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    重庆时时彩破解的方法: R1苄基3甲基1,2,3,6四氢哌啶的合成方法.pdf

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    R1 苄基 甲基 哌啶 合成 方法
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    摘要
    申请专利号:

    CN201510019575.2

    申请日:

    2015.01.14

    公开号:

    CN104710347A

    公开日:

    2015.06.17

    当前法律状态:

    授权

    有效性:

    有权

    法律详情: 授权|||著录事项变更IPC(主分类):C07D 211/70变更事项:发明人变更前:闻建明 方卫国 胡建锋变更后:闻建明 方卫国 胡建锋 施国强|||实质审查的生效IPC(主分类):C07D 211/70申请日:20150114|||公开
    IPC分类号: C07D211/70; C07D211/02 主分类号: C07D211/70
    申请人: 杭州澳赛诺生物科技有限公司
    发明人: 闻建明; 方卫国; 胡建锋
    地址: 311604浙江省杭州市建德市梅城镇联红村
    优先权:
    专利代理机构: 北京联瑞联丰知识产权代理事务所(普通合伙)11411 代理人: 武金花
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    法律状态
    申请(专利)号:

    CN201510019575.2

    授权公告号:

    |||||||||

    法律状态公告日:

    2018.01.16|||2016.06.22|||2016.01.20|||2015.06.17

    法律状态类型:

    授权|||著录事项变更|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明提出了一种(R)-1-苄基-3-甲基-1,2,3,6-四氢哌啶的合成方法,包括如下步骤:(a)式(Ⅰ)所示的物质与磷酸酯经Horner-Wadsworth-Emmons反应生成式(Ⅱ)表示的化合物;(b)步骤(a)所得式(Ⅱ)表示的化合物经二异丁基氢化铝还原得到醇,再经浓盐酸-乙醇脱?;し从Φ玫绞?Ⅲ)表示的化合物;(c)步骤(b)所得式(Ⅲ)表示的化合物经甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯反应得到磺酸酯或对甲苯磺酸酯,再在醇中经苄胺环合反应得到式(Ⅳ)所示的化合物。本发明的制备方法从起始原料、工艺路线、后处理过程均不同,本发明的原料简单易得,成本低廉,操作简单。

    权利要求书

    权利要求书
    1.  一种(R)-1-苄基-3-甲基-1,2,3,6-四氢哌啶的合成方法,其特征在于包括如下步骤:
    (a)式(Ⅰ)所示的物质与磷酸酯经Horner-Wadsworth-Emmons反应生成式(Ⅱ)表示的化合物;其中反应温度为-78℃~0℃;
    (b)步骤(a)所得式(Ⅱ)表示的化合物经二异丁基氢化铝(DIBAL-H)还原得到醇,再经浓盐酸-乙醇脱?;し从Φ玫绞?Ⅲ)表示的化合物;其中反应温度为-78℃~0℃;
    (c)步骤(b)所得式(Ⅲ)表示的化合物经甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯反应得到磺酸酯或对甲苯磺酸酯,再在醇中经苄胺环合反应得到式(Ⅳ)所示的化合物;其中反应温度为-5℃~0℃;


    2.  根据权利要求1所述的一种(R)-1-苄基-3-甲基-1,2,3,6-四氢哌啶的合成方法,其特征在于,所述具体步骤如下:
    将所述磷酸酯溶于四氢呋喃中,在温度为-78℃~0℃时加入叔丁醇钾,反应之后,再加入式(Ⅰ)所示的物质的四氢呋喃溶液,反应即得式(Ⅱ)表示的化合物;
    将式(Ⅱ)表示的化合物溶于二氯甲烷中,在温度为-78℃~0℃时,加入二异丁基氢化铝,再经浓盐酸-乙醇脱?;し从Φ玫绞?Ⅲ)表示的化合物;
    将式(Ⅲ)表示的化合物溶于二氯甲烷中,加入三乙胺,在温度为-5℃~0℃时加入甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯,保温反应,即得粗品;将所述粗品溶于乙醇中,加入苄胺,升温至回流,之后保温反应,反应结束即得(R)-1-苄基-3-甲基-1,2,3,6-四氢哌啶。

    3.  根据权利要求1或2所述的一种(R)-1-苄基-3-甲基-1,2,3,6-四氢哌啶的合成方法,其特征在于,所述步骤(c)的后处理工艺为:将反应得到的式(Ⅳ)所示的化合物经萃取、干燥和过滤,脱溶后减压蒸馏即得。

    4.  根据权利要求1或2所述的一种(R)-1-苄基-3-甲基-1,2,3,6-四氢哌啶的合成方法,其特征在于,所述Horner-Wadsworth-Emmons反应中所用的膦酸酯选自二邻甲苯氧基磷?;宜嵋阴?、二邻甲苯基磷?;宜嵋阴?、二邻叔丁基苯基磷酰乙酸乙酯、磷?;宜崛阴ブ械囊恢?。

    5.  根据权利要求2所述的一种(R)-1-苄基-3-甲基-1,2,3,6-四氢哌啶的合成方法,其特征在于,所述式(Ⅰ)所示的物质、膦酸酯和叔丁醇钾的摩尔比为1:1.2~1.4:1.2~1.4。

    6.  根据权利要求2所述的一种(R)-1-苄基-3-甲基-1,2,3,6-四氢哌啶的合成方法,其特征在于,每100mL四氢呋喃中,加入10~20g的膦酸酯;式(Ⅰ)所示的物质的四氢呋喃溶液的质量百分比浓度为20%~50%。

    7.  根据权利要求1所述的一种(R)-1-苄基-3-甲基-1,2,3,6-四氢哌啶的合成方法,其特征在于,式(Ⅱ)表示的化合物与二异丁基氢化铝的摩尔比为1:2.5~3.0;每100mL二氯甲烷中,加入2~10g式(Ⅱ)表示的化合物。

    8.  根据权利要求2所述的一种(R)-1-苄基-3-甲基-1,2,3,6-四氢哌啶的合成方法,其特征在于,所述浓盐酸-乙醇的当量浓度为1N,其中浓盐酸-乙醇的质量比为1:25~40。

    9.  根据权利要求2所述的一种(R)-1-苄基-3-甲基-1,2,3,6-四氢哌啶的合成方法,其特征在于,式(Ⅲ)表示的化合物,甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯,三乙胺,苄胺的摩尔比为1:3.0~3.5:3.0~3.5:8.0~10.0,每100mL二氯甲烷中,加入2~10g式(Ⅲ)表示的化合物。

    10.  根据权利要求2所述的一种(R)-1-苄基-3-甲基-1,2,3,6-四氢哌啶的合成方法,其特征在于,式(Ⅲ)表示的化合物与乙醇的质量比为1:16~50。

    说明书

    说明书(R)-1-苄基-3-甲基-1,2,3,6-四氢哌啶的合成方法
    技术领域
    本发明涉及有机物合成技术领域,特别是指一种(R)-1-苄基-3-甲基-1,2,3,6-四氢哌啶的合成方法。
    背景技术
    (R)-1-苄基-3-甲基-1,2,3,6-四氢哌啶可以作为合成激酶抑制剂的中间体或作为手性源用于有机化合物或药物的合成(WO2005077932A,US2010056576A1,US2012225062A1等)。对于(R)-1-苄基-3-甲基-1,2,3,6-四氢哌啶的制备,未见国内外资料报道。
    有鉴于此,一种(R)-1-苄基-3-甲基-1,2,3,6-四氢哌啶的合成方法的出现就很有必要了。
    发明内容
    本发明提供了一种(R)-1-苄基-3-甲基-1,2,3,6-四氢哌啶的合成方法,该方法从起始原料、工艺路线、后处理过程均不同,其原料简单易得,成本低廉,操作简单。
    本发明的技术方案是这样实现的:
    一种(R)-1-苄基-3-甲基-1,2,3,6-四氢哌啶的合成方法,包括如下步骤:
    (a)式(Ⅰ)所示的物质与磷酸酯经Horner-Wadsworth-Emmons反应生成式(Ⅱ)表示的化合物;其中反应温度为-78℃~0℃;
    (b)步骤(a)所得式(Ⅱ)表示的化合物经二异丁基氢化铝(DIBAL-H)还原得到醇,再经浓盐酸-乙醇脱?;し从Φ玫绞?Ⅲ)表示的化合物;其中反应温度为-78℃~0℃;
    (c)步骤(b)所得式(Ⅲ)表示的化合物经甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯反应得到磺酸酯或对甲苯磺酸酯,再在醇中经苄胺环合反应得到式(Ⅳ)所示的化合物;其中反应温度为-5℃~0℃。
    作为优选的技术方案,所述具体步骤如下:
    将所述磷酸酯溶于四氢呋喃中,在温度为-78℃~0℃时加入叔丁醇钾,反应之后,再加入式(Ⅰ)所示的物质的四氢呋喃溶液,反应即得式(Ⅱ)表示的化合物;
    将式(Ⅱ)表示的化合物溶于二氯甲烷中,在温度为-78℃~0℃时,加入二异丁基氢化铝,再经浓盐酸-乙醇脱?;し从Φ玫绞?Ⅲ)表示的化合物;
    将式(Ⅲ)表示的化合物溶于二氯甲烷中,加入三乙胺,在温度为-5℃~0℃时加入甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯,保温反应,即得粗品;将所述粗品溶于乙醇中,加入苄胺,升温至回流,之后保温反应,反应结束即得(R)-1-苄基-3-甲基-1,2,3,6-四氢哌啶。
    作为优选的技术方案,所述步骤(c)的后处理工艺为:将反应得到的式(Ⅳ)所示的化合物经萃取、干燥和过滤,脱溶后减压蒸馏即得。
    作为优选的技术方案,所述Horner-Wadsworth-Emmons反应中所用的膦酸酯选自二邻甲苯氧基磷?;宜嵋阴?、二邻甲苯基磷?;宜嵋阴?、二邻叔丁基苯基磷酰乙酸乙酯、磷?;宜崛阴ブ械囊恢?。
    作为优选的技术方案,所述式(Ⅰ)所示的物质、膦酸酯和叔丁醇钾的摩尔比为1:1.2~1.4:1.2~1.4。
    作为优选的技术方案,每100mL四氢呋喃中,加入10~20g的膦酸酯。
    作为优选的技术方案,式(Ⅰ)所示的物质的四氢呋喃溶液的质量百分比浓度为20%~50%。
    作为优选的技术方案,式(Ⅱ)表示的化合物与二异丁基氢化铝的摩尔比为1:2.5~3.0;每100mL二氯甲烷中,加入2~10g式(Ⅱ)表示的化合物。
    作为优选的技术方案,所述浓盐酸-乙醇的当量浓度为1N,其中浓盐酸-乙醇的质量比为1:25~40。
    作为优选的技术方案,式(Ⅲ)表示的化合物,甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯,三乙胺,苄胺的摩尔比为1:3.0~3.5:3.0~3.5:8.0~10.0,每100mL二氯甲烷中,加入2~10g式(Ⅲ)表示的化合物。
    作为优选的技术方案,式(Ⅲ)表示的化合物与乙醇的质量比为1:16~50。
    有益效果
    (1)本发明的制备方法从起始原料、工艺路线、后处理过程均不同,本发明的原料简单易得,成本低廉,操作简单。
    (2)本发明的后处理无需使用柱层析法提纯分离产品,这是因为本发明的原料以及工艺路线的选取使得产品中的其它物质的含量比较少,所以后处理较 简单,节约了生产成本,同时时间大大缩短,适合于工业化规模生产,也适用于实验室小量制备。
    附图说明
    为了更清楚地说明本发明实施方案或现有技术中的技术方案,下面将对实施方案或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍,显而易见地,下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施方案,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动性的前提下,还可以根据这些附图获得其他的附图。
    图1为本发明的合成工艺路线图;
    图2为本发明按照实施例1的方法制备的(R)-1-苄基-3-甲基-1,2,3,6-四氢哌啶的1HNMR图谱;
    图3为按照实施例1的方法制备的(R)-1-苄基-3-甲基-1,2,3,6-四氢哌啶的LCMS图谱。
    具体实施方式
    下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例?;诒痉⒚髦械氖凳├?,本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明?;さ姆段?。
    实施例1
    将二邻甲苯氧基磷?;宜嵋阴?4.29g,12.3mmol)溶于40mL THF中,在氮气?;は陆滴轮?10℃.分批加入叔丁醇钾(1.52g,13.5mmol)。加完后,保 温反应2小时。将(2S)-3-叔丁基二甲基硅氧基-2-甲基丙醛(Ⅰ)(2g,9.9mmol)配置成质量百分比浓度为50%的THF溶液,并缓慢滴加到反应液中。滴完后,保温反应2小时。GC检测,反应结束,加水饱和氯化铵水溶液淬灭。分出有机相,脱去溶剂,再加入石油醚和水,萃取,分层。水相用石油醚萃取两次,合并有机相,用饱和盐水洗涤,加无水硫酸钠干燥。往砂芯漏斗中铺上硅胶,将干燥后的溶液进行抽虑,滤饼用石油醚漂洗,滤液浓缩得3g式(Ⅱ)表示的化合物(反应得到产物为Z型,E型的混合物,其中Z:E的相对比例为87:13)。
    将式(Ⅱ)表示的化合物(5.2g,20mmol)溶于260mL二氯甲烷中,在氮气?;は吕淙粗?78℃。滴加1M的DIBAH的正己烷溶液(60mL)。滴完后,继续保温反应1小时。GC检测,反应结束?;郝渭?4.5mL甲醇进行淬灭,升至室温,继续搅拌1~2小时。反应液减压脱溶得粗品。往粗品中加入130g 1N浓盐酸-乙醇溶液,室温搅拌过夜。GC检测,反应结束。加入半饱和盐水和二氯甲烷萃取分层。分出有机相,水相用二氯甲烷反萃。合并有机相,用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,饱和盐水洗涤,加硫酸钠干燥,过滤,浓缩得2.1g式(Ⅲ)表示的化合物。
    将式(Ⅲ)表示的化合物(1.4g,12mmol)溶于70mL二氯甲烷中,氮气?;は?,加入三乙胺(4.2g,41.5mmol)并冷却至-5℃。滴加甲基磺酰氯(4.14g,36.1mmol),滴完后保温反应1.5小时。GC检测,反应结束。反应液加水淬灭,分层,分出有机相,水相用二氯甲烷反萃,合并有机相。有机相用饱和盐水洗涤,硫酸钠干燥,过滤,浓缩得粗品。将粗品溶于35g无水乙醇中,加入苄胺(10.3g,96mmol),并将反应液缓慢升温至回流。保温反应3小时后,GC检测,反应结束。将反应液脱溶除去乙醇后,加入乙酸乙酯和水萃取分层。分出有机相,水相用EA反萃,合并有机相,经酸碱洗涤后,加无水硫酸钠干燥,过 滤,脱溶后减压蒸馏得1.8g(R)-1-苄基-3-甲基-1,2,3,6-四氢哌啶(Ⅳ)。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.28-7.39(m,5H),5.62-5.66(m,2H),3.62(d,J=13.0Hz,1H),3.58(d,J=13.0Hz,1H),3.09-3.12(m,1H),2.79-2.85(m,2H),2.44-2.45(m,1H),2.0(dd,J=8.0Hz,11.0Hz,1H),0.96(d,J=7.0Hz,1H).LCMS(ESI):188.1[M+H]+。
    实施例2
    将二邻叔丁基苯基磷?;宜嵋阴?23.3g,53.9mmol)溶于117mL THF中,在氮气?;は陆滴轮?15℃.分批加入叔丁醇钾(6.05g,53.9mmol)。加完后,保温反应1小时。将(2S)-3-叔丁基二甲基硅氧基-2-甲基丙醛(Ⅰ)(8.4g,41.5mmol)配置成质量百分比浓度为20%的THF溶液,并缓慢滴加到反应液中。滴完后,保温反应3小时。GC检测,反应结束,加水饱和氯化铵水溶液淬灭。分出有机相,脱去溶剂,再加入加入石油醚和水,萃取,分层。水相用石油醚萃取两次,合并有机相,用饱和盐水洗涤,加无水硫酸钠干燥。往砂芯漏斗中铺上硅胶,将干燥后的溶液进行抽虑,滤饼用石油醚漂洗,滤液浓缩得8.3g式(Ⅱ)表示的化合物(反应得到产物为Z型,E型的混合物,其中Z:E的相对比例为90:10)。
    将式(Ⅱ)表示的化合物(8.2g,30mmol)溶于310mL二氯甲烷中,在氮气?;は吕淙粗?60℃。滴加1M的DIBAH的正己烷溶液(75mL)。滴完后,继续保温反应1小时。GC检测,反应结束?;郝渭?8mL甲醇进行淬灭,升至室温,继续搅拌1~2小时。反应液减压脱溶得粗品。往粗品中加入205g 1N浓盐酸-乙醇溶液,室温搅拌过夜。GC检测,反应结束。加入半饱和盐水和二氯甲烷萃取分层。分出有机相,水相用二氯甲烷反萃。合并有机相,用饱和碳酸 氢钠水溶液洗涤,饱和盐水洗涤,加硫酸钠干燥,过滤,浓缩得3.2g式(Ⅲ)表示的化合物。
    将式(Ⅲ)表示的化合物(3.2g,27.5mmol)溶于80mL二氯甲烷中,氮气?;は?,加入三乙胺(9.75g,96.3mmol)并冷却至0℃。滴加对甲苯磺酰氯(16.8g,88.1mmol),滴完后保温反应2小时。GC检测,反应结束。反应液加水淬灭,分层,分出有机相,水相用二氯甲烷反萃,合并有机相。有机相用饱和盐水洗涤,硫酸钠干燥,过滤,浓缩得粗品。将粗品溶于160g无水乙醇中,加入苄胺(29.5g,275mmol),并将反应液缓慢升温至回流。保温反应3小时后,GC检测,反应结束。将反应液脱溶除去乙醇后,加入乙酸乙酯和水萃取分层。分出有机相,水相用EA反萃,合并有机相,经酸碱洗涤后,加无水硫酸钠干燥,过滤,脱溶后减压蒸馏得4.3g(R)-1-苄基-3-甲基-1,2,3,6-四氢哌啶(Ⅳ)。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.28-7.39(m,5H),5.62-5.66(m,2H),3.62(d,J=13.0Hz,1H),3.58(d,J=13.0Hz,1H),3.09-3.12(m,1H),2.79-2.85(m,2H),2.44-2.45(m,1H),2.0(dd,J=8.0Hz,11.0Hz,1H),0.96(d,J=7.0Hz,1H).LCMS(ESI):188.1[M+H]+。
    实施例3
    将磷?;宜崛阴?13.95g,62.2mmol)溶于100mL THF中,在氮气?;は陆滴轮?5℃.分批加入叔丁醇钾(1.52g,13.5mmol)。加完后,保温反应2小时。将(2S)-3-叔丁基二甲基硅氧基-2-甲基丙醛(Ⅰ)(9g,44.5mmol)配置成质量百分比浓度为30%的THF溶液,并缓慢滴加到反应液中。滴完后,保温反应2小时。GC检测,反应结束,加水饱和氯化铵水溶液淬灭。分出有机相,脱去溶剂,再加入石油醚和水,萃取,分层。水相用石油醚萃取两次,合并有机相,用饱和盐水洗涤,加无水硫酸钠干燥。往砂芯漏斗中铺上硅胶,将干燥 后的溶液进行抽虑,滤饼用石油醚漂洗,滤液浓缩得9.6g式(Ⅱ)表示的化合物(反应得到产物为Z型,E型的混合物,其中Z:E的相对比例为14:86)。
    将式(Ⅱ)表示的化合物(9.6g,35.2mmol)溶于240mL二氯甲烷中,在氮气?;は吕淙粗?45℃。滴加1M的DIBAH的正己烷溶液(105mL)。滴完后,继续保温反应1小时。GC检测,反应结束?;郝渭?5.5mL甲醇进行淬灭,升至室温,继续搅拌1~2小时。反应液减压脱溶得粗品。往粗品中加入384g 1N浓盐酸-乙醇溶液,室温搅拌过夜。GC检测,反应结束。加入半饱和盐水和二氯甲烷萃取分层。分出有机相,水相用二氯甲烷反萃。合并有机相,用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,饱和盐水洗涤,加硫酸钠干燥,过滤,浓缩得3.5g式(Ⅲ)表示的化合物。
    将式(Ⅲ)表示的化合物(3.5g,30.1mmol)溶于70mL二氯甲烷中,氮气?;は?,加入三乙胺(10.3g,101.8mmol)并冷却至-5℃。滴加甲基磺酰氯(11g,96mmol),滴完后保温反应1.5小时。GC检测,反应结束。反应液加水淬灭,分层,分出有机相,水相用二氯甲烷反萃,合并有机相。有机相用饱和盐水洗涤,硫酸钠干燥,过滤,浓缩得粗品。将粗品溶于70g无水乙醇中,加入苄胺(25.8g,240mmol),并将反应液缓慢升温至回流。保温反应3小时后,GC检测,反应结束。将反应液脱溶除去乙醇后,加入乙酸乙酯和水萃取分层。分出有机相,水相用EA反萃,合并有机相,经酸碱洗涤后,加无水硫酸钠干燥,过滤,脱溶后减压蒸馏得4.5g(R)-1-苄基-3-甲基-1,2,3,6-四氢哌啶(Ⅳ)。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.28-7.39(m,5H),5.62-5.66(m,2H),3.62(d,J=13.0Hz,1H),3.58(d,J=13.0Hz,1H),3.09-3.12(m,1H),2.79-2.85(m,2H),2.44-2.45(m,1H),2.0(dd,J=8.0Hz,11.0Hz,1H),0.96(d,J=7.0Hz,1H).LCMS(ESI):188.1[M+H]+。
    实施例4
    将二邻叔丁基苯基磷?;宜嵋阴?47.5g,110mmol)溶于238mL THF中,在氮气?;は陆滴轮?78℃.分批加入叔丁醇钾(12.8g,114mmol)。加完后,保温反应1小时。将(2S)-3-叔丁基二甲基硅氧基-2-甲基丙醛(Ⅰ)(17.1g,84.5mmol)配置成质量百分比浓度为20%的THF溶液,并缓慢滴加到反应液中。滴完后,保温反应2小时。GC检测,反应结束,加水饱和氯化铵水溶液淬灭。分出有机相,脱去溶剂,再加入加入石油醚和水,萃取,分层。水相用石油醚萃取两次,合并有机相,用饱和盐水洗涤,加无水硫酸钠干燥。往砂芯漏斗中铺上硅胶,将干燥后的溶液进行抽虑,滤饼用石油醚漂洗,滤液浓缩得17.7g式(Ⅱ)表示的化合物(反应得到产物为Z型,E型的混合物,其中Z:E的相对比例为97:3)。
    将式(Ⅱ)表示的化合物(17.7g,65mmol)溶于530mL二氯甲烷中,在氮气?;は吕淙粗?20℃。滴加1M的DIBAH的正己烷溶液(192mL)。滴完后,继续保温反应1小时。GC检测,反应结束?;郝渭?6.6mL甲醇进行淬灭,升至室温,继续搅拌1~2小时。反应液减压脱溶得粗品。往粗品中加入530g 1N浓盐酸-乙醇溶液,室温搅拌过夜。GC检测,反应结束。加入半饱和盐水和二氯甲烷萃取分层。分出有机相,水相用二氯甲烷反萃。合并有机相,用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,饱和盐水洗涤,加硫酸钠干燥,过滤,浓缩得7.1g式(Ⅲ)表示的化合物。
    将式(Ⅲ)表示的化合物(7.1g,61.1mmol)溶于110mL二氯甲烷中,氮气?;は?,加入三乙胺(21.6g,213.4mmol)并冷却至-5℃。滴加甲基磺酰氯(9.45g,82.5mmol),滴完后保温反应1.5小时。GC检测,反应结束。反应液加水淬灭,分层,分出有机相,水相用二氯甲烷反萃,合并有机相。有机相 用饱和盐水洗涤,硫酸钠干燥,过滤,浓缩得粗品。将粗品溶于284g无水乙醇中,加入苄胺(59g,550.6mmol),并将反应液缓慢升温至回流。保温反应3小时后,GC检测,反应结束。将反应液脱溶除去乙醇后,加入乙酸乙酯和水萃取分层。分出有机相,水相用EA反萃,合并有机相,经酸碱洗涤后,加无水硫酸钠干燥,过滤,脱溶后减压蒸馏得10.1g(R)-1-苄基-3-甲基-1,2,3,6-四氢哌啶(Ⅳ)。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.28-7.39(m,5H),5.62-5.66(m,2H),3.62(d,J=13.0Hz,1H),3.58(d,J=13.0Hz,1H),3.09-3.12(m,1H),2.79-2.85(m,2H),2.44-2.45(m,1H),2.0(dd,J=8.0Hz,11.0Hz,1H),0.96(d,J=7.0Hz,1H).LCMS(ESI):188.1[M+H]+。
    实施例5
    将磷?;宜崛阴?38.7g,172.6mmol)溶于387mL THF中,在氮气?;は陆滴轮?5℃.分批加入叔丁醇钾(1.52g,123.5mmol)。加完后,保温反应1小时。将(2S)-3-叔丁基二甲基硅氧基-2-甲基丙醛(Ⅰ)(25g,123.5mmol)配置成质量百分比浓度为40%的THF溶液,并缓慢滴加到反应液中。滴完后,保温反应2小时。GC检测,反应结束,加水饱和氯化铵水溶液淬灭。分出有机相,脱去溶剂,再加入石油醚和水,萃取,分层。水相用石油醚萃取两次,合并有机相,用饱和盐水洗涤,加无水硫酸钠干燥。往砂芯漏斗中铺上硅胶,将干燥后的溶液进行抽虑,滤饼用石油醚漂洗,滤液浓缩得27.9g式(Ⅱ)表示的化合物(反应得到产物为Z型,E型的混合物,其中Z:E的相对比例为11:89)。
    将式(Ⅱ)表示的化合物(27g,99mmol)溶于530mL二氯甲烷中,在氮气?;は吕淙粗?10℃。滴加1M的DIBAH的正己烷溶液(278mL)。滴完后,继续保温反应2小时。GC检测,反应结束?;郝渭?8.5mL甲醇进行淬灭,升至室温,继续搅拌1~2小时。反应液减压脱溶得粗品。往粗品中加入945 g 1N浓盐酸-乙醇溶液,室温搅拌过夜。GC检测,反应结束。加入半饱和盐水和二氯甲烷萃取分层。分出有机相,水相用二氯甲烷反萃。合并有机相,用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,饱和盐水洗涤,加硫酸钠干燥,过滤,浓缩得9.8g式(Ⅲ)表示的化合物。
    将式(Ⅲ)表示的化合物(9.8g,84.4mmol)溶于300mL二氯甲烷中,氮气?;は?,加入三乙胺(28.2g,278.7mmol)并冷却至0℃。滴加对甲苯磺酰氯(49.8g,261.2mmol),滴完后保温反应2小时。GC检测,反应结束。反应液加水淬灭,分层,分出有机相,水相用二氯甲烷反萃,合并有机相。有机相用饱和盐水洗涤,硫酸钠干燥,过滤,浓缩得粗品。将粗品溶于440g无水乙醇中,加入苄胺(76.8g,716.6mmol),并将反应液缓慢升温至回流。保温反应3小时后,GC检测,反应结束。将反应液脱溶除去乙醇后,加入乙酸乙酯和水萃取分层。分出有机相,水相用EA反萃,合并有机相,经酸碱洗涤后,加无水硫酸钠干燥,过滤,脱溶后减压蒸馏得13g(R)-1-苄基-3-甲基-1,2,3,6-四氢哌啶(Ⅳ)。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.28-7.39(m,5H),5.62-5.66(m,2H),3.62(d,J=13.0Hz,1H),3.58(d,J=13.0Hz,1H),3.09-3.12(m,1H),2.79-2.85(m,2H),2.44-2.45(m,1H),2.0(dd,J=8.0Hz,11.0Hz,1H),0.96(d,J=7.0Hz,1H).LCMS(ESI):188.1[M+H]+。
    实施例6
    将磷?;宜崛阴?59.8g,266.7mmol)溶于540mL THF中,在氮气?;は陆滴轮?℃.分批加入叔丁醇钾(30g,267.3mmol)。加完后,保温反应1小时。将(2S)-3-叔丁基二甲基硅氧基-2-甲基丙醛(Ⅰ)(45g,222.3mmol)配置成质量百分比浓度为20%的THF溶液,并缓慢滴加到反应液中。滴完后,保温反应2小时。GC检测,反应结束,加水饱和氯化铵水溶液淬灭。分出有机相, 脱去溶剂,再加入石油醚和水,萃取,分层。水相用石油醚萃取两次,合并有机相,用饱和盐水洗涤,加无水硫酸钠干燥。往砂芯漏斗中铺上硅胶,将干燥后的溶液进行抽虑,滤饼用石油醚漂洗,滤液浓缩得47.2g式(Ⅱ)表示的化合物(反应得到产物为Z型,E型的混合物,其中Z:E的相对比例为10:90)。
    将式(Ⅱ)表示的化合物(47g,172.5mmol)溶于1175mL二氯甲烷中,在氮气?;は吕淙粗?℃。滴加1M的DIBAH的正己烷溶液(432mL)。滴完后,继续保温反应2小时。GC检测,反应结束?;郝渭?05mL甲醇进行淬灭,升至室温,继续搅拌1~2小时。反应液减压脱溶得粗品。往粗品中加入1880g 1N浓盐酸-乙醇溶液,室温搅拌过夜。GC检测,反应结束。加入半饱和盐水和二氯甲烷萃取分层。分出有机相,水相用二氯甲烷反萃。合并有机相,用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,饱和盐水洗涤,加硫酸钠干燥,过滤,浓缩得16.8g式(Ⅲ)表示的化合物。
    将式(Ⅲ)表示的化合物(16.8g,144.6mmol)溶于168mL二氯甲烷中,氮气?;は?,加入三乙胺(51.2g,506mmol)并冷却至-2℃。滴加甲基磺酰氯(57.9g,505.4mmol),滴完后保温反应1.5小时。GC检测,反应结束。反应液加水淬灭,分层,分出有机相,水相用二氯甲烷反萃,合并有机相。有机相用饱和盐水洗涤,硫酸钠干燥,过滤,浓缩得粗品。将粗品溶于270g无水乙醇中,加入苄胺(124g,1157mmol),并将反应液缓慢升温至回流。保温反应3小时后,GC检测,反应结束。将反应液脱溶除去乙醇后,加入乙酸乙酯和水萃取分层。分出有机相,水相用EA反萃,合并有机相,经酸碱洗涤后,加无水硫酸钠干燥,过滤,脱溶后减压蒸馏得21.6g(R)-1-苄基-3-甲基-1,2,3,6-四氢哌啶(Ⅳ)。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.28-7.39(m,5H),5.62-5.66(m,2H),3.62(d,J=13.0Hz,1H),3.58(d,J=13.0Hz,1H),3.09-3.12(m,1H),2.79-2.85 (m,2H),2.44-2.45(m,1H),2.0(dd,J=8.0Hz,11.0Hz,1H),0.96(d,J=7.0Hz,1H).LCMS(ESI):188.1[M+H]+。
    以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的?;し段е?。

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    本文标题:R1苄基3甲基1,2,3,6四氢哌啶的合成方法.pdf
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