• 四川郎酒股份有限公司获第十二届人民企业社会责任奖年度环保奖 2019-05-13
  • 银保监会新规剑指大企业多头融资和过度融资 2019-05-12
  • 韩国再提4国联合申办世界杯 中国网友无视:我们自己来 2019-05-11
  • 中国人为什么一定要买房? 2019-05-11
  • 十九大精神进校园:风正扬帆当有为 勇做时代弄潮儿 2019-05-10
  • 粽叶飘香幸福邻里——廊坊市举办“我们的节日·端午”主题活动 2019-05-09
  • 太原设禁鸣路段 设备在测试中 2019-05-09
  • 拜耳医药保健有限公司获第十二届人民企业社会责任奖年度企业奖 2019-05-08
  • “港独”没出路!“梁天琦们”该醒醒了 2019-05-07
  • 陈卫平:中国文化内涵包含三方面 文化复兴表现在其中 2019-05-06
  • 人民日报客户端辟谣:“合成军装照”产品请放心使用 2019-05-05
  • 【十九大·理论新视野】为什么要“建设现代化经济体系”?   2019-05-04
  • 聚焦2017年乌鲁木齐市老城区改造提升工程 2019-05-04
  • 【专家谈】上合组织——构建区域命运共同体的有力实践者 2019-05-03
  • 【华商侃车NO.192】 亲!楼市火爆,别忘了买车位啊! 2019-05-03
    • / 45
    • 下载费用:30 金币  

    重庆时时彩是摇号的吗: 苯基咪唑衍生物以及炎症性疾病等的治疗药或预防药.pdf

    关 键 词:
    苯基 咪唑 衍生物 以及 炎症 性疾病 治疗 预防
      专利查询网所有资源均是用户自行上传分享,仅供网友学习交流,未经上传用户书面授权,请勿作他用。
    摘要
    申请专利号:

    CN201480035019.8

    申请日:

    2014.06.26

    公开号:

    CN105324366A

    公开日:

    2016.02.10

    当前法律状态:

    撤回

    有效性:

    无权

    法律详情: 发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07D 233/61申请公布日:20160210|||实质审查的生效IPC(主分类):C07D 233/61申请日:20140626|||公开
    IPC分类号: C07D233/61; A61K31/4178; A61K31/454; A61K31/496; A61K31/5377; A61P27/02; A61P29/00; A61P39/06; C07D403/10; C07D471/08 主分类号: C07D233/61
    申请人: 日本曹达株式会社
    发明人: 梅田信广; 坪仓史朗; 内田诚一; 小泉圭司; 诸江宽子; 大盐一郎
    地址: 日本东京都
    优先权: 2013-140342 2013.07.04 JP
    专利代理机构: 北京集佳知识产权代理有限公司11227 代理人: 苗堃; 金世煜
    PDF完整版下载: PDF下载
    法律状态
    申请(专利)号:

    CN201480035019.8

    授权公告号:

    ||||||

    法律状态公告日:

    2018.03.02|||2016.07.13|||2016.02.10

    法律状态类型:

    发明专利申请公布后的视为撤回|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明提供一种对炎症性疾病、由脂质氧化引起的疾病、视网膜脉络膜障碍等的治疗或预防有用的医药用有效成分。本发明是式(IB)等表示的苯基咪唑衍生物或其盐。本发明是含有选自该苯基咪唑衍生物、其盐以及它们的代谢产物中的至少一种作为有效成分的炎症性疾病、由脂质氧化引起的疾病、视网膜脉络膜障碍等的治疗药或预防药。式(IB)中,R1a表示烷基等,R2表示氨基等,R3表示卤素原子、烷基等,R4表示氰基等,R5表示烷基等,R6表示烷基等。

    权利要求书

    1.一种苯基咪唑衍生物或其盐,由式(I)或式(II)表示,
    式(I):

    式(I)中,
    A表示碳原子或氮原子,
    B1表示羰基、N-COR1a表示的基团、N-C(R1a)=NOH表示的基
    团、或N-SO2R1b表示的基团,
    R1a表示氢原子、C1~6烷基、以G1取代的C1~6烷基、C2~6烯
    基、以G1取代的C2~6烯基、C2~6炔基、以G1取代的C2~6炔基、
    C3~8环烷基、以G1取代的C3~8环烷基、羟基、C1~6烷氧基、以
    G1取代的C1~6烷氧基、C2~6烯氧基、以G1取代的C2~6烯氧基、
    C2~6炔氧基、以G1取代的C2~6炔氧基、氨基、以一个G2取代的氨
    基、或以相同或不同的两个G2取代的氨基,其中,氨基被两个G2取代
    时,可一起形成环,
    R1b表示C1~6烷基、以G1取代的C1~6烷基、C2~6烯基、以
    G1取代的C2~6烯基、C2~6炔基、以G1取代的C2~6炔基、C3~8
    环烷基、以G1取代的C3~8环烷基、羟基、C1~6烷氧基、以G1取代
    的C1~6烷氧基、C2~6烯氧基、以G1取代的C2~6烯氧基、C2~6
    炔氧基、以G1取代的C2~6炔氧基、氨基、以一个G2取代的氨基、或
    以相同或不同的两个G2取代的氨基,其中,氨基被两个G2取代时,可
    一起形成环,
    G1表示卤素原子、羟基、C1~6烷氧基、氨基或以C1~6烷基取
    代的氨基,
    G2表示C1~6烷基、以G1取代的C1~6烷基、C2~6烯基、以
    G1取代的C2~6烯基、C2~6炔基、以G1取代的C2~6炔基、C3~8
    环烷基、以G1取代的C3~8环烷基、C1~6烷叉基、以G1取代的C1~
    6烷叉基、甲?;?、C1~6烷基羰基、以G1取代的C1~6烷基羰基、
    C3~8环烷基羰基、以G1取代的C3~8环烷基羰基、C1~6烷氧羰基、
    以G1取代的C1~6烷氧羰基、C1~6烷基磺?;?、或以G1取代的C1~
    6烷基磺?;?,
    R2表示氨基、以一个G2取代的氨基、以相同或不同的两个G2取代
    的氨基、羟基、C1~6烷氧基、C1~6烷基羰氧基、C1~6烷氧基羰氧
    基、氰基、或以G3取代的C1~6烷基,
    G3表示氨基、以一个G2取代的氨基、以相同或不同的两个G2取代
    的氨基、羟基、C1~6烷氧基、C1~6烷基羰氧基、C1~6烷氧基羰氧
    基、或氰基,
    a表示1~4中的任一整数,a为2以上时,R2可以相同或不同,
    R3表示卤素原子或除G3以外的有机基团,
    b表示0~3中的任一整数,b为2以上时,R3可以相同或不同,
    但满足a+b≤4,
    R4表示氰基或以G3取代的C1~6烷基,
    c表示0~3中的任一整数,c为2以上时,R4可以相同或不同,
    R5表示卤素原子或除G3以外的有机基团,
    d表示0~3中的任一整数,d为2以上时,R5可以相同或不同,
    但满足c+d≤3,
    R6表示C1~6烷基,
    n表示0~4中的任一整数,n为2以上时,R6可以相同或不同,2
    个R6可一起形成C2~6亚烷基;
    式(II):

    式(II)中,
    B2表示NR1c-COR1a表示的基团、NR1c-C(R1a)=NOH表示的基
    团、或NR1c-SO2R1b表示的基团,
    R1c表示氢原子或C1~6烷基,
    A、R1a、R1b、R2、a、R3、b、R4、c、R5、d和R6与式(I)中的
    它们表示相同的意思,
    m表示0~3中的任一整数,m为2以上时,R6可以相同或不同,
    2个R6可一起形成C2~6亚烷基。
    2.如权利要求1所述的苯基咪唑衍生物或其盐,其中,式(I)中,
    A为氮原子,B1为N-COR1a表示的基团,且作为苯环的取代基的咪唑
    基为咪唑-1-基。
    3.如权利要求1所述的苯基咪唑衍生物或其盐,其中,式(I)中,
    A为氮原子,B1为N-COR1a表示的基团,作为苯环的取代基的咪唑基
    为咪唑-1-基,且该咪唑基相对于哌嗪环为间位。
    4.如权利要求1所述的苯基咪唑衍生物或其盐,其中,式(II)
    中,A为氮原子,B2为NR1c-COR1a表示的基团,且作为苯环的取代基
    的咪唑基为咪唑-1-基。
    5.如权利要求1所述的苯基咪唑衍生物或其盐,其中,式(II)
    中,A为氮原子,B2为NR1c-COR1a表示的基团,作为苯环的取代基的
    咪唑基为咪唑-1-基,且该咪唑基相对于吡咯烷环为间位。
    6.一种炎症性疾病、由脂质氧化引起的疾病或视网膜脉络膜障碍
    的治疗药或预防药,含有选自权利要求1~5中任一项所述的苯基咪唑
    衍生物、其盐以及它们的代谢产物中的至少一种作为有效成分。
    7.如权利要求6所述的治疗药或预防药,其中,进一步含有药理
    学上容许的添加剂。
    8.如权利要求7所述的治疗药或预防药,其中,视网膜脉络膜障
    碍是年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜症或糖尿病性黄斑水肿。
    9.选自权利要求1~5中任一项所述的苯基咪唑衍生物及其盐中的
    至少一种的作为炎症性疾病、由脂质氧化引起的疾病或视网膜脉络膜障
    碍的治疗药或预防药的使用。

    说明书

    苯基咪唑衍生物以及炎症性疾病等的治疗药或预防药

    技术领域

    本发明涉及苯基咪唑衍生物以及含有选自该衍生物中的至少一种为有
    效成分的炎症性疾病、由脂质氧化引起的疾病、视网膜脉络膜障碍等的治
    疗药或预防药。

    本申请基于2013年7月4日在日本提出申请的日本特愿
    2013-140342号主张优先权,将其内容援引于此。

    背景技术

    炎症是组织·全身对侵袭生物体的反应。引起炎症的侵袭中,除了创
    伤、感染、抗原物质的侵入(过敏反应)等外在刺激以外,还有细胞障
    碍等在生物体内产生的刺激。这样,由于作为炎症介质的前列腺素、白
    三烯等,炎症会发展·加重。炎症反应是重要的生理反应,但过度的炎
    症反应对生物体带来很大的障碍。因此,以往开发了各种抗炎症剂。若
    大致区别目前使用的抗炎症剂,则有非类固醇类抗炎症剂和类固醇类抗
    炎症剂。非类固醇类抗炎症剂通过由环氧化酶的活性抑制阻碍前列腺素
    的生物合成来发挥作用。另一方面,类固醇类抗炎症剂与细胞质中的受
    体结合而导入细胞核内而将特定的基因活化,诱导脂皮质蛋白的生物合
    成。已知脂皮质蛋白通过伴随着磷脂酶A2的抑制的环氧化酶系途径的
    抑制作用、伴随着白三烯B4的抑制的脂肪氧合酶系途径的抑制作用等
    各种化学介质的抑制来体现抗炎症作用。

    另一方面,若视网膜接受到外部的光,则其能量被位于视细胞内外
    节的视物质(视紫红质)吸收,转换为电信号。细胞内的视觉传导途径
    的顺序是视细胞、双极细胞、神经节细胞,其后,经过视束途径传达至
    大脑枕叶的视觉区域,作为图像而被感觉。具有该视物质的视细胞外节
    中大量存在二十二碳六烯酸、花生四烯酸等高级不饱和脂肪酸,因此视
    细胞容易变性。此外,视细胞的变性几乎是不可逆的,因此成为严重的
    视力障碍的原因。已知该视细胞的变性虽然也遗传产生,但也由于光(紫
    外线)、铁、氧、放射线等各种的氧化应激而产生。尤其是眼一生中受
    到的光是视网膜中的氧化应激的代表性例子,被认为是视网膜脉络膜障
    碍的主要原因。

    作为伴随着视网膜脉络膜障碍、尤其是视网膜光损伤的代表性视网
    膜脉络膜疾病,有年龄相关性黄斑变性(Age-relatedmacular
    degeneration,以下表示为“AMD”)。AMD是伴随着年龄增大,对视网
    膜的黄斑部带来变性的疾病,伴随着高龄化社会的发展而不断增加。尤
    其是在欧美处于中途失明原因的前列。AMD中有伴随着从脉络膜产生
    的新生血管而产生视网膜下出血、水肿、浆液性视网膜剥离等渗出型
    AMD(以下表示为“WetAMD”),以及未伴随着从脉络膜产生的新生血
    管而看到视网膜色素上皮细胞、脉络膜毛细血管的地图状萎缩病灶等萎
    缩型AMD(以下表示为“DryAMD”)。WetAMD发展快,预后不良,
    产生严重的视力障碍。另一方面,DryAMD发展慢,但若病变在黄斑
    部扩大则会产生高度的视力障碍。此外,无论哪一种都是发展性的,且
    成为双眼性的情况较多。

    WetAMD的治疗可使用光线力学疗法、激光治疗(激光光凝固术)、
    外科治疗(新生血管切除术、中心凹移动术等)等,但预后存在各种课
    题,其治疗满意度极低,此外,作为内科的治疗,也开发了VEGF相关
    的治疗药等,但由于给药途径、副作用等,无法举出满意的治疗效果。
    此外,对于DryAMD,几乎没有实施内科的治疗。

    另一方面,作为视网膜脉络膜障碍的治疗中使用的医药,专利文献
    1或2中记载了具有优异的抗氧化作用和组织转移性的二氢苯并呋喃衍
    生物。

    现有技术文献

    专利文献

    专利文献1:WO2007/052794A

    专利文献2:WO2009/133701A

    发明内容

    非类固醇类的抗炎症剂由于安全性高而通用,但其抗炎症作用未必
    强大。另一方面,类固醇类抗炎症剂对炎症显示显著的抑制作用,对自
    身免疫疾病等也有效,但其强大的副作用成为问题。因此,寻求作用强
    大且安全性高的抗炎症剂的开发。本发明的课题之一是提供一种对由炎
    症反应所致的障碍的治疗或预防有用的医药品有效成分。

    作为细胞膜障碍、尤其是神经细胞膜障碍,可举出由脑缺血、兴奋
    性毒性或Aβ毒性诱发的障碍,上述脑缺血和兴奋性毒性可举出伴随着
    中风、脑梗塞或脑栓塞中任一者的疾病。此外,报告了12/15-脂肪氧合
    酶和脂质过氧化物酶是促进脂质的氧化的酶,由于12/15-脂肪氧合酶的
    亢进,过量地生成被认为是阿尔茨海默氏病的病原物质的β淀粉样蛋白
    (NIHPublicAccess(NIHPublicAccess)2012年;71卷;56-67页)。
    进而,认为12/15-脂肪氧合酶可以将lowdensitylipoprotein(LDL)的
    被酯化的多价不饱和脂肪酸氧化等而参与动脉硬化的进展(日药理志
    2004;124;415~425)。本发明的课题之一是提供一种对由脂质氧化引
    起的疾病的治疗或预防有用的医药用有效成分。

    专利文献1或2中记载的衍生物在对视网膜光损伤动物模型的实验
    中,治疗效果或预防效果存在波动。本发明的课题之一是提供一种对视
    网膜脉络膜障碍的治疗或预防有用的医药用有效成分。

    本发明的发明人等为了解决上述课题进行了研究,其结果,发现了
    特定结构的苯基咪唑衍生物。发现若医药中含有该衍生物或其盐作为有
    效成分,则示出对炎症性疾病、由脂质氧化引起的疾病、视网膜脉络膜
    障碍等的治疗或预防有意义的效果。本发明是基于该发现而完成的。

    即,本发明包括以下方式。

    〔1〕由式(I)或式(II)表示的苯基咪唑衍生物或其盐。


    (式(I)中,

    A表示碳原子或氮原子。

    B1表示羰基、N-COR1a表示的基团、N-C(R1a)=NOH表示的基团、
    或N-SO2R1b表示的基团。

    R1a表示氢原子、C1~6烷基、以G1取代的C1~6烷基、C2~6烯
    基、以G1取代的C2~6烯基、C2~6炔基、以G1取代的C2~6炔基、
    C3~8环烷基、以G1取代的C3~8环烷基、羟基、C1~6烷氧基、以
    G1取代的C1~6烷氧基、C2~6烯氧基、以G1取代的C2~6烯氧基、
    C2~6炔氧基、以G1取代的C2~6炔氧基、氨基、以一个G2取代的氨
    基、或以相同或不同的两个G2取代的氨基(氨基被两个G2取代时,可
    一起形成环)。

    R1b表示C1~6烷基、以G1取代的C1~6烷基、C2~6烯基、以
    G1取代的C2~6烯基、C2~6炔基、以G1取代的C2~6炔基、C3~8
    环烷基、以G1取代的C3~8环烷基、羟基、C1~6烷氧基、以G1取代
    的C1~6烷氧基、C2~6烯氧基、以G1取代的C2~6烯氧基、C2~6
    炔氧基、以G1取代的C2~6炔氧基、氨基、以一个G2取代的氨基、或
    以相同或不同的两个G2取代的氨基(氨基被两个G2取代时,可一起形
    成环)。

    G1表示卤素原子、羟基、C1~6烷氧基、氨基或以C1~6烷基取代
    的氨基。

    G2表示C1~6烷基、以G1取代的C1~6烷基、C2~6烯基、以
    G1取代的C2~6烯基、C2~6炔基、以G1取代的C2~6炔基、C3~8
    环烷基、以G1取代的C3~8环烷基、C1~6烷叉基、以G1取代的C1~
    6烷叉基、甲?;?、C1~6烷基羰基、以G1取代的C1~6烷基羰基、
    C3~8环烷基羰基、以G1取代的C3~8环烷基羰基、C1~6烷氧羰基、
    以G1取代的C1~6烷氧羰基、C1~6烷基磺?;?、或以G1取代的C1~
    6烷基磺?;?。

    R2表示氨基、以一个G2取代的氨基、以相同或不同的两个G2取代
    的氨基、羟基、C1~6烷氧基、C1~6烷基羰氧基、C1~6烷氧基羰氧
    基、氰基、或以G3取代的C1~6烷基。

    G3表示氨基、以一个G2取代的氨基、以相同或不同的两个G2取代
    的氨基、羟基、C1~6烷氧基、C1~6烷基羰氧基、C1~6烷氧基羰氧
    基、或氰基。

    a表示1~4中的任一整数,a为2以上时,R2可相同或不同。

    R3表示卤素原子或除G3以外的有机基团。

    b表示0~3中的任一整数,b为2以上时,R3可相同或不同,但满
    足a+b≤4。

    R4表示氰基或以G3取代的C1~6烷基。

    c表示0~3中的任一整数,c为2以上时,R4可相同或不同。

    R5表示卤素原子或除G3以外的有机基团。

    d表示0~3中的任一整数,d为2以上时,R5可相同或不同,但满
    足c+d≤3。

    R6表示C1~6烷基。

    n表示0~4中的任一整数,n为2以上时,R6可以相同或不同,2个
    R6可一起形成C2~6亚烷基。)


    (式(II)中,

    B2表示NR1c-COR1a表示的基团、NR1c-C(R1a)=NOH表示的基
    团、或NR1c-SO2R1b表示的基团。

    R1c表示氢原子或C1~6烷基。

    A、R1a、R1b、R2、a、R3、b、R4、c、R5、d和R6与式(I)中的
    它们表示相同的意思。

    m表示0~3中的任一整数,m为2以上时,R6可以相同或不同,2
    个R6可一起形成C2~6亚烷基)。

    〔2〕如〔1〕所述的苯基咪唑衍生物或其盐,其中,式(I)中,
    A为氮原子,B1为N-COR1a表示的基团,且作为苯环的取代基的咪唑
    基为咪唑-1-基。

    〔3〕如〔1〕所述的苯基咪唑衍生物或其盐,其中,式(I)中,
    A为氮原子,B1为N-COR1a表示的基团,作为苯环的取代基的咪唑基
    为咪唑-1-基,且该咪唑基相对于哌嗪环为间位。

    〔4〕如〔1〕所述的苯基咪唑衍生物或其盐,其中,式(II)中,
    A为氮原子,B2为NR1c-COR1a表示的基团,且作为苯环的取代基的咪
    唑基为咪唑-1-基。

    〔5〕如〔1〕所述的苯基咪唑衍生物或其盐,其中,式(II)中,A
    为氮原子,B2为NR1c-COR1a表示的基团,作为苯环的取代基的咪唑基为
    咪唑-1-基,且该咪唑基相对于吡咯烷环为间位。

    〔6〕一种炎症性疾病、由脂质氧化引起的疾病或视网膜脉络膜障
    碍的治疗药或预防药,含有选自〔1〕~〔5〕中任一项所述的苯基咪唑
    衍生物、其盐以及它们的代谢产物中的至少一种作为有效成分。

    〔7〕如〔6〕所述的治疗药或预防药,其中,进一步含有药理学
    上容许的添加剂。

    〔8〕如〔6〕所述的治疗药或预防药,其中,视网膜脉络膜障碍
    是年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜症或糖尿病性黄斑水肿。

    〔9〕选自〔1〕~〔5〕中任一项所述的苯基咪唑衍生物及其盐中
    的至少一种的作为炎症性疾病、由脂质氧化引起的疾病或视网膜脉络膜
    障碍的治疗药或预防药的使用。

    本发明的苯基咪唑衍生物或其盐抑制白三烯A4水解酶、白三烯C4
    合酶、血栓素合成酶、磷脂酶A2-II、MAP激酶I的各酶活性,因此作
    为各种炎症性疾病的治疗药或预防药的有效成分而有用。进而,抑制15-
    脂肪氧合酶和脂质过氧化物酶的活性,因此作为由脂质氧化引起的各种
    疾病的治疗药或预防药的有效成分而有用。

    此外,本发明的苯基咪唑衍生物或其盐对视网膜脉络膜障碍、尤其
    是视网膜光损伤的治疗或预防有效,因此作为视网膜光损伤的治疗药或
    预防药的有效成分而有用。

    本发明的治疗药或预防药可以通过口服给药等维持优异的组织转
    移性,而且期待对视网膜光损伤的治疗或预防效果。

    附图说明

    图1是表示眼的水平、经线切断面的图。

    图2是表示眼的后极部的图。

    图3是表示视网膜视部的各层的图。

    具体实施方式

    苯基咪唑衍生物是式(I)或式(II)表示的化合物。此外,苯基咪
    唑衍生物的盐是式(I)或式(II)表示的化合物的盐。

    〔A、B1、B2〕

    式(I)或(II)中的A表示碳原子或氮原子。

    式(I)中的B1表示羰基、N-COR1a表示的基团、N-C(R1a)=NOH
    表示的基团、或N-SO2R1b表示的基团。这些之中,优选为N-COR1a表示
    的基团。

    式(II)中的B2表示NR1c-COR1a表示的基团、NR1c-C(R1a)=NOH
    表示的基团、或NR1c-SO2R1b表示的基团。这些之中,优选为NR1c-COR1a
    表示的基团。

    B1或B2中的R1a表示氢原子、C1~6烷基、以G1取代的C1~6烷
    基、C2~6烯基、以G1取代的C2~6烯基、C2~6炔基、以G1取代的
    C2~6炔基、C3~8环烷基、以G1取代的C3~8环烷基、羟基、C1~
    6烷氧基、以G1取代的C1~6烷氧基、C2~6烯氧基、以G1取代的
    C2~6烯氧基、C2~6炔氧基、以G1取代的C2~6炔氧基、氨基、以
    一个G2取代的氨基、或以相同或不同的两个G2取代的氨基。这里,氨
    基以两个G2取代时,可一起形成环。

    B1或B2中的R1b表示C1~6烷基、以G1取代的C1~6烷基、C2~
    6烯基、以G1取代的C2~6烯基、C2~6炔基、以G1取代的C2~6炔
    基、C3~8环烷基、以G1取代的C3~8环烷基、羟基、C1~6烷氧基、
    以G1取代的C1~6烷氧基、C2~6烯氧基、以G1取代的C2~6烯氧
    基、C2~6炔氧基、以G1取代的C2~6炔氧基、氨基、以一个G2取代
    的氨基、或以相同或不同的两个G2取代的氨基。这里,氨基以两个G2
    取代时,可一起形成环。

    B2中的R1c表示氢原子或C1~6烷基。

    R1a和R1b中的G1表示卤素原子、羟基、C1~6烷氧基、氨基、或
    以C1~6烷基取代的氨基。

    作为G1中的“卤素原子”,可举出氟原子、氯原子、溴原子、碘原
    子等。

    作为G1中的“C1~6烷氧基”,可举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、
    正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、异丙氧基,异丁氧基,仲丁氧基,叔
    丁氧基,异己氧基等。

    作为G1中的“以C1~6烷基取代的氨基”,可举出甲基氨基、二甲
    基氨基、二乙基氨基等。

    R1a和R1b的中的G2表示C1~6烷基、以G1取代的C1~6烷基、
    C2~6烯基、以G1取代的C2~6烯基、C2~6炔基、以G1取代的C2~
    6炔基、C3~8环烷基、以G1取代的C3~8环烷基、C1~6烷叉基、
    以G1取代的C1~6烷叉基、甲?;?、C1~6烷基羰基、以G1取代的
    C1~6烷基羰基、C3~8环烷基羰基、以G1取代的C3~8环烷基羰基、
    C1~6烷氧羰基、以G1取代的C1~6烷氧羰基、C1~6烷基磺?;?、
    或以G1取代的C1~6烷基磺?;?。G1与上述的基团意义相同,可举出
    与G1中举出的基团相同的基团。

    作为G2中的“C1~6烷基”,可举出甲基、乙基、正丙基、正丁基、
    正戊基、正己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、
    2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、异己基等。

    作为G2中的“以G1取代的C1~6烷基”,可举出氟甲基、氯甲基、
    溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴
    甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基等C1~6卤代烷基;羟基甲基、
    2-羟基乙基等羟基C1~6烷基;甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、
    乙氧基乙基、甲氧基-正丙基、正丙氧基甲基、异丙氧基乙基、仲丁氧
    基甲基、叔丁氧基乙基等C1~6烷氧基C1~6烷基;氨基甲基、氨基
    乙基等氨基C1~6烷基;甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲
    基、二乙基氨基甲基等C1~6烷基氨基C1~6烷基;等。

    作为G2中的“C2~6烯基”,可举出乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、
    1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、
    1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-
    丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等。

    作为G2中的“以G1取代的C2~6烯基”,可举出2-氯-1-丙烯基、2-
    氟-1-丁烯基等C2~6卤代烯基;2-羟基-1-丙烯基、2-羟基-1-丁烯基等
    羟基C2~6烯基;2-甲氧基-1-丙烯基、2-甲氧基-1-丁烯基等C1~6烷
    氧基C2~6烯基;2-氨基-1-丙烯基、2-氨基-1-丁烯基等氨基C2~6烯
    基;2-甲基氨基-1-丙烯基、2-二甲基氨基-1-丁烯基等C1~6烷基氨基
    C2~6烯基;等。

    作为G2中的“C2~6炔基”,可举出乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、
    1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-甲基-3-丁炔基、
    1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-甲基-3-
    戊炔基、1-己炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基等。

    作为G2中的“以G1取代的C2~6炔基”,可举出4,4-二氯-1-丁炔基、
    4-氟-1-戊炔基、5-溴-2-戊炔基等C2~6卤代炔基;4-羟基-1-戊炔基、5-
    羟基-2-戊炔基等羟基C2~6炔基;4-甲氧基-1-戊炔基、5-甲氧基-2-戊
    炔基等C1~6烷氧基C2~6炔基;4-氨基-1-戊炔基、5-氨基-2-戊炔基
    等氨基C2~6炔基;4-甲基氨基-1-戊炔基、5-二甲基氨基-2-戊炔基等
    C1~6烷基氨基C2~6炔基;等。

    作为G2中的“C3~8环烷基”,可举出环丙基、环丁基、环戊基、环
    己基、环庚基等。

    作为G2中的“以G1取代的C3~8环烷基”,可举出1-氯-环丙基、
    1-氯-环丁基、3,3,4,4-四氟-环戊基等卤代C3~8环烷基;1-羟基-环丙基、
    1-羟基-环丁基等羟基C3~8环烷基;1-甲氧基-环丙基、1-甲氧基-环丁
    基、3,4-二甲氧基-环戊基等C1~6烷氧基C3~8环烷基;1-氨基-环丙
    基、1-氨基-环丁基、3-氨基-环戊基等氨基C3~8环烷基;1-甲基氨基-
    环丙基、1-二甲基氨基-环丁基、3-二甲基氨基-环戊基等C1~6烷基氨
    基C3~8环烷基;等。

    作为G2中的“C1~6烷叉基”,可举出甲叉基、乙叉基、丙叉基等。

    作为G2中的“以G1取代的C1~6烷叉基”,可举出1-氯甲叉基、2-
    氯-乙叉基、3,3,3-三氟-丙叉基等C1~6卤代烷叉基;1-羟基-甲叉基、
    2-羟基-乙叉基、3-羟基-丙叉基等羟基C1~6烷叉基;1-甲氧基-甲叉基、
    2-甲氧基-乙叉基、3-甲氧基-丙叉基等C1~6烷氧基C1~6烷叉基;1-
    氨基-甲叉基、2-氨基-乙叉基、3-氨基-丙叉基等氨基C1~6烷叉基;1-
    甲基氨基-甲叉基、2-二甲基氨基-乙叉基、3-乙基氨基-丙叉基等C1~6
    烷基氨基C1~6烷叉基;等。

    作为G2中的“C1~6烷基羰基”,可举出乙?;?、丙?;?。

    作为G2中的“以G1取代的C1~6烷基羰基”,可举出氯乙?;?、三
    氟乙?;?、三氯乙?;菴1~6卤代烷基羰基;羟基乙?;?、2-羟基丙
    ?;若腔鵆1~6烷基羰基;甲氧基乙?;?、乙氧基乙?;?、甲氧基丙
    ?;?、乙氧基丙?;?、乙氧基乙?;?、乙氧基丙?;?、正丙氧基乙?;?、
    异丙氧基丙?;?、仲丁氧基乙?;?、叔丁氧基丙?;菴1~6烷氧基
    C1~6烷基羰基;氨基乙?;?、氨基丙?;劝被鵆1~6烷基羰基;甲
    基氨基乙?;?、乙基氨基乙?;?、二甲基氨基乙?;?、二乙基氨基乙酰
    基等C1~6烷基氨基C1~6烷基羰基;等。

    作为G2中的“C3~8环烷基羰基”,可举出环丙基羰基、环丁基羰基、
    环戊基羰基等。

    作为G2中的“以G1取代的C3~8环烷基羰基”,可举出1-氯-环丙
    基羰基、1-氯-环丁基羰基、3,3,4,4-四氟-环戊基羰基等卤代C3~8环烷
    基羰基;1-羟基-环丙基羰基、1-羟基-环丁基羰基等羟基C3~8环烷基
    羰基;1-甲氧基-环丙基羰基、1-甲氧基-环丁基羰基、3,4-二甲氧基-环
    戊基羰基等C1~6烷氧基C3~8环烷基羰基;1-氨基-环丙基羰基、1-
    氨基-环丁基羰基、3-氨基-环戊基羰基等氨基C3~8环烷基羰基;1-甲
    基氨基-环丙基羰基、1-二甲基氨基-环丁基羰基、3-二甲基氨基-环戊基
    羰基等C1~6烷基氨基C3~8环烷基羰基;等。

    作为G2中的“C1~6烷氧羰基”,可举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、
    正丙氧基羰基、异丙氧基羰基等。

    作为G2中的“以G1取代的C1~6烷氧羰基”,可举出氟甲氧基羰基、
    氯甲氧基羰基、溴甲氧基羰基、二氟甲氧基羰基、二氯甲氧基羰基、二
    溴甲氧基羰基、三氟甲氧基羰基、三氯甲氧基羰基、三溴甲氧基羰基、
    2,2,2-三氟乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基等C1~6卤代烷氧羰基;
    羟基甲氧基羰基、2-羟基乙氧基羰基等羟基C1~6烷氧羰基;甲氧基甲
    氧基羰基、乙氧基甲氧基羰基、甲氧基乙氧基羰基、乙氧基乙氧基羰基、
    甲氧基-正丙氧基羰基、正丙氧基甲氧基羰基、异丙氧基乙氧基羰基、
    仲丁氧基甲氧基羰基、叔丁氧基乙氧基羰基等C1~6烷氧基C1~6烷
    氧羰基;

    氨基甲氧基羰基、氨基乙氧基羰基等氨基C1~6烷氧羰基;甲基氨
    基甲氧基羰基、乙基氨基甲氧基羰基、二甲基氨基甲氧基羰基、二乙基
    氨基甲氧基羰基等C1~6烷基氨基C1~6烷氧羰基;等。

    作为G2中的“C1~6烷基磺?;?,可举出甲基磺?;?、乙基磺?;?、
    叔丁基磺?;?。

    作为G2中的“以G1取代的C1~6烷基磺?;?,可举出氟甲基磺酰
    基、氯甲基磺?;?、溴甲基磺?;?、二氟甲基磺?;?、二氯甲基磺?;?、
    二溴甲基磺?;?、三氟甲基磺?;?、三氯甲基磺?;?、三溴甲基磺?;?、
    2,2,2-三氟乙基磺?;?、2,2,2-三氯乙基磺?;菴1~6卤代烷基磺?;?;
    羟基甲基磺?;?、2-羟基乙基磺?;若腔鵆1~6烷基磺?;?;甲氧
    基甲基磺?;?、乙氧基甲基磺?;?、甲氧基乙基磺?;?、乙氧基乙基磺
    ?;?、甲氧基-正丙基磺?;?、正丙氧基甲基磺?;?、异丙氧基乙基磺
    ?;?、仲丁氧基甲基磺?;?、叔丁氧基乙基等C1~6烷氧基C1~6烷
    基磺?;?;氨基甲基磺?;?、氨基乙基磺?;劝被鵆1~6烷基磺?;?;
    甲基氨基甲基磺?;?、乙基氨基甲基磺?;?、二甲基氨基甲基磺?;?、
    二乙基氨基甲基磺?;菴1~6烷基氨基C1~6烷基磺?;?;等。

    作为R1a和R1b中的“C1~6烷基”、“以G1取代的C1~6烷基”、“C2~
    6烯基”、“以G1取代的C2~6烯基”、“C2~6炔基”、“以G1取代的
    C2~6炔基”、“C3~8环烷基”、“以G1取代的C3~8环烷基”,可举
    出与G2中例示的基团同样的基团。

    作为R1a和R1b中的“C1~6烷氧基”,可举出与G1中举出的“C1~6
    烷氧基”相同的基团。

    作为R1a和R1b中的“以G1取代的C1~6烷氧基”,可举出氟甲氧基、
    氯甲氧基、溴甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲
    氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基
    等C1~6卤代烷氧基;羟基甲氧基、2-羟基乙氧基等羟基C1~6烷氧基;
    甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基
    -正丙氧基、正丙氧基甲氧基、异丙氧基乙氧基、仲丁氧基甲氧基、叔
    丁氧基乙氧基等C1~6烷氧基C1~6烷氧基;氨基甲氧基、氨基乙氧
    基等氨基C1~6烷氧基;甲基氨基甲氧基、乙基氨基甲氧基、二甲基氨
    基甲氧基、二乙基氨基甲氧基等C1~6烷基氨基C1~6烷氧基;等。

    作为R1a和R1b中的“C2~6烯氧基”,可举出乙烯氧基、1-甲基-2-
    丙烯氧基、2-甲基-1-丙烯氧基等。

    作为R1a和R1b中的“以G1取代的C2~6烯氧基”,可举出2-氯-1-
    丙烯氧基、2-氟-1-丁烯氧基等C2~6卤代烯氧基;2-羟基-1-丙烯氧基、
    2-羟基-1-丁烯氧基等羟基C2~6烯氧基;2-甲氧基-1-丙烯氧基、2-甲氧
    基-1-丁烯氧基等C1~6烷氧基C2~6烯氧基;2-氨基-1-丙烯氧基、2-
    氨基-1-丁烯氧基等氨基C2~6烯氧基;2-甲基氨基-1-丙烯氧基、2-二甲
    基氨基-1-丁烯氧基等C1~6烷基氨基C2~6烯氧基;等。

    作为R1a和R1b中的“C2~6炔氧基”,可举出乙炔氧基、炔丙氧基、
    1-甲基炔丙氧基、2-丁炔氧基等。

    作为R1a和R1b中的“以G1取代的C2~6炔氧基”,可举出4,4-二氯
    -1-丁炔氧基、4-氟-1-戊炔氧基、5-溴-2-戊炔氧基等C2~6卤代炔氧基;
    4-羟基-1-戊炔氧基、5-羟基-2-戊炔氧基等羟基C2~6炔氧基;4-甲氧基
    -1-戊炔氧基、5-甲氧基-2-戊炔氧基等C1~6烷氧基C2~6炔氧基;4-
    氨基-1-戊炔氧基、5-氨基-2-戊炔氧基等氨基C2~6炔氧基;4-甲基氨基
    -1-戊炔氧基、5-二甲基氨基-2-戊炔氧基等C1~6烷基氨基C2~6炔氧
    基;等。

    作为R1a和R1b中的“以一个G2取代的氨基”,可举出甲基氨基、乙
    基氨基、正丙基氨基、正丁基氨基等“C1~6烷基氨基”;乙烯基氨基、
    1-丙烯基氨基、2-丙烯基氨基、1-丁烯基氨基等“C2~6烯基氨基”;乙
    炔基氨基、1-丙炔基氨基、2-丙炔基氨基、1-丁炔基氨基、2-丁炔基氨
    基等“C2~6炔基氨基”;环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己
    基氨基等“C3~8环烷基氨基”;甲叉基氨基、乙叉基氨基、丙叉基氨基
    等“C1~6烷叉基氨基”;乙酰氨基、丙酰氨基等“C1~6烷基羰基氨基”;
    环丙基羰基氨基、环丁基羰基氨基、环戊基羰基氨基等“C3~8环烷基
    羰基氨基”;甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、正丙氧基羰基氨基、
    异丙氧基羰基氨基等“C1~6烷氧羰基氨基”;甲基磺?;被?、乙基磺
    ?;被?、叔丁基磺?;被取癈1~6烷基磺?;被?;等。

    作为R1a和R1b中的“以相同或不同的两个G2取代的氨基”,可举出
    二甲基氨基、乙基-甲基-氨基、正丙基-甲基-氨基、正丁基-甲基-氨基等
    “二C1~6烷基氨基”;乙烯基-甲基-氨基、1-丙烯基-甲基-氨基、2-丙烯
    基-甲基-氨基、1-丁烯基-甲基-氨基等“C2~6烯基-(C1~6烷基)氨基”;
    乙炔基-甲基-氨基、1-丙炔基-甲基-氨基、2-丙炔基-甲基-氨基、1-丁炔
    基-甲基-氨基、2-丁炔基-甲基-氨基等“C2~6炔基-(C1~6烷基)氨基”;
    环丙基-甲基-氨基、环丁基-甲基-氨基、环戊基-甲基-氨基、环己基-甲
    基-氨基等“C3~8环烷基-(C1~6烷基)氨基”;乙?;?甲基-氨基、丙
    ?;?甲基-氨基等“C1~6烷基羰基-(C1~6烷基)氨基”;环丙基羰基
    -甲基-氨基、环丁基羰基-甲基-氨基、环戊基羰基-甲基-氨基等“C3~8
    环烷基羰基-(C1~6烷基)氨基”;甲氧基羰基-甲基-氨基、乙氧基羰
    基-甲基-氨基、正丙氧基羰基-甲基-氨基、异丙氧基羰基-甲基-氨基等
    “C1~6烷氧羰基-(C1~6烷基)氨基”;甲基磺?;?甲基-氨基、乙基
    磺?;?甲基-氨基、叔丁基磺?;?甲基-氨基等“C1~6烷基磺?;?
    (C1~6烷基)氨基”;等。

    此外,作为“氨基被两个G2取代而一起形成的环”,可举出氮丙啶
    环、吡咯烷环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环等饱和杂环基。

    作为R1c中的“C1~6烷基”,可举出与G2中例示的基团同样的基团。

    〔R2〕

    R2表示氨基、以一个G2取代的氨基、以相同或不同的两个G2取代的
    氨基、羟基、C1~6烷氧基、C1~6烷基羰氧基、C1~6烷氧基羰氧基、
    氰基、或以G3取代的C1~6烷基。a表示1~4中的任一整数,a为2以
    上时,R2可相同或不同。

    R2中的G2与R1a或R1b中的G2意思相同,可举出与R1a或R1b的说
    明中举出的基团相同的基团。

    作为R2中的“以一个G2取代的氨基”和“以相同或不同的两个G2取
    代的氨基”,可举出与R1a中例示的基团同样的基团。作为R2中的“C1~
    6烷氧基”,可举出与G1中例示的基团同样的基团。

    作为R2中的“C1~6烷基羰氧基”,可举出乙酰氧基、丙酰氧基等。

    作为R2中的“C1~6烷氧基羰氧基”,可举出甲氧基羰氧基、乙氧基
    羰氧基等。

    R2中的G3表示氨基、以一个G2取代的氨基、以相同或不同的两个
    G2取代的氨基、羟基、C1~6烷氧基、C1~6烷基羰氧基、C1~6烷氧
    基羰氧基、或氰基。G3中的G2与上述的基团意思相同,可举出与其说
    明中举出的基团相同的基团。

    作为G3中的“以一个G2取代的氨基”和“以相同或不同的两个G2取
    代的氨基”,可举出与R1a中例示的基团同样的基团。作为G3中的“C1~
    6烷氧基”,可举出与G1中例示的基团同样的基团。作为G3中的“C1~
    6烷基羰氧基”和“C1~6烷氧基羰氧基”,可举出与R2中例示的基团同
    样的基团。

    作为R2中的“以G3取代的C1~6烷基”,可举出以氨基取代的C1~
    6烷基、被以一个G2取代的氨基取代的C1~6烷基、被以相同或不同
    的两个G2取代的氨基取代的C1~6烷基、以羟基取代的C1~6烷基、
    以C1~6烷氧基取代的C1~6烷基、以C1~6烷基羰氧基取代的C1~
    6烷基、以C1~6烷氧基羰氧基取代的C1~6烷基、以氰基取代的C1~
    6烷基等。

    作为R2中的“以氨基取代的C1~6烷基”,可举出氨基甲基、氨基
    乙基等。

    作为R2中的“被以一个G2取代的氨基取代的C1~6烷基”,可举出
    甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、正丙基氨基甲基、正丁基氨基甲基等
    “C1~6烷基氨基C1~6烷基”;乙烯基氨基甲基、1-丙烯基氨基甲基、
    2-丙烯基氨基甲基、1-丁烯基氨基甲基等“C2~6烯基氨基C1~6烷基”;
    乙炔基氨基甲基、1-丙炔基氨基甲基、2-丙炔基氨基甲基、1-丁炔基氨
    基甲基、2-丁炔基氨基甲基等“C2~6炔基氨基C1~6烷基”;环丙基氨
    基甲基、环丁基氨基甲基、环戊基氨基、环己基氨基甲基等“C3~8环
    烷基氨基C1~6烷基”;甲叉基氨基甲基、乙叉基氨基甲基、丙叉基氨
    基甲基等“C1~6烷叉基氨基C1~6烷基”;乙酰氨基甲基、丙?;被?br />甲基等“C1~6烷基羰基氨基C1~6烷基”;环丙基羰基氨基甲基、环丁
    基羰基氨基甲基、环戊基羰基氨基甲基等“C3~8环烷基羰基氨基C1~
    6烷基”;甲氧基羰基氨基甲基、乙氧基羰基氨基甲基、正丙氧基羰基氨
    基甲基、异丙氧基羰基氨基甲基等“C1~6烷氧羰基氨基C1~6烷基”;
    甲基磺?;被谆?、乙基磺?;被谆?、叔丁基磺?;被谆?br />“C1~6烷基磺?;被鵆1~6烷基”;等。

    作为R2中的“被以相同或不同的两个G2取代的氨基取代的C1~6
    烷基”,可举出二甲基氨基甲基、乙基-甲基-氨基甲基、正丙基-甲基-氨
    基甲基、正丁基-甲基-氨基甲基等“二C1~6烷基氨基C1~6烷基”;乙
    烯基-甲基-氨基甲基、1-丙烯基-甲基-氨基甲基、2-丙烯基-甲基-氨基甲
    基、1-丁烯基-甲基-氨基甲基等“C2~6烯基-(C1~6烷基)氨基C1~6
    烷基”;乙炔基-甲基-氨基甲基、1-丙炔基-甲基-氨基甲基、2-丙炔基-甲
    基-氨基甲基、1-丁炔基-甲基-氨基甲基、2-丁炔基-甲基-氨基甲基等
    “C2~6炔基-(C1~6烷基)氨基C1~6烷基”;环丙基-甲基-氨基甲基、
    环丁基-甲基-氨基甲基、环戊基-甲基-氨基甲基、环己基-甲基-氨基甲基
    等“C3~8环烷基-(C1~6烷基)氨基C1~6烷基”;乙?;?甲基-氨基
    甲基、丙?;?甲基-氨基甲基等“C1~6烷基羰基-(C1~6烷基)氨基
    C1~6烷基”;环丙基羰基-甲基-氨基甲基、环丁基羰基-甲基-氨基甲基、
    环戊基羰基-甲基-氨基甲基等“C3~8环烷基羰基-(C1~6烷基)氨基
    C1~6烷基”;甲氧基羰基-甲基-氨基甲基、乙氧基羰基-甲基-氨基甲基、
    正丙氧基羰基-甲基-氨基甲基、异丙氧基羰基-甲基-氨基甲基等“C1~6
    烷氧羰基-(C1~6烷基)氨基C1~6烷基”;甲基磺?;?甲基-氨基甲
    基、乙基磺?;?甲基-氨基甲基、叔丁基磺?;?甲基-氨基甲基等“C1~
    6烷基磺?;?(C1~6烷基)氨基C1~6烷基”;等。

    作为R2中的“以羟基取代的C1~6烷基”,可举出羟基甲基、2-羟
    基乙基等“羟基C1~6烷基”等。

    作为R2中的“以C1~6烷氧基取代的C1~6烷基”,可举出甲氧基
    甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲氧基-正丙基、正丙
    氧基甲基、异丙氧基乙基、仲丁氧基甲基、叔丁氧基乙基等“C1~6烷
    氧基C1~6烷基”等。

    作为R2中的“以C1~6烷基羰氧基取代的C1~6烷基”,可举出乙
    酰氧基甲基、丙酰氧基甲基等“C1~6烷基羰氧基C1~6烷基”等。

    作为R2中的“以C1~6烷氧基羰氧基取代的C1~6烷基”,可举出
    甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基甲基等“C1~6烷氧羰氧基C1~6烷
    基”等。

    作为R2中的“以氰基取代的C1~6烷基”,可举出氰基甲基、2-氰
    基乙基等“氰基C1~6烷基”等。

    〔R3〕

    R3表示卤素原子或除G3以外的有机基团。R3中的G3与R2中的G3
    意思相同,可举出与其说明中举出的基团相同的基团。

    b表示R3的数量,是0~3中的任一整数,b为2以上时R3可相同
    或不同。其中,a+b≤4。

    作为R3中的“除G3以外的有机基团”,可举出苄基氨基、苯基氨基、
    苯基乙基氨基等芳基氨基、优选为C6~10芳基氨基;硝基;甲?;?;
    甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正
    戊基、正己基等C1~6烷基;乙烯基、烯丙基等C2~6烯基;乙炔基、
    1-丙炔基、炔丙基等C2~6炔基;乙烯氧基、烯丙氧基等C2~6烯氧基;
    乙炔氧基、炔丙氧基等C2~6炔氧基;苄基氧基、苯氧基等芳氧基、优
    选为C6~10芳氧基;氯甲基、氟甲基、溴甲基、二氯甲基、二氟甲基、
    二溴甲基、三氯甲基、三氟甲基、溴二氟甲基、1,1,1-三氟乙基、1-氯乙
    基、2-氯乙基、1-溴乙基、五氟乙基等C1~6卤代烷基;氟甲氧基、氯
    甲氧基、溴甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧
    基、三氯甲氧基、三溴甲氧基、三氟乙氧基、五氟乙氧基、七氟正丙氧
    基等C1~6卤代烷氧基;甲基硫羰基、乙基硫羰基、正丙基硫羰基、异
    丙基硫羰基、正丁基硫羰基、异丁基硫羰基、仲丁基硫羰基、叔丁基硫
    羰基等C1~6烷基硫羰基;甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、
    异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等C1~6烷氧羰基;苯基、
    1-萘基、2-萘基等芳基、优选为C6~10芳基;吡咯基、呋喃基、噻吩
    基、咪唑基、吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、
    二唑基、噻二唑基、四唑基等5元杂环芳基;吡啶基、吡嗪基、嘧啶
    基、哒嗪基、三嗪基等6元杂环芳基;氮丙啶基、环氧基、吡咯烷基、
    四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基等饱和杂环基;甲硫基、乙硫基、
    叔丁硫基等C1~6烷基硫基;甲基磺?;?、乙基磺?;?、叔丁基磺?;?br />C1~6烷基磺?;?;烯丙基磺?;菴2~6烯基磺?;?;炔丙基磺?;?br />炔基磺?;?、优选为C2~6炔基磺?;?;苯基磺?;确蓟酋;?、优选
    为C6~10芳基磺?;?;等。

    〔R4〕

    R4表示氰基或以G3取代的C1~6烷基。c表示0~3中的任一整数,
    c为2以上时,R4可相同或不同。

    R4中的G3与R2中的G3意思相同,可举出与其说明中举出的基团
    相同的基团。

    作为R4中的“以G3取代的C1~6烷基”,可举出与R2中例示的基
    团同样的基团。

    〔R5〕

    R5表示卤素原子或除G3以外的有机基团。d表示R5的数量,是0~
    3中的任一整数,d为2以上时R5可相同或不同。其中,c+d≤3。

    R5中的除G3以外的有机基团可举出与作为R3中的除G3以外的有
    机基团而例示的基团相同的基团。

    〔R6〕

    R6表示C1~6烷基。

    n表示0~4中的任一整数,n为2以上时,R6可以相同或不同,2
    个R6也可以一起形成C2~6亚烷基。

    m表示0~3中的任一整数,m为2以上时,R6可以相同或不同,2
    个R6也可以一起形成C2~6亚烷基。

    作为R6中的“C1~6烷基”,可举出与G2中例示的基团同样的基团。

    作为R6一起形成的“C2~6亚烷基”,可举出亚乙基、亚丙基等。

    本发明所涉及的苯基咪唑衍生物优选式(I)中的A为氮原子,B1
    为N-COR1a表示的基团,且作为苯环的取代基的咪唑基为咪唑-1-基。
    即,优选为式(IA)表示的苯基咪唑衍生物或其盐。


    式(IA)中,R1a、R2、R3、R4、R5、R6、a、b、c、d和n表示与
    式(I)中的它们相同的意思。

    本发明所涉及的苯基咪唑衍生物优选式(I)中的A为氮原子,B1
    为N-COR1a表示的基团,作为苯环的取代基的咪唑基为咪唑-1-基,且
    咪唑基相对于哌嗪环为间位。即,进一步优选为式(IB)表示的苯基咪
    唑衍生物或其盐。


    式(IB)中,R1a、R2、R3、R4、R5、R6、a、b、c、d和n表示与
    式(I)中的它们相同的意思。

    本发明所涉及的苯基咪唑衍生物优选式(II)中的A为氮原子,B2
    为NR1c-COR1a表示的基团,且作为苯环的取代基的咪唑基为咪唑-1-基。
    即,优选为式(IIA)表示的苯基咪唑衍生物或其盐。


    式(IIA)中,R1a、R1c、R2、R3、R4、R5、R6、a、b、c、d和m
    表示与式(II)中的它们相同的意思。

    本发明所涉及的苯基咪唑衍生物优选式(II)中的A为氮原子,B2
    为NR1c-COR1a表示的基团,作为苯环的取代基的咪唑基为咪唑-1-基,
    且咪唑基相对于吡咯烷环为间位。即,进一步优选为式(IIB)表示的
    苯基咪唑衍生物或其盐。


    式(IIB)中,R1a、R1c、R2、R3、R4、R5、R6、a、b、c、d和m
    表示与式(II)中的它们相同的意思。

    作为苯基咪唑衍生物的盐,只要是在药理学上容许的盐,没有特别
    限制。作为该盐,可举出盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的盐;乙酸、
    草酸、扁桃酸、丙酸、乳酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、水杨
    酸、烟酸、葡庚糖酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等有机酸的盐;等。
    在药理学上容许的盐包含由多肽或抗体分子的游离氨基形成的酸加成
    盐。它们可以通过通常的合成化学的方法容易地制造。

    本发明所涉及的苯基咪唑衍生物或其盐包含几何异构体、光学异构
    体或互变异构体。此外,本发明所涉及的苯基咪唑衍生物或其盐也包含
    水合物或溶剂合物的形态。

    本发明所涉及的苯基咪唑衍生物或其盐包含晶体多态性和晶体多
    态性群(晶体多态性系统)。应予说明,晶体多态性群(晶体多态性系
    统)是指通过这些结晶的制造、晶化、保存等条件和状态(另外,本状
    态也包含进行制剂化的状态)而晶形产生变化时的各阶段的各个晶形及
    其过程整体。

    本发明所涉及的苯基咪唑衍生物的制造方法没有特别限定。例如,
    可以以下述方式制造。

    〔制造方法1〕

    式(I)中的、A为氮原子、B1为N-COR1a表示的基团、咪唑基为
    咪唑-1-基且R2为氨基的苯基咪唑衍生物(式(6)表示的化合物,以下
    记为化合物(6))例如可以通过以下所示的方法制造。


    将式(1)表示的化合物(式中的a、b、和R3表示与式(I)中的
    符号相同的意思。X表示卤素原子。以下记为化合物(1))与式(2)
    表示的化合物(式中的c、d、R4、和R5表示与式(I)中的符号相同的
    意思。以下记为化合物(2))在碱存在下进行缩合,从而可以得到式(3)
    表示的化合物(式中的a、b、c、d、R3、R4和R5表示与式(I)中的
    符号相同的意思。X表示卤素原子。以下记为化合物(3))。缩合反应
    时的温度通常是从0℃至使用的溶剂的沸点的温度范围。

    接着,将化合物(3)和式(4)表示的化合物(式中的R1a、R6、
    和n表示与式(I)中的符号相同的意思。以下记为化合物(4))在碱
    存在下进行缩合,从而可以得到式(5)表示的化合物(式中的a、b、
    c、d、n、R1a、R3、R4、R5和R6表示与式(I)中的符号相同的意思。
    以下记为化合物(5))。缩合反应时的温度通常是从0℃至使用的溶剂的
    沸点的温度范围。

    作为化合物(1)与化合物(2)的缩合反应、以及化合物(3)与
    化合物(4)的缩合反应中使用的碱,没有特别限制,可举出三乙基胺、
    吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(以下表示为“DBU”)等胺
    类、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠等无机碱类。

    化合物(1)与化合物(2)的缩合反应、以及化合物(3)与化合
    物(4)的缩合反应可以在适当的溶剂中进行。作为使用的溶剂,只要
    是对反应非活性的溶剂则没有特别限制。例如,可举出甲醇、乙醇等醇
    类;二乙醚、四氢呋喃、1,4-二烷等醚类;苯、甲苯、二甲苯、环己
    烷等烃类;N,N-二甲基甲酰胺等酰胺类;甲酸、乙酸等有机酸类;乙酸
    乙酯等酯类;以及由它们的2种以上构成的混合溶剂;等。

    接着,通过还原化合物(5),可以得到化合物(6)(式中的a、b、
    c、d、n、R1a,R3,R4,R5和R6表示与式(I)中的符号相同的意思)。
    该还原反应可以使用还原剂、氢化催化剂进行。例如,可举出在甲醇、
    乙醇等醇溶剂中使用盐酸和氯化亚锡进行还原的方法;在丙酮、甲基乙
    基酮等酮溶剂与水的混合溶剂中使用乙酸和铁进行还原的方法;在醇或
    醇和水的混合溶剂中使用氯化铵、乙酸铵、甲酸铵或乙酸和锌进行还原
    的方法;

    在甲醇、乙醇等醇类;二乙醚、四氢呋喃、1,4-二烷等醚类;苯、
    甲苯、二甲苯、环己烷等烃类;N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺
    等酰胺类;甲酸、乙酸等有机酸类;乙酸乙酯等酯类;或由它们的2种
    以上构成的混合溶剂中,使用钯碳、氢氧化钯、二氧化铂、雷尼镍等公
    知的氢化催化剂进行氢化反应的方法等?;乖从κ钡奈露韧ǔJ谴?br />0℃至使用的溶剂的沸点的温度范围。

    〔制造方法2〕

    式(II)中的、A为氮原子、B2为NR1c-COR1a表示的基团、咪唑
    基为咪唑-1-基且R2为氨基的苯基咪唑衍生物(式(6b)表示的化合物)
    例如将制造方法1中使用的化合物(4)变更为式(4b)表示的化合物
    (式中的R1a、R1c、R6和m表示与式(II)中的符号相同的意思),除
    此以外,可以通过与制造方法1同样的方法而得到。


    〔制造方法3〕

    式(I)中的、A为碳原子、B1为式:N-COR1a表示的基团、咪唑基
    为咪唑-1-基且R2为氨基的苯基咪唑衍生物(式(15)表示的化合物,
    以下记为化合物(15))例如可以通过以下所示的方法制造。


    按照J.Org.Chem.2004,69,5120.中记载的方法在式(11)表示的
    化合物(式中的R6和n表示与上述相同的意思)中插入锌,从而衍生
    为式(12)表示的化合物(式中的R6和n表示与上述相同的意思。以
    下记为化合物(12))。

    接着,通过使用钯催化剂使化合物(12)和化合物(1)进行偶联
    反应,可以得到式(13)表示的化合物(式中的R6、n、a、b、和R3
    表示与上述相同的意思。以下记为化合物(13))。

    作为钯催化剂,可举出二氯化双(三苯基膦)钯(II)〔PdCl2(PPh3)
    2〕、乙酸钯〔Pd(OAc)2〕、四(三苯基膦)钯(0)〔Pd(PPh3)2〕、
    氯化钯(II)〔PdCl2〕、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)〔Pd2(dba)3〕、
    Pd/C、钯-氧化铝、二氯化[1,1'-双(二苯基膦)-二茂铁]钯(II)〔PdCl2
    (dppf)〕等。这些催化剂可以单独使用1种或组合使用2种以上。进
    而,该偶联反应中可以并用铜催化剂。作为铜催化剂,可举出碘化铜(I)、
    溴化铜(I)、氯化铜(I)、硫酸铜(II)等。这些催化剂可以单独使用
    1种或组合使用2种以上。

    该反应可以在适当的溶剂中进行。作为使用的溶剂,只要是对反应
    非活性的溶剂则没有特别限制。例如,可举出二乙醚、四氢呋喃、1,4-
    二烷等醚类;苯、甲苯、二甲苯、环己烷等烃类;N,N-二甲基甲酰胺、
    N,N-二甲基乙酰胺等酰胺类;乙酸乙酯等酯类;以及由它们的2种以上
    构成的混合溶剂;等。

    接着,通过使化合物(13)和化合物(2)在碱存在下进行缩合,
    可以得到式(14)表示的化合物(式中的a、b、c、d、n、R1a、R3、
    R4、R5和R6表示与上述相同的意思。以下记为化合物(14))。该缩合
    反应可以通过与制造方法1中记载的方法相同的方法进行。

    通过公知的方法将化合物(14)的叔丁氧基羰基(Boc)基和硝基
    结构转换,从而可以得到化合物(15)(式中的a、b、c、d、n、R1a、
    R3、R4、R5和R6表示与上述相同的意思)。

    〔制造方法4〕

    式(II)中的、A为碳原子、B2为式:NR1c-COR1a表示的基团、咪
    唑基为咪唑-1-基且R2为氨基的苯基咪唑衍生物(式(15b)表示的化合
    物)例如将制造方法3中使用的化合物(11)变更为式(11b)表示的
    化合物(式中的R1c、R6和m表示与式(II)中的符号相同的意思),
    除此以外,可以通过与制造方法3同样的方法而得到。


    所得的化合物的结构可以通过红外光谱法、核磁共振法、质量分析
    法等测定相关的光谱,从而进行鉴定和确认。

    本发明所涉及的苯基咪唑衍生物或其盐(以下有时记为本发明化合
    物)具有抑制白三烯A4水解酶、白三烯C4合酶、血栓素合成酶、磷
    脂酶A2-II、MAP激酶I各酶的活性的作用,因此可以用作各种炎症性
    疾病的治疗药或预防药的有效成分。

    此外,本发明化合物具有抑制15-脂肪氧合酶和脂质过氧化物酶的
    活性的作用,因此可以用作由脂质氧化引起的各种的疾病的治疗药或预
    防药的有效成分。

    进而,本发明化合物对视网膜脉络膜障碍、具体而言对视网膜光损
    伤的治疗或预防有效,因此可以用作视网膜脉络膜障碍的治疗药或预防
    药的有效成分。更具体而言,本发明化合物可用于治疗或预防伴随着视
    网膜脉络膜障碍的视网膜脉络膜疾病,例如年龄相关性黄斑变性(初期
    年龄相关性黄斑变性中的玻璃膜疣形成和色素异常、萎缩型年龄相关性
    黄斑变性、渗出型年龄相关性黄斑变性)、糖尿病性视网膜症(单纯糖
    尿病性视网膜症、增殖前糖尿病性视网膜症、增殖糖尿病性视网膜症)、
    糖尿病性黄斑水肿、增殖性玻璃体视网膜症、早产儿视网膜症、息肉状
    脉络膜血管症、视网膜血管瘤状增殖、视网膜静脉阻塞症、视网膜动脉
    阻塞症、锥体营养不良、视网膜剥离或视网膜色素变性症。尤其是可以
    很好地用于萎缩型年龄相关性黄斑变性的治疗或预防、伴随着视网膜脉
    络膜障碍的眼疾病的治疗或预防。

    本发明所涉及的炎症性疾病、由脂质氧化引起的疾病或视网膜脉络
    膜障碍的治疗药或预防药(以下有时简写为“治疗/预防药”)含有选自
    式(I)或式(II)表示的任一种苯基咪唑衍生物、在其药理学上容许的
    盐以及它们的代谢产物中的至少一种作为有效成分,优选含有一种作为
    有效成分。苯基咪唑衍生物或其盐的代谢产物是作为苯基咪唑衍生物或
    其盐在生物体内进行化学反应的结果而得到的物质。

    本发明的治疗/预防药中,本发明化合物的治疗有效量可以在年龄、
    体重、患者的症状、患者的体质、剂型等中适当选择。通常,治疗有效
    1日用量可以设为每千克体重为0.017mg/天~33.3mg/天,优选为每千克
    体重0.17mg/天~11.7mg/天,更优选为每千克体重1.7mg/天~3.3mg/天。
    例如,对体重60kg的人给药时,本发明化合物的用量范围为1mg/天~
    2.0g/天,优选为10mg/天~700mg/天,更优选为100mg/天~200mg/天,
    但也可以根据患者的症状、患者的体质、剂型等设为该范围以外的用量。

    本发明的治疗/预防药可以通过口服、非口服、经鼻、血管内、癌附
    近、经粘膜、经皮、肌肉内、鼻腔内、静脉内、皮内、皮下、舌下、腹
    腔内、脑室内、颅内、阴道内、吸入、直肠内、肿瘤内或基于核糖体的
    递送等本领域研究人员已知的任何方法向对象给药?;蛘?,可以通过向
    粘膜细胞的应用,例如,向皮肤或眼的应用进行局部给药。此外,可以
    通过利用吸取或气溶胶制剂的方法向对象给药。

    本发明的治疗/预防药以固态或液态的制剂的形式进行制剂化。作为
    固态制剂,可举出片剂、软质胶囊剂、硬质胶囊剂、丸剂、颗粒剂、微
    丸剂、散剂、缓释制剂等。作为液态制剂,可举出液剂、悬浮剂、分散
    剂、乳剂、油剂、注射剂、气溶胶剂等。

    固态制剂适于口服给药、经鼻给药等。液态制剂适于口服给药、经
    鼻给药、静脉内给药、动脉内给药、肌肉内给药等。适于对体表面等的
    局部给药的制剂包含液剂、悬浮剂、乳剂、凝胶剂、软膏剂、霜剂、洗
    剂、滴剂等。栓剂给药中,例如,可举出肛门栓剂或尿道栓剂。本发明
    的治疗/预防剂也可以通过缓释性微丸的皮下植入进行给药。本发明的
    治疗/预防剂也可以以小泡、具体而言以脂质体传送至组织。

    固态制剂例如可含有阿拉伯胶、玉米淀粉、明胶、卡波姆、乙基纤
    维素、瓜尔胶、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、聚维酮、硬脂
    酸镁等结合剂;硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、月桂基硫酸钠、淀粉、
    阿拉伯胶、聚乙烯基吡咯烷酮、明胶、纤维素醚衍生物等润滑剂;柠檬
    酸盐、没食子酸丙酯、橡胶、淀粉(例如、玉米淀粉、预凝胶化
    (pregeletanized)淀粉、明胶化淀粉)、糖(例如、乳糖、甘露糖醇、
    蔗糖、葡萄糖)、明胶、纤维素类材料(例如、微结晶性纤维素)、聚丙
    烯酸甲酯等赋形剂;乳糖、蔗糖、磷酸氢钙、碳酸钙、氧化镁、滑石等
    稀释剂;玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸、二氧化硅、交联羟甲纤维素钠、
    交联聚维酮、瓜尔胶、淀粉甘醇酸钠等崩解剂;着色剂;着香剂;流动
    诱导剂;熔化剂;Tris-HCl、乙酸盐、磷酸盐等pH和离子强度的缓冲
    剂;妨碍表面上的吸收的白蛋白或明胶等添加剂;佐剂等。

    液态制剂例如可以含有丙二醇、聚乙二醇和油酸乙酯等可注射的有
    机酯;水、醇性/水性溶液、环糊精、水性葡萄糖、生理盐水和含有缓
    冲化基剂的乳液或悬浮液;花生油、大豆油、矿物油、橄榄油、葵花子
    油和鱼肝油等来自石油、动物、植物或合成的油;Thimerosal、苯甲醇、
    对羟基苯甲酸酯等甘味剂;卡波姆、胶体二氧化硅、乙基纤维素、瓜尔
    胶等增粘剂;熔化剂;保存剂、卡波姆、羟基丙基纤维素、月桂基硫酸
    钠等乳化剂、悬浮化剂、稀释剂、阿斯巴甜、柠檬酸等。非口服和静脉
    内的给药时,可以进一步含有适合于选择的注射或传送系统的类型和它
    们的矿物或其它物质。

    作为其它的可含有的成分,可举出Tween20、Tween80、Pluronic
    F68、胆汁酸盐等洗剂;蛋白酶抑制剂、月桂基硫酸钠等表面活性剂;
    渗透增强剂;克列莫佛(cremophor)、甘油、聚乙烯甘油、苯扎氯铵
    (benzlkoniumchloride)、苯甲酸苄酯、环糊精、山梨糖醇酐酯、硬脂
    酸等可溶化剂;抗坏血酸、焦亚硫酸钠、丁基化羟基苯甲醚等抗氧化剂;
    羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素等稳定剂;胶体二氧化硅等流动
    助剂;邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙基酯等增塑剂;泊咯沙姆或泊洛
    沙胺等聚合物包衣剂;乙基纤维素、丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯)等包
    衣和薄膜形成剂等。进而,非口服媒介物(皮下、静脉内、动脉内或肌
    肉内注射用)也可含有氯化钠溶液、林格氏葡萄糖、葡萄糖和氯化钠、
    加乳林格氏液和非挥发性油。静脉内媒介物也可以含有以体液和营养素
    补给物、林格氏葡萄糖为基剂的物质等电解质补给物等。

    本发明的治疗/预防药也可以是控释制剂,即,本发明化合物可以是
    在给药后一定期间释放的制剂??厥突蚧菏托灾萍涟子托猿ばЪ?br />(例如,脂肪酸、蜡、油)中的制剂。

    本发明的治疗/预防药也可以是速放性制剂,即,化合物的全部在刚
    给药后释放的制剂。

    本发明的治疗/预防药可以以控释系统传送。例如,可以使用静脉内
    注入、可植入的浸透压泵、透皮贴剂、脂质体、或其它给药方式进行给
    药??厥拖低晨梢钥拷瘟颇勘?,即视网膜脉络膜而放置。

    本发明的治疗/预防药可以通过该技术领域中的公知的方法例如混
    合法、造粒法或片剂成形法等进行制造。制剂方法例如记载于
    Remington'sPharmaceuticalSciences第18版,MackPublishing
    Company,Easton,Pennsylvania1990年刊等。

    口服给药用制剂例如将本发明化合物与媒介物、稳定剂或非活性稀
    释剂等该目的中惯用的添加剂混合,然后通过惯用法变换成片剂、包衣
    片、明胶硬或软胶囊、水性、醇性或油状的液剂等适于给药的形状。

    非口服给药用制剂例如是将本发明化合物与根据需要在该目的中
    惯用的且适合的物质例如可溶化剂或其它一起变换成溶液、悬浮液或乳
    液。

    本发明的治疗/预防药可以根据给药样式以优选为1~99质量%、更
    优选为5~75质量%的方式含有本发明化合物??梢院幸揭┯迷靥寤?br />赋形剂99~1质量%,优选将其余部分作为适当的医药用载体或赋形剂。

    本发明的治疗/预防药可以作为上述疾病的医药以任意的样式给药。

    作为注射剂,可含有无菌的、水性的溶液剂,非水性的溶液剂、悬
    浮剂、乳浊剂等。作为水性的溶液剂、悬浮剂的稀释剂的具体例,可举
    出注射剂用蒸馏水、生理盐水等。作为非水溶性的溶液剂、悬浮剂的稀
    释剂的具体例,可举出丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油;乙醇等醇
    类;Polysorbate(商品名);等。这些组合物可以进一步含有等张剂、
    防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定化剂(例如,乳糖)、可溶剂、
    溶解助剂等添加剂。它们例如也可以通过细菌截留过滤器的过滤、制造
    杀菌剂的固体组合物,在使用前溶解于无菌水或无菌的注射用溶剂而使
    用。

    将本发明的治疗/预防药制成栓剂时,可举出使用在体内缓缓溶解的
    载体例如聚氧乙烯二醇、聚乙二醇(以下表示为“PEG”)作为载体,具
    体而言使用PEG1000或/和PEG4000,且在该载体中分散有本发明化合
    物0.5~50质量%的栓剂。

    将本发明的治疗/预防药制成液剂时,优选使用水、食盐水、葡萄糖
    水溶液、甘油、乙醇等作为载体,在该载体中进行使任意医药佐剂与本
    发明化合物0.5~50质量%一起溶解、分散等处理,制成溶液或悬浮液。
    本发明化合物可以适当加入与有效成分不反应的其它视网膜氧化障碍
    抑制剂中的至少1种,此外,除上述以外,也可以适当含有具有其它药
    效的成分。

    将本发明化合物制成滴眼剂时,可以在通常使用的基剂溶剂中加入
    本发明化合物的至少1种而制成水溶液或悬浮液,将pH调整为优选4~
    10、更优选5~9。为了制成无菌制品,滴眼剂优选进行灭菌处理,该灭
    菌处理在制造工序的任一阶段均可进行。

    滴眼剂中的本发明化合物的浓度优选为0.0001~10%(W/V),更优
    选为0.001~3%(W/V),特别优选为0.01~1%(W/V),给药量也可
    以根据患者的症状、患者的体质等而分成1天1次或数次而设为各数滴
    等。上述给药量是基准,也可以超过该范围给药。

    上述滴眼剂中可以适当添加不与本发明化合物反应的范围内的缓
    冲剂、等张剂、防腐剂、pH调节剂、增粘剂、螯合剂、可溶化剂等各
    种添加剂。

    作为缓冲剂的具体例,可举出柠檬酸盐缓冲剂、酒石酸缓冲剂、乙
    酸盐缓冲剂、氨基酸等。作为等张剂的具体例,可举出山梨糖醇、葡萄
    糖、甘露糖醇等糖类;甘油、聚乙二醇、丙二醇等多元醇类;氯化钠等
    盐类;等。作为防腐剂的具体例,可举出对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯
    甲酸乙酯等对羟基苯甲酸酯类;苯甲醇、苯乙醇等芳基烷基醇类;山梨
    酸或其盐;等。作为pH调节剂的具体例,可举出磷酸、氢氧化钠等。
    作为增粘剂的具体例,可举出羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、甲基
    纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素或它们的盐等。作为螯合
    剂的具体例,可举出依地酸钠、柠檬酸钠、缩合磷酸钠等。作为可溶化
    剂的具体例,可举出乙醇、聚氧乙烯硬化蓖麻油等。

    将本发明化合物制成眼软膏剂时,可以制成将本发明化合物的至少
    1种与通常使用的眼软膏基剂例如精制羊毛脂、白色凡士林、聚乙二醇、
    Plastibase、流动石蜡等混合而成的眼软膏剂,为了制成无菌制品,优
    选进行灭菌处理。

    眼软膏剂中的本发明化合物的浓度为0.0001~10%(W/W),优选
    为0.001~3%(W/W),特别优选为0.01~1%(W/W),给药量也可以
    根据患者的症状、患者的体质等设为1天1次或数次。上述给药量是基
    准,也可以超过该范围给药。

    实施例

    接着,示出实施例,更具体地说明本发明。但是,本发明的技术范
    围不限定于以下实施例。

    (实施例1)

    4-乙?;?1-(4-氨基-3-咪唑-1-基苯基)哌嗪的制造(化合物1-1)

    工序1:2-咪唑-1-基-4-氟硝基苯的制造

    将2,4-二氟硝基苯4.00g、咪唑1.71g和碳酸钾3.82g悬浮于N,N-二
    甲基甲酰胺40ml中,在室温下搅拌1天。在该反应液中加入水,以氯
    仿萃取3次,以饱和食盐水清洗后,以无水硫酸镁进行干燥,进行减压
    浓缩。将残渣以硅胶柱色谱(氯仿:乙酸乙酯=1:1(体积比))进行精制
    而得到目标物3.87g。

    工序2:2-咪唑-1-基-4-(4-乙?;哙?1-基)硝基苯的制造

    将2-咪唑-1-基-4-氟硝基苯3.87g、1-乙?;哙?.64g和碳酸钾3.36g
    悬浮于二甲基亚砜9ml中,在100℃搅拌2小时。在该反应液中加入水,
    将析出的结晶过滤,依次以水、醚进行清洗。在所得的固体中加入氯仿、
    甲醇,以无水硫酸镁进行干燥,进行减压浓缩。将残渣以硅胶柱色谱(氯
    仿:甲醇=9:1(体积比))进行精制而得到目标物5.78g。

    工序3:4-乙?;?1-(4-氨基-3-咪唑-1-基苯基)哌嗪的制造

    在乙醇50ml中加入2-咪唑-1-基-4-(4-乙?;哙?1-基)硝基苯3g
    和10%Pd/C0.2g,在氢压0.45MPa、50℃搅拌1.5小时。冷却后,将反
    应液进行硅藻土过滤,减压馏去溶剂后,将残渣以硅胶柱色谱(FUJI
    SILYSIASilicaGel(NH):氯仿)精制。将所得的结晶以乙酸乙酯-甲
    醇-己烷进行重结晶而得到熔点94~97℃的目标物1.6g。

    (实施例2)

    工序1:3-乙?;被?1-(4-硝基-3-咪唑-1-基苯基)吡咯烷的制造


    将2-咪唑-1-基-4-氟硝基苯2.07g、3-乙?;被量┩?.54g和碳
    酸钾1.66g悬浮于N,N-二甲基甲酰胺20ml中,在80℃搅拌2小时。将
    该反应液注入至冰-水中,将析出的结晶过滤,接着进行水洗而得到目
    标物2.5g。

    工序2:3-乙?;被?1-(4-氨基-3-咪唑-1-基苯基)吡咯烷的制造


    在乙醇25ml中加入3-乙?;被?1-(4-硝基3-咪唑-1-基苯基)吡
    咯烷2g和20%Pd(OH)2/C1.2g和甲酸铵1.5g,回流30分钟。冷却
    后,将反应液进行硅藻土过滤,接着减压馏去溶剂。其后,将残渣以硅
    胶柱色谱(FUJISILYSIASilicaGel(NH):氯仿)精制。将所得的结晶以
    乙酸乙酯-甲醇-己烷进行重结晶而得到熔点169~171℃的目标物1.02g。

    将包含上述实施例记载的化合物的本发明化合物的实施例示于表
    1~4。应予说明,表1表示式(Ia)表示的化合物,表2表示式(Ib)
    表示的化合物,表3表示式(IIa)表示的化合物,表4表示式(IIb)
    表示的化合物。Me表示甲基,Et表示乙基,nPr表示正丙基,iPr表示
    异丙基,cPr表示环丙基,nBu表示正丁基,iBu表示异丁基,Ac表示
    乙?;?。A、B1、B2、R1a、R1c、(R2)a、(R3)b、(R4)c、(R5)d、(R6)
    n和(R6)m是式(Ia)、式(Ib)、式(IIa)或式(IIb)表示的化合物
    中的取代基,此外*1表示咪唑-1-基的键合位置。


    【表1】

    表1

    No.
    R1a
    *1
    (R2)a
    (R3)b
    (R4)c
    (R5)d
    (R6)n
    1-1
    Me
    3位
    4-NH2
    -
    -
    -
    -
    1-2
    Me
    3位
    4-NH2
    -
    -
    2-Me
    -
    1-3
    Me
    3位
    4-NH2
    -
    -
    4-Me
    -
    1-4
    Me
    3位
    4-NH2
    -
    -
    2-CF3
    -
    1-5
    Me
    3位
    4-NHAc
    -
    -
    -
    -
    1-6
    Me
    3位
    4-NHCOAc
    -
    -
    -
    -
    1-7
    Me
    3位
    4-NMe2
    -
    -
    -
    -
    1-8
    H
    3位
    4-NH2
    2-F
    -
    -
    -
    1-9
    cPr
    3位
    4-NH2
    -
    -
    -
    -
    1-10
    OtBu
    3位
    4-NH2
    -
    -
    -
    -
    1-11
    CH2OMe
    3位
    4-NH2
    -
    -
    -
    -
    1-12
    CH2CF3
    3位
    4-NH2
    2-Me
    -
    -
    -
    1-13
    CH=CH2
    3位
    4-NH2
    -
    4-CN
    -
    -
    1-14
    NMe2
    3位
    4-NH2
    -
    -
    -
    -
    1-15
    Morpholin-4-yl
    3位
    4-NH2
    -
    -
    -
    -
    1-16
    Me
    3位
    4-OMe
    -
    -
    -
    -
    1-17
    Me
    3位
    4-OH
    -
    -
    -
    -
    1-18
    Me
    3位
    4-OAc
    -
    -
    -
    -
    1-19
    Et
    3位
    4-CN
    -
    -
    -
    -
    1-20
    Me
    3位
    4-CH2NHiPr
    -
    4-CH2OH
    -
    -
    1-21
    Me
    3位
    4-NHSO2Me
    -


    2-Me
    -
    1-22
    Me
    3位
    4-N=CH(NMe2)
    -
    -
    4-Me
    -
    1-23
    Me
    3位
    4-NHCOCF3
    -
    -
    5-Me
    -
    1-24
    Me
    3位
    4-NHCHO
    -
    -
    24-Me2
    -
    1-25
    Me
    3位
    4-NHCOEt
    -
    -
    2-iPr
    -
    1-26
    Me
    3位
    4-NHCOcPr
    -
    -
    4-CF3
    -
    1-27
    Me
    3位
    4-NHCOiPr
    -
    -
    2-Me
    -
    1-28
    Me
    3位
    4-NHCOCH2OMe
    -
    -
    -
    -
    1-29
    Me
    3位
    4-NHCOCH2NMe2
    -
    -
    -
    -
    1-30
    Me
    3位
    4-NHEt
    -
    -
    -
    -
    1-31
    Me
    3位
    4-NHiBu
    -
    -
    -
    -
    1-32
    Me
    3位
    4-NHCH2cPr
    -
    -
    -
    -

    【表2】

    表1(续)

    No
    R1a
    *1
    (R2)a
    (R3)b
    (R4)c
    (R5)d
    (R6)n
    1-33
    Me
    3位
    4-NHCH2C≡CH
    -
    -
    -
    -
    1-34
    Me
    3位
    4-NHCO2Me
    -
    -
    -
    -
    1-35
    Me
    3位
    2-NH2
    -
    -
    2-Me
    -
    1-36
    Me
    3位
    2-NH2
    -
    -
    3-Me
    -
    1-37
    Me
    3位
    4-NH2-5-NHiPr
    -
    -
    -
    -
    1-38
    Me
    3位
    4-NH2-5-NMe2
    -
    -
    -
    -
    1-39
    Me
    3位
    4-NH2-5-OMe
    -
    -
    -
    -
    1-40
    Me
    3位
    4-NH2-5-OEt
    -
    -
    -
    -
    1-41
    Me
    4位
    3-NH2
    -
    -
    -
    -
    1-42
    Me
    4位
    3-NHAc
    -
    -
    -
    -
    1-43
    Me
    4位
    3-NHCOAc
    -
    -
    -
    -
    1-44
    Me
    4位
    3-NMe2
    -
    -
    -
    -
    1-45
    H
    4位
    3-NH2
    -
    -
    -
    -
    1-46
    cPr
    4位
    3-NH2
    -
    -
    -
    -
    1-47
    OtBu
    4位
    3-NH2
    -
    -
    -
    -
    1-48
    CH2OMe
    4位
    3-NH2
    -
    -
    -
    -
    1-49
    CH2CF3
    4位
    3-NH2
    -
    -
    -
    -
    1-50
    NMe2
    4位
    3-NH2
    -
    -
    -
    -
    1-51
    Morpholin-4-yl
    4位
    3-NH2
    -
    -
    -
    -
    1-52
    Me
    4位
    3-OMe
    -
    -
    -
    -
    1-53
    Me
    2位
    4-NH2
    -
    -
    -
    -
    1-54
    Me
    2位
    4-NHAc
    -
    -
    -
    -
    1-55
    Me
    2位
    4-NHCOAc
    -
    -
    -
    -
    1-56
    Me
    2位
    4-NMe2
    -
    -
    -
    -
    1-57
    H
    2位
    4-NH2
    -
    -
    -
    -
    1-58
    cPr
    2位
    4-NH2
    -
    -
    -
    -
    1-59
    OtBu
    2位
    4-NH2
    -
    -
    -
    -
    1-60
    CH2OMe
    2位
    4-NH2
    -
    -
    -
    -
    1-61
    CH2CF3
    2位
    4-NH2
    -
    -
    -
    -
    1-62
    NMe2
    2位
    4-NH2
    -
    -
    -
    -
    1-63
    Morpholin-4-yl
    2位
    4-NH2
    -
    -
    -
    -
    1-64
    Me
    2位
    4-OMe
    -
    -
    -
    -


    【表3】

    表2

    No.
    A
    Bl
    *1
    (R2)a
    (R3)b
    (R4)c
    (R5)d
    (R6)n
    2-1
    N
    N-C(Me)=NOH
    3位
    4-NH2
    -
    -
    -
    -
    2-2
    N
    N-C(Me)=NOH
    3位
    4-NHAc
    -
    -
    -
    -
    2-3
    N
    N-C(Me)=NOH
    3位
    4-NHCOAc
    -
    -
    -
    -
    2-4
    N
    N-C(Me)=NOH
    3位
    4-NMe2
    -
    -
    -
    -
    2-5
    N
    N-SO2Me
    3位
    4-NH2
    -
    -
    -
    -
    2-6
    N
    N-SO2Me
    3位
    4-NH2
    -
    -
    -
    -
    2-7
    N
    N-SO2Me
    3位
    4-NHAc
    -
    -
    -
    -
    2-8
    N
    N-SO2Me
    3位
    4-NHCOAc
    -
    -
    -
    -
    2-9
    N
    N-SO2Me
    3位
    4-NMe2
    -
    -
    -
    -
    2-10
    N
    N-SO2cPr
    3位
    4-NH2
    -
    -
    -
    -
    2-11
    N
    N-SO2CH2OMe
    3位
    4-NH2
    -
    -
    -
    -
    2-12
    N
    N-SO2CH2CF3
    3位
    4-NH2
    -
    -
    -
    -
    2-13
    N
    N-SO2NMe2
    3位
    4-NH2
    -
    -
    -
    -
    2-14
    CH
    N-CO2tBu
    3位
    4-NH2
    -
    -
    -
    -
    2-15
    CH
    N-COMe
    3位
    4-NH2
    -
    -
    -
    -
    2-16
    CH
    N-COMe
    3位
    4-NHAc
    -
    -
    -
    -
    2-17
    CH
    N-COMe
    3位
    4-NHCOAc
    -
    -
    -
    -
    2-18
    CH
    N-COMe
    3位
    4-NMe2
    -
    -
    -
    -
    2-19
    CH
    N-COcPr
    3位
    4-NH2
    -
    -
    -
    -
    2-20
    CH
    N-COCH2OMe
    3位
    4-NH2
    -
    -
    -
    -
    2-21
    CH
    N-COCH2CF3
    3位
    4-NH2
    -
    -
    -
    -
    2-22
    CH
    N-CONMe2
    3位
    4-NH2
    -
    -
    -
    -
    2-23
    CH
    N-COMe
    3位
    4-NHSO2Me
    -
    -
    -
    -
    2-24
    CH
    N-COMe
    3位
    4-N=CH(NMe2)
    -
    -
    -
    -
    2-25
    CH
    N-COMe
    3位
    4-NHCOCF3
    -
    -
    -
    -

    【表4】

    表2(续)

    No.
    A
    B1
    *1
    (R2)a
    (R3)b
    (R4)c
    (R5)d
    (R6)n
    2-26
    CH
    N-COMe
    3位
    4-NHCHO
    -
    -
    -
    -
    2-27
    CH
    N-COMe
    3位
    4-NHCOEt
    -
    -
    -
    -
    2-28
    CH
    N-COMe
    3位
    4-NHCOcPr
    -
    -
    -
    -
    2-29
    CH
    N-COMe
    3位
    4-NHCOiPr
    -
    -
    -
    -
    2-30
    CH
    N-COMe
    3位
    4-NHCOCH2OMe
    -
    -
    -
    -
    2-31
    CH
    N-COMe
    3位
    4-NHCOCH2NMe2
    -
    -
    -
    -
    2-32
    CH
    N-COMe
    3位
    4-NHEt
    -
    -
    -
    -
    2-33
    CH
    N-COMe
    3位
    4-NHiBu
    -
    -
    -
    -
    2-34
    CH
    N-COMe
    3位
    4-NHCH2cPr
    -
    -
    -
    -
    2-35
    CH
    N-COMe
    3位
    4-NHCH2C≡CH
    -
    -
    -
    -
    2-36
    CH
    N-COMe
    3位
    4-NHCO2Me
    -
    -
    -
    -
    2-37
    N
    C=O
    3位
    4-NH2
    -
    -
    -
    3-(CH2)3-5
    2-38
    N
    C=O
    3位
    4-NH2
    -
    -
    -
    3-(CH2)2-5
    2-39
    N
    C=O
    3位
    4-NHAc
    -
    -
    -
    3-(CH2)3-5
    2-40
    N
    C=O
    3位
    4-NHCOAc
    -
    -
    -
    3-(CH2)3-5
    2-41
    N
    C=O
    3位
    4-NMe2
    -
    -
    -
    3-(CH2)3-5


    【表5】

    表3

    No.
    R1a
    R1c
    *1
    (R2)a
    (R3)b
    (R4)c
    (R5)d
    (R6)m
    3-1
    Me
    H
    3位
    4-NH2
    -
    -
    -
    -
    3-2
    Me
    H
    3位
    4-NH2
    -
    -
    2-Me
    -
    3-3
    Me
    H
    3位
    4-NH2
    -
    -
    4-Me
    -
    3-4
    Me
    H
    3位
    4-NH2
    -
    -
    2-CF3
    -
    3-5
    Me
    H
    3位
    4-NHAc
    -
    -
    -
    -
    3-6
    Me
    H
    3位
    4-NHCOAc
    -
    -
    -
    -
    3-7
    Me
    H
    3位
    4-NMe2
    -
    -
    -
    -
    3-8
    H
    H
    3位
    4-NH2
    2-F
    -
    -
    -
    3-9
    cPr
    H
    3位
    4-NH2
    -
    -
    -
    -
    3-10
    OtBu
    H
    3位
    4-NH2
    -
    -
    -
    -
    3-11
    CH2OMe
    H
    3位
    4-NH2
    -
    -
    -
    -
    3-12
    CH2CF3
    H
    3位
    4-NH2
    2-Me
    -
    -
    -
    3-13
    CH=CH2
    H
    3位
    4-NH2
    -
    4-CN
    -
    -
    3-14
    NMe2
    H
    3位
    4-NH2
    -
    -
    -
    -
    3-15
    Morpholin-4-yl
    H
    3位
    4-NH2
    -
    -
    -
    -
    3-16
    Me
    H
    3位
    4-OMe
    -
    -
    -
    -
    3-17
    Me
    H
    3位
    4-OH
    -
    -
    -
    -
    3-18
    Me
    H
    3位
    4-OAc
    -
    -
    -
    -
    3-19
    Et
    H
    3位
    4-CN
    -
    -
    -
    -
    3-20
    Me
    H
    3位
    4-CH2NHiPr
    -
    4-CH2OH
    -
    -
    3-21
    Me
    H
    3位
    4-NHSO2Me
    -
    -
    2-Me
    -
    3-22
    Me
    H
    3位
    4-N=CH(NMe2)
    -
    -
    4-Me
    -
    3-23
    Me
    H
    3位
    4-NHCOCF3
    -
    -
    5-Me
    -
    3-24
    Me
    H
    3位
    4-NHCHO
    -
    -
    24-Me2
    -
    3-25
    Me
    H
    3位
    4-NHCOEt
    -
    -
    2-iPr
    -
    3-26
    Me
    H
    3位
    4-NHCOcPr
    -
    -
    4-CF3
    -
    3-27
    Me
    H
    3位
    4-NHCOiPr
    -
    -
    2-Me
    -
    3-28
    Me
    H
    3位
    4-NHCOCH2OMe
    -
    -
    -
    -
    3-29
    Me
    H
    3位
    4-NHCOCH2NMe2
    -
    -
    -
    -
    3-30
    Me
    H
    3位
    4-NHEt
    -
    -
    -
    -
    3-31
    Me
    H
    3位
    4-NHiBu
    -
    -
    -
    -
    3-32
    Me
    H
    3位
    4-NHCH2cPr
    -
    -
    -
    -

    【表6】

    表3(续)

    No.
    R1a
    R1c
    *1
    (R2)a
    (R3)b
    (R4)c
    (R5)d
    (R6)m
    3-33
    Me
    H
    3位
    4-NHCH2C≡CH
    -
    -
    -
    -
    3-34
    Me
    H
    3位
    4-NHCO2Me
    -
    -
    -
    -
    3-35
    Me
    H
    3位
    2-NH2
    -
    -
    2-Me
    -
    3-36
    Me
    H
    3位
    2-NH2
    -
    -
    3-Me
    -
    3-37
    Me
    H
    3位
    4-NH2-5-NHiPr
    -
    -
    -
    -
    3-38
    Me
    H
    3位
    4-NH2-5-NMe2
    -
    -
    -
    -
    3-39
    Me
    H
    3位
    4-NH2-5-OMe
    -
    -
    -
    -
    3-40
    Me
    H
    3位
    4-NH2-5-OEt
    -
    -
    -
    -
    3-41
    Me
    H
    4位
    3-NH2
    -
    -
    -
    -
    3-42
    Me
    H
    4位
    3-NHAc
    -
    -
    -
    -
    3-43
    Me
    H
    4位
    3-NHCOAc
    -
    -
    -
    -
    3-44
    Me
    H
    4位
    3-NMe2
    -
    -
    -
    -
    3-45
    H
    H
    4位
    3-NH2
    -
    -
    -
    -
    3-46
    cPr
    H
    4位
    3-NH2
    -
    -
    -
    -
    3-47
    OtBu
    H
    4位
    3-NH2
    -
    -
    -
    -
    3-48
    CH2OMe
    H
    4位
    3-NH2
    -
    -
    -
    -
    3-49
    CH2CF3
    H
    4位
    3-NH2
    -
    -
    -
    -
    3-50
    NMe2
    H
    4位
    3-NH2
    -
    -
    -
    -
    3-51
    Morpholin-4-yl
    H
    4位
    3-NH2
    -
    -
    -
    -
    3-52
    Me
    H
    4位
    3-OMe
    -
    -
    -
    -
    3-53
    Me
    H
    2位
    4-NH2
    -
    -
    -
    -
    3-54
    Me
    H
    2位
    4-NHAc
    -
    -
    -
    -
    3-55
    Me
    H
    2位
    4-NHCOAc
    -
    -
    -
    -
    3-56
    Me
    H
    2位
    4-NMe2
    -
    -
    -
    -
    3-57
    H
    H
    2位
    4-NH2
    -
    -
    -
    -
    3-58
    cPr
    H
    2位
    4-NH2
    -
    -
    -
    -
    3-59
    OtBu
    H
    2位
    4-NH2
    -
    -
    -
    -
    3-60
    CH2OMe
    H
    2位
    4-NH2
    -
    -
    -
    -
    3-61
    CH2CF3
    H
    2位
    4-NH2
    -
    -
    -
    -
    3-62
    NMe2
    H
    2位
    4-NH2
    -
    -
    -
    -
    3-63
    Morpholin-4-yl
    H
    2位
    4-NH2
    -
    -
    -
    -
    3-64
    Me
    H
    2位
    4-OMe
    -
    -
    -
    -


    【表7】

    表4

    No.
    A
    B2
    *1
    (R2)a
    (R3)b
    (R4)c
    (R5)d
    (R6)m
    4-1
    N
    NH-C(Me)=NOH
    3位
    4-NH2
    -
    -
    -
    -
    4-2
    N
    NH-C(Me)=NOH
    3位
    4-NHAc
    -
    -
    -
    -
    4-3
    N
    NH-C(Me)=NOH
    3位
    4-NHCOAc
    -
    -
    -
    -
    4-4
    N
    NH-C(Me)=NOH
    3位
    4-NMe2
    -
    -
    -
    -
    4-5
    N
    NH-SO2Me
    3位
    4-NH2
    -
    -
    -
    -
    4-6
    N
    NH-SO2Me
    3位
    4-NH2
    -
    -
    -
    -
    4-7
    N
    NH-SO2Me
    3位
    4-NHAc
    -
    -
    -
    -
    4-8
    N
    NH-SO2Me
    3位
    4-NHCOAc
    -
    -
    -
    -
    4-9
    N
    NH-SO2Me
    3位
    4-NMe2
    -
    -
    -
    -
    4-10
    N
    NH-SO2cPr
    3位
    4-NH2
    -
    -
    -
    -
    4-11
    N
    NH-SO2CH2OMe
    3位
    4-NH2
    -
    -
    -
    -
    4-12
    N
    NH-SO2CH2CF3
    3位
    4-NH2
    -
    -
    -
    -
    4-13
    N
    NH-SO2NMe2
    3位
    4-NH2
    -
    -
    -
    -
    4-14
    CH
    NH-CO2tBu
    3位
    4-NH2
    -
    -
    -
    -
    4-15
    CH
    NH-COMe
    3位
    4-NH2
    -
    -
    -
    -
    4-16
    CH
    NH-COMe
    3位
    4-NHAc
    -
    -
    -
    -
    4-17
    CH
    NH-COMe
    3位
    4-NHCOAc
    -
    -
    -
    -
    4-18
    CH
    NH-COMe
    3位
    4-NMe2
    -
    -
    -
    -
    4-19
    CH
    NH-COcPr
    3位
    4-NH2
    -
    -
    -
    -
    4-20
    CH
    NH-COCH2OMe
    3位
    4-NH2
    -
    -
    -
    -
    4-21
    CH
    NH-COCH2CF3
    3位
    4-NH2
    -
    -
    -
    -
    4-22
    CH
    NH-CONMe2
    3位
    4-NH2
    -
    -
    -
    -
    4-23
    CH
    NH-COMe
    3位
    4-NHSO2Me
    -
    -
    -
    -
    4-24
    CH
    NH-COMe
    3位
    4-N=CH(NMe2)
    -
    -
    -
    -
    4-25
    CH
    NH-COMe
    3位
    4-NHCOCF3
    -
    -
    -
    -

    【表8】

    表4(续)

    No.
    A
    B2
    *1
    (R2)a
    (R3)b
    (R4)c
    (R5)d
    (R6)m
    4-26
    CH
    NH-COMe
    3位
    4-NHCHO
    -
    -
    -
    -
    4-27
    CH
    NH-COMe
    3位
    4-NHCOEt
    -
    -
    -
    -
    4-28
    CH
    NH-COMe
    3位
    4-NHCOcPr
    -
    -
    -
    -
    4-29
    CH
    NH-COMe
    3位
    4-NHCOiPr
    -
    -
    -
    -
    4-30
    CH
    NH-COMe
    3位
    4-NHCOCH2OMe
    -
    -
    -
    -
    4-31
    CH
    NH-COMe
    3位
    4-NHCOCH2NMe2
    -
    -
    -
    -
    4-32
    CH
    NH-COMe
    3位
    4-NHEt
    -
    -
    -
    -
    4-33
    CH
    NH-COMe
    3位
    4-NHiBu
    -
    -
    -
    -
    4-34
    CH
    NH-COMe
    3位
    4-NHCH2cPr
    -
    -
    -
    -
    4-35
    CH
    NH-COMe
    3位
    4-NHCH2C≡CH
    -
    -
    -
    -
    4-36
    CH
    NH-COMe
    3位
    4-NHCO2Me
    -
    -
    -
    -

    示出表1~4所示的化合物的一部分的物性。mp表示熔点,vis.表
    示粘性油状。

    1-1:mp94~97℃

    1-2:mp78~83℃

    1-5:mp183~185℃

    1-6:mp147~149℃

    1-7:mp152~154℃

    1-8:mp183~184℃

    1-9:vis.

    1-10:vis.

    1-11:vis.

    1-12:mp217~219℃

    1-14:mp149~150℃

    1-15:vis.

    1-16:vis.

    2-4:mp185~188℃

    2-5:mp178~179℃

    2-14:vis.

    2-37:vis.

    3-1:mp169~171℃

    (制剂的制备)

    通过以下方法制备含有本发明化合物的制剂。

    制剂实施例1口服剂(有效成分10mg一片)的制备


    以成为上述组成的方式,使用流动造粒包衣装置(大川原制作所株
    式会社制)将本发明化合物50g、乳糖407g和玉米淀粉100g均匀混合。
    对其喷雾10%羟基丙基纤维素水溶液200g而进行造粒。干燥后,通过
    20目的筛,在其中加入羧甲基纤维素钙20g、硬脂酸镁3g,用旋转压片
    机(畑铁工所株式会社制)使用7mm×8.4R的臼杵,得到每片120mg
    的片剂。

    (视网膜光损伤模型试验)

    使用通用的小鼠视网膜光损伤模型(基于Investigative
    Ophthalmology&VisualScience2002年;43卷;1162-1167页)作为
    视网膜光损伤模型,评价本发明化合物的有用性(对视网膜光损伤的改
    善率)。这里,对视网膜光损伤的改善率是基于眼球的垂直面的组织标
    本中光照射的视网膜细胞层中尤其被光强烈损伤的外颗粒层(以下表示
    为“ONL”)的厚度而进行算出的。

    应予说明,本试验中,仅给予基剂的光照射组的ONL降低至通常
    光组的30~50%。

    1.被验化合物给药液的制备

    使被验化合物溶解或悬浮于溶剂(1%(w/v)甲基纤维素水溶液)
    中,按照30mg/kg体重的方式制备给药液。给药量设为10ml/kg体重。

    2.试验和测定方法

    1)被验化合物组:

    在暗处饲养5周龄的BALB/cCr系的雄小鼠(体重约20g)48小时。
    其后,将被验化合物给药液进行口服给药(30mg/kg)。在这30分钟后
    连续照射白光6000~5000勒克司2小时。接着,在照度约50勒克司的
    饲养室内饲养4天。

    将麻醉药(司可巴比妥钠)进行腹腔内给药而麻醉,接着,使其放
    血致死。在右眼球的上部用丝进行标记,摘出眼球。将提取的眼球浸渍
    于固定液I(4%甲醛+0.25%戊二醛)中约3小时。接着除去角膜,进
    一步浸渍于固定液I中24小时。接着,浸渍于固定液II(10%中性缓
    冲福尔马林)中而固定。在含有视神经乳头的纵断面进行切割,施行苏
    木精·曙红染色,制成组织标本。

    2)光照射组:

    除了代替被验化合物给药液而仅将溶剂进行口服给药以外,进行与
    被验化合物组同样的操作。

    3)通常光组:

    代替被验化合物的给药液而仅将溶剂进行口服给药,不实施连续照
    射白光6000~5000勒克司2小时,除此以外,进行与被验化合物组同
    样的操作。

    3.组织标本的评价方法

    视网膜14从外侧向内侧由视网膜色素上皮层1、视细胞层2、外界
    膜层3、ONL4、外丛状层5、内颗粒层6、内丛状层7、神经节细胞层
    8、视神经纤维层9和内界膜层10这10层构成(参照图1~3)。通过光
    照射,从视细胞开始变性,视细胞外节或内节消失,ONL减少(眼科
    诊疗实践;2002年;5卷;93页)。

    在从视神经乳头至上方1mm之间每200μm对组织标本中的ONL
    厚度进行测量(LuminaVision)。由图表算出从视神经乳头至上方1mm
    为止的面积(AUC)作为ONL面积。

    4.ONL厚度改善率(%)的计算公式


    5.统计处理

    对于ONL面积,在通常光组与光照射组间(单侧检验)以及光照
    射组与被验化合物组间(双侧检验)进行FT检验。

    6.试验结果

    作为试验结果的一部分,将使用本发明化合物1-1、1-2、1-8、1-9、
    1-10、1-11、1-12、1-14、1-15、2-5、2-14、2-37和3-1时的ONL厚度
    改善率示于表5。

    应予说明,使用专利文献2中记载的2-咪唑-1-基-4-(乙?;哙?1-
    基)硝基苯作为参考例,其结果,ONL厚度改善率为29.2%。

    【表9】

    表5

    No.
    ONL/厚度改善率(%)
    1-1
    100.6
    1-2
    64.8
    1-8
    106.3
    1-9
    83.1
    1-10
    31.5
    1-11
    104
    1-12
    52.3
    1-14
    42.2
    1-15
    45.7
    2-5
    93.1
    2-14
    55.6
    2-37
    94.1
    3-1
    87.2

    FT检验的结果,本发明化合物通过口服给药在30mg/kg有意地抑
    制视网膜光损伤动物模型中的ONL厚度的下降。即,本发明化合物在
    视网膜光损伤动物模型中显示了视网膜光损伤的治疗和/或预防效果。

    (细胞色素P450抑制作用)

    使用人肝微粒体,研究本发明化合物对作为主要的药物代谢酶的细
    胞色素P450(以下表示为“CYP”)的同工酶的CYP2D6(使用美沙芬
    作为底物)和CYP3A4(使用咪达唑仑和睾酮作为底物)的抑制作用。

    使用储备的人肝微粒体作为酶源,使用1.3mMNADP、3.3mMD-
    葡萄糖六磷酸和0.4U/mlD-葡萄糖六磷酸脱氢酶作为辅酶,按照对应的
    底物(CYP2D6;5μM美沙芬,CYP3A4;5μM咪达唑仑或50μM睾
    酮)和本发明化合物成为0.1、1、10μM(最终浓度)的方式进行添加,
    在37℃培养10分钟。分析是利用HPLC-MS/MS将各自的底物的代谢
    物(CYP2D6;右啡烷,CYP3A4;1-羟基咪达唑仑或6β羟基睾酮)定
    量,将未加入药物时的酶活性设为100%,算出各浓度中的本发明化合
    物的抑制率(%)。50%抑制浓度IC50(μM)是在显示抑制率与浓度
    的关系的图表中,在抑制大于50%的浓度与抑制小于50%的浓度之间
    划直线,以内插法算出成为50%抑制的浓度。

    作为试验结果的一部分,将本发明化合物1-1的各酶中的抑制活性
    示于表6。应予说明,表6中的括号内表示显示浓度中的抑制率(%)。

    【表10】

    表6


    本发明化合物对于作为人的主要药物代谢酶的CYP2D6和CYP3A4
    即使为10μM也未显示出大于50%的抑制作用。表示通过本发明化合物
    与其它药剂的服用而产生的药物相互作用少,在临床上有利。

    综上所述,本发明化合物作为视网膜脉络膜障碍治疗药或预防药,
    尤其是伴随着视网膜光损伤的视网膜脉络膜疾病的治疗药或预防药的
    有效成分有用。本发明的治疗药或预防药通过口服给药等,在维持优异
    的组织转移性的同时可对视网膜光损伤期待治疗或预防效果。

    (15-脂肪氧合酶活性抑制作用)

    使用来自兔网织红细胞的15-脂肪氧合酶,研究本发明化合物对该
    酶的活性的抑制作用。

    使来自兔网织红细胞的15-脂肪氧合酶与260μM的亚油酸进行反
    应,用吸光光度计测定作为生成物的13-氢过氧化物的量。在该反应系
    统中添加溶解于二甲基亚砜的3μM的本发明化合物,测定13-氢过氧化
    物生成的抑制率(15-脂肪氧合酶活性抑制率)。

    在几个测定结果中,3μM浓度的本发明化合物1-1的15-脂肪氧合
    酶活性抑制率为49%。即,对15-脂肪氧合酶活性的50%抑制浓度约为
    3μM。

    15-脂肪氧合酶是使脂质氧化的酶,因此通过抑制该酶活性可抑制细
    胞膜的氧化、?;は赴?JournalofNeuroscienceResearch2008年;
    86卷;904-909页)。此外,15-脂肪氧合酶是作为炎症反应的介质的前
    列腺素的生成系统的酶(ProgressinLipidResearch(ProgressinLipid
    Research)2006年;45卷;334-356页),因此通过抑制该酶活性可以
    抑制炎症反应的进行。由此,期待通过对炎症性疾病的患者给予本发明
    化合物,可以介由15-脂肪氧合酶活性抑制作用?;は赴?,抑制炎症的
    发展。

    (白三烯A4水解酶活性抑制作用)

    来自豚鼠肺的白三烯A4水解酶,研究本发明化合物对该酶的活性的
    抑制作用。

    使来自DunkinHartley系豚鼠肺的白三烯A4水解酶与1.70μg/mL
    的白三烯A4进行反应,通过酶免疫测定法测定作为生成物的白三烯B4
    的量。在该反应系统中添加溶解于二甲基亚砜的3μM的本发明化合物,
    测定白三烯B4生成的抑制率(白三烯A4水解酶活性抑制率)。

    在几个测定结果中,3μM浓度的本发明化合物1-1的白三烯A4水
    解酶活性抑制率为14%。

    白三烯A4水解酶是生成白三烯B4的酶,白三烯B4是使中性粒细胞、
    单核细胞等活性化的强化学诱发因子,具有使这些细胞集簇的作用,因
    此通过抑制该酶活性,可以抑制炎症细胞的活性化,抑制炎症的发展
    (AgentsActions1986年;17卷;366-367页)。由此,期待通过对炎症
    性疾病的患者给予本发明化合物,可以介由白三烯A4水解酶活性抑制
    作用来抑制炎症的发展。

    (白三烯C4合酶活性抑制作用)

    使用来自豚鼠肺的白三烯C4合酶,研究本发明化合物对该酶的活性
    的抑制作用。

    使来自DunkinHartley系豚鼠肺的白三烯C4合酶与2.50μg/mL的
    白三烯A4进行反应,利用酶免疫测定法测定作为生成物的白三烯C4的
    量。在该反应系统中添加溶解于二甲基亚砜的3μM的本发明化合物,
    测定白三烯C4生成的抑制率(白三烯C4合酶活性抑制率)。

    在几个测定结果中,3μM浓度的本发明化合物1-1的白三烯C4合
    酶活性抑制率为27%。

    白三烯C4合酶是生成白三烯C4的酶,白三烯C4使血管平滑肌收缩,
    此外使微血管的血管透过性提高,从而促进向呼吸道、内脏组织的粘液
    分泌,在炎症部位聚集白细胞,因此通过抑制该酶活性,可抑制血管收
    缩,此外可抑制炎症的发展(BiochemicalPharmacology1985年;34
    卷;2695-2704页)。由此,期待通过对炎症性疾病的患者给予本发明化
    合物,可以介由白三烯C4合酶活性抑制作用来抑制炎症的发展,此外,
    通过血管收缩的抑制而确保对组织·细胞的营养供给。

    (血栓素合成酶活性抑制作用)

    使用来自人血小板的血栓素合成酶,研究本发明化合物对该酶的活
    性的抑制作用。

    使人重组细胞的血栓素合成酶与2.10μM的前列腺素H2进行反应,
    利用酶免疫测定法测定作为生成物的血栓素B2的量。在该反应系统中
    添加溶解于二甲基亚砜的3μM的本发明化合物,测定血栓素B2生成的
    抑制率(血栓素合成酶活性抑制率)。

    在几个测定结果中,3μM浓度的本发明化合物1-1的血栓素合成酶
    活性抑制率为32%。

    血栓素合成酶是生成血栓素A2的酶,血栓素A2使血管平滑肌收缩,
    此外使微血管的血管透过性提高,从而促进向呼吸道、内脏组织的粘液
    分泌,在炎症部位聚集白细胞,因此通过抑制该酶活性,可抑制血管收
    缩,此外可抑制炎症的发展。由此,期待通过对炎症性疾病的患者给予
    本发明化合物,从而可以介由血栓素合成酶活性抑制作用来抑制炎症的
    发展,此外,通过血管收缩的抑制而确保对细胞的营养供给而抑制细胞
    凋亡。

    (磷脂酶A2-II活性抑制作用)

    使用来自响尾蛇的磷脂酶A2-II,研究本发明化合物对该酶的活性的
    抑制作用。

    使响尾蛇的磷脂酶A2-II与0.030μCi的1-棕榈?;?2-[1-14C]油?;?br />-L-3-磷脂酰胆碱进行反应,利用放射能测定法测定作为生成物的14C油
    酸酯的量。在该反应系统中添加溶解于二甲基亚砜的3μM的本发明化
    合物,测定14C油酸酯生成的抑制率(磷脂酶A2-II活性抑制率)。

    在几个测定结果中,3μM浓度的本发明化合物1-1的磷脂酶A2-II
    活性抑制率为12%。

    磷脂酶A2-II是作为炎症反应的介质的前列腺素的生成系统的酶,
    因此通过抑制该酶活性可以抑制炎症反应的进行。由此,期待通过对炎
    症性疾病的患者给予本发明化合物,可以介由磷脂酶A2-II活性抑制作
    用来?;は赴?,抑制炎症的发展。

    (脂质过氧化物酶活性抑制作用)

    使用来自豚鼠肝微粒的脂质过氧化物酶,研究本发明化合物对该酶
    的活性的抑制作用。

    使来自DunkinHartley系豚鼠肺的脂质过氧化物酶与0.25M的多价
    不饱和脂肪酸进行反应,利用吸光度测定法测定作为生成物的丙二醛的
    量。在该反应系统中添加溶解于二甲基亚砜的3μM的本发明化合物,
    测定丙二醛生成的抑制率(脂质过氧化物酶活性抑制率)。

    在几个测定结果中,3μM浓度的本发明化合物1-1的脂质过氧化物
    酶活性抑制率为13%。

    脂质过氧化物酶使脂质过氧化,因此通过抑制该酶活性可以抑制细
    胞膜的氧化的进行。由此,期待通过对由脂质氧化引起的疾病的患者给
    予本发明化合物,可以介由脂质过氧化物酶活性抑制作用来?;は赴?。

    (MAP激酶1活性抑制作用)

    使用人重组的MAP激酶1,研究本发明化合物对该酶的活性的抑
    制作用。

    使人重组的MAP激酶1与50.0μg/mL的髓鞘碱性蛋白反应,利用放
    射能测定法测定作为生成物的32P磷酸化髓鞘碱性蛋白的量。在该反应系
    统中添加溶解于二甲基亚砜的3μM的本发明化合物,测定32P磷酸化髓鞘
    碱性蛋白生成的抑制率(MAP激酶1活性抑制率)。

    在几个测定结果中,3μM浓度的本发明化合物1-1的MAP激酶1
    活性抑制率为13%。

    MAP激酶1诱导细胞的增殖、分化。由此,期待通过对炎症性疾
    病的患者给予本发明化合物,可以介由MAP激酶1活性抑制作用来抑
    制在炎症部位的向炎症性淋巴细胞的分化和增殖,从而抑制炎症的发
    展。

    综上所述,本发明化合物抑制使炎症反应加重的各种酶的活性,因
    此作为各种炎症性疾病的治疗药或预防药的有效成分有用。进而,由于
    抑制脂质氧化酶的活性,因此作为由脂质氧化引起的各种的疾病的治疗
    药或预防药的有效成分有用。本发明的治疗药或预防药通过口服给药等
    在可维持优异的组织转移性的同时可期待对炎症性疾病、由脂质氧化引
    起的各种疾病的治疗或预防效果。

    符号说明

    1视网膜色素上皮层

    2视细胞层

    3外界膜层

    4ONL

    5外丛状层

    6内颗粒层

    7内丛状层

    8神经节细胞层

    9视神经纤维层

    10内界膜层

    11:视网膜视部

    12:视网膜睫状体部

    13:视网膜虹彩部

    14:视网膜

    15:脉络膜

    16:巩膜

    17:视神经乳头

    18:黄斑部

    19:中心凹

    关于本文
    本文标题:苯基咪唑衍生物以及炎症性疾病等的治疗药或预防药.pdf
    链接地址://www.4mum.com.cn/p-5782653.html
    关于我们 - 网站声明 - 网站地图 - 资源地图 - 友情链接 - 网站客服 - 联系我们

    [email protected] 2017-2018 www.4mum.com.cn网站版权所有
    经营许可证编号:粤ICP备17046363号-1 
     


    收起
    展开
  • 四川郎酒股份有限公司获第十二届人民企业社会责任奖年度环保奖 2019-05-13
  • 银保监会新规剑指大企业多头融资和过度融资 2019-05-12
  • 韩国再提4国联合申办世界杯 中国网友无视:我们自己来 2019-05-11
  • 中国人为什么一定要买房? 2019-05-11
  • 十九大精神进校园:风正扬帆当有为 勇做时代弄潮儿 2019-05-10
  • 粽叶飘香幸福邻里——廊坊市举办“我们的节日·端午”主题活动 2019-05-09
  • 太原设禁鸣路段 设备在测试中 2019-05-09
  • 拜耳医药保健有限公司获第十二届人民企业社会责任奖年度企业奖 2019-05-08
  • “港独”没出路!“梁天琦们”该醒醒了 2019-05-07
  • 陈卫平:中国文化内涵包含三方面 文化复兴表现在其中 2019-05-06
  • 人民日报客户端辟谣:“合成军装照”产品请放心使用 2019-05-05
  • 【十九大·理论新视野】为什么要“建设现代化经济体系”?   2019-05-04
  • 聚焦2017年乌鲁木齐市老城区改造提升工程 2019-05-04
  • 【专家谈】上合组织——构建区域命运共同体的有力实践者 2019-05-03
  • 【华商侃车NO.192】 亲!楼市火爆,别忘了买车位啊! 2019-05-03
  • 后三万能大底稳赚技巧 11选5全单买法 六码三中三 双色球开奖数据导出 七乐彩开奖直播现场 好的计划软件下载 必赢客手机版必赢客 吉林快三单期计划软件 七星彩走势图 广东快乐十分漏洞骗局 pk10安卓版软件下载 腾讯分分时时計劃 大乐透玩法中奖规则图 大小单双为什么一买就输 pk10软件手机版破解版 3分赛车计划软件