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    合成 方法
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    摘要
    申请专利号:

    CN201510112518.9

    申请日:

    2015.03.13

    公开号:

    CN104710411A

    公开日:

    2015.06.17

    当前法律状态:

    授权

    有效性:

    有权

    法律详情: 授权|||实质审查的生效IPC(主分类):C07D 403/14申请日:20150313|||公开
    IPC分类号: C07D403/14 主分类号: C07D403/14
    申请人: 安润医药科技(苏州)有限公司
    发明人: 洪健; 许忻; 刘国斌; 刘华晖
    地址: 215123江苏省苏州市工业园区星湖街218号生物纳米园A3楼401室
    优先权:
    专利代理机构: 苏州创元专利商标事务所有限公司32103 代理人: 李艳
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    法律状态
    申请(专利)号:

    CN201510112518.9

    授权公告号:

    ||||||

    法律状态公告日:

    2017.04.26|||2015.07.15|||2015.06.17

    法律状态类型:

    授权|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明提供了一种阿伐那非的合成方法,化合物(18)与化合物(13)或(3)发生亲核取代反应,再经水解后得到化合物(21)或(22),再与烃基磺酰氯或特戊酰氯反应得到混合酸酐,混合酸酐与化合物(23)反应得到化合物(24)或(25),然后化合物(24)经氧化后与化合物(9)反应得到阿伐那非,或者化合物(25)直接与化合物(9)反应得到阿伐那非。本发明的合成方法可控性强、步骤简单,且收率高,成本低,适合于工业化生产反应路线如下:

    权利要求书

    权利要求书
    1.  一种阿伐那非的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:
    (a)在有机溶剂中,化合物(18)与化合物(13)在碱的作用下在0~50℃发生亲核取代反应,得到化合物(19),所述碱选自碳酸钾、醋酸钾、三乙胺、二异丙基乙基胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯;
    (b)在有机溶剂中,步骤(a)中得到的化合物(19)在碱试剂的作用下在20~50℃发生水解反应,得到化合物(21),所述碱试剂选自氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾溶液;
    (c)在有机溶剂中,步骤(b)中得到的化合物(21)与烃基磺酰氯或特戊酰氯在碱的作用下,在0~60℃发生反应得到混合酸酐中间体,再加入化合物(23)并在0~60℃发生反应得到化合物(24),所述碱选自碳酸钾、醋酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯;
    (d)在有机溶剂中,步骤(c)中得到的化合物(24)在0~30℃与氧化剂发生氧化反应得到化合物(26),所述氧化剂选自双氧水、次氯酸钠或单过硫酸氢钾复合盐;及
    (e)在有机溶剂中,步骤(d)中得到的化合物(26)与化合物(9)在碱的作用下在20~50℃发生亲核取代反应,得到化合物(1)阿伐那非,所述碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钾或碳酸铯;
    反应路线如下:

    其中,在步骤(c)中,所述烃基R选自苯基、对甲苯基、甲基、乙基、丙基、叔丁基或异丙基。

    2.  根据权利要求1所述的阿伐那非的合成方法,其特征在于:在步骤(a)中,所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种或几种。

    3.  根据权利要求1所述的阿伐那非的合成方法,其特征在于:在步骤(b)中,所述有机溶剂选自二甲亚砜、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、二氧六环和丙酮中的一种或几种。

    4.  根据权利要求1所述的阿伐那非的合成方法,其特征在于:在步骤(c)中,所述有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、丙酮和二氧六环中的一种或几种。

    5.  根据权利要求1所述的阿伐那非的合成方法,其特征在于:在步骤(d)中,所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、乙醚、异丙醚和氯仿中的一种或几种。

    6.  根据权利要求1所述的阿伐那非的合成方法,其特征在于:在步骤(e)中,所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃和二氧六环中的一种或几种。

    7.  一种阿伐那非的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:
    (a’)在有机溶剂中,化合物(18)与化合物(3)在碱的作用下在0~50℃发生亲核取代反应,得到化合物(20),所述碱选自碳酸钾、醋酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯;
    (b’)在有机溶剂中,步骤(a)中得到的化合物(20)在碱试剂的作用下在20~50℃发生水解反应,得到化合物(22),所述碱试剂选自氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾溶液;
    (c’)在有机溶剂中,步骤(b)中得到的化合物(22)与烃基磺酰氯或特戊酰氯在碱的作用下,在0~60℃发生反应得到混合酸酐中间体,再加入化合物(23)并在0~60℃发生反应得到化合物(25),所述碱选自碳酸钾、醋酸钾、三乙胺、二异丙基乙基胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯;及
    (d’)在有机溶剂中,步骤(c)中得到的化合物(25)与化合物(9)在碱的作用下在50~100℃发生反应,得到化合物(1)阿伐那非,所述碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钾或碳酸铯;
    反应路线如下:

    其中,在步骤(c’)中,所述烃基R选自苯基、对甲苯基、甲基、乙基、丙基、叔丁基或异丙基。

    8.  根据权利要求7所述的阿伐那非的合成方法,其特征在于:在步骤(a’)中,所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种或几种。

    9.  根据权利要求7所述的阿伐那非的合成方法,其特征在于:在步骤(b’) 中,所述有机溶剂选自二甲亚砜、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、二氧六环和丙酮中的一种或几种。

    10.  根据权利要求7所述的阿伐那非的合成方法,其特征在于:在步骤(c’)中,所述有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、丙酮和二氧六环中的一种或几种,在步骤(d’)中,所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮,乙腈和四氢呋喃中的一种或几种。

    说明书

    说明书阿伐那非的合成方法
    技术领域
    本发明涉及小分子化学药物制备领域,更特别涉及一种阿伐那非的合成方法。
    背景技术
    阿伐那非(avanafil)是由日本田边三菱制药株式会社授权美国Vivus公司开发的用于治疗男性勃起功能障碍的药物,于2012年4月27日经美国FDA批准在美国上市,商品名为Stendra。该药是一种口服速效的高选择性磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂。阿伐那非的中文化学名称:(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄氧基)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-N-(2-嘧啶甲基)-5-嘧啶甲酰胺。

    目前文献报道的阿伐那非合成路线是如下:
    (1)使用2,4-二氯嘧啶为起始原料,低温-78℃下经过LDA拔氢,然后和CO2反应得到对应羧酸。进一步和乙醇进行酯化反应得到2,4-二氯嘧啶-5-甲酸乙酯。然后经过多步反应,得到阿法那非(Yamada,K.et al,WO0183460(2001)和WO0119802(2001))。

    (2)使用2,4-二氯胞嘧啶为起始原料,经过卤代、缩合、取代等多步反应,得到阿伐那非(许学农,CN10365534(2013))。

    (3)以甲基硫脲(10)和乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(11)为起始原料经环合得到2-甲巯基-4-羟基嘧啶酸乙酯(12)。然后,化合物(12)和POCl3反应,得到氯代物(13)。氯代物(13)和苄胺进行偶联,氧化反应得到亚砜(15)。亚砜和脯氨醇(9)反应得到化合物(16)。然后,水解,酰胺化反应阿伐那非(Yamada,K.et al,WO0183460(2001)和WO0119802(2001)。

    目前为止文献报道的合成方法缺点如下:
    (1)路线-1:需要使用LDA,超低温-78℃进行反应,放大生产会有困难;
    (2)路线-2:第二步反应需要使用重金属Pd以及有机膦作为催化剂,价格昂贵。另外,从产物完全去除有毒贵重金属Pd比较困难。
    (3)路线-3:在甲硫醚氧化步骤中,氧化反应不完全,生成亚砜和砜混合物,导致用脯氨醇进行的SNAr反应时产率较低,同时会发生胺酯交换副反应,使反应产物难于分离纯化。
    (4)最后一步成肽键偶联反应,使用较贵的多肽偶联试剂,如HATU,HBTU和EDCI等。
    发明内容
    为克服现有技术中的上述问题,本发明提供了一种阿伐那非的合成方法,该方法成本低,收率高,后处理简单,适合于工业化生产。
    本发明采用的技术方案是:
    在一方面,本发明提供了一种阿伐那非的合成方法,其包括以下步骤:
    (a)在有机溶剂中,化合物(18)与化合物(13)在碱的作用下在0~50℃发生亲核取代反应,得到化合物(19),该碱选自碳酸钾、醋酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯,且优选在20~50℃下发生亲核取代反应;
    (b)在有机溶剂中,步骤(a)中得到的化合物(19)在碱试剂的作用下在20~50℃发生水解反应,得到化合物(21),该碱试剂选自氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾溶液;
    (c)在有机溶剂中,步骤(b)中得到的化合物(21)与烃基磺酰氯或特戊酰氯在碱的作用下,在0~60℃,优选20~50℃,发生反应得到混合酸酐中间体,再加入化合物(23)并在0~60℃,优选20~50℃,发生反应得到化合物(24),该碱选自碳酸钾、醋酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯;
    (d)在有机溶剂中,步骤(c)中得到的化合物(24)在0~30℃与氧化剂发生氧化反应得到化合物(26),该氧化剂选自双氧水、次氯酸钠或单过硫酸氢钾复合盐;及
    (e)在有机溶剂中,步骤(d)中得到的化合物(26)与化合物(9)在碱的作用下在20~50℃发生亲核取代反应,得到化合物(1)阿伐那非,所述碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钾或碳酸铯;
    反应路线如下:

    其中,在步骤(c)中,所述烃基R选自苯基、对甲苯基、甲基、乙基、丙基、叔丁基或异丙基。
    进一步地,在步骤(a)中,所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种或几种。
    更进一步地,在步骤(b)中,有机溶剂选自二甲亚砜、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、二氧六环和丙酮中的一种或几种。
    再进一步地,在步骤(c)中,有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、丙酮和二氧六环中的一种或几种。
    进一步地,在步骤(d)中,有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、乙醚、异丙醚和氯仿中的一种或几种。
    更进一步地,在步骤(e)中,有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃和二氧六环中的一种或几种。
    在另一方面,本发明还提供了一种阿伐那非的合成方法,包括以下步骤:
    (a’)在有机溶剂中,化合物(18)与化合物(3)在碱的作用下在0~50℃发生亲核取代反应,得到化合物(20),该碱选自碳酸钾、醋酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯,且优选在20~50℃发生亲核取 代反应;
    (b’)在有机溶剂中,步骤(a)中得到的化合物(20)在碱试剂的作用下在20~50℃发生水解反应,得到化合物(22),所述碱试剂选自氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾溶液;
    (c’)在有机溶剂中,步骤(b)中得到的化合物(22)与烃基磺酰氯或特戊酰氯在碱的作用下,在0~60℃,优选20~50℃,发生反应得到混合酸酐中间体,再加入化合物(23)并在0~60℃,优选20~50℃,发生反应得到化合物(25),所述碱选自碳酸钾、醋酸钾、三乙胺、二异丙基乙基胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯;及
    (d’)在有机溶剂中,步骤(c)中得到的化合物(25)与化合物(9)在碱的作用下在50~100℃发生反应,得到化合物(1)阿伐那非,所述碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钾或碳酸铯;
    反应路线如下:

    其中,在步骤(c’)中,所述烃基R选自苯基、对甲苯基、甲基、乙基、丙基、叔丁基或异丙基。
    进一步地,在步骤(a’)中,有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种或几种。
    更进一步地,在步骤(b’)中,所述有机溶剂选自二甲亚砜、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、二氧六环和丙酮中的一种或几种。
    再进一步地,在步骤(c’)中,所述有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N,N- 二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮,丙酮和二氧六环中的一种或几种。
    更进一步地,在步骤(d’)中,所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙腈和四氢呋喃中的一种或几种。
    在本发明中:
    (1)用双氧水、次氯酸钠或Oxone等为氧化剂,甲巯基化合物(X=SMe)被选择性的氧化为甲磺?;衔?,氧化反应可控,100%得到甲磺?;衔?。
    (2)使用2,4-二氯嘧啶甲酸乙酯为起始原料的新合成路线。避免使用有臭味的2-甲巯基,4-氯嘧啶甲酸乙酯,改善操作环境。
    (3)合成路线避免使用价格昂贵的Pd催化剂和氨基酸缩合剂(如HAT U、HBTU和EDCI等)。
    本发明提供了一种阿伐那非的合成方法,与现有技术相比,本发明具有以下优点:克服了现有技术中的不足,避免使用超低温(-78℃)以及贵重金属Pd。解决甲硫醚氧化反应过程中选择性差,容易产生副产物以及产物纯化困难等问题,因而本发明提供了一种适合工业化生产的阿伐那非的合成方法。该方法工艺可控性强、步骤简单、不需繁琐的后处理过程,且收率高、成本低、不需要使用价格昂贵的贵金属Pd和氨基酸缩合剂,如HTAU、HBTU和EDCI等。此外该方法所得到的产物纯度高,适合工业化生产。
    具体实施方式
    下面结合具体实施例对本发明进行进一步详细说明。
    实施例1
    合成化合物19

    化合物13(5g,21.86mmole)和化合物18(5.34g,25.4mmol)加入75ml无水DMF 1搅拌溶解,搅拌10分钟后,反应体系置于冰水混合物中,向反应瓶中缓慢滴加入三乙胺(21.4g,0.217mole),缓慢升至室温,4小时后TLC显示反应完毕。加入二氯甲烷,水洗五遍后,干燥过滤,旋蒸浓缩后过柱(PE:EA=25:1)。得白色粉末状化合物19(7.3g,收率78%)。
    1H-NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm):8.77(t,J=5.6,1H),8.54(s,1H),7.42(d,J=2,1H),7.29-7.27(m,1H),7.09(d,J=8.4,1H),4.62(d,J=7,2H),4.28(d,J=6.8,2H),3.82(s,3H),2.43(s,3H),1.22-1.34(m,3H)。
    实施例2
    化合物13(5g,21.86mmole)和化合物18(5.34g,25.4mmol)加入75ml无水DMF 1搅拌溶解,搅拌10分钟后,反应体系置于冰水混合物中,向反应瓶中缓慢滴加入三乙胺(21.4g,0.217mole),缓慢升至50度,2小时后TLC显示反应完毕。加入二氯甲烷,水洗五遍后,干燥过滤,旋蒸浓缩后过柱(PE:EA=25:1)。得白色粉末状化合物19(7.1g,收率75.9%)。
    实施例3
    合成化合物20

    在0℃条件下,在反应瓶中加入化合物18(62.5g,0.3mol),化合物3(50g,0.2mol),无水DMF 1L,缓慢滴加DIPEA(107.3g,0.83mol),室温反应过夜,TLC监测反应完毕。加入二氯甲烷(500ml×2),水500ml萃取五遍,干燥过滤有机相,旋蒸浓缩后得化合物20(75g,收率70%)。
    LC-MS:M/Z,356.1(M+1)。
    实施例4
    合成化合物21

    50ml三口反应瓶中加入19(1.30g,3.53mmole),室温下加入四氢呋喃和甲醇的混合溶液(v/v=1:1,10ml)溶解,搅拌15分钟后,加入氢氧化锂的水溶液(204mg,6.18mmole,溶于1.7ml水中),室温搅拌过夜,TLC显示反应完毕。反应液体加热浓缩蒸除有机相,水相用二氯甲烷洗两遍,水相中缓慢滴加入1M的稀盐酸,调节溶液pH=2-3,用乙酸乙酯萃取3遍,合并有机相后,干燥过滤,旋蒸浓缩得白色粉末状化合物21(1g,83.5%)。
    1H-NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm):13.25(s,1H),8.86(t,J=7,1H),8.51(s,1H),7.42(d,J=2,1H),7.10-7.29(m,1H),7.10(d,J=8.4,1H),4.61(d,J=6,2H),3.81(s,3H),2.41(s,3H)。
    实施例5

    50ml三口反应瓶中加入19(1.30g,3.53mmol),室温下加入四氢呋喃和甲醇的混合溶液(v/v=1:1,10ml)溶解,搅拌15分钟后,加入氢氧化钾的水溶液(346mg,6.18mmol,溶于1.7ml水中),室温搅拌过夜,TLC显示反应完毕。反应液体加热浓缩蒸除有机相,水相用二氯甲烷洗两遍,水相中缓慢 滴加入1M的稀盐酸,调节溶液pH=2-3,用乙酸乙酯萃取3遍,合并有机相后,干燥过滤,旋蒸浓缩得白色粉末状化合物21(1.05g,87.6%)。
    实施例6
    合成化合物22

    将化合物20(2g,5.6mmol),溶于20ml DMSO中,室温条件下,加入10%氢氧化钠溶液,室温搅拌反应,TLC监测,反应结束后,用二氯甲烷(20ml×3)萃取,将水相用10%柠檬酸调PH至5~6左右,加入二氯甲烷(20ml×3)萃取,无水硫酸钠干燥有机相,浓缩蒸干得化合物22(1.2g,白色固体,收率66.7%)。
    LC-MS:M/Z,328.1(M+1)。
    实施例7
    合成化合物24

    将对甲苯磺酰氯(254mg,1.33mmol),K2CO3(538mg,3.9mmol)和化合物21(500mg,1.33mmol)加入到乙腈里(10mL),室温下搅拌过夜。将化合物23(194mg,1.33mmol)加入到上述制备好的混酐溶液中,室温搅拌20分钟后,TLC检测,原料反应完毕。乙酸乙酯稀释后水洗,水相再用乙酸乙酯萃取2次,合并有机相,无水硫酸钠干燥后,浓缩,得化合物24(601mg,收率95%)。
    1H-NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm):9.23(t,J=7,1H),9.18(d,J=6.4,1H),8.75(d,J=4.8,2H),8.59(s,1H),7.39(t,J=4.8,2H),7.24-7.27(m,1H),7.08(d, J=8.8,1H),4.61(d,J=6,2H),4.55(d,J=6,2H),3.81(s,3H),2.43(s,3H)。
    本步骤所用的磺酰氯还可以为苯基磺酰氯、甲基磺酰氯、乙基磺酰氯、丙基磺酰氯、叔丁基磺酰氯或异丙基磺酰氯。上述这些磺酰氯可采用与实施例7中类似的方法进行反应,制得化合物24。
    实施例8
    将化合物21(500mg,1.33mmol),三乙胺(672mg,6.7mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中,降温至5至10℃,滴加特戊酰氯(161mg,1.33mmol),滴毕,室温反应2h。冰浴下向反应体系中加入化合物23(194mg,1.33mmol)和DMF(1ml),升温至60℃反应3h,降至室温,加二氯甲烷(150ml),有机相依次用水(60ml)洗,1N盐酸(120ml)洗,水(60ml)洗,2.5%氢氧化钠水溶液(180ml)洗,加水(50ml)洗,有机相浓缩干,得到化合物24(506mg,收率80%)。
    实施例9
    合成化合物25

    将对甲苯磺酰氯(254mg,1.33mmol),K2CO3(538mg,3.9mmol)和22(436mg,1.33mmol)加入到乙腈里(10mL),室温下搅拌过夜。将化合物23(194mg,1.33mmol)加入到上述制备好的混酐溶液中,室温搅拌20分钟后,TLC检测原料反应完毕。加入乙酸乙酯稀释后水洗,水相再用乙酸乙酯萃取2次,合并有机相,无水硫酸钠干燥后,浓缩,得化合物25(588mg,收率93%)。LC-MS:M/Z:891.1(M+1)。
    本步骤所用的磺酰氯还可以为苯基磺酰氯、甲基磺酰氯、乙基磺酰氯、丙基磺酰氯、异丙基磺酰氯或叔丁基磺酰氯。上述这些磺酰氯可采用与实施例9中类似的方法进行反应,制得化合物25。
    实施例10
    将化合物22(436mg,1.33mmol),三乙胺(672mg,6.7mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中,降温至5至10℃,滴加特戊酰氯(161mg,1.33mmol), 滴毕,室温反应2h。冰浴下向反应体系中加入化合物23(194mg,1.33mmol)和DMF(1ml),升温至60℃反应3h,降至室温,加二氯甲烷(150ml),有机相依次用水(60ml)洗,1N盐酸(120ml)洗,水(60ml)洗,2.5%氢氧化钠水溶液(180ml)洗,加水(50ml)洗,有机相浓缩干,得到化合物24(537mg,收率85%)。
    实施例11
    合成化合物26

    将化合物24(2g,4.6mmol)溶于50ml二氯甲烷中,加入甲酸1ml,双氧水10ml,0℃条件下搅拌反应5h,TLC监测反应完毕,加入二氯甲烷60ml,用水(100ml)和饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,旋蒸浓缩有机相得黄色油状物,化合物26(1.9g,收率89%)。
    LC-MS:M/Z:463.5(M+1)。
    1H-NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm):9.49(t,J=6,1H),9.41(d,J=6,1H),8.82(s,1H),8.75(d,J=4.8,2H),7.87(d,J=6.4,2H),7.66(d,J=8,1H),7.52(t,J=8,1H),7.46(s,1H),7.40(t,J=4.8,1H),7.34(d,J=8.4,1H),7.07(d,J=8.4,1H),4.66(d,J=6,2H),4.58(d,J=6,2H),3.80(s,3H),3.29(s,3H)。
    实施例12
    合成化合物26

    向500mL反应瓶中依次加入化合物24(16g,37mmol),乙酸乙酯96ml,乙腈96ml,搅拌。15℃条件下缓慢滴加次氯酸钠溶液160ml,反应温度不超过30℃,TLC监测反应完毕后,加入15%亚硫酸钠溶液160ml淬灭反应。体系转移至1L分液漏斗,补加100ml乙酸乙酯。分液,水层以60ml乙酸乙酯萃取一次,合并有机层。有机层以饱和食盐水80ml洗,分去水层。有机层浓缩,得黄色油状物,即化合物26(16g,93.5%收率)。
    实施例13
    合成化合物26

    将化合物24(1g,2.32mmol)溶于20ml THF中,室温搅拌下缓慢滴加Oxone(1.43g,2.32mmol)的水溶液20ml,滴加完毕后,30℃搅拌反应。TL C监测,反应完毕后,加入饱和碳酸氢钠溶液,EA萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩得化合物26(910mg,收率85%)。
    实施例14
    合成化合物1(阿伐那非)

    化合物26(0.78g,1.7mmol),加入无水DMF 1.7ml溶解,并于0℃下加入无水DIPEA(0.87g,6.74mmol),于0℃下搅拌15分钟后,再加入化合物9(340mg,3.37mmol),20℃反应4小时后,柱层析纯化得化合物1,即阿伐那非(600mg,收率74%)。
    1H-NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm):9.23(s,1H),8.73(d,J=4.8,2H),8.33(s,1H),7.47(s,1H),7.36(d,J=2.4,1H),7.23(t,J=4.8,1H),7.20(d,J=1.2,1H),6.86(d,J=8.8,1H),4.77(d,J=2,2H),4.57(d,J=4.2,2H),4.29(s,1H),3.85(s,3H),3.53-3.77(m,5H),1.68-2.14(m,4H)。
    实施例15
    化合物26(0.78g,1.7mmol),加入二甲亚砜1.7ml溶解,并于0℃下加入无水三乙胺(0.68g,6.74mmol),于0℃下搅拌15分钟后,再加入化合物9(340mg,3.37mmol),50℃反应4小时后,柱层析纯化得化合物1,即阿伐那非(568mg,收率70%)。
    实施例16

    将化合物25(2g,4.8mmol),溶于50ml DMF中,加入DIPEA(2.59g,0.02mol),缓慢滴加化合物9(1.01g,0.01mol)滴加完毕后100℃搅拌反应,TLC监测,反应结束后,加入二氯甲烷(60ml)并用水(50ml×5)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,旋蒸浓缩后柱层析纯化得化合物1,即阿伐那非(1.4g,61%收率)。
    实施例17

    将化合物25(2g,4.8mmol),溶于50ml四氢呋喃中,加入三乙胺(2g,0.02mol),缓慢滴加化合物9(1.01g,0.01mol)滴加完毕后50℃搅拌反应,TLC监测,反应结束后,加入二氯甲烷(60ml)并用水(50ml×5)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,旋蒸浓缩后柱层析纯化得化合物1,即阿伐那非(1.38g,60%收率)。
    以上对本发明的特定实施例进行了说明,但本发明的?;つ谌莶唤鼋鱿薅ㄓ谝陨鲜凳├?,在本发明的所属技术领域中,只要掌握通常知识,就可以在其技术要旨范围内进行多种多样的变更。

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    本文标题:阿伐那非的合成方法.pdf
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