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    重庆时时彩春节停售: 掩蔽生物碱中药药物.pdf

    摘要
    申请专利号:

    重庆时时彩单双窍门 www.4mum.com.cn CN200910216269.2

    申请日:

    2009.11.20

    公开号:

    CN101716220A

    公开日:

    2010.06.02

    当前法律状态:

    终止

    有效性:

    无权

    法律详情: 未缴年费专利权终止IPC(主分类):A61K 36/481申请日:20091120授权公告日:20120704终止日期:20171120|||专利权的转移IPC(主分类):A61K 36/481登记生效日:20170915变更事项:专利权人变更前权利人:曲靖平和安康医药保健有限公司变更后权利人:云南元顺医药有限公司变更事项:地址变更前权利人:310008 浙江省杭州市上城区海月花园15-1-302变更后权利人:655000 云南省曲靖市麒麟区瑞和东路丰登九村机电市场南门附近|||专利权的转移IPC(主分类):A61K 36/481变更事项:专利权人变更前权利人:杭州平和安康医药科技有限公司变更后权利人:曲靖平和安康医药保健有限公司变更事项:地址变更前权利人:310008 浙江省杭州市复兴路海月花园15幢1单元302室变更后权利人:310008 浙江省杭州市上城区海月花园15-1-302登记生效日:20140507|||授权|||实质审查的生效IPC(主分类):A61K 36/481申请日:20091120|||公开
    IPC分类号: A61K36/481; A61K36/236; A61K36/489; A61K47/32; G01N30/02; A61P9/00; A61P25/00; A61P29/00; A61P31/12; A61P1/16; A61P35/00 主分类号: A61K36/481
    申请人: 杭州平和安康医药科技有限公司
    发明人: 陈书峰; 张为群; 胡杨洋; 杨放; 姚洁
    地址: 310008 浙江省杭州市复兴路海月花园15幢1单元302室
    优先权:
    专利代理机构: 成都立信专利事务所有限公司 51100 代理人: 冯忠亮
    PDF完整版下载: PDF下载
    法律状态
    申请(专利)号:

    CN200910216269.2

    授权公告号:

    |||||||||101716220B||||||

    法律状态公告日:

    2018.11.06|||2017.10.10|||2014.06.04|||2012.07.04|||2010.07.21|||2010.06.02

    法律状态类型:

    专利权的终止|||专利申请权、专利权的转移|||专利申请权、专利权的转移|||授权|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明为掩蔽生物碱中药药物,解决中药组合物口味苦,传统掩味方法工艺复杂,不适合工业化生产,掩味不彻底的问题。为中药提取物和离子交换树脂的组合物,中药提取物由至少一种单剂中药提取物构成,离子交换树脂先经过酸化处理转化为离子交换树脂酸再与中药提取物混合,或者离子交换树脂为弱酸性离子交换树脂直接与中药提取物混合,混合重量比为:中药提取物中生物碱重量和离子交换树脂重量比为1∶(0.2~10),混合后加入去离子水,调节混合液的pH值在3~10范围内,控制反应交换率,混合液搅拌、浓缩成稠膏,干燥后粉碎即得中药药物掩味复合物。

    权利要求书

    1: 掩蔽生物碱中药药物,其特征在于为中药提取物和离子交换树脂的组合物,中药提取物由至少一种单剂中药提取物构成,离子交换树脂先经过酸化处理转化为离子交换树脂酸再与中药提取物混合,或者离子交换树脂为弱酸性离子交换树脂直接与中药提取物混合,混合重量比为:中药提取物中生物碱重量和离子交换树脂重量比为1∶(0.2~10),混合后加入去离子水,通过调节混合液的pH值在3~10内,控制反应交换率,混合液搅拌、浓缩成稠膏,干燥后粉碎即得中药药物。
    2: 根据权利要求1所述的中药药物,其特征在于混合液的pH值为5~8。
    3: 根据权利要求1所述的中药药物,其特征在于离子交换树脂为甲基丙烯酸二乙烯基苯共聚物或二乙烯苯交联聚苯乙烯磺酸化共聚物,中药提取物中生物碱重量和离子交换树脂重量比为1∶(2~5)。
    4: 根据权利要求1所述的中药药物,其特征在于中药提取物的制备方法如下:先将各单剂中药分别用乙醇提取、滤过、回收乙醇得滤液,再将单独提取后药渣合并,用水煎煮,药渣过滤得滤液;将所有滤液合并,调整重量为所有单剂中药总重量的8~10倍,滤过,取上清液减压浓缩至比重1.30~1.35的稠膏,干燥后粉碎即得中药提取物粉末。
    5: 根据权利要求1所述的中药药物,其特征在于全部中药提取物中生物碱的含量由如下方法测定:采用高效液相色谱法测定中药提取物中苦参碱的重量,取中药干燥提取物适量,研细,精密称定,置具塞锥形瓶中,采用氨水碱化后氯仿超声提取苦参碱,用流动相稀释后作为供试品溶液,精密称取苦参碱对照品适量,加流动相制成对照品溶液;色谱系统如下:反相色谱柱,流动相为含有乙腈的低浓度磷酸水溶液,检测波长为207nm;流速:1mL/min,按照上述测定条件将供试品溶液和对照品溶液注入高效液相,用外标法计算苦参碱重量。
    6: 根据权利要求1~5所述的中药药物,其特征在于中药提取物由三种单剂中药提取物组成:三种单剂中药的配方如下:黄芪1500g、川芎750g、苦参750g。
    7: 根据权利要求1~5所述的中药药物,其特征在于含有调味剂,制备成片剂或颗粒剂或散剂或混悬剂或溶液剂。

    说明书


    掩蔽生物碱中药药物

        技术领域:

        本发明与中药单剂或复方药物有关,尤其与用离子交换树脂掩蔽生物碱的中药药物有关。

        技术背景:

        生物碱是存在于生物体内的一类分子中含有氮原子的有机化合物。生物碱广泛地分布于植物界,主要存在于双子叶植物中,有100多个科的植物含有生物碱,其中许多常见的中药如:苦参、黄连、北豆根、延胡索、洋金花、颠茄、莨菪、粉防己、罂粟、三颗针等,目前临床应用的药用生物碱有100多种。生物碱多具有复杂的氮杂环结构,通常具有碱性,能和酸成盐,并具有显著的生理活性。主要包括心血管系统、中枢神经系统、抗炎、抗病毒、保肝、抗癌等多方面的药理活性。

        含有生物碱的中药,在中药方剂中被广泛应用,大多数中药方剂中都含有生物碱类中药或其用药部位。例如中药黄连,《神农木草经》中黄连被列为药中上品。用黄连组成的名方,在《伤寒论》中就有12个,约占该书方剂的10%。唐代《千金要方》、《外台秘要》两书中,有黄连的方剂达260余方,可见黄连治病之广,黄连中含小蘖碱(也称黄连素)、黄连碱、药根碱、棕榈碱等多种生物碱,其中小蘖碱是主要成分。另外苦参、北豆根、莨菪、延胡索等都在中药方剂中广泛应用,这些中药的主要化学成分为苦参碱、氧化苦参碱,蝙蝠葛碱(dauricine)、蝙蝠葛任碱(menisperine)、蝙蝠葛诺林碱(daurinoline)等,莨菪碱、山莨菪碱,延胡索甲素、乙素等生物碱。这些生物碱都具有较苦的味道。含有生物碱类中药或其用药部位的口服制剂,如合剂、颗粒剂、片剂及散剂,这些制剂口味较苦,患者的顺应性比较差。运用传统的掩味手段,例如加入甜味剂、芳香剂,这些方法都难以完全解决药物苦味问题。

        离子交换树脂与药物活性成分结合,掩蔽药物苦味已经是公知的,例如,专利IE990009A1公开了一种离子交换树脂与酮内酯药物结合,形成掩味复合物,为了达到完全掩蔽药物苦味,上述专利中还采用丙烯酸树脂Eudragit?RD100对离子交换树脂~药物复合物进行包衣。采用的离子交换树脂树脂为Dowex?50wx2~400,离子交换树脂~药物复合物的制备方法为:先将例子交换树脂用纯化水冲洗,药物与离子交换树脂以400mg/g的比例在药物活性成分浓度为8%,1mol/L盐酸水溶液介质中进行交换。将换完毕将交换溶液过滤,去离子水冲洗,40℃条件下烘干。此发明中Dowex型离子交换树脂常用于分离纯化,几乎不用于药物制剂中,专利中所述离子交换树脂复合物并没有完全掩蔽药物苦味,必须借助于包衣手段解决药物苦味,因此制备工艺不成熟,尚需改进。专利中未涉及离子交换树脂用于中药掩味,其制备方法与本专利所提出的方法也不同。

        专利CA2437266A1公开了一种掩味用树脂酸盐,其中含有与可达到有效掩苦味剂量的离子交换树脂复合物组成的难溶于水的活性物质。专利中提出交换介质的pH是影响交换效率的主要因素,利培酮和离子交换树脂的比例筛选范围从1∶4~1∶12。利培酮和离子交换树脂反应介质为去离子水、pH?5.93的柠檬酸~磷酸缓冲溶液及1.7%明胶混合液。专利中提到的离子交换树脂为阳离子交换树脂,主要是多孔甲基丙烯酸二乙烯基苯共聚物及二乙烯苯交联聚苯乙烯磺酸化共聚物,包括AMBERLITETM?IRP64、IRP88及IRP69。

        利培酮-药物树脂复合物可以应用于如下剂型的制备中:快速崩解片、泡腾片、咀嚼片、凝胶、混悬液,散剂。

        但专利中未涉及离子交换树脂用于中药掩味,利培酮与离子交换树脂的比例范围内掩味效果大不相同。专利中提到的交换介质为混合溶液,操作工艺复杂,不适合中药掩味,同时也不适合工业化大生产。

        发明内容:

        本发明的目的是提供一种制作工艺简单,操作方便,适于工业化生产,掩蔽药物苦味彻底的掩蔽生物碱中药药物。

        本发明是这样实现的:

        本发明掩蔽生物碱中药药物,为中药提取物和离子交换树脂的组合物,中药提取物由至少一种单剂中药提取物构成,离子交换树脂先经过酸化处理转化为离子交换树脂酸再与中药提取物混合,或者离子交换树脂为弱酸性离子交换树脂直接与中药提取物混合,混合重量比为:中药提取物中生物碱重量∶离子交换树脂重量=1∶(0.2~10),混合后加入去离子水,通过调节混合液的pH值在3~10内,控制反应交换率,混合液搅拌、浓缩成稠膏,干燥后粉碎即得中药药物。

        混合液的pH值为5~8。

        离子交换树脂为甲基丙烯酸二乙烯基苯共聚物或二乙烯苯交承聚苯乙烯磺酸化共聚物,中药提取物中生物碱重量和离子交换树脂重量比为1∶(2~5)。

        中药提取物的制备方法如下:先将各单剂中药分别用乙醇提取、滤过、回收乙醇得滤液,再将单独提取后药渣合并,用水煎煮,药渣过滤得滤液,将所有滤液合并,调整重量为所有单剂中药总重量的8~10倍,滤过,取上清液减压浓缩至比重1.30~1.35的稠膏,干燥后粉碎即得中药提取物粉末。

        全部中药提取物中生物碱的含量由如下方法测定:采用高效液相色谱法测定中药提取物中苦参碱的重量,取中药干燥提取物适量,研细,精密称定,置具塞锥形瓶中,采用氨水碱化后氯仿超声提取苦参碱,用流动相稀释后作为供试品溶液,精密称取苦参碱对照品适量,加流动相制成对照品溶液;色谱系统如下:反相色谱柱,流动相为含有乙腈的低浓度磷酸溶液,检测波长为207nm;流速:1mL/min,按照上述测定条件将供试品溶液和对照品溶液注入高效液相,用外标法计算苦参碱重量。

        中药提取物由三种单剂中药提取物组成:三种单剂中药的配方如下:黄芪1500g、川芎750g、苦参750g。

        含有调味剂,制备成片剂或颗粒剂或散剂或混悬剂或溶液剂。

        离子交换树脂掩味的原理主要是药物活性成分与离子交换树脂在交换介质中发生离子交换、吸附或包合,形成一种复合物,阻止苦味药物和味蕾接触,达到掩味的目的。

        含有生物碱的中药有效成分或方剂制备成口服制剂,苦味主要来自生物碱。生物碱中氮原子的孤电子容易俘获正电荷(如氢质子)带正电,可以和阳离子离子交换树脂通过离子交换形成复合物,掩蔽苦味。同时离子交换树脂具有大分子共聚物的特性,还可通过吸附或络合的形式,阻止生物碱同味蕾接触,达到掩味的目的。

        发明中所述离子交换树脂是甲基丙烯酸二乙烯基苯共聚物或二乙烯苯交联聚苯乙烯磺酸化共聚物,包括AMBERLITETM?IRP64、IRP88及IRP69。

        阳离子交换树脂AMBERLITETM?IRP88及IRP69分别为甲基丙烯酸钾二乙烯基苯共聚物和二乙烯苯交联聚苯乙烯磺酸钠共聚物,在于中药有效成分生物碱或含生物碱中药提取物结合前要经过酸化处理。将离子交换树脂盐转化为离子交换树脂酸,在药物~离子交换树脂结合时通过调节反应体系pH值,控制反应交换率。阳离子交换树脂AMBERLITETM?IRP88及IRP69通过如下方式处理:

        取AMBERLITETM?IRP88及IRP69离子交换树脂适量,加入1mol/L盐酸溶液中,搅拌1~2小时,取出滤过抽干,再用去离子水冲洗滤床至抽干为止。再将所得离子交换树脂加入1mol/L盐酸溶液中,继续搅拌1~2小时,过滤,用去离子水冲洗滤床。将处理后的离子交换树脂置60℃减压干燥箱,烘干备用。

        AMBERLITETM?IRP64为甲基丙烯酸二乙烯基苯共聚物,弱酸性离子交换树脂,在交换反应时无需进行酸化处理,直接加入有效成分生物碱或含生物碱中药提取物的反应液中,调节反应体系pH,制备离子交换树脂~药物掩味复合物。

        本发明所述中药药物中离子交换树脂与单剂中药提取物或中药复方提取物中药生物碱重量10∶1至1∶10,优选5∶1至1∶5。根据生物碱成分的含量确定离子交换树脂树脂地投料量。

        本发明所述离子交换树脂与中药提取物干燥物按比例混合后,以去离子水为交换介质。根据生物碱的存在状态(游离或质子化),用低浓度酸和碱溶液调节交换介质的pH值,交换介质pH范围3~10,优选5~8。

        本发明制备的药物离子交换树脂复合物中可以加入适当的甜味剂,如蔗糖、果糖、甜菊糖、糖精钠、阿斯巴甜及三氯蔗糖,适当的芳香剂、凉味剂。

        发明中所述中药药物的制备方法可以通过下述方法实现:

        将中药提取物,60℃减压干燥,粉碎,过100目筛备用,根据生物碱在提取物中的重量百分含量,计算离子交换树脂的投料量。称取一定量阳离子交换树脂AMBERLITETM?IRP64(商品名:聚克立林)或经过酸处理的AMBERLITETM?IRP88、IRP69。中药提取物细粉与离子交换树脂按10∶1至1∶10的比例混合均匀,加入去离子水,调节pH至5~8范围内,25~80℃条件下,搅拌8~12小时。减压浓缩至稠膏,取出,真空干燥,粉碎,即得中药药物。

        该药物为固体粉末,加入赋形剂、矫味剂,可以制备成颗粒剂、片剂、合剂及散剂等口服制剂。该中药药物掩盖了含有生物碱中药及制剂的苦味,具有很好的口感,提高了患者服用药物的顺应性,具有较大的经济和社会价值。该中药药物中同时具有较强的抗吸湿作用,明显改变了中药制剂吸湿性强的特性。

        本发明中所用的甲基丙烯酸二乙烯基苯共聚物或二乙烯苯交联聚苯乙烯磺酸化共聚物离子交换树脂是药用级辅料,典型的包括AMBERLITETM?IRP64、IRP88及IRP69三种阳离子交换树脂。其中AMBERLITETM?IRP64为甲基丙烯酸二乙烯基苯共聚物,每1g交换容量(以H+)计不少于10mEq(毫摩尔当量)。

        发明中所述中药药物,可以制备成以上四种口服剂型,但不局限于片剂、颗粒剂、散剂及合剂,生物碱单体形成的复合物还可以制备成混悬剂、干混悬剂、口服凝胶剂等其它口服制剂。本发明提出了一种利用离子交换树脂掩蔽生物碱提取物单体或含有生物碱中药复方提取物苦味的一种方法。

        本发明提出中药药物具有制备工艺简便,掩味效果好的优势,同时减少了后处理工序,适合工业化生产。

        具体实施方式:

        康心宁颗粒具有益气活血,行气解郁,通脉止痛,坚阴定悸的功能。主治气虚血瘀型胸痹、心悸,冠心病心绞痛,快速性型心路并且心律不齐等。方中的三味药材是黄芪、川穹及苦参??嗖问嵌箍浦参锟嗖蔚母稍锔?,具有清热解毒、祛风燥湿、杀虫止痒的功效。近年从苦参中已提取分离鉴定出百余种化学成分,并明确了其主要有效成分是总生物碱,其中苦参碱和氧化苦参碱又是总碱中的主要活性成分,现代药理研究表明,苦参碱和氧化苦参碱具有实验性抗心律失常作用。

        本发明实施例中苦参是康心宁颗??辔兜睦丛?,有效成分为主要是苦参碱?;栖蔚奶崛」ひ罩饕俏说玫接行С煞只栖味嗵?,川芎提取工艺主要是为了得到有效成分川芎嗪和阿魏酸。

        康心宁颗粒处方为黄芪1500g、川芎750g、苦参750g,处方中三味药材的提取工艺如下:黄芪加入70%乙醇,回流提取2次,第一次加8倍量提取1.5小时,第二次加6倍量提取1小时,滤过,滤液合并,减压回收乙醇,药渣、药液备用。川芎用90%乙醇回流提取2次,第一次加8倍量提取2小时,第二次加6倍量提取1小时,滤过,滤液合并,减压回收乙醇,药渣、药液备用??嗖斡?倍量70%乙醇回流提取2次,每次提取1小时,合并两次提取液,滤过,减压回收乙醇,药渣、药液备用。将以上药渣合并,加水煎煮2次,第一次加水10倍量,煎煮1小时,第二次加水8倍量,煎煮0.5小时,滤过,合并两次煎液及上述药液,调整体积至1∶8-10(药材∶药液),滤过,取上清液减压浓缩至比重1.30~1.35(60℃)的稠膏,减压干燥,粉碎成细粉备用。

        康心宁中主要苦味是有苦参碱引入,因此在处方设计中选择康心宁干燥提取物中苦参碱的含量与离子交换树脂的投料量比为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶0.5、1∶0.33、1∶0.25、1∶0.2量进行反应。

        康心宁干燥提取物中苦参碱含量测定方法如下:色谱条件??色谱柱:Diamonsil?C18(2)5μm,250mm×4.6mm,不锈钢填充柱;流动相:乙腈-0.2%磷酸溶液(5∶95);检测波长为207nm;流速:1mL/min;柱温:室温。对照品溶液的制备:精密称取苦参碱对照品适量,加流动相制成每1mL含5μg的溶液,摇匀,即得。供试品溶液的制备:取康心宁干燥提取物约1g,研细,精密称定,置具塞锥形瓶中,精密加入氯仿25mL、浓氨试液1mL,密塞,称定重量,超声处理30min,放冷,再称定重量,用氯仿补足减失的重量,摇匀,滤过,精密量取续滤液10mL,置蒸发皿中,蒸干,残渣用流动相溶解并转移至10mL容量瓶中,加流动相稀释至刻度,摇匀,滤过,即得。

        按照确定的提取工艺,测得三批康心宁干燥提取物中苦参碱的含量分别为0.08g/g,0.083g/g及0.084g/g,即每克康心宁干燥提取物中含苦参碱为0.0823g。

        反应体系中pH控制范围为3~10,优选为pH范围为5~8。AMBERLITETM?IRP64(聚克立林)为弱酸型离子交换树脂,当体系pH达到6时,AMBERLITETM?IRP64中丙烯酸氢质子处于游离状态,能够和反应体系中带正电荷药物(含N吸电子基团,获得正电荷)发生离子交换,形成离子交换树脂~药物复合物。AMBERLITETM?IRP88经过酸化处理后和AMBERLITETM?IRP64结构式相同,因此两者是姊妹离子交换树脂。AMBERLITETM?IRP69为二乙烯苯交联聚苯乙烯磺酸钠共聚物离子交换树脂,经酸化处理后,形成酸性较强的磺酸化离子交换树脂与中药有效成分生物碱或含有生物碱中药复方提取物进行离子交换。交换机制与IRP64相同,实施例中重点考察IRP64掩蔽康心宁提取物苦味的效果。

        实施例1:

        称取康心宁提取物干燥粉末1kg(苦参碱含量为82.3g),另称取阳离子交换树脂聚克立林82.3g,混合均匀。加入1L去离子水,用0.1mol/ML氢氧化钠调节pH值为6左右,25℃条件下搅拌12h,60℃减压浓缩至相对密度(1.3~1.5)稠膏,60℃真空干燥24h,取出,粉碎,得黄褐色离子交换树脂复合物粉末。

        将上述复合物与糊精按处方比例混合,再加入阿斯巴甜、柠檬酸,用90%乙醇制粒,60℃燥,整粒、分装即得康心宁颗粒。

        实施例2:

        称取康心宁提取物干燥粉末1kg(苦参碱含量为82.3g),另称取阳离子交换树脂聚克立林164.6g,混合均匀。加入1L去离子水,用0.1mol/ML氢氧化钠调节pH值为6左右,25℃条件下搅拌12h,60℃减压浓缩至相对密度(1.3~1.5)稠膏,60℃真空干燥24h,取出,粉碎,得黄褐色离子交换树脂复合物粉末。

        将上述复合物与糊精按比例混合,在加入阿斯巴甜、柠檬酸,用90%乙醇制粒,60℃燥,即得康心宁颗粒。

        实施例3:

        称取康心宁提取物干燥粉末1kg(苦参碱含量为82.3g),另称取阳离子交换树脂聚克立林246.9g,混合均匀。加入1L去离子水,用0.1mol/ML氢氧化钠调节pH值为6左右,50℃条件下搅拌12h,60℃减压浓缩至相对密度(1.3~1.5)稠膏,60℃真空干燥24h,取出,粉碎,得黄褐色离子交换树脂复合物粉末。

        将上述复合物与糊精按比例混合,在加入阿斯巴甜、柠檬酸,用90%乙醇制粒,60℃燥,即得康心宁颗粒。

        实施例4:

        称取康心宁提取物干燥粉末1kg(苦参碱含量为82.3g),另称取阳离子交换树脂聚克立林329.2g,混合均匀。加入1L去离子水,用0.1mol/ML氢氧化钠调节pH值为6左右,25℃条件下搅拌12h,60℃减压浓缩至相对密度(1.3~1.5)稠膏,60℃真空干燥24h,取出,粉碎,得黄褐色离子交换树脂复合物粉末。

        将上述复合物与糊精按比例混合,在加入阿斯巴甜、柠檬酸,用90%乙醇制粒,60℃燥,即得康心宁颗粒。

        实施例5:

        称取康心宁提取物干燥粉末1kg(苦参碱含量为82.3g),另加入阳离子交换树脂聚克立林411.5g,混合均匀。加入1L去离子水,用0.1mol/ML氢氧化钠调节pH值为6左右,25℃条件下搅拌12h,60℃减压浓缩至相对密度(1.3~1.5)稠膏,60℃真空干燥24h,取出,粉碎,得黄褐色离子交换树脂复合物粉末。

        将上述复合物与糊精按比例混合,在加入阿斯巴甜、柠檬酸,用90%乙醇制粒,60℃燥,即得康心宁颗粒。

        实施例6:

        称取康心宁提取物干燥粉末1kg(苦参碱含量为82.3g),另加入阳离子交换树脂聚克立林41.5g,混合均匀。加入1L去离子水,用0.1mol/ML氢氧化钠调节pH值为6左右,25℃条件下搅拌12h,60℃减压浓缩至相对密度(1.3~1.5)稠膏,60℃真空干燥24h,取出,粉碎,得黄褐色离子交换树脂复合物粉末。

        将上述复合物与糊精按比例混合,在加入阿斯巴甜、柠檬酸,用90%乙醇制粒,60℃燥,即得康心宁颗粒。

        实施例7:

        称取康心宁提取物干燥粉末1kg(苦参碱含量为82.3g),另加入阳离子交换树脂聚克立林27.4g,混合均匀。加入1L去离子水,用0.1mol/ML氢氧化钠调节pH值为6左右,25℃条件下搅拌12h,60℃减压浓缩至相对密度(1.3~1.5)稠膏,60℃真空干燥24h,取出,粉碎,得黄褐色离子交换树脂复合物粉末。

        将上述复合物与糊精按比例混合,在加入阿斯巴甜、柠檬酸,用90%乙醇制粒,60℃燥,即得康心宁颗粒。

        实施例8:

        称取康心宁提取物干燥粉末1kg(苦参碱含量为82.3g),另加入阳离子交换树脂聚克立林20.58g,混合均匀。加入1L去离子水,用0.1mol/ML氢氧化钠调节pH值为6左右,25℃条件下搅拌12h,60℃减压浓缩至相对密度(1.3~1.5)稠膏,60℃真空干燥24h,取出,粉碎,得黄褐色离子交换树脂复合物粉末。

        将上述复合物与糊精按比例混合,在加入阿斯巴甜、柠檬酸,用90%乙醇制粒,60℃燥,即得康心宁颗粒。

        实施例9:

        称取康心宁提取物干燥粉末1kg(苦参碱含量为82.3g),另加入阳离子交换树脂聚克立林16.46g,混合均匀。加入1L去离子水,用0.1mol/ML氢氧化钠调节pH值为6左右,25℃条件下搅拌12h,60℃减压浓缩至相对密度(1.3~1.5)稠膏,60℃真空干燥24h,取出,粉碎,得黄褐色离子交换树脂复合物粉末。

        将上述复合物与糊精按比例混合,在加入阿斯巴甜、柠檬酸,用90%乙醇制粒,60℃燥,即得康心宁颗粒。

        本发明实施例中阳离子交换树脂与苦参中生物碱(主要是苦参碱)发生离子交换,掩蔽苦味??嗖渭钣刖劭肆⒘?AMBERLITETM?IRP64)结构式如下:

        (1)苦参碱结构式????????????(2)阳离子交换树脂聚克立林

        苦参碱中N处于供电子基团周围,使电子云密度增加,碱性增强,易得到正电荷,与聚克立林中氢质子发生离子交换,形成离子交换树脂生物碱复合物??梢杂萌缦路从κ矫枋觯?br>
        RCOO+H~代表阳离子交换树脂聚克立林

        BH+代表苦参碱

        同时,由于聚克立林是一种多孔大分子化合物,可通过吸附和络合的形式与苦参碱结合,形成掩味复合物。

        实施例10:

        取AMBERLITETM?IRP69离子交换树脂1kg,加入1mol/L盐酸溶液中,搅拌1~2小时,取出滤过抽干,再用去离子水冲洗滤床至抽干为止。再将所得离子交换树脂加入1mol/L盐酸溶液中,继续搅拌1~2小时,过滤,用去离子水冲洗滤床。将处理后的离子交换树脂置60℃减压干燥箱,烘干备用。

        取康心宁提取物干燥粉末1kg(苦参碱含量为82.3g),另加入阳离子交换树脂AMBERLITETM?IRP69164.6g,混合均匀。加入1L去离子水,用0.1mol/ML氢氧化钠调节pH值为6左右,25℃条件下搅拌12h,60℃减压浓缩至相对密度(1.3~1.5)稠膏,60℃真空干燥24h,取出,粉碎,得黄褐色离子交换树脂复合物粉末。

        将上述复合物与糊精按比例混合,在加入阿斯巴甜、柠檬酸,用90%乙醇制粒,60℃燥,即得康心宁颗粒。

        AMBERLITETM?IRP88酸化处理后,结构式同AMBERLITETM?IRP64,因此掩味同IRP64,不作详述。

        在预实验中发现,反应温度在25~80℃范围内,掩味效果影响不大,为节省成本,交换反应温度选择室温25℃;搅拌时间分别考察8h、12h、16h及24h,结果发现,搅拌12小时后掩味效果变化不大,确定搅拌时间12小时。因此,药物提取物与离子交换树脂比例的是影响掩味效果的重要因素。反应中体系的pH控制在5~8之间,有利于提高反应交换效率,达到满意的掩味效果。

        实施例11:

        苦味评价

        苦味的强弱没有相应的生理学指标可以用,可以对样品进行品尝测试,按照苦味强弱划分等级,具体分类如下:0级为没有苦味;1级为能感觉到苦味;2级为有明显苦味;3级为难以下咽;4级为苦味强,马上吐出;5级为极苦,引起呕吐。品尝时每次取10mg康心宁颗粒放入口中约10s,每次品尝前用饮用水清洗口腔。

        表1康心宁离子交换树脂复合物工艺筛选

        按照实施例制备康心宁离子交换树脂复合物,按照康心宁中苦参碱含量测定方法制备离子交换树脂复合物样品及苦参碱对照品,分别按照含量测定项下色谱条件进样,考察加入离子交换树脂树脂后对含量测定的干扰情况。

        表2康心宁离子交换树脂复合物工艺筛选结果

        注:对比处方是按照康心宁制备工艺制备颗粒,没有离子交换树脂掩味过程。

        结论:将中药提取物同离子交换树脂通过混合搅拌,浓缩干燥,制得药物,能够掩蔽苦参碱的苦味。在本实例中,搅拌时间达到12小时,反应温度为室温25℃,苦参碱与离子交换树脂质量比例为1∶2的条件下制备的药物掩蔽苦参碱的苦味具有极佳的效果,且对苦参碱的质量控制无干扰,同时这种复合物不干扰其它成分含量测定。IRP69按照最优处方制备中药药物掩味效果同IRP64。因此,离子交换树脂用于苦味生物碱或在含有生物碱中药组方提取物掩味方面具有较好的效果。

        总之,此中药药物掩味复合物的制备工艺简单,便于操作,具有巨大的市场推广前景。

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