说明书5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮或其盐的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学合成领域，尤其涉及一种5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮或其盐的制备方法。
背景技术
TIP盐酸盐，全名：5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮盐酸盐。由Taiho（日本大冢制药的子公司）开发的TAS-102，是核苷类似物曲氟尿苷和胸苷磷酸化酶抑制剂（TIP盐酸盐）Tipracilhydrochloride(MUP-98156)的复方，用于治疗包含结直肠癌在内的癌症。2013年2月，Taiho在日本提交TAS-102用于治疗不可切除的晚期复发性结直肠癌的申请。市场方面，目前本品尚未上市。
据美国癌症协会统计，2005-2009年，美国结直肠癌的发病率为每年46.3/10万，其中亚裔人群发病率约40/10万。据中国卫生部统计，2004-2005年，我国结直肠癌的死亡率位居恶性肿瘤死亡率的第四位，高达7.25/10万。
目前，文献公开的TIP盐酸盐的制备方法只有一种即由Taiho（日本大冢制药的子公司）申请的专利（WO9630346）中的制备方法，其合成路线为：
该合成路线中由6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮为起始原料得到化合物4文献报道的总收率仅为18%，且化合物5和化合物6溶解性极差，在多数有机溶剂中都几乎不溶，纯化相当困难，大大增加了其制备成本（化合物6的成本达十几万/kg），并进一步影响到目标产物的质量和生产成本。
发明内容
本发明目的在于解决上述技术问题，提供一种纯度高、收率高的5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮或其盐的制备方法，该方法操作简单、适合工业生产。
本发明是通过下列技术方案实现的：
制备5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮或其盐的方法，包括以下步骤：
a.以6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮为起始原料，在有机溶剂A中，加入氧化剂，在合适温度下反应得到化合物1；
b.化合物1在有机溶剂B中，在合适温度下通过氯代反应得到化合物2；
c.化合物2在有机溶剂C中经还原6位醛基得化合物3；
d.化合物3在有机溶剂D中使6位羟基发生卤代反应得化合物4;
e.化合物4与2-亚氨基吡咯烷或其对应的盐在有机溶剂E中，加入催化剂，发生缩合反应得到目标产物；
任选的，步骤e所得产物还可以再与对应的酸成盐，更优选的，步骤e所得产物再与盐酸成盐得盐酸盐。
优选的，所述有机溶剂A选自冰乙酸或/和1,4-二氧六环，更优选冰乙酸。
优选的，步骤a中的氧化剂选自二氧化硒，更优选的，二氧化硒与6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的重量比为1:1-2:1，更优选1.2:1。
本发明尤为特别的是，6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮经氧化后，应先进行5位氯代，再还原6位醛基。
优选的，步骤a中所述合适温度范围为80-130℃，更优选120℃。
优选的，所述有机溶剂B选自甲酸或/和冰乙酸，更优选冰乙酸。
优选的，步骤b中所述合适的温度范围是10-55℃，更优选20-30℃。
优选的，步骤b中的氯代反应是通过加入磺酰氯完成的，更优选的，所述磺酰氯与化合物1的摩尔比为1:1-3:1，特别优选1.5:1。
优选的，所述有机溶剂C选自甲醇或/和乙醇，更优选甲醇。
优选的，步骤c中所述合适的温度范围是0-40℃，更优选10-20℃。
优选的，步骤c所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾或/和正丁基锂，更优选硼氢化钠。
优选的，所述有机溶剂D选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃或/和甲苯，更优选二氯甲烷。
优选的，步骤d所述卤代试剂选自氯化亚砜、三氯化磷、三氯氧磷或/和溴化氢，更优选氯化亚砜。
特别优选的，所述制备方法的反应路线如下所示：
本发明的有益效果在于：
1、本发明采用的路线中化合物1先发生了5位的氯代反应，然后再进行6位醛基的还原和氯代，使化合物2与化合物3的溶解性与化合物5和化合物6的溶解性相比有了很大改善。另外，由6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮制备化合物4的总收率大大提高（37%），是文献报道总收率（18%）的两倍；
2、本发明工艺稳定，避免了高价原料的使用，生产成本大大降低（化合物4的生产成本降低了近10倍），目标产物的质量高，适合工业化生产。
具体实施方式
以下将结合实施例来具体说明本发明，但本发明的内容并非局限于具体实施例。
步骤a：
实施例1：
室温下，依次将冰醋酸（1500ml）、二氧化硒（200g）加入到三口瓶中，搅拌下，将6-甲基脲嘧啶（189g）加入到上述反应混合物中。加毕，回流反应7h。反应完毕后抽滤，将滤饼和适量纯化水加入到三口瓶中，搅拌下升温回流打浆至少半小时，抽滤，合并滤饼浓缩至干。向馏分中加水室温打浆。抽滤，滤饼依次用适量水和无水乙醇淋洗。所得滤饼鼓风干燥，得黄白色固体130g，即化合物1，收率65%。
步骤b：
实施例2：
水浴条件下，将化合物1(100g)、冰醋酸（500ml）加入到三口反应瓶中，控温在30度以下，滴加磺酰氯（144.5g），滴加完毕后，继续反应至少2h。反应完毕后，向反应液中加入适量的异丙醚，搅拌至少20min，抽滤，滤饼用异丙醚打浆，鼓风干燥得黄色固体95g，即化合物2，收率95%。
步骤c：
实施例3：
冰盐浴下，依次将无水甲醇（850ml）、化合物2（85g）加入到三口瓶中，搅拌下控温在0～20℃，将硼氢化钠（45.6g，）分批加入到上述反应液中。加毕，转至室温继续反应至少2h。反应完毕后，在水浴条件下，向上述反应混合物中滴加盐酸调pH至2～3。然后减压浓缩蒸去甲醇。冷却后，再向馏分中加入水打浆至少20min，抽滤，滤饼依次用水、乙醇淋洗。鼓风干燥得黄白色固体76.5g，即化合物3，收率90%。
步骤d：
实施例4：
室温下，依次将二氯甲烷（570ml）、化合物3（57g）加入到反应瓶中，搅拌下将吡啶（12.8g）滴加到上述反应液中，然后将氯化亚砜（387.5g）滴加到上述反应混合物中，加毕，升温至回流温度反应至少2h。反应完毕后，冷却至室温，抽滤，滤饼用二氯甲烷打浆、过滤收集滤饼，鼓风干燥后得土黄色固体52g，及化合物4，收率91%。
1H NMR(DMSO-d6):δ4.69(s,2H),11.46(s,1H),11.73(s,1H).
13C NMR(DMSO-d6):δ161.9,151.2,144.4,108.8,52.9.
MS（m/z）：194.96(M+H)+
步骤e：
实施例5：
室温下，依次将无水甲醇（500ml）、2-亚氨基吡咯烷盐酸盐（45g）、DBU（100g）加入到反应瓶中，搅拌至全部溶解后，将化合物4（50g）加入到上述反应液中，加毕，升温回流温度反应至少3小时。
趁热抽滤、滤饼用少量甲醇淋洗，抽滤，将滤饼用纯化水打浆，抽滤、滤饼用少量乙醇淋洗，鼓风干燥得白色固体42g，即5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮，收率84%。
室温下，将3N盐酸（210ml）、上述白色固体42g加入到反应瓶中，搅拌至少20min后，向该反应混合液中加入无水乙醇继续搅拌，抽滤，滤饼用少量乙醇淋洗，鼓风干燥得白色固体37g，即5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮盐酸盐收率88%。
1H NMR(DMSO-d6):δ2.04(quintet,2H,J=7.6Hz),2.87(t,2H,J=7.6Hz),3.59(t,2H,J=7.6Hz),4.69(s,2H),9.40(s,1H),9.75(s,1H),11.46(s,1H),11.73(s,1H).
13C NMR(DMSO-d6):δ170.6,161.9,151.2,144.4,108.8,53.2,44.6,31.4,18.3.
MS（m/z）：243.06(M+H-HCl)+。