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    关 键 词:
    44 甲氨烯基 苯基 吗啉酮 及其 制备 方法
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    摘要
    申请专利号:

    CN201410161941.3

    申请日:

    2014.04.22

    公开号:

    CN105085431A

    公开日:

    2015.11.25

    当前法律状态:

    授权

    有效性:

    有权

    法律详情: 授权|||实质审查的生效IPC(主分类):C07D 265/32申请日:20140422|||公开
    IPC分类号: C07D265/32; C07D413/14 主分类号: C07D265/32
    申请人: 北大方正集团有限公司; 北大医药股份有限公司; 北大医疗产业集团有限公司
    发明人: 徐虹; 樊洋; 张铮; 王威; 任娟
    地址: 100871北京市海淀区成府路298号方正大厦
    优先权:
    专利代理机构: 北京万象新悦知识产权代理事务所(普通合伙)11360 代理人: 李稚婷
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    法律状态
    申请(专利)号:

    CN201410161941.3

    授权公告号:

    ||||||

    法律状态公告日:

    2017.03.29|||2015.12.23|||2015.11.25

    法律状态类型:

    授权|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明公开了式III化合物4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮及其制备方法,该化合物是用于制备利伐沙班关键中间体(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮和/或利伐沙班的中间体,为本发明首次得到,其制备方法操作简便,收率高达90%左右,且产品纯度好。

    权利要求书

    1.化合物4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮,具有式III所示的结构:

    2.4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮的制备方法,将式II所示的化合物4-(4-氨基苯
    基)-3-吗啉酮与甲醛反应制得式III所示的4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮:

    3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮与甲
    醛的摩尔比为1∶1~5。
    4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮与甲
    醛的摩尔比为1∶1.5~2.5。
    5.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,反应温度为10℃到40℃。
    6.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,反应温度为20℃到30℃。
    7.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,反应时间为1~8小时。
    8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于,反应时间为2~5小时。
    9.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,反应溶剂为二氯甲烷、氯仿和
    /或乙醇。
    10.权利要求1所述的化合物4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮在制备利伐沙班关键
    中间体(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮和/或利伐
    沙班中的应用。

    说明书

    4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮及其制备方法

    技术领域

    本发明属于化学合成技术领域,具体而言涉及一种新的用于合成利伐沙班关键中
    间体(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮和/或利伐沙
    班的中间体4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮及其制备方法。

    背景技术

    血栓症,即局部血液凝块形成。其中动脉血栓可导致如心肌梗塞、中风、急性冠
    状动脉综合症和外周动脉疾病等。动静脉血栓是引发心血管疾病的发病和死亡的首要
    原因,同时也是癌症患者死亡的首要原因之一。传统的抗凝药物肝素和华法林是治疗
    和预防动脉、静脉血栓的常规方法,大规模临床试验和临床应用确立了其传统抗凝药
    物的地位。但肝素为胃肠外给药,病人依从性差,不适合长期使用。

    利伐沙班(Rivaroxaban)化学名为:5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)
    苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩甲酰胺,其化学结构式如下:


    (S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮是制备利伐
    沙班的关键中间体,其结构式如下:


    利伐沙班(Rivaroxaban)是由拜耳公司和强生公司共同研发的一种高效的FXa
    抑制剂,2008年首先在加拿大上市,是全球第一个可以直接口服的FXa因子抑制剂,
    用于防治血栓。

    现阶段(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮以及
    利伐沙班的合成路线主要有以下几种:

    一、专利WO2001047919公开了以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮为原料,经开环、环
    合,得到利伐沙班关键中间体4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}
    吗啉-3-酮,进一步再制备成利伐沙班,反应路线如下:


    该方案中使用了有毒的DMAP等试剂,并需要柱色谱来进行分离,收率低。

    二、专利WO2005068456公开了以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮为原料,经开环、环
    合,得到利伐沙班关键中间体4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}
    吗啉-3-酮盐酸盐,然后进一步制利伐沙班的方法,其反路线如下:


    该路线避免了使用DMAP等有毒试剂,也无需用色谱柱分离,但收率仍然很低,只有
    65.9%。

    三、WO2009023233公开了利用吗啉与对氟硝基为起始原料,经缩合得到4-吗啉
    硝基苯,再用高锰酸钾氧化制得4-吗啉酮基硝基苯,再经催化加氢等步骤最后与2-
    氯-噻吩-5-甲酰氯在吡啶催化下制得利伐沙班,其反应路线如下:


    上述方法合成路线较长,总收率偏低导致成本高。

    四、US2007157456和WO2006055951报道了以氯乙酸乙酯和氨基乙醇为原料,
    通过以下路线合成利伐沙班:


    上述方法需要进行手性分离,成本高,收率低,不适合大规模生产。

    五、CN1852902A报道了以苯胺为原料,与氯乙醇在水溶液中回流反应制得2-苯
    氨基乙醇,与氯乙酰氯在碱性条件下反应制得4-苯基-3-吗啉酮,经硝化、催化氢化、
    与环氧化物开环等步骤制得利伐沙班消旋体,再经手性柱拆分得到利伐沙班,反应路
    线如下:


    上述路线同样存在需要色谱柱进行手性分离导致成本升高的问题。

    发明内容

    为解决上述现有技术中存在的各种问题,本发明提供一种新的用于制备(S)-2-{[2-
    氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮和/或利伐沙班的中间体及
    其制备方法。

    具体而言,本发明提供的用于制备(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]
    甲基}异吲哚-1,3-二酮和/或利伐沙班的中间体,具有式III所示的结构:


    本发明还提供了上述式III化合物的制备方法,是将4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(式
    II化合物)与甲醛反应制得4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮(式III):


    优选的,上述反应中式II化合物与甲醛的摩尔比为1∶1~5,更优选为1∶1.5~2.5。
    摩尔比过高会导致反应不完全;摩尔比过低会增加原料成本。

    优选的,上述反应的反应温度为10℃到40℃,更优选为20℃到30℃。温度过高
    会导致杂质增多;温度过低会导致反应不完全。

    优选的,上述反应的反应时间为1~8小时,更优选为2~5小时。反应时间过长会
    导致杂质增多;时间过短会导致反应不完全。

    优选的,上述反应的反应溶剂是二氯甲烷、氯仿和/或乙醇,更优选为二氯甲烷。

    上述式II化合物可以参考欧洲专利EP1479675A1中公开的方法制备。

    通过本发明的式III化合物,可合成利伐沙班关键中间体(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-
    氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮(式VII):


    由4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮(式III)与(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异
    吲哚)基]乙基}卤化盐(式VI)通过环合反应制备利伐沙班关键中间体(S)-2-{[2-氧
    -3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮(式VII)。

    其中,式VI化合物的X为卤素(优选为氯或溴);M为镁或锌。

    而式VI化合物是通过下述方法制备的:


    上述反应式中,X代表卤素,优选为氯或溴;M为镁或锌。

    起始原料(S)-2-(2-卤代-2-羟基乙基)异吲哚-1,3-二酮(式IV)与三光气进行?;?br />反应制得(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯(式V);(S)-1-卤代
    -2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯(式V)经引发剂引发,在非质子性溶剂中,
    与金属发生自由基反应制得(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}卤化
    盐(式VI)。

    进一步的,通过本发明的式III化合物可合成利伐沙班:对式VII化合物进行脱?;?br />反应,制得4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐
    (式VIII);使式VIII与2-氯甲酰-5-氯噻吩进一步反应得到利伐沙班(式I)。


    本发明与现有技术相比具有以下优势和积极效果:

    1.本发明首先提供了一种新的利伐沙班中间体4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮(式
    III)及其制备方法。

    中间体4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮(式III)为本发明首次得到,其制备方法是
    指以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮为原料在适宜实验条件下,经与甲醛反应得到式III所
    示的化合物。上述制备方法操作简便,所得中间体III纯度好,并且收率高达90%左
    右。

    2.本发明其次提供了另一种新的利伐沙班中间体(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲
    哚)基]乙基氯甲酸酯(式V)及其制备方法。

    中间体(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯(式V)为本发明首次
    得到,其制备方法是指以(S)-2-(2-卤代-2-羟基乙基)异吲哚-1,3-二酮(式IV)为起始
    原料在有机碱催化下与三光气进行?;从?,制得式V所示的化合物。上述制备方法
    安全简便,所得中间体V纯度高,本步反应收率可以高达85%左右,特别是本发明的
    优选技术方案的纯度可高达97%以上。

    3.本发明另外还提供了一种新的中间体(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲
    哚)基]乙基}卤化盐(式VI)及其制备方法。

    该中间体(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐(式VI)为
    本发明首次得到,其制备方法是(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯(式
    V)经引发剂引发,在非质子性溶剂中与金属发生自由基反应制得(S)-{1-(氯甲酸酯
    基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐(式VI)。上述制备方法成熟可靠,能实现
    工业化大生产。

    4.本发明还提供了一种合成(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}
    异吲哚-1,3-二酮的新方法。

    该方法由中间体4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮(式III)与中间体(S)-{1-(氯甲酸
    酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐(式VI)进行环合反应制备(S)-2-{[2-氧
    -3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮(式VII)。所述的方法制得
    的(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮(式VII)的纯
    度好,收率高,特别是本发明优选技术方案收率可高达90%左右,纯度可高达98%以
    上。并且本发明的方法操作简便,原料易得,适合应用于工业化大生产。

    5.本发明最后提供了一种合成利伐沙班的新方法

    基于本发明方法,最终制得的利伐沙班纯度好,可高达99.0%以上,特别是本发
    明优选的技术方案,其化学纯度和光学纯度都在99.5%以上;并且本发明的方法操作
    简便,原料易得,适合应用于工业化大生产。

    6.本发明的制备工艺采用新的中间体III和VI进行一步关环反应制备利伐沙班
    关键中间体(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮(式
    VII),再经脱?;?、?;频美ド嘲?,工艺过程避免了使用污染严重的DMAP,有
    效降低了排污压力。另外,本发明所得产品无需利用色谱柱进行手性分离,提高了收
    率,降低了生产成本。

    7.本发明制备利伐沙班条件温和、工艺简单、成本低、收率高、适用于工业化生
    产。

    具体实施方式

    以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明,但这并非是对本发明的限
    制,本领域技术人员根据本发明的基本思想,可以做出各种修改或改进,但是只要不
    脱离本发明的基本思想,均在本发明的范围之内。

    在以下实施例中,HPLC检测所用仪器可以是(例如)日本岛津公司生产的
    ShimadzuLC-20A?;Т慷群凸庋Т慷鹊募扑惴椒ú捎玫氖敲婊橐环?;摩尔收率
    的计算公式为:(产物摩尔数/主原料摩尔数)×100%。质谱检测所用仪器可为美国AB
    SCIES公司的API5500型液相色谱质谱联用仪。NMR检测所用仪器可为BRUKER
    公司的AM400MHZ型核磁共振仪。

    本发明所用试剂均市售可得。

    在本发明的一个具体实施方案中,首先通过(S)-2-(2-卤代-2-羟基乙基)异吲哚
    -1,3-二酮(式IV)制成(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯(式V),
    然后经引发剂引发,在非质子性溶剂中,与金属发生自由基反应制成(S)-{1-(氯甲酸
    酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐(式VI)。另,由原料4-(4-氨基苯基)-3-
    吗啉酮(式II)制成4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮(式III)。中间体III与中间体VI
    发生关环反应,制得利伐沙班关键中间体(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-
    基]甲基}异吲哚-1,3-二酮(式VII)。最后中间体VII经脱?;?、?;频美ド嘲?。
    其反应过程如下所示:


    实施例1:4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮(式III)的制备:


    反应瓶中加入192.2g(1.0mol)的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(式II),用700ml
    二氯甲烷搅拌溶解,降温至25℃,滴加45.0g(1.5mol)甲醛,滴加过程温度控制在
    20℃到30℃,滴加完毕,搅拌反应5小时,TLC中控(二氯甲烷:甲醇:三乙胺=20:1:0.5,
    体积比),反应完全,停止搅拌,减压(-0.1MPa~-0.09MPa)蒸除二氯甲烷,加入600ml
    乙酸乙酯升温回流,搅拌下自然降温,降至10℃到15℃析晶8小时,过滤,减压烘
    干,得类白色中间体III产物185.4g,摩尔收率90.8%,HPLC纯度98.8%。

    通过核磁共振和质谱分析得到的标题产物的检测数据如下:1HNMR(400MHz,
    CDCl3):δ=50.56(s,2H),7.65(d,2H),6.59(d,2H),4.30(s,2H),3.51(q,4H);13CNMR(75MHz,
    CDCl3):δ=164.5,162.7,143.6,136.3,131.0,131.0,122.5,122.4,73.0,65.9,54.8ppm;
    HR-MS(ESI):C11H12N2O2分子量:204.2,[M+H]+测量值:205.6。

    实施例2:4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮(式III)的制备:

    反应瓶中加入192.2g(1.0mol)的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮,用700ml二氯甲烷
    搅拌溶解,降温至25℃,滴加75.0g(2.5mol)甲醛,滴加过程温度控制在20℃到30℃,
    滴加完毕,搅拌反应2小时,TLC中控(二氯甲烷:甲醇:三乙胺=20:1:0.5,体积比),
    反应完全,停止搅拌,减压(-0.1MPa~-0.09MPa)蒸除二氯甲烷,加入600ml乙酸
    乙酯升温回流,搅拌下自然降温,降至10℃到15℃析晶8小时,过滤,减压烘干,
    得类白色中间体III产物188.1g,摩尔收率92.1%,HPLC纯度98.3%。

    通过核磁共振和质谱分析得到的标题产物的检测数据如下:1HNMR(400MHz,
    CDCl3):δ=50.56(s,2H),7.65(d,2H),6.59(d,2H),4.30(s,2H),3.51(q,4H);13CNMR(75MHz,
    CDCl3):δ=164.5,162.7,143.6,136.3,131.0,131.0,122.5,122.4,73.0,65.9,54.8ppm;
    HR-MS(ESI):C11H12N2O2分子量:204.2,[M+H]+测量值:205.1。

    实施例3:(S)-1-氯代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯(式V)的制备:


    在本实施例,上述中的X为Cl。

    反应瓶中加入270.7g(1.2mol)的(S)-2-(2-氯代-2-羟基乙基)异吲哚-1,3-二酮(式
    IV)、158.2g(2.0mol)吡啶和1000ml四氢呋喃,搅拌均匀,降温至10℃到20℃,加
    入267.1g(0.9mol)三光气,保温搅拌反应2小时后再补加89.0g(0.3mol)三光气,
    继续搅拌反应3小时,HPLC中控,原料基本消失,停止反应,减压(-0.1MPa~-0.09MPa)
    蒸除四氢呋喃,残余油状物中加入800ml二氯甲烷搅拌溶解,用0℃到5℃的1%的冰
    醋酸和纯化水依次洗涤至水相pH值约为6左右,将分液得到的有机层减压(-0.1MPa~
    -0.09MPa)蒸除二氯甲烷,得类黄色油状物中间体V294.6g,摩尔收率85.2%,HPLC
    纯度97.8%。

    通过核磁共振和质谱分析得到的标题产物的检测数据如下:1HNMR(400MHz,
    CDCl3):δ=7.89(q,2H),7.83(q,2H),6.55(t,1H),4.15(q,2H);13CNMR(75MHz,CDCl3):
    δ=168.2,168.2,150.5,132.3,132.3,131.8,131.8,123.5,123.5,89.7,50.1ppm;HR-MS(ESI):
    C11H7Cl2NO4分子量:288.1,[M+H]+测量值:289.0。

    实施例4:(S)-1-氯代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯(式V)的制备:

    反应瓶中加入270.7g(1.2mol)的(S)-2-(2-卤代-2-羟基乙基)异吲哚-1,3-二酮、
    197.8g(2.5mol)吡啶和1000ml四氢呋喃,搅拌均匀,降温至10℃到20℃,加入267.1g
    (0.9mol)三光气,保温搅拌反应2小时后再补加89.0g(0.3mol)三光气,继续搅拌
    反应3小时,HPLC中控,原料基本消失,停止反应,减压(-0.1MPa~-0.09MPa)蒸
    除四氢呋喃,残余油状物中加入800ml二氯甲烷搅拌溶解,用0℃到5℃的1%的冰醋
    酸和纯化水依次洗涤至水相pH值约为6左右,将分液得到的有机层减压(-0.1MPa~
    -0.09MPa)蒸除二氯甲烷,得类黄色油状物中间体V298.4g,摩尔收率86.3%,HPLC
    纯度97.2%。

    通过核磁共振和质谱分析得到的标题产物的检测数据如下:1HNMR(400MHz,
    CDCl3):δ=7.89(q,2H),7.83(q,2H),6.55(t,1H),4.15(q,2H);13CNMR(75MHz,CDCl3):
    δ=168.2,168.2,150.5,132.3,132.3,131.8,131.8,123.5,123.5,89.7,50.1ppm;HR-MS(ESI):
    C11H7Cl2NO4分子量:288.1,[M+H]+测量值:289.3。

    实施例5:(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}氯化镁(式VI)的
    制备:


    在本实施例,上式中的X为Cl,M为Mg。

    反应瓶中加入300mlTHF、经预处理后的镁屑23.1g(0.95mol)、碘3.55g
    (0.014mol),氮气?;は陆涟杈?,控温在10℃到20℃,同时缓慢滴加溶于400mlTHF
    的实施例3制得的224.7g(0.78mol)(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯
    (式V),滴毕,保温反应5小时,制得(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]
    乙基}氯化镁(式VI),待用。

    镁屑预处理方法:用10%的盐酸洗涤30分钟,快速抽滤,用丙酮淋洗,真空干
    燥,直接投入反应中使用。

    实施例6:(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}氯化镁(式VI)的
    制备:

    反应瓶中加入300mlTHF、经预处理后的镁屑23.1g(0.95mol)、碘3.55g
    (0.014mol),氮气?;は陆涟杈?,控温在30℃到40℃,同时缓慢滴加溶于400mlTHF
    的实施例4制得的224.7g(0.78mol)(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯
    (式V),滴毕,保温反应5小时,制得(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]
    乙基}氯化镁(式VI),待用。

    镁屑预处理方法:用10%的盐酸洗涤30分钟,快速抽滤,用丙酮淋洗,真空干
    燥,直接投入反应中使用。

    实施例7:(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮
    (式VII)的制备:


    在本实施例,上式中的X为Cl,M为Mg。

    反应瓶中加入实施例1制备的159.3g(0.78mol)4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮(式
    III)、300ml四氢呋喃,搅拌均匀,温度控制在0℃到5℃滴加实施例5制备的中间体
    VI,滴加完毕后保温反应7小时,取反应液中的清液做HPLC中控,中间体III反应
    完全,过滤,滤饼用200ml四氢呋喃和200ml的95%乙醇依次洗涤,减压烘干,得类
    白色固体(式VII化合物)300.4g,摩尔收率91.4%,HPLC纯度98.9%。

    质谱分析得到的标题产物的检测数据如下:HR-MS(ESI):C22H19N3O6分子量:421.4,
    [M+H]+测量值:422.5。

    实施例8:(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮
    (式VII)的制备:

    反应瓶中加入实施例2制备的159.3g(0.78mol)4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮(式
    III)、300ml四氢呋喃,搅拌均匀,温度控制在-10℃到0℃滴加实施例6制备的中间体
    VI,滴加完毕后保温反应4小时,取反应液中的清液做HPLC中控,中间体III反应
    完全,过滤,滤饼用200ml四氢呋喃和200ml的95%乙醇依次洗涤,减压烘干,得类
    白色固体(式VII化合物)293.5g,摩尔收率89.3%,HPLC纯度98.4%。

    质谱分析得到的标题产物的检测数据如下:HR-MS(ESI):C22H19N3O6分子量:421.4,
    [M+H]+测量值:422.1。

    实施例9:4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸
    盐(式VIII)的制备:


    反应瓶中加入实施例7制备的210.7g(0.5mol)(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)
    恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮(式VII)、1500ml无水乙醇、500ml的30%甲胺水
    溶液,搅拌均匀,升温至40℃到60℃反应8小时,TLC中控(二氯甲烷:甲醇=20:1,
    体积比)反应完全,用10%盐酸调节pH值至1-2之间,析出大量白色固体,降温至
    15℃左右,搅拌2小时,过滤,滤饼用300ml无水乙醇洗涤,减压烘干,得类白色固
    体(式VIII化合物)147.0g,摩尔收率89.7%,HPLC纯度98.7%。

    质谱分析得到的标题产物的检测数据如下:HR-MS(ESI):C14H18ClN3O4分子量:327.8,
    [M+H]+测量值:328.3。

    实施例10:4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐
    酸盐(式VIII)的制备:

    反应瓶中加入实施例8制备的210.7g(0.5mol)(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)
    恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮(式VII)、1500ml无水乙醇、500ml的30%甲胺水
    溶液,搅拌均匀,升温至40℃到60℃反应3小时,TLC中控(二氯甲烷:甲醇=20:1,
    体积比)反应完全,用10%盐酸调节pH值至1-2之间,析出大量白色固体,降温至
    15℃左右,搅拌2小时,过滤,滤饼用300ml无水乙醇洗涤,减压烘干,得类白色固
    体(式VIII化合物)144.4g,摩尔收率88.1%,HPLC纯度98.6%。

    质谱分析得到的标题产物的检测数据如下:HR-MS(ESI):C14H18ClN3O4分子量:327.8,
    [M+H]+测量值:328.8。

    实施例11:利代沙班的制备:


    反应瓶中加入131.1g(0.4mol)实施例9制备的4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,
    3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐(式VIII)、500ml的N,N-二甲基甲酰胺、50.6g
    (0.5mol)三乙胺、86.9g(0.48mol)2-氯甲酰-5-氯噻吩,搅拌均匀,30℃到40℃下
    反应5小时,TLC中控(二氯甲烷:甲醇=20:1,体积比)反应完全,加入500ml纯化
    水,有大量固体析出,搅拌2小时,过滤,滤饼用200ml纯化水洗涤,减压烘干,得
    利伐沙班产品149.1g,摩尔收率85.5%,HPLC化学纯度99.7%,光学纯度100.0%。

    质谱分析得到的标题产物的检测数据如下:HR-MS(ESI):C19H18ClN3O5S分子量:
    435.9,[M+H]+测量值:436.6。

    实施例12:利代沙班的制备:

    反应瓶中加入131.1g(0.4mol)实施例10制备的4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代
    -1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐(式VIII)、500ml的N,N-二甲基甲酰胺、
    50.6g(0.5mol)三乙胺、101.4g(0.56mol)2-氯甲酰-5-氯噻吩,搅拌均匀,30℃到
    40℃下反应5小时,TLC中控(二氯甲烷:甲醇=20:1,体积比)反应完全,加入500ml
    纯化水,有大量固体析出,搅拌2小时,过滤,滤饼用200ml纯化水洗涤,减压烘干,
    得利伐沙班产品150.1g,摩尔收率86.1%,HPLC化学纯度99.8%,光学纯度100.0%。

    质谱分析得到的标题产物的检测数据如下:HR-MS(ESI):C19H18ClN3O5S分子量:
    435.9,[M+H]+测量值:436.5。

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    本文标题:44甲氨烯基苯基3吗啉酮及其制备方法.pdf
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