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    重庆时时彩二星平买: 5氯62亚氨基1吡咯烷甲基2,41H,3H嘧啶二酮或其盐的制备方法.pdf

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    62 氨基 吡咯烷 甲基 41 嘧啶 制备 方法
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    摘要
    申请专利号:

    CN201410113627.8

    申请日:

    2014.03.25

    公开号:

    CN104945384A

    公开日:

    2015.09.30

    当前法律状态:

    授权

    有效性:

    有权

    法律详情: 授权|||实质审查的生效IPC(主分类):C07D 403/06申请日:20140325|||专利申请权的转移IPC(主分类):C07D 403/06登记生效日:20160323变更事项:申请人变更前权利人:江苏豪森药业集团有限公司变更后权利人:江苏豪森药业集团有限公司变更事项:地址变更前权利人:222047 江苏省连云港市开发区第十工业小区变更后权利人:222047 江苏省连云港经济技术开发区变更事项:申请人变更前权利人:连云港宏创药业有限公司|||著录事项变更IPC(主分类):C07D 403/06变更事项:申请人变更前:江苏豪森药业股份有限公司变更后:江苏豪森药业有限公司变更事项:地址变更前:222047 江苏省连云港市开发区第十工业小区变更后:222047 江苏省连云港市开发区第十工业小区变更事项:申请人变更前:连云港宏创药业有限公司变更后:连云港宏创药业有限公司|||著录事项变更IPC(主分类):C07D 403/06变更事项:申请人变更前:江苏豪森药业有限公司变更后:江苏豪森药业集团有限公司变更事项:地址变更前:222047 江苏省连云港市开发区第十工业小区变更后:222047 江苏省连云港市开发区第十工业小区变更事项:申请人变更前:连云港宏创药业有限公司变更后:连云港宏创药业有限公司|||著录事项变更IPC(主分类):C07D 403/06变更事项:申请人变更前:江苏豪森药业股份有限公司变更后:江苏豪森药业股份有限公司变更事项:地址变更前:222047 江苏省连云港市开发区第十工业小区变更后:222047 江苏省连云港市开发区第十工业小区变更事项:申请人变更前:江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司变更后:连云港宏创药业有限公司|||公开
    IPC分类号: C07D403/06 主分类号: C07D403/06
    申请人: 江苏豪森药业股份有限公司; 江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司
    发明人: 孙平; 李赛; 杜祖银; 赵军军; 李孝壁
    地址: 222047江苏省连云港市开发区第十工业小区
    优先权:
    专利代理机构: 北京戈程知识产权代理有限公司11314 代理人: 程伟
    PDF完整版下载: PDF下载
    法律状态
    申请(专利)号:

    CN201410113627.8

    授权公告号:

    ||||||||||||||||||

    法律状态公告日:

    2018.10.16|||2017.02.15|||2016.04.13|||2016.04.13|||2016.04.13|||2015.12.02|||2015.09.30

    法律状态类型:

    授权|||实质审查的生效|||专利申请权、专利权的转移|||著录事项变更|||著录事项变更|||著录事项变更|||公开

    摘要

    本发明提供一种5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮或其盐的制备方法,以6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮为起始原料,通过6位甲基氧化,5位氢发生氯代,再还原6位醛基,与2-氨基吡咯烷或相应的盐缩合后得到目标产物。本发明操作简单,工艺稳定,适合工业化生产,且产率高,纯度高,成本低。

    权利要求书

    权利要求书
    1.  一种5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮或其盐的制备方法,
    包括以下步骤:
    a.以6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮为起始原料,在有机溶剂A中,加入氧化剂,在合适温度下反应得到化合物1;
    b.化合物1在有机溶剂B中,在合适温度下通过氯代反应得到化合物2;
    c.化合物2在有机溶剂C中经还原6位醛基得化合物3;
    d.化合物3在有机溶剂D中使6位羟基发生卤代反应得化合物4;
    e.化合物4与2-亚氨基吡咯烷或相应的盐在有机溶剂E中,加入催化剂,发生缩合反应得到目标产物;
    任选的,步骤e所得产物还可以再与对应的酸成盐,优选的,步骤e所得产物再与盐酸成盐得盐酸盐。

    2.  根据权利要求1所述的5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮或其盐的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂A选自冰乙酸或/和1,4-二氧六环,优选冰乙酸。

    3.  根据权利要求1所述的5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮或其盐的制备方法,其特征在于,步骤a中的氧化剂选自二氧化硒,优选的,二氧化硒与6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的重量比为1:1-2:1,更优选1.2:1。

    4.  根据权利要求1所述的5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮或其盐的制备方法,其特征在于,步骤a中所述合适温度范围为80-130℃,优选120℃。

    5.  根据权利要求1所述的5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮或其盐的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂B选自甲酸或/和冰乙酸,优选冰乙酸。

    6.  根据权利要求1所述的5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮或其盐的制备方法,其特征在于,步骤b中所述合适的温度范围是10-55℃,优选20-30℃。

    7.  根据权利要求1所述的5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮或其盐的制备方法,其特征在于,步骤b中的氯代反应是通过加入磺酰氯完成的,优选的,所述磺酰氯与化合物1的摩尔比为1:1-3:1,更优选1.5:1。

    8.  根据权利要求1所述的5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮或其盐的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂C选自甲醇或/和乙醇,优选甲醇。

    9.  根据权利要求1所述的5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮或其盐的制备方法,其特征在于,步骤c中所述合适的温度范围是0-40℃,优选10-20℃。

    10.  根据权利要求1所述的5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮或其盐的制备方法,其特征在于,步骤c所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾或/和正丁基锂,优选硼氢化钠。

    11.  根据权利要求1所述的5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮或其盐的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂D选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃或/和甲苯,优选二氯甲烷。

    12.  根据权利要求1所述的5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷)甲 基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮或其盐的制备方法,其特征在于,步骤d所述卤代试剂选自氯化亚砜、三氯化磷、三氯氧磷或/和溴化氢,优选氯化亚砜。

    说明书

    说明书5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮或其盐的制备方法
    技术领域
    本发明涉及药物化学合成领域,尤其涉及一种5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮或其盐的制备方法。 
    背景技术
    TIP盐酸盐,全名:5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮盐酸盐。由Taiho(日本大冢制药的子公司)开发的TAS-102,是核苷类似物曲氟尿苷和胸苷磷酸化酶抑制剂(TIP盐酸盐)Tipracilhydrochloride(MUP-98156)的复方,用于治疗包含结直肠癌在内的癌症。2013年2月,Taiho在日本提交TAS-102用于治疗不可切除的晚期复发性结直肠癌的申请。市场方面,目前本品尚未上市。 
    据美国癌症协会统计,2005-2009年,美国结直肠癌的发病率为每年46.3/10万,其中亚裔人群发病率约40/10万。据中国卫生部统计,2004-2005年,我国结直肠癌的死亡率位居恶性肿瘤死亡率的第四位,高达7.25/10万。 
    目前,文献公开的TIP盐酸盐的制备方法只有一种即由Taiho(日本大冢制药的子公司)申请的专利(WO9630346)中的制备方法,其合成路线为: 

    该合成路线中由6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮为起始原料得到化合物4文献报道的总收率仅为18%,且化合物5和化合物6溶解性极差,在多数有机溶剂中都几乎不溶,纯化相当困难,大大增加了其制备成本(化合物6的成本达十几万/kg),并进一步影响到目标产物的质量和生产成本。 
    发明内容
    本发明目的在于解决上述技术问题,提供一种纯度高、收率高的5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮或其盐的制备方法,该方法操作简单、适合工业生产。 
    本发明是通过下列技术方案实现的: 
    制备5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮或其盐的方法,包括以下步骤: 
    a.以6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮为起始原料,在有机溶剂A中,加入氧化剂,在合适温度下反应得到化合物1; 
    b.化合物1在有机溶剂B中,在合适温度下通过氯代反应得到化合物2; 
    c.化合物2在有机溶剂C中经还原6位醛基得化合物3; 
    d.化合物3在有机溶剂D中使6位羟基发生卤代反应得化合物4; 
    e.化合物4与2-亚氨基吡咯烷或其对应的盐在有机溶剂E中,加入催化剂,发生缩合反应得到目标产物; 
    任选的,步骤e所得产物还可以再与对应的酸成盐,更优选的,步骤e所得产物再与盐酸成盐得盐酸盐。 
    优选的,所述有机溶剂A选自冰乙酸或/和1,4-二氧六环,更优选冰乙酸。 
    优选的,步骤a中的氧化剂选自二氧化硒,更优选的,二氧化硒与6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的重量比为1:1-2:1,更优选1.2:1。 
    本发明尤为特别的是,6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮经氧化后,应先进行5位氯代,再还原6位醛基。 
    优选的,步骤a中所述合适温度范围为80-130℃,更优选120℃。 
    优选的,所述有机溶剂B选自甲酸或/和冰乙酸,更优选冰乙酸。 
    优选的,步骤b中所述合适的温度范围是10-55℃,更优选20-30℃。 
    优选的,步骤b中的氯代反应是通过加入磺酰氯完成的,更优选的,所述磺酰氯与化合物1的摩尔比为1:1-3:1,特别优选1.5:1。 
    优选的,所述有机溶剂C选自甲醇或/和乙醇,更优选甲醇。 
    优选的,步骤c中所述合适的温度范围是0-40℃,更优选10-20℃。 
    优选的,步骤c所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾或/和正丁基锂,更优选硼氢化钠。 
    优选的,所述有机溶剂D选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃或/和甲苯,更优选二氯甲烷。 
    优选的,步骤d所述卤代试剂选自氯化亚砜、三氯化磷、三氯氧磷或/和溴化氢,更优选氯化亚砜。 
    特别优选的,所述制备方法的反应路线如下所示: 

    本发明的有益效果在于: 
    1、本发明采用的路线中化合物1先发生了5位的氯代反应,然后再进行6位醛基的还原和氯代,使化合物2与化合物3的溶解性与化合物5和化合物6的溶解性相比有了很大改善。另外,由6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮制备化合物4的总收率大大提高(37%),是文献报道总收率(18%)的两倍; 
    2、本发明工艺稳定,避免了高价原料的使用,生产成本大大降低(化合物4的生产成本降低了近10倍),目标产物的质量高,适合工业化生产。 
    具体实施方式
    以下将结合实施例来具体说明本发明,但本发明的内容并非局限于具体实施例。 
    步骤a: 

    实施例1: 
    室温下,依次将冰醋酸(1500ml)、二氧化硒(200g)加入到三口瓶中,搅拌下,将6-甲基脲嘧啶(189g)加入到上述反应混合物中。加毕,回流反应7h。反应完毕后抽滤,将滤饼和适量纯化水加入到三口瓶中,搅拌下升温回流打浆至少半小时,抽滤,合并滤饼浓缩至干。向馏分中加水室温打浆。抽滤,滤饼依次用适量水和无水乙醇淋洗。所得滤饼鼓风干燥,得黄白色固体130g,即化合物1,收率65%。 
    步骤b: 

    实施例2: 
    水浴条件下,将化合物1(100g)、冰醋酸(500ml)加入到三口反应瓶中,控温在30度以下,滴加磺酰氯(144.5g),滴加完毕后,继续反应至少2h。反应完毕后,向反应液中加入适量的异丙醚,搅拌至少20min,抽滤,滤饼用异丙醚打浆,鼓风干燥得黄色固体95g,即化合物2,收率95%。 
    步骤c: 

    实施例3: 
    冰盐浴下,依次将无水甲醇(850ml)、化合物2(85g)加入到三口瓶中,搅拌下控温在0~20℃,将硼氢化钠(45.6g,)分批加入到上述反应液中。加毕,转至室温继续反应至少2h。反应完毕后,在水浴条件下,向上述反应混合物中滴加盐酸调pH至2~3。然后减压浓缩蒸去甲醇。冷却后,再向馏分中加入水打浆至少20min,抽滤,滤饼依次用水、乙醇淋洗。鼓风干燥得黄白色固体76.5g,即化合物3,收率90%。 
    步骤d: 

    实施例4: 
    室温下,依次将二氯甲烷(570ml)、化合物3(57g)加入到反应瓶中,搅拌下将吡啶(12.8g)滴加到上述反应液中,然后将氯化亚砜(387.5g)滴加到上述反应混合物中,加毕,升温至回流温度反应至少2h。反应完毕后,冷却至室温,抽滤,滤饼用二氯甲烷打浆、过滤收集滤饼,鼓风干燥后得土黄色固体52g,及化合物4,收率91%。 
    1H NMR(DMSO-d6):δ4.69(s,2H),11.46(s,1H),11.73(s,1H). 
    13C NMR(DMSO-d6):δ161.9,151.2,144.4,108.8,52.9. 
    MS(m/z):194.96(M+H)+
    步骤e: 

    实施例5: 
    室温下,依次将无水甲醇(500ml)、2-亚氨基吡咯烷盐酸盐(45g)、DBU(100g)加入到反应瓶中,搅拌至全部溶解后,将化合物4(50g)加入到上述反应液中,加毕,升温回流温度反应至少3小时。 
    趁热抽滤、滤饼用少量甲醇淋洗,抽滤,将滤饼用纯化水打浆,抽滤、滤饼用少量乙醇淋洗,鼓风干燥得白色固体42g,即5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮,收率84%。 
    室温下,将3N盐酸(210ml)、上述白色固体42g加入到反应瓶中,搅拌至少20min后,向该反应混合液中加入无水乙醇继续搅拌,抽滤,滤饼用少量乙醇淋洗,鼓风干燥得白色固体37g,即5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮盐酸盐收率88%。 
    1H NMR(DMSO-d6):δ2.04(quintet,2H,J=7.6Hz),2.87(t,2H,J=7.6Hz),3.59(t,2H,J=7.6Hz),4.69(s,2H),9.40(s,1H),9.75(s,1H),11.46(s,1H),11.73(s,1H). 
    13C NMR(DMSO-d6):δ170.6,161.9,151.2,144.4,108.8,53.2,44.6,31.4,18.3. 
    MS(m/z):243.06(M+H-HCl)+。 

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