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    重庆时时彩杀码断组: 一种含烟酸酰胺和哌啶结构PTP1B抑制剂及其用途.pdf

    关 键 词:
    一种 烟酸 哌啶 结构 PTP1B 抑制剂 及其 用途
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    摘要
    申请专利号:

    CN201510108798.6

    申请日:

    2015.03.12

    公开号:

    CN104725355A

    公开日:

    2015.06.24

    当前法律状态:

    驳回

    有效性:

    无权

    法律详情: 发明专利申请公布后的驳回IPC(主分类):C07D 401/06申请公布日:20150624|||实质审查的生效IPC(主分类):C07D 401/06申请日:20150312|||公开
    IPC分类号: C07D401/06; A61P3/10 主分类号: C07D401/06
    申请人: 佛山市赛维斯医药科技有限公司
    发明人: 蔡子洋
    地址: 528000广东省佛山市禅城区惺台公32号首层1636、1637号铺
    优先权:
    专利代理机构: 代理人:
    PDF完整版下载: PDF下载
    法律状态
    申请(专利)号:

    CN201510108798.6

    授权公告号:

    ||||||

    法律状态公告日:

    2017.11.24|||2015.07.22|||2015.06.24

    法律状态类型:

    发明专利申请公布后的驳回|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明涉及与II型糖尿病相关的药物领域。具体而言,本发明涉及一种含烟酸酰胺和哌啶结构的PTP1B抑制剂、其制备方法、以及在制备II型糖尿病药物中的应用。

    权利要求书

    权利要求书
    1.  具有式I结构的化合物,


    2.  权利要求1所述通式I化合物在制备治疗2型糖尿病药物方面的应用。

    说明书

    说明书一种含烟酸酰胺和哌啶结构PTP1B抑制剂及其用途
    技术领域
    本发明涉及II型糖尿病治疗的药物领域。更具体地讲,本发明涉及对II 型糖尿病具有治疗作用的一种含烟酸酰胺和哌啶结构的PTP1B抑制剂、其制备 方法,以及在制药上的用途。
    背景技术
    II型糖尿病是一种常见的代谢紊乱疾病,其特征是外周对膜岛素产生抵 抗作用,在分子水平表现为胰岛素与胰岛素受体结合后信号转导缺失。蛋白酶氨 酸的磷酸化水平是细胞内信号转导的重要调节因素,它由蛋白酶氨酸激酶 (protein tyrosine kinase,PTK)和蛋白酶氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatase, PTP)共同调控。近年研究发现,蛋白酶氨酸磷酸酶1B可以去磷酸化蛋白酶氨酸, 在胰岛素信号转导通路中起着重要的负调控作用。敲除PTPIB基因,或运用反义 核昔酸(ASO)抑制体内PTP1B蛋白及mRNA的表达,不仅可以显著提高受试小鼠 对胰岛素的敏感性,而且能明显降低肥胖症的患病几率。这些研究表明,PTP1B 有可能成为治疗II型糖尿病的新靶点。
    本发明公开了一种结构新颖的含烟酸酰胺和哌啶结构的PTP1B抑制剂, 这些化合物可用于制备治疗II型糖尿病的药物。
    发明内容
    本发明的一个目的是提供一种具有式I的良好活性的PTP1B抑制剂。
    本发明的另一个目的是提供制备具有式I的化合物的方法。
    本发明的再一个目的是提供含有式I的化合物作为有效成分在治疗II型 糖尿病方面的应用。
    现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
    本发明具有式I的化合物具有下述结构式:

    本发明所述式I化合物通过以下路线合成:

    化合物II在碱存在下与化合物III发生取代反应,得到化合物IV;化合 物IV在DCC(N,N'-二环己基碳化二亚胺)存在下与化合物V反应,得到VI;化 合物VI被氧化剂氧化,得到化合物I?;衔颕I可以按照文献方法制备(Leon Katz; et al,Journal of Organic Chemistry,1954,19,711)。
    本发明所述式I化合物具有PTP1B的抑制作用,可作为有效成分用于制 备II型糖尿病治疗药物。本发明所述式I化合物的活性是通过受体结合试验来验 证的。
    本发明的式I化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的 剂量约在1mg-1000mg/人范围内,分为一次或数次给药。实际服用本发明式I 化合物的剂量可由医生根据有关的情况来决定。
    具体实施方式
    下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是,下述实施例 仅是用于说明,而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做 出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的?;し段е?。
    实施例1化合物I-1的合成

    A.化合物IV-1的合成
    化合物II(1.55g,10mmol)、化合物III-1(1.96g,10mmol)和固体 K2CO3(5.53g,40mmol)加入30mL干燥的DMF中,室温下搅拌过夜,TLC跟踪 发现反应完成。反应混合物倾倒入200mL冰水中,搅拌,用浓盐酸调节pH=4-5, 用CH2Cl2(60mL×3)萃取,合并萃取相,用盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。抽滤 除去干燥剂,滤液在旋转蒸发仪上蒸干,得到的残余物使用柱层析纯化,得到化 合物IV-1,白色固体。ESI-MS,m/z=269([M-H]-)。
    B.化合物VI-1的合成
    化合物IV-1(1.35g,5mmol)、化合物V-1(0.50g,5mmol)、DCC(1.24g, 6mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP,0.3g)溶于干燥的20mL THF中,室温下搅拌 过夜,TLC跟踪发现反应完成。反应混合物倾倒入200mL冰水中,搅拌,用 CH2Cl2(60mL×3)萃取,合并萃取相,依次用2%稀盐酸和盐水洗涤,无水硫酸 钠干燥。抽滤除去干燥剂,滤液在旋转蒸发仪上蒸干,得到的残余物使用柱层析 纯化,得到化合物VI-1,白色固体。ESI-MS,m/z=352([M+H]+)。
    C.化合物I的合成
    化合物VI-1(0.70g,2mmol)溶于10mL CH2Cl2中,室温下搅拌,加入间 氯过氧苯甲酸(mCPBA,1.72g,10mmol),反应混合物在室温下搅拌1小时,而 后升温回流3小时,TLC检测反应完成。反应混合物倾倒入200mL冰水中,搅 拌,用CH2Cl2(60mL×3)萃取,合并萃取相,依次用饱和NaHCO3溶液和盐水 洗涤,无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂,滤液在旋转蒸发仪上蒸干,得到的残 余物使用柱层析纯化,得到化合物I,白色固体。ESI-MS,m/z=400([M+H]+)。
    实施例2 参比化合物R-1的合成
    为了进一步比较本发明的药理效果,申请人在本申请中记载了同为申请 人发明的未知化合物R-1(尚未公开)。

    A.化合物IV-2的合成
    化合物II(1.55g,10mmol)、化合物III-2(1.71g,10mmol)和固体 K2CO3(5.53g,40mmol)加入30mL干燥的DMF中,室温下搅拌过夜,TLC跟踪 发现反应完成。反应混合物倾倒入200mL冰水中,搅拌,用浓盐酸调节pH=4-5, 用CH2Cl2(60mL×3)萃取,合并萃取相,用盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。抽滤 除去干燥剂,滤液在旋转蒸发仪上蒸干,得到的残余物使用柱层析纯化,得到化 合物IV-2,白色固体。ESI-MS,m/z=244([M-H]-)。
    B.化合物VI-2的合成
    化合物IV-2(1.23g,5mmol)、化合物V-1(0.43g,5mmol)、DCC(1.24g, 6mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP,0.3g)溶于干燥的20mL THF中,室温下搅拌 过夜,TLC跟踪发现反应完成。反应混合物倾倒入200mL冰水中,搅拌,用 CH2Cl2(60mL×3)萃取,合并萃取相,依次用2%稀盐酸和盐水洗涤,无水硫酸 钠干燥。抽滤除去干燥剂,滤液在旋转蒸发仪上蒸干,得到的残余物使用柱层析 纯化,得到化合物VI-2,白色固体。ESI-MS,m/z=313([M+H]+)。
    C.化合物R-1的合成
    化合物VI-2(0.62g,2mmol)溶于10mL CH2Cl2中,室温下搅拌,加入间 氯过氧苯甲酸(mCPBA,1.72g,10mmol),反应混合物在室温下搅拌1小时,而 后升温回流3小时,TLC检测反应完成。反应混合物倾倒入200mL冰水中,搅 拌,用CH2Cl2(60mL×3)萃取,合并萃取相,依次用饱和NaHCO3溶液和盐水 洗涤,无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂,滤液在旋转蒸发仪上蒸干,得到的残 余物使用柱层析纯化,得到化合物R-1,白色固体。ESI-MS,m/z=361([M+H]+)。
    实施例4化合物体外对PTP1B的抑制试验
    将原始浓度为50mM的化合物溶液用95%DMSO进行1/2梯度稀释,共 稀释11个浓度梯度。酶活反应体系共计102μL,其中化合物加入体积为2μL。首 先,在96孔板中依次加入50μL PTP1B蛋白,2μL不同浓度的待测化合物,震 荡1min,30℃孵育30min,然后加入50μL pNPP(对硝基苯磷酸盐),震荡10s。 测定405nm波长下吸光度随反应时间的变化,6秒测一次,测60个点,平行测 定三次,并绘制出反应过程曲线,从而计算不同浓度下各个化合物对酶的抑制活 性,利用软件GraphPad Prism 5软件进行非线性拟合分析,以剩余活性值为纵坐 标,化合物浓度对数值为横坐标绘制曲线,计算该化合物的IC50值。
    测试结果见下表。
    化合物 IC50(nM) 参比化合物R-1 18.6 本发明化合物I 9.2
    从上表结果可以看出,本发明的化合物对PTP1B具有很强的抑制作用, 可以作为制备治疗II型糖尿病的的药物。

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