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    重庆时时彩开机: 应用ABL酪氨酸激酶抑制剂优化慢性粒细胞白血病的治疗的方法.pdf

    关 键 词:
    应用 ABL 酪氨酸 激酶 抑制剂 优化 慢性 粒细胞 白血病 治疗 方法
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    摘要
    申请专利号:

    CN200880021396.0

    申请日:

    2008.06.20

    公开号:

    CN101711157A

    公开日:

    2010.05.19

    当前法律状态:

    撤回

    有效性:

    无权

    法律详情: 发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):A61K 31/506公开日:20100519|||实质审查的生效IPC(主分类):A61K 31/506申请日:20080620|||实质审查的生效IPC(主分类):A61K 31/506申请日:20080620|||公开
    IPC分类号: A61K31/506; A61P35/02; G01N33/60 主分类号: A61K31/506
    申请人: 梅特维特科学私人有限公司
    发明人: T·P·休斯; D·怀特
    地址: 澳大利亚南澳大利亚
    优先权: 2007.06.22 EP 07110868.2
    专利代理机构: 北京市中咨律师事务所 11247 代理人: 黄革生;林柏楠
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    法律状态
    申请(专利)号:

    CN200880021396.0

    授权公告号:

    |||||||||

    法律状态公告日:

    2012.04.04|||2010.08.04|||2010.08.04|||2010.05.19

    法律状态类型:

    发明专利申请公布后的视为撤回|||实质审查的生效|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明涉及评估患者的方法,有助于优化人类患者群的慢性粒细胞白血病(CML)的治疗。更特别的是,该方法包括步骤(a)治疗前确定患有CML的温血动物的血中OCT-1活性,和(b)给患有CML的显示OCT-1活性的温血动物施用日剂量为约500至1200mg的甲磺酸伊马替尼,相应于伊马替尼细胞内浓度低于约6.0至10.0ng/200,000个细胞、特别是约8.0至8.5ng/200,000个细胞。

    权利要求书

    1: 治疗温血动物的慢性粒细胞白血病(CML)的方法,该方法包括以下步骤: (a)治疗前确定患有CML的温血动物的血中OCT-1活性,和 (b)给患有CML的显示OCT-1活性的温血动物施用日剂量为约500至1200mg的甲磺酸伊马替尼,相应于伊马替尼胞内浓度低于约6.0至10.0ng/200,000个细胞。
    2: 权利要求1的方法,其中温血动物是人类。
    3: 权利要求2的方法,其中步骤(b)中日剂量为至少400mg的甲磺酸伊马替尼是口服施用的。
    4: 权利要求2的方法,其中步骤(b)中日剂量为至少600mg的甲磺酸伊马替尼是口服施用的。
    5: 权利要求2的方法,其中步骤(b)中日剂量为至少800mg的甲磺酸伊马替尼是口服施用的。 6.权利要求2的方法,其中步骤(b)中日剂量为约600mg至1000mg的甲磺酸伊马替尼是口服施用的。 7.权利要求2的方法,其中步骤(b)中日剂量为600mg至1000mg的甲磺酸伊马替尼是口服施用的。 8.权利要求2的方法,其中步骤(b)中日剂量为600mg的甲磺酸伊马替尼是口服施用的。 9.权利要求2的方法,其中步骤(b)中日剂量为800mg的甲磺酸伊马替尼是口服施用的。 10.权利要求2的方法,其中步骤(b)中日剂量为1000mg的甲磺酸伊马替尼是口服施用的。 11.权利要求2的方法,其中步骤(b)中日剂量为1200mg的甲磺酸伊马替尼是口服施用的。 12.上述权利要求1至10中任意一项的方法,其中患有CML的温血动物显示OCT-1活性,相应于伊马替尼胞内浓度低于约8.0至8.5ng/200,000个细胞。
    6: 0至10.0ng/200,000个细胞。 2.权利要求1的方法,其中温血动物是人类。 3.权利要求2的方法,其中步骤(b)中日剂量为至少400mg的甲磺酸伊马替尼是口服施用的。 4.权利要求2的方法,其中步骤(b)中日剂量为至少600mg的甲磺酸伊马替尼是口服施用的。 5.权利要求2的方法,其中步骤(b)中日剂量为至少800mg的甲磺酸伊马替尼是口服施用的。 6.权利要求2的方法,其中步骤(b)中日剂量为约600mg至1000mg的甲磺酸伊马替尼是口服施用的。
    7: 权利要求2的方法,其中步骤(b)中日剂量为600mg至1000mg的甲磺酸伊马替尼是口服施用的。
    8: 权利要求2的方法,其中步骤(b)中日剂量为600mg的甲磺酸伊马替尼是口服施用的。
    9: 权利要求2的方法,其中步骤(b)中日剂量为800mg的甲磺酸伊马替尼是口服施用的。 10.权利要求2的方法,其中步骤(b)中日剂量为1000mg的甲磺酸伊马替尼是口服施用的。 11.权利要求2的方法,其中步骤(b)中日剂量为1200mg的甲磺酸伊马替尼是口服施用的。 12.上述权利要求1至10中任意一项的方法,其中患有CML的温血动物显示OCT-1活性,相应于伊马替尼胞内浓度低于约8.0至8.5ng/200,000个细胞。
    10: 0ng/200,000个细胞。 2.权利要求1的方法,其中温血动物是人类。 3.权利要求2的方法,其中步骤(b)中日剂量为至少400mg的甲磺酸伊马替尼是口服施用的。 4.权利要求2的方法,其中步骤(b)中日剂量为至少600mg的甲磺酸伊马替尼是口服施用的。 5.权利要求2的方法,其中步骤(b)中日剂量为至少800mg的甲磺酸伊马替尼是口服施用的。 6.权利要求2的方法,其中步骤(b)中日剂量为约600mg至1000mg的甲磺酸伊马替尼是口服施用的。 7.权利要求2的方法,其中步骤(b)中日剂量为600mg至1000mg的甲磺酸伊马替尼是口服施用的。 8.权利要求2的方法,其中步骤(b)中日剂量为600mg的甲磺酸伊马替尼是口服施用的。 9.权利要求2的方法,其中步骤(b)中日剂量为800mg的甲磺酸伊马替尼是口服施用的。 10.权利要求2的方法,其中步骤(b)中日剂量为1000mg的甲磺酸伊马替尼是口服施用的。
    11: 权利要求2的方法,其中步骤(b)中日剂量为1200mg的甲磺酸伊马替尼是口服施用的。
    12: 上述权利要求1至10中任意一项的方法,其中患有CML的温血动物显示OCT-1活性,相应于伊马替尼胞内浓度低于约8.0至8.5ng/200,000个细胞。

    说明书


    应用ABL酪氨酸激酶抑制剂优化慢性粒细胞白血病的治疗的方法

        本发明涉及治疗人类患者群的慢性粒细胞白血病(CML)的方法。

        较多地报道了用甲磺酸伊马替尼成功治疗大多数慢性期CML患者。但是,对于那些效果不太好的患者,为了提高治疗效果需要详细了解治疗响应的关键的决定因素。先前已经证实对伊马替尼-诱导的激酶抑制的内在敏感性是响应的良好预测因子(White?D,Saunders?V,Lyons?AB等人,Blood.2005;106:2520-2526;Schultheis?B,Szydlo?R,Mahon?FX,ApperleyJF,Melo?JV.Blood.2005;105:4893-4894),并且证实其与伊马替尼的胞内摄取和保留(IUR)紧密相关(White?DL,Saunders?VA,Dang?P等人,Blood.2006;108:697-704)。进一步证实伊马替尼的主动转运取决于有机阳离子转运蛋白OCT-1(Thomas?J,Wang?L,Clark?RE,Pirmohamed?M.Blood.2004;104:3739-3745;White?DL,Saunders?VA,Dang?P等人,OCT-1mediated?influx?is?a?key?determinant?of?the?intracellular?uptake?of?imatinibbut?not?nilotinib(OCT-1介导的流入是伊马替尼而不是尼罗替尼的胞内摄取的重要决定因素).Blood.2006;108:697-704)。

        OCT-1蛋白质是最大的转运蛋白超家族(溶质载体家族)中的一员(Koepsell?H,Endou?H.Pflugers?Arch.2004;447:666-676),其以生电方式转运多种有机阳离子,包括药物、毒素和其它异生物质。预测转运蛋白具有12个跨膜区,以及具有针对不同底物和抑制剂的部分重叠的相互作用区的结合袋(Koepsell?H,Schmitt?BM,Gorboulev?V.Rev?Physiol?BiochemPharmacol.2003;150:36-90)?;怪な盗送ü姿峄刺?Ciarimboli?G,Schlatter?E.Pflugers?Arch.2005;449:423-441)和某些化合物来转录后调节OCT-1,例如PKA、Src-样p56和CaM。

        现在发现IC50伊马替尼和OCT-1活性之间存在显著的相关性,并且发现低IC50伊马替尼的患者比高IC50伊马替尼的患者具有显著更高的OCT-1活性。这意味着更高的OCT-1活性与更有效抑制药物靶标相关。通过比较OCT-1活性与TIDEL试验招募的所有患者中的分子响应(慢性期刚被诊断为CML患者,其早期接受600mg甲磺酸伊马替尼),证实了历经24个月伊马替尼治疗,高OCT-1活性的患者比低OCT-1活性的患者获得显著更高的分子响应。进一步发现低OCT-1活性的那些患者的分子响应是剂量依赖的,接受600mg甲磺酸伊马替尼的患者24个月后比接受少于600mg的那些患者获得显著更好的分子响应。值得注意的是辨别出这样一组具有低OCT-1活性的患者,如果他们每天不接受600mg或至少600mg试验剂量的甲磺酸伊马替尼,他们将处于更高的欠佳或失效的伊马替尼响应的风险中。进一步研究结果表明当与随机给予400mg伊马替尼的那些患者相比,更高比例的随机给予800mg伊马替尼的低OCT-1活性的患者12个月后获得MMR。本文公开的数据证实剂量是克服低OCT-1活性的患者的欠佳响应风险的重要因素。

        重要的是,在诊断的时候应用该功能分析来确定OCT-1活性可以辨别出可能对标准剂量的甲磺酸伊马替尼具有良好响应的CML患者,以及那些最可能从更高剂量的甲磺酸伊马替尼中受益的患者。

        因此,本发明涉及治疗温血动物的CML的方法,该方法包括以下步骤:

        (a)治疗前确定患有CML的温血动物的血中OCT-1活性,和

        (b)给患有CML的显示OCT-1活性的温血动物施用日剂量为约500至1200mg的甲磺酸伊马替尼,相应于伊马替尼细胞内浓度低于约6.0至10.0ng/200,000个细胞,特别是约8.0至8.5ng/200,000个细胞。

        “约”:本文和整个说明书中所用的单词“约”指的是数值可以在所示数值的-10%至+10%的范围内变化。优选在所示数值的-5%至+5%的范围内变化。

        温血动物优选是人类。

        在一个优选地实施方案中,所施用的日剂量为约600至1000mg的甲磺酸伊马替尼,例如600mg/天、800mg/天、1000mg/天或1200mg/天。

        在一个实施方案中,步骤(b)中日剂量为至少400mg的甲磺酸伊马替尼是口服施用的。在一个实施方案中,步骤(b)中日剂量为至少600mg的甲磺酸伊马替尼是口服施用的。在一个实施方案中,步骤(b)中日剂量为至少800mg的甲磺酸伊马替尼是口服施用的。

        在一个实施方案中,步骤(b)中日剂量为约600mg至1000mg的甲磺酸伊马替尼是口服施用的。在一个实施方案中,步骤(b)中日剂量为600mg至1000mg的甲磺酸伊马替尼是口服施用的。

        附图简述

        图1

        A.99名患者中IC50伊马替尼和IUR之间的相互关系

        箱形图表示IUR在低和高IC50伊马替尼组之间的差异,同时还表示应用哌唑嗪(有效的OCT-1抑制剂)除去该差异。

        图2

        A.99名患者中IC50伊马替尼和OCT-1活性之间的相互关系

        B.箱形图表示OCT-1活性在低和高IC50伊马替尼组之间的差异。

        图3

        OCT-1活性和分子响应,A.低和高OCT-1活性组之间;B.在具有高OCT-1活性的患者中的剂量效应;C.在具有低OCT-1活性的患者中的剂量效应。

        图4

        Kaplan?Meier表示低和高OCT-1活性组之间在不同时间点上获得MMR的差异。

        图5

        表示剂量增加效应,这是通过将患者分为低和高OCT-1活性组,然后根据ADD进一步细分他们。

        图6

        将OCT-1活性在18个月时与分子响应(BCR-ABL的对数降低)比较。评估的响应标准是欠佳的响应(18个月后没有获得MMR)和最佳的响应(在BCR-ABL中获得3-至4-对数降低,并且18个月后>4-对数降低)。将同期组分为:

        A.所有患者,不考虑接受的剂量

        B.历经第一个12个月接受<600mg?ADD的患者

        C.12个月后未能剂量增加至800mg?ADD的患者

        D.12个月治疗后剂量成功增加至800mg?ADD的患者

        图7

        A.点图表示OCT-1活性和OCT-1mRNA之间的相互关系

        B.箱形图表示OCT-1mRNA水平在低和高OCT-1活性组之间的差异。

        本文所用的术语“主要分子响应(MMR)”指的是优选12个月治疗、例如12个月甲磺酸伊马替尼治疗后BCR-ABL转录物降低3个对数,其是应用实时定量逆转录酶聚合酶链反应由外周血来定量的。

        本文所用的术语“完全细胞形成响应(CCR)”指的是在至少20或25个来自骨髓抽吸物的中期细胞中,费城染色体阳性中期细胞是0%(Colombat?M,Fort?MP,Chollet?C等人,Molecular?remission?in?chronicmyeloid?leukemia?patients?with?sustained?complete?cytogenetic?remissionafter?imatinib?mesylate?treatment(甲磺酸伊马替尼治疗后持续完全细胞生成缓解的慢性粒细胞白血病患者的分子缓解).Haematologica2006;91:162-8)。

        伊马替尼在专利申请书US?5,521,184、特别是在实施例21中,进行了一般性地和具体地公开,将其主旨并入本申请作为参考。伊马替尼还可以根据WO03/066613中公开的方法来制备。

        对于本发明的目的,优选将伊马替尼以其单-甲磺酸盐形式应用。单-甲磺酸伊马替尼可以根据US?6,894,051中公开的方法来制备,将其主旨并入本申请作为参考。同样包括相应的多晶型物,例如其中公开的晶体修饰物。

        单-甲磺酸伊马替尼可以以如US?5,521,184、US?6,894,051或US2005-0267125中描述的剂型来施用。

        本文描述的方法的步骤(a)中所需的CML患者的血样采集可以通过本领域描述的标准方法来完成?;颊叩难聪赴梢允切孪实幕蚶涠车?,用于评估OCT-1活性的分析。

        本文所指的OCT-1活性是通过药物/伊马替尼在哌唑嗪(OCT-1抑制剂)不存在(总的IUR)和存在下的IUR差异来计算的,从而提供了测量OCT-1蛋白质在转运伊马替尼中的活性,如药物胞内水平所定义的。例如:[总的IUR?32ng/200,000个细胞)]-[哌唑嗪IUR?23ng/200,000个细胞]得到9ng/200,000个细胞的OCT-1活性。

        如以下实施例所述,OCT-1活性是在治疗前由CML患者的血来测量的。OCT-1活性是通过测量存在和不存在OCT-1抑制剂(哌唑嗪)下体外生长的CML患者细胞中的[14C]-伊马替尼的胞内摄取和保留(IUR)的差异而获得的。85%的>中等(高)OCT-1活性的患者24个月后获得主要分子响应(MMR),与之相比,45%的≤中等(低)OCT-1活性的患者获得MMR。接受600mg甲磺酸伊马替尼/天的评估患者和那些平均接受<600mg的评估患者历经12个月治疗显示具有高OCT-1活性的患者不论剂量均获得很好的分子响应,而具有低OCT-1活性的患者的响应是高度剂量依赖的。具有低OCT-1活性并且接受<600mg的45%的患者12个月后未能获得2-对数降低,并且82%的患者18个月后未能获得MMR,与之相比,在同期组中具有高OCT-1活性并且剂量<600mg/天的患者分别是8%和17%(p=0.017和p=0.022)。OCT-1活性是一个对伊马替尼的分子响应的重要决定因素,并且对于紧密相关的剂量具有预测价值。

        实施例

        以下实施例说明本发明但不限制本文描述的本发明的范围。实施例仅用于建议实施本发明的方法。以下所示的数据是由TIDEL试验中CML患者的样品采集的。

        通过胞内伊马替尼的浓度测量OCT-1活性

        试剂:Hanks平衡盐溶液(HRSS),不含Ca++和Mg++,SAFCBiosciences,使用前加入0.05mM?Hepes。胎牛血清(FBS),淋巴细胞分离剂,Axis?Shield。MICROSCINT-20闪烁液,PerkinElmer。RPMI培养基,W/o?L-谷氨酰胺,不含Ca++和Mg++,SAFC?Biosciences。

        哌唑嗪-抑制OCT-1

        (盐酸哌唑嗪,MW=419.9,Sigma)

        以100μM应用,由10mM母液稀释

        10mM母液=4.2mg/mL甲醇

        14C-伊马替尼的工作溶液

        热的和冷的伊马替尼的50%混合物,100μM-1mL:

        14C-伊马替尼,1695.72μM????????29.5μL

        10mM伊马替尼????????????????????5μL

        RPMI培养基??????????????????????966μL

        样品要求

        外周血、骨髓和其它包含造血干细胞的液体,无菌采集在肝素锂或肝素钠中。

        血必须进行蔗聚糖密度梯度离心,并且在该分析中应当应用单核细胞(MNC)。MNC的制备根据标准试验室技术,使用密度梯度。

        可以应用冷藏、随后融化的MNC代替新鲜的-确保补偿活力。

        方法

        1.所有分析点必须一式三份。

        2.标记24×2mL微量离心管,如下详述(附录1)。

        3.应用连续等分移液器在每个管中加入1mL?RPMI+10%FBS。

        4.在每个管中加入200,000有活力的MNC。

        5.加入所需的流入/流出的抑制剂,如下详述(附录1)。

        6.根据附录1在管中加入14C-伊马替尼。

        7.应用巴斯德移液器滴加RPMI+10%FBS,使得总体积为2mL。

        8.在37℃/5%CO2下培养2小时,用于标准2小时分析。

        9.将管子以6800rpm离心5分钟。以13000rpm离心30秒。

        10.根据附录4,从每个管中取出20μL等份上清液(S/N),并且在96-孔板中与100μL?Microscint-20混合。

        11.用粘性塑料密封盖盖住板,并且用箔纸罩住板。

        12.将管再次以13000rpm离心30秒。

        13.应用套管+连接到吸管的黄色接头将所有残留液体吸出-不要破坏细胞沉淀!

        14.应用连续等分移液器在沉淀物中加入50μL?Microscint。

        15.通过涡旋将细胞重新悬浮。以13000rpm离心15秒。

        16.根据附录2,将裂解的细胞转移至第二块96-孔板中。

        17.用粘性密封盖盖住板,并且用箔纸罩住。

        18.在TopCount?β-计数器上计数所有板。

        19.将计数数据输入IUR-伊马替尼分析模板表格程序。

        实施例1:14C伊马替尼的IC50伊马替尼和IUR之间的相互关系

        在较小的组(n=19)中证明了IC50伊马替尼和IUR之间良好的相互关系(p=0.014)(White?DL,Saunders?VA,Dang?P等人,Blood.2006;108:697-704)。在当前扩展组(n=99)中再次证明了强烈的相互关系(r=-0.342;p=0.0005),证实两个参数之间的关系(图1A)。另外还显示出低和高IC50伊马替尼组的IUR之间的显著差异(p=0.001),但是当加入OCT-1抑制剂哌唑嗪时消除了该差异(p=0.129)(图1B)。这再次证实转运蛋白OCT-1在伊马替尼流入中的重要性。

        实施例2:OCT-1活性

        在IUR分析中加入哌唑嗪(有效的OCT-1抑制剂)减少了OCT-1对伊马替尼的有效转运。对两个试验中招募的132名患者的检查显示出OCT-1活性的宽的变化范围(中位数8.2,范围为0至31.2)。在5名患者的重复分析中,存在哌唑嗪的IUR值等于或小于没有哌唑嗪的值。将这些患者评为具有可忽略不计的(0ng/200,000个细胞)OCT-1活性。

        实施例3:OCT-1活性和IC50伊马替尼

        在测量了IC50伊马替尼和OCT-1活性的99名患者中,IC50伊马替尼和OCT-1活性之间存在显著的相互关系(r=-0.238;p=0.019)(图2A)。另外,在低和高IC50伊马替尼分组中,与高IC50伊马替尼组相比,低IC50伊马替尼组具有显著更高的OCT-1活性(p=0.008)(图2B)。

        实施例4:OCT-1活性、分子响应和实际接受剂量的效应

        TIDEL试验招募的56名患者历经第一个24个月甲磺酸伊马替尼治疗后,将OCT-1活性与分子响应比较。根据活性中位数(同期组为7.2ng/200,000个细胞)将患者分为低和高OCT-1活性组。如表1和图3A所示。具有高OCT-1活性的患者(n=27)历经该时间周期后比具有低OCT-1活性的患者获得显著更高的分子响应(n=29)(在24个月时p=0.005)。

        但是,由于耐受性问题,历经第一个12个月治疗,不是所有患者都接受600mg甲磺酸伊马替尼。为了评估不同剂量的效应,将患者进一步分为历经第一个12个月接受平均日剂量(ADD)600mg的伊马替尼治疗的那些患者(n=33)和接受ADD小于600mg/天的那些患者(n=23,中位数ADD?523mg)。ADD<400mg的四名患者包括在本同期组中。

        仅评估那些具有高OCT-1活性的患者,历经第一个12个月,那些接受<600mg的患者与那些接受600mg或更高的患者之间的分子响应没有显著性差异(在24个月时p=0.449)(图3B,表1)。在具有低OCT-1活性的患者的同期组中相反,存在显著的剂量效应,接受600mg的患者比那些未能接受600mg的患者获得显著更好的分子响应(在24个月时p=0.005)(图3B,表1)。

        Kaplan?Meir分析表明85%的具有高OCT-1活性的患者24个月后获得MMR(获得的时间中位数为9个月),与之相比,仅45%的具有低OCT-1活性的患者获得MMR(时间中位数为24个月)p=0.009(图4)。仅分析那些历经第一个12个月接受<600mg?ADD的患者,表明低和高OCT-1活性的患者之间存在显著的剂量效应:83%的具有高OCT-1活性的患者(n=12)获得MMR,与之相比,18%的具有低OCT-1活性的患者(n=11)获得MMRp=0.022。但是,接受600mg的患者组间没有显著性差异(p=0.110)。

        表1.OCT-1活性和MR

        实施例5:剂量增加的效应

        在TIDEL试验中,如果12个月后没有获得BCR-ABL从标准化的基线降低4个对数,那么需要剂量从最初的每天600mg增至800mg。在本发明实施例46的患者同期组中,将患者安排为接受剂量增加。在该分析中,如果患者接受800mg?ADD至少一个月,那么认为剂量增加已经发生。

        由于毒性原因,该同期组中仅29名(63%)患者的剂量成功地增至每天800mg。对于没有成功的,主要原因是先前的毒性/耐受性问题,在那些没有剂量增加的17名患者中13名发生这些问题。剩余的4名患者,2名剂量增加一个月,但是没有达到600mg?ADD。现在还不知道为何剩下的2名患者未能增加。

        在所有能剂量增加的患者中进行14个月的剂量增加。为了评估剂量增加的影响,将患者如上述那样分成低和高OCT-1活性组,然后如图5所示,进一步分成接受增加的剂量的那些和仍然服用600mg或更少的那些,在高OCT-1活性同期组中,剂量增加的患者和未能剂量增加的患者之间没有显著性差异(在所用时间点上p>0.05)。相反,当他们增加剂量时,具有低OCT-1活性的患者与具有高活性的患者表现一样好。对于低OCT-1活性,药物被无效地内化。因此,需要增加循环中药物剂量以达到合适的细胞内水平(其是在更低的摄取的药物剂量下、在具有高OCT-1/良好的转运的细胞中达到的)。但是那些未能剂量增加的患者在24个月时具有显著较差的分子响应(图5)。

        在18个月后未能获得MMR的患者中的OCT-1活性中位数显著低于获得MMR的患者的OCT-1活性中位数(图6)。OCT-1活性在分子响应组间的这些差异在12个月未能剂量增加的患者中最显著(图6c)。在12个月剂量增加的患者中,3组间没有显著性差异(图6d)。

        实施例6:OCT-1活性、欠佳的响应和伊马替尼失效

        欠佳的响应被定义为6个月后未能获得主要细胞生成响应、12个月后未能获得完全细胞生成响应或者18个月后未能获得MMR(Baccarani?M,Saglio?G,Goldman?J等人,Blood.2006;108:1809-1820)。由于先前已经证明分子和细胞生成响应之间的良好的相互关系(Branford?S,Hughes?TP,Rudzki?Z.Br?J?Haematol.1999;107:587-599),欠佳的响应被评估为6个月后未能获得BCR-ABL的1-对数降低、12个月后未能获得2-对数降低以及18个月后未能获得3-对数降低(MMR)。表2报道的Kaplan?Meier分析表明,当患者接受600mg?ADD时,任何时间点上的欠佳响应的频率没有显著性差异,但是,当患者接受减少的剂量时,在所有时间点上都存在显著性差异,这证明具有低OCT-1活性接受减少的剂量的患者基本上处于对甲磺酸伊马替尼欠佳响应的风险中。

        对18个月后未能获得2-对数降低的评估(伊马替尼失效,Baccarani?M,Saglio?G,Goldman?J等人。参见上面)还表明,具有低OCT-1活性接受减少的剂量的患者18个月后获得2-对数降低的比例显著较低(高OCT-1活性8%,低OCT-1活性36%,p-0.04)。

        表2.欠佳的响应

        实施例7:OCT-1mRNA和OCT-1活性

        OCT-1mRNA的水平是在93名患者中相对于BCR?mRNA测量的。相对平均%mRNA是0.835,范围为0.02至3.5%。mRNA和OCT-1活性的相互关系表明p-值为0.002(r=0.378)(图7)。根据本同期组的中位数7.9,将患者分为低和高OCT-1活性,其表明两组间存在显著性差异。具有低OCT-1活性的患者(n=47)的中位数%OCT-1mRNA是0.367,与之相比,具有高OCT-1活性的患者(n=46)是0.635(p=0.036)(图7)。

        有趣的是,在可获得IC50和OCT-1mRNA分析的77名患者中,两个参数间没有相互关系(r=0.162;p=0.171)。进一步将患者分为低和高IC50伊马替尼,并且评估OCT-1mRNA表达水平,其表明两组间没有显著性差异(低IC50伊马替尼n=42,中位数0.586;高IC50伊马替尼n=35中位数0.546;p=0.570)。

        对那些可获得24个月分子随访的患者的限制分析(TIDEL患者),未能证明两组间(低和高OCT-1mRNA)的分子响应存在显著性差异(表3)。同时与OCT-1活性相反,关于剂量(600mg或更低)和剂量增加(至800mg)两组间没有显著性差异(表3)。与OCT-1活性不同,mRNA分析没有显示出一组存在欠佳反应或处于伊马替尼失效风险中的患者(数据没有显示)。

        表3.OCT-1mRNA和MR

        实施例7在60名CML患者同期组中OCT-1活性对分子响应影响的初步分析

        该分析是在伊马替尼治疗前,在先前未治疗的、慢性期CML患者中进行的。第一终点:12个月后获得MMR(主要分子响应:通过RQ-PCR测量,BCR-ABL>3-对数降低)。

        统计学:Kaplan?Meier、Log?Rank生存分析、t-检验和Log?Rank分析。显著性P值如所示的<0.05水平。

        结果

        A:12个月后获得MMR(患者百分数)

        ??随机的剂量??低OCT-1活性??高OCT-1活性??400mg??33%(n=6)??91%(n=11)??800mg??52%(n=23)??80%(n=20)??P值??0.02??0.78

        ??400mg??800mg??低OCT-1活性??33%(n=6)??52%(n=23)??高OCT-1活性??91%(n=11)??80%(n=20)??P值??0.027??0.3

        B:分子响应中位数(BCR-ABL的对数降低)

        该数据表明(i)当与那些随机接受400mg的患者相比,具有低OCT-1活性随机接受800mg伊马替尼的患者12个月后获得MMR的比例更大;(ii)对于具有低OCT-1活性、每天剂量>400mg(在此情况中为800mg)伊马替尼的患者,观察到有益的结果;(iii)具有低OCT-1活性的患者似乎进一步从剂量增至高于800mg中受益。

        该数据支持TIDEL试验的最初发现,并且因此对于OCT-1活性在获得MMR中的重要性提供了确定的证据。

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    本文标题:应用ABL酪氨酸激酶抑制剂优化慢性粒细胞白血病的治疗的方法.pdf
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