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)脲(82):通过实施上述通用步骤,从4-(2-氯-7-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑基-1-基]甲基}吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)吗啉(73)(53mg,0.14mmol)合成制得浅黄色固体状的化合物(82)。收率为25%。MP:>260℃;IR(钻石ATR,cm-1)υ:3361,3021,2820,1600,1556,1513,1483,1438,1230,1107,968,858,811,739;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.29(s,3H,CH3),3.82(m,4H,2xCH2(O)),3.93(m,2H,CH2CF3),4.48(bs,6H,CH2,2xCH2(N)),5.88(s,2H,CH2),6.87(t,1H,J=7Hz,NH),7.23(m,2H,H芳族),7.43(m,2H,H芳族),7.95(m,1H,H8),8.33(s,2H,H芳族),8.36(s,1H,H三唑),8.71(d,1H,J=2.0Hz, H6);9.05(s,1H,NH);13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:47.6(2xCH2),57.8(CH3),63.1(CH2),65.4(2xCH2),50.7(CH2),117.9(2xCH),118.9(2xCH),125.0(CH),127.6(2xCH),129.5(2xCH),131.3(Cq),132.2(Cq),134.5(Cq),136.2(CH),136.6(Cq),138.6(2xCq),142.7(Cq),144.8(Cq)148.0(CH),152.8(Cq),158.9(Cq),159.5(Cq);HRMS(EI-MS):C25H27F3N9O3[M+H]+,m/z计算值558.2189,m/z实测值582.2183。

    C.生物学结果
    使用由α催化亚基p110(PIK3CA)和α调控亚基p85(PIK3R1)组成的纯化异二聚 体(对照品:PV4788(Invitrogen公司))评价PI3K激酶的活性。该激酶活性采用AdaptaTM酶法检测试剂盒(对照品:PV5099(Invitrogen公司))进行测定,其原理为使用TR-FRET荧光技术检测反应中所生成的ADP。该检测使用384孔板,且可分为两个阶段:酶反应阶段和ADP水平测定阶段。
    在酶反应阶段,在每一相同孔内制备由以下成分组成的10μL混合物:将各浓度梯度的抑制剂溶于二甲亚砜(DMSO)后再以1/25的比例稀释于反应缓冲液(250mM HEPES(pH7.5)、500mM NaCl、0.15%CHAPS、5mM EGTA,15mM MgCl2、1mM DTT;对照品:PV5101(Invitrogen公司))后各取2.5μL;将含有最佳浓度(根据该试剂盒操作步骤中所述最优化步骤而得)PI3K的溶液稀释于相同反应缓冲液后所取的2.5μL;将含有20μM ATP以及100μM PIP2的溶液稀释于相同反应缓冲液后所取的5μL。对于每一抑制剂浓度,均实施三次所述反应(即三次平行反应)。该反应于室温下暗处孵育60分钟,期间不进行任何搅拌。
    在ADP水平测定阶段,将5μL含铕标记的抗ADP抗体(6nM)、与ADP结合的Alexa647型指示剂(30nM)以及EDTA(30mM,用于中止激酶反应)的检测溶液稀释于稀释缓冲液(对照品:PV3574(Invitrogen公司))。在室温下暗处带搅拌(40rpm)孵育30分钟后,通过用于HTRF检测的Victor-V读板器(Perkin Elmer公司)读取上述384孔板。激发波长为340nm,在665nm和615nm波长下测定发射强度。其后,根据665nm/615nm发射强度比与抑制剂浓度关系绘制抑制曲线。
    为了得到信号的线性响应,通过在满足[ADP]+[ATP]=10μM的条件下变化ATP和ADP浓度,制作ATP-ADP滴定曲线,该曲线对应ATP转化为ADP的转化百分比。之后,绘制抑制剂浓度(Y)所对应的665nm/615nm发射强度比与ATP转化为ADP的转化百分比(X)关系的曲线图,并将此曲线的数据转化为下式表示的三双曲线参数模型的格式:
    Y=C+A*(1-(X/(B+X)))
    其后,使用GraphPadTM软件包计算上式中的参数A,B,C。由于每个转化百分比对应一个665nm/615nm发射强度比,因此可通过下式计算出所述转化百分比:
    转化百分比=B×(C+A–发射强度比)/(发射强度比–C)
    由于上述中的参数A,B,C以根据前式算出,因此便可做出转化百分比对抑制剂浓度的图。其中,抑制剂的IC50值对应可使得ATP转化为ADP的转化百分比等于50%所需要的该抑制剂的量。
    使用同样的流程可进一步通过催化亚基p110γγ(PI3KCG)评价激酶PI3Kγγ(PV4786 (Invitrogen公司))的活性,以及通过由催化亚基p110(PIK3CD)和α调控亚基p85(PIK3R1)组成的纯化异二聚体(PV5273)评价激酶PI3Kδδ(PV4786(Invitrogen公司))的活性。
    C.2. mTOR激酶的活性
    mTOR激酶的活性使用纯化的由氨基酸1~1359组成的截短蛋白(对照品:PV4753(Invitrogen公司))进行评价。该酶的活性采用Ultra酶法检测试剂盒进行测定,其原理为使用TR-FRET荧光技术检测反应中所生成的磷?;?。该检测使用384孔板,且可分为两个阶段:酶反应阶段和磷?;募觳饨锥?。
    在酶反应阶段,在每一相同孔内制备由以下成分组成的10μL混合物:将各浓度梯度的抑制剂溶于DMSO后再以1/25的比例稀释于反应缓冲液(50mM HEPES(pH7.5)、0.1%吐温-20、1mM EGTA、10mM MnCl2、3mM MgCl2、2mM DTT)后各取5μL;将含有最佳浓度(根据该试剂盒操作步骤中所述最优化步骤而得)mTOR的溶液稀释于相同反应缓冲液后所取的2.5μL;将含有40μM ATP以及200μM非磷?;牡娜芤合∈陀谒龇从撼逡汉笏〉?.5μL。对于每一抑制剂浓度,均实施三次所述反应(即三次平行反应)。该反应于室温下暗处孵育120分钟,期间不进行任何搅拌。
    在磷?;募觳饨锥?,先在每一孔中注入5μL由稀释缓冲液(对照品:CR97-100(Perkin Elmer公司))稀释的EDTA溶液,然后在搅拌条件下孵育5分钟后,再在每一孔中加入5μL用铕标记(8nM)且由相同稀释缓冲液稀释的磷?;闺目固迦芤?。在室温下暗处带搅拌(40rpm)孵育60分钟后,通过用于HTRF检测的Victor-V读板器(Perkin Elmer公司)读取上述384孔板。激发波长为340nm,在665nm波长下测定发射强度。其后,根据665nm的荧光强度与抑制剂浓度关系绘制抑制曲线。
    其中,抑制剂的IC50值对应可使信号强度变化50%所需要的该抑制剂的量。
    C.3.结果
    所得结果如下表所示。





    此外,还使用HuH7细胞系、CaCo-2细胞系、HCT116细胞系、PC3细胞系、NCI细胞系、HacaT细胞系以及成纤维细胞细胞系对本发明化合物进行了测定。此外,还通过以下所述条件(大于48小时)对其对癌细胞系的IC50值进行了评价,其中,所述IC50值可达0.1μM。
    操作步骤:根据欧洲细胞培养物收集中心(ECACC)建议培养上述各种细胞。所述化合物对此类细胞的毒性试验通过以下方式实施:以每孔4×103个细胞的密度在96个孔中植入细胞;24小时后,将细胞暴露于浓度逐渐升高的所述化合物中(0.1μM-0.3μM-0.9μM-2.7μM-8.3μM-25μM);48小时后,使用磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)清洗细胞,并将细胞固定于冷的乙醇/乙酸(90/5)混合物中20分钟;之后,使用Hoechst3342(Sigma)对细胞核染色;使用Cellomics ArrayScan VTI HCS读取器(Thermo Scientific)获取图像并分析。
    所得结果如下表所示:

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    本文标题:三取代吡啶并3,2D嘧啶及其制备方法和治疗用途.pdf
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