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    重庆时时彩师傅: 一种中药注射剂中热原去除工艺的评价方法.pdf

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    一种 中药 注射 剂中热原 去除 工艺 评价 方法
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    摘要
    申请专利号:

    CN201310209207.5

    申请日:

    2013.05.30

    公开号:

    CN103308658A

    公开日:

    2013.09.18

    当前法律状态:

    授权

    有效性:

    有权

    法律详情: 授权|||实质审查的生效IPC(主分类):G01N 33/15申请日:20130530|||公开
    IPC分类号: G01N33/15; G01N21/82 主分类号: G01N33/15
    申请人: 哈药集团中药二厂
    发明人: 崔仁海; 李文春; 李长新; 解黎雯; 张丽君; 付饶; 单钰毓; 苏德龙; 裴福成; 王英新
    地址: 150078 黑龙江省哈尔滨市道里区机场路243号
    优先权:
    专利代理机构: 哈尔滨市松花江专利商标事务所 23109 代理人: 高会会
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    法律状态
    申请(专利)号:

    CN201310209207.5

    授权公告号:

    ||||||

    法律状态公告日:

    2015.06.17|||2013.10.23|||2013.09.18

    法律状态类型:

    授权|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    一种中药注射剂中热原去除工艺的评价方法,它涉及热原去除工艺的评价方法。本发明要解决现有中药注射剂工艺中,除热原方法不能明确或者除热原效果不能科学合理的进行评价的问题。对中药注射剂浓配药液的活性炭处理、超滤处理工序过程中物料,在药液中加入细菌内毒素,对处理前后进行细菌内毒素含量测定,明晰在整个工艺流程中热原的消除的量,评价相应工序去除热原的效果,设备在空载加水运行状态,热原去除能力应达到log值不小于4,设备负载加药液运行状态,热原去除能力应达到log值不小于3。本发明能够评价工艺的合理性与科学性,也可以对工业化生产线进行评价,并对超滤技术在中药注射剂制剂领域的应用提供一种评价方法。

    权利要求书

    权利要求书
    1.   一种中药注射剂中热原去除工艺的评价方法,其特征在于所述的中药注射剂中热原去除工艺的评价方法是按照以下步骤进行的:
    一、向经活性炭处理或超滤处理的中药注射剂浓配药液中,加入细菌内毒素混匀后,去除热原;
    二、对步骤一加入前与去除热原后的细菌内毒素含量分别进行测定,以评价指标来判断热原去除效果,若评价指标达到或超过评价值,则认为所评价的工艺除热原有效;
    其中,所述的评价指标为细菌内毒素加入前与去除热原后的含量下降倍数的对数值;
    所述的评价值为:设备在空载加水运行状态下,热原去除倍数的log值不小于4,设备在负载加药液运行状态,热原去除倍数的log值不小于3。

    2.   根据权利要求1所述一种中药注射剂中热原去除工艺的评价方法,其特征在于步骤一中所述的细菌内毒素单位大于等于30000Eu/mL。

    3.   根据权利要求1所述一种中药注射剂中热原去除工艺的评价方法,其特征在于所述的细菌内毒素含量测定采用动态比浊法,使用细菌内毒素测定仪检测,细菌内毒素加入前与去除热原后的细菌内毒素同时测定平行比较。

    4.   根据权利要求1所述一种中药注射剂中热原去除工艺的评价方法,其特征在于所述的细菌内毒素含量进行测定是指将待测样品以10倍梯度进行稀释成供检测的样品。

    5.   根据权利要求1所述一种中药注射剂中热原去除工艺的评价方法,其特征在于步骤一中所述的去除热原是采用活性炭或超滤技术进行的。

    6.   根据权利要求1所述一种中药注射剂中热原去除工艺的评价方法,其特征在于步骤一中所述的加入细菌内毒素的加入量为大于检测限的1000倍。

    说明书

    说明书一种中药注射剂中热原去除工艺的评价方法
    技术领域
    本发明涉及热原去除工艺的评价方法。
    背景技术
    热原(Pyrogen)又称内毒素(Endotoxin),产生于革兰氏阴性(Gram?nagative)细菌的细胞外壁,亦即细菌尸体的碎片。进一步分析其主要成份是脂多糖(LPS)及类脂A,是热原的活性部分。它们的相对分子质量一般为1万~2.5万,在水溶液中形成缔合体,相对分子质量可达50万~100万。这类物质具有耐热性和化学稳定性,不易被除灭。注入人体的注射剂中含有热原量达1μg/kg就可引起不良反应,发热反应通常在注入1小时后出现,可使人体产生发冷、寒颤、发热、出汗、恶心、呕吐等症状,有时体温可升至40℃以上,严重者甚至昏迷、虚脱,如不及时抢救,可危及生命。该现象称为“热原反应”。因此国家食品药品监督管理局在《中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则(试行)》指出“生产工艺过程中应明确除热原(或细菌内毒素)的方法及条件,如活性炭的用量、处理方法、加入时机、加热温度及时间等,并考察除热原效果及对药物成份的影响。应提供相关研究资料?!币虼私⒁恢稚ひ展讨械娜仍コ潭绕兰鄯椒?,该方法的建立对中药注射剂现有活性炭处理和超滤工艺的合理性与科学性提供了一种评价方法,同时也为超滤技术在中药注射剂制剂领域的应用提供一种评价方法。
    目前细菌内毒素定量测定方法,比较成熟的方法为比浊法和比色法两种,比色法灵敏度高,定量性和精度都高,通常在0.006~15EU/mL的范围内进行定量,但是操作比较复杂。目前主要用在血液、体液中的微量内毒素测定方面。而比浊法操作简单,经济,灵敏度高,检测范围广。通常在0.006~300EU/mL范围内进行定量,但需要专用仪器,因该反应不能终止,所以测定误差大。
    目前,在实际的生产工艺控制与研究也均采用药典提供的半定量方法——凝胶法,此方法不能定量不能对生产工艺中的除热原效果进行评价。
    动态比浊法在中药注射剂成品质量控制也只是处于研究阶段,动态比浊法则可以对细菌内毒素进行含量测定,能够较准确的读出样品中的内毒素的含量,同时可以对自制细菌内毒素进行标定,解决商品细菌内毒素标样示值较?。ㄒ话阈∮?0000Eu)且价格较贵的问题,采用自制细菌内毒素使得工业化设备的内毒素挑战性研究成为可能。如:李存玉等公布的《细菌内毒素定量法研究活性炭与超滤法热原去除工艺》(医药导报,2010年02期:142?144页),方法采用稀溶液进行试验研究,与实际生产中的浓配溶液不相符,由于使用的是内毒素指示剂,难以实现内毒素大剂量挑战,没用规定评价中能够最终保障热原去彻底除的判断标准,含量测定仅测定活性炭和超滤处理后的药液,没有同时平行测定处理前的污染药液,污染药液只是利用指示剂的标示值折算而得出,采用不同方法获得两组数据之间的可比性相对较差,其结果也并不能科学地评价去除热原的效果。
    发明内容
    本发明的目的是为了解决现有中药注射剂工艺中,除热原方法不能明确或者除热原效果不能科学合理的进行评价的问题,而提供了一种中药注射剂中热原去除工艺的评价方法。
    本发明的一种中药注射剂中热原去除工艺的评价方法,是按照以下步骤进行的:
    一、向经活性炭处理或超滤处理的中药注射剂浓配药液中,加入细菌内毒素混匀后,去除热原;
    二、对步骤一加入前与去除热原后的细菌内毒素含量分别进行测定,以评价指标来判断热原去除效果,若评价指标达到或超过评价值,则认为所评价的工艺除热原有效;
    其中,所述的评价指标为细菌内毒素加入前与去除热原后的含量下降倍数的对数值;
    所述的评价值为:设备在空载加水运行状态下,热原去除倍数的log值不小于4,设备在负载加药液运行状态,热原去除倍数的log值不小于3。
    本发明包含以下有益效果:
    本发明提供的方法是针对中药注射剂配剂后的药液,针对中药注射剂常用的除热原工艺,活性炭吸附及超滤技术的应用,采用细菌内毒素攻击性试验,在药液或者水中加入超过正常污染水平上万倍的细菌内毒素,通过现有工艺的热原去除系统之后,能否将热原有效去除,细菌内毒素含量测定采用动态比浊法,使用细菌内毒素测定仪检测,处理前后样品同时测定平行比较,屏蔽含量测定不同时间和批次测定的误差。采用自制细菌内毒素这样使得大容量药液的挑战性试验成为可能,拥有足够容量的内毒素量。评价结果以最终内毒素量下降倍数的对数值来判断其有效性,美国药典与欧洲药典分别以下降3个与4个对数(3log与4log)为有效,参照上述标准,该方案的评价指标为:设备在空载加水运行状态,热原去除能力应达到log值不小于4,设备负载加药液运行状态,热原去除能力应达到log值不小于3。实现各种注射剂制备工艺中的热原去除效果的评价,适用于现有工艺保障系统的细菌内毒素攻击试验的评价,新工艺研究过程中的工艺条件与参数的优化与选择实验的评价,同时对一些新技术(如超滤技术)的推广与应用提供一种针对自己品种的科学的评价方法。该评价方法同时也适用于工业化生产线的除热原体系评价,挑战工业化生产线的极限抗风险能力,科学的定位注射剂行业热原保障体系的适用性。
    具体实施方式
    具体实施方式一:本实施方式的一种中药注射剂中热原去除工艺的评价方法,是按照以下步骤进行的:
    一、向经活性炭处理或超滤处理的中药注射剂浓配药液中,加入细菌内毒素混匀后,去除热原;
    二、对步骤一加入前与去除热原后的细菌内毒素含量分别进行测定,以评价指标来判断热原去除效果,若评价指标达到或超过评价值,则认为所评价的工艺除热原有效;
    其中,所述的评价指标为细菌内毒素加入前与去除热原后的含量下降倍数的对数值;
    所述的评价值为:设备在空载加水运行状态下,热原去除倍数的log值不小于4,设备在负载加药液运行状态,热原去除倍数的log值不小于3。
    本实施方式提供的方法是针对中药注射剂配剂后的药液,针对中药注射剂常用的除热原工艺,活性炭吸附及超滤技术的应用,采用细菌内毒素攻击性试验,在药液或者水中加入超过正常污染水平上万倍的细菌内毒素,通过现有工艺的热原去除系统之后,能否将热原有效去除,细菌内毒素含量测定采用动态比浊法,使用细菌内毒素测定仪检测,处理前后样品同时测定平行比较,屏蔽含量测定不同时间和批次测定的误差。采用自制细菌内毒素这样使得大容量药液的挑战性试验成为可能,拥有足够容量的内毒素量。评价结果以最终内毒素量下降倍数的对数值来判断其有效性,美国药典与欧洲药典分别以下降3个与4个对数(3log与4log)为有效,参照上述标准,该方案的评价指标为:设备在空载加水运行状态,热原去除能力应达到log值不小于4,设备负载加药液运行状态,热原去除能力应达到log值不小于3。实现各种注射剂制备工艺中的热原去除效果的评价,适用于现有工艺保障系统的细菌内毒素攻击试验的评价,新工艺研究过程中的工艺条件与参数的优化与选择实验的评价,同时对一些新技术(如超滤技术)的推广与应用提供一种针对自己品种的科学的评价方法。该评价方法同时也适用于工业化生产线的除热原体系评价,挑战工业化生产线的极限抗风险能力,科学的定位注射剂行业热原保障体系的适用性。
    具体实施方式二:本实施方式与具体实施方式一不同的是:步骤一中所述的细菌内毒素单位大于等于30000Eu/mL。其它与具体实施方式一相同。
    具体实施方式三:本实施方式与具体实施方式一或二不同的是:所述的细菌内毒素含量测定采用动态比浊法,使用细菌内毒素测定仪检测,细菌内毒素加入前与去除热原后的细菌内毒素同时测定平行比较。其它与具体实施方式一或二相同。
    具体实施方式四:本实施方式与具体实施方式一至三之一不同的是:所述的细菌内毒素含量进行测定是指将待测样品以10倍梯度进行稀释成供检测的样品。其它与具体实施方式一至三之一相同。
    具体实施方式五:本实施方式与具体实施方式一至四之一不同的是:步骤一中所述的去除热原是采用活性炭或超滤技术进行的。其它与具体实施方式一至四之一相同。
    具体实施方式六:本实施方式与具体实施方式一至五之一不同的是:若评价指标达不到评价值,则计算细菌内毒素的吸附率,明确活性炭在中药注射剂应用的科学性与合理性。其它与具体实施方式一至五之一相同。
    具体实施方式七:本实施方式与具体实施方式一至六之一不同的是:所述的细菌内毒素吸附率=1?(试验数值/对照数值)×100%。其它与具体实施方式一至六之一相同。
    具体实施方式八:本实施方式与具体实施方式一至七之一不同的是:步骤一中所述的加入细菌内毒素的加入量为大于检测限的1000倍。其它与具体实施方式一至七之一相同。
    通过以下实例验证本发明的有益效果:
    本发明的评价方法的具体实施技术方案如下,通过对双黄连粉针剂、注射用丹参(冻干)两个品种的热原去除工艺进行评价,这两个品种是粉针剂,除热原工艺工段为浓配药液,内毒素含量检测的稀释比为100倍,因此相对与水溶液内毒素的挑战浓度也要大于水100倍,这两种注射剂工艺中均采用活性炭吸附和超滤技术用于除热原,通过小试规模的热原挑战试验,以此证实该评价方案可行性。
    实例1
    1活性炭除热原效果评价
    1..1试验所需仪器设备及试剂
    仪器:BET?72细菌内毒素测定仪天津天大天发科技有限公司
    ZH?2BLENDER漩涡混合器天津药典标准仪器厂
    蠕动泵CL?25型北京旭邦膜设备责任有限公司;
    试剂:针用活性炭批号:090901(180℃活化4h);
    供应商:浙江杭木工业有限公司活性炭分公司;
    定量检测鲎试剂规格:0.03eu批号:1002260;
    厂家:湛江博康海洋生物有限公司
    细菌内毒素工作标准品规格:10eu/支批号:0911200;
    厂家:湛江安度斯生物有限公司
    一次性注射器1mL上??凳僖搅破餍涤邢薰局圃欤ㄅ牛?80927)
    注射器过滤器(无菌无热原滤器)JETBIOFIL提供,LotNo.:081117?051;
    双黄连浓配药液:车间提供(脱炭前)批号:100320、100321、100322;
    丹参浓配药液:车间提供(脱炭前)批号:100401、100402、100403;
    自制热原(大肠杆菌培养液处理)规格>50000eu/mL;
    1..2评价方法
    1.2.1去离子水中热原滤除效果试验
    取去离子水45mL,加5mL自制热原(制作方法为:将大肠杆菌培养液121℃高温处理30min,超声波破碎2h,用0.45μm膜过滤,即得到热原)混匀后,取1mL作为对照,其余加0.25g活性炭,加热至微沸,保持15min,过滤,取1mL滤过液作为供试品溶液。
    对照溶液梯度稀释(10倍梯度进行稀释),取1/1000和1/10000两个浓度,分别取0.1mL,均加入0.1mL鲎试剂,仪器测定。
    供试品溶液液取原液(不稀释)和稀释成原浓度的1/10;分别取0.1mL,加0.1mL鲎试剂,仪器测定。
    1.2.2双黄连粉针剂药液中除热原效果试验
    取双黄连药液40mL,加10mL自制热原混匀后,取1mL作为对照,其余加0.25g活性炭,加热至微沸,保持15min,过滤,取1mL滤过液作为供试品溶液。
    对照溶液梯度稀释(10倍梯度进行稀释),取1/100、1/1000和1/10000三个浓度,分别取0.1mL,均加入0.1mL鲎试剂,仪器测定。
    供试品溶液梯度稀释(10倍梯度进行稀释),取1/100、1/1000和1/10000三个浓度,分别取0.1mL,均加入0.1mL鲎试剂,仪器测定。
    重复试验3批。
    1.2.3注射用丹参药液中除热原效果试验
    取丹参40mL,加10mL自制热原混匀后,取1mL作为对照,其余加0.25g活性炭,加热至微沸,保持15min,过滤,取1mL滤过液作为供试品溶液。
    对照溶液梯度稀释(10倍梯度进行稀释),取1/100、1/1000和1/10000三个浓度,分别取0.1mL,均加入0.1mL鲎试剂,仪器测定。
    供试品溶液梯度稀释(10倍梯度进行稀释),取1/100、1/1000和1/10000三个浓度,分别取0.1mL,均加入0.1mL鲎试剂,仪器测定。
    重复试验3批。
    1.2.4评价方法:以最终内毒素量下降倍数的对数值来判断其有效性,美国药典与欧洲药典分别以下降3个与4个对数(3log与4log)为有效,参照上述标准,该方案的评价指标为:设备在空载加水运行状态,热原去除倍数的log值不小于4,设备负载加药液运行状态,热原去除倍数的log值不小于3。如达不到上述评价指标则计算内毒素吸附率,明确活性炭在中药注射剂应用的科学性与合理性。
    内毒素吸附率=1—(试验数值/对照数值)*100%
    1..3实验结果
    表1?1水中活性炭除热原效果评价试验结果

    表1?2注射剂药液中活性炭除热原效果评价试验结果


    注:样品为各个批号及检测时不同稀释倍数的编号。
    1..4评价结论
    活性炭对细菌内毒素的去除效果可达到Log值3.8,符合美国药典有关细菌内毒素的去除效果,但不符合欧洲药典的相关规定,说明活性炭对于去除热原确实有效,但大剂量细菌内毒素污染的情况下不能彻底去除。
    活性炭可有效吸附去除双黄连浓配药液和丹参浓配药液中热原,其中双黄连药液中吸附率大于70%,而丹参药液中吸附率在90%以上。说明粉针剂在制造过程中加入活性炭吸附大量热原(细菌内毒素)科学合理的,但以上结果也表明,对于大剂量的细菌内毒素,活性炭不能完全吸附去除。
    实例2
    2超滤膜除热原效果评价
    双黄连粉针剂与注射用丹参生产中采用美国Millipore公司生产的切向流超滤系统,在切向流过滤(TFF)中,液体切向流过膜表面,流体产生的跨膜压力将部分溶液压过滤膜,截流部分则在系统中循环过滤。在过滤的同时能对膜表面进行冲刷,使膜表面保持干净,保持稳定的过滤速度。
    2..1试验仪器设备及试剂
    仪器:BET?72细菌内毒素测定仪天津天大天发科技有限公司
    ZH?2BLENDER漩涡混合器天津药典标准仪器厂
    蠕动泵CL?25型北京旭邦膜设备责任有限公司;
    超滤柱:10k、1ft2、Regenerated.Cellulose(MilliporeCorporation.BillericaMA01821);
    试剂:定量检测鲎试剂规格:0.03Eu批号:1002260;
    厂家:湛江博康海洋生物有限公司
    细菌内毒素工作标准品:规格:10Eu/支,批号:0911200;
    厂家:湛江安度斯生物有限公司
    一次性注射器,1mL,上??凳僖搅破餍涤邢薰局圃欤ㄅ牛?80927)
    双黄连浓配药液车间提供批号:100501、100502、100503;
    丹参浓配药液车间提供批号:100504、100505、100506;
    自制热原(大肠杆菌培养液处理)规格>50000Eu/mL;
    2..2评价方法
    2.2.1去离子水中热原滤除效果试验
    取去离子水1000mL,加50mL自制热原(制作方法为:将大肠杆菌培养液121℃高温处理30min,超声波破碎2h,用0.45μm膜过滤,即得到热原),取1mL作为对照,其余超滤,取1mL滤过液作为供试品溶液。
    对照溶液梯度稀释(10倍梯度进行稀释),取1/1000和1/10000两个浓度,分别取0.1mL,均加入0.1mL鲎试剂,仪器测定。
    供试品溶液液取原液(不稀释)和稀释成原浓度的1/10,分别取0.1mL,加0.1mL鲎试剂,仪器测定。
    2.2.2双黄连药液中热原滤除效果试验
    取双黄连药液500mL,加100mL自制热原,取1mL作为对照,其余超滤,取1mL滤过液作为供试品溶液。
    对照溶液梯度稀释,取1/1000和1/10000两个浓度,分别取0.1mL,均加入0.1mL鲎试剂,仪器测定。
    供试品溶液梯度稀释,取1/100和1/1000两个浓度,分别取0.1mL,均加入0.1mL鲎试剂,仪器测定。
    重复试验3批。
    2.2.3丹参药液中热原滤除效果试验
    取丹参药液500mL,加100mL自制热原,取1mL作为对照,其余超滤,取1mL滤过液作为供试品溶液。
    对照溶液梯度稀释,取1/1000和1/10000两个浓度,分别取0.1mL,均加入0.1mL鲎试剂,仪器测定。
    供试品溶液梯度稀释,取1/100和1/1000两个浓度,分别取0.1mL,均加入0.1mL鲎试剂,仪器测定。
    重复试验3批。
    2.2.4评价方法:以最终内毒素量下降倍数的对数值来判断其有效性,美国药典与欧洲药典分别以下降3个与4个对数(3log与4log)为有效,参照上述标准,该方案的评价指标为:设备在空载加水运行状态,热原去除倍数的log值不小于4,设备负载加药液运行状态,热原去除倍数的log值不小于3。如达不到上述评价指标则计算内毒素吸附率,明确活性炭在中药注射剂应用的科学性与合理性。
    内毒素吸附率=1—(试验数值/对照数值)*100%
    2..3评价结果
    表2?1:超滤膜除热原效果评价结果

    注:对照组数据均采用测定结果的最小值。实验组结果内毒素均未检出,因鲎试剂灵敏度为0.03Eu/mL,去离子水为原液检测,则检测结果为<0.03,而双黄连和丹参组最小稀释倍数为100倍,所以检测结果为<3。
    2..4评价结论
    试验所采用规格的超滤膜可完全滤除热原。通过验证所采用超滤膜拦截水中的细菌内毒素可达到Log值大于4个,去除双黄连粉针及注射用丹参浓配药液中的细菌内毒素均能达到Log值大于3个,可有效的保证最终产品中热原残留达到要求?!  ∧谌堇醋宰ɡ鴚ww.www.4mum.com.cn转载请标明出处

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